FI85862C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85862C FI85862C FI870029A FI870029A FI85862C FI 85862 C FI85862 C FI 85862C FI 870029 A FI870029 A FI 870029A FI 870029 A FI870029 A FI 870029A FI 85862 C FI85862 C FI 85862C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ester
- prot
- amino
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 title abstract description 6
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 12591-02-5 Chemical compound ClP(=O)=O OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 phosphonium compound Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical class OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical compound OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 7
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 7
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 6
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- PWXZGIVKGZBIBK-UHFFFAOYSA-O hydroxy-oxo-(4-phenylbutyl)phosphanium Chemical compound O[P+](=O)CCCCC1=CC=CC=C1 PWXZGIVKGZBIBK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 5
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- FJSNJVGAJRWOBT-UHFFFAOYSA-N 4-bis(phenylmethoxy)phosphorylbutylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(OCC=1C=CC=CC=1)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 FJSNJVGAJRWOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutylbenzene Chemical compound ClCCCCC1=CC=CC=C1 FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N but-3-enylbenzene Chemical compound C=CCCC1=CC=CC=C1 PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 85862
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfo-nyylihydroksiasyyliproliinien valmistamiseksi
Karanewski et ai. kuvaavat US-patenttijulkaisussa 5 4 452 790 verenpainetta alentavia fosfonyylihydroksiasyy- liaminohappoja, joilla on kaava 0 R2 0
Il I II
Rj-P-O-CH-C-X
10 0R3 jossa on myös L-proliini.
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa fosfonyylihydroksiasyyliproliiniyhdisteitä. Tähän me-15 netelmään sisältyy fosfonihappovälituote tai fosfoniklori-daattivälituote. Saaduilla lopputuotteilla on angiotensii-nikonvertaasia estävä vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina.
Keksintö kohdistuu menetelmään kaavan I mukaisen 20 fosfonyylihydroksiasyyliproliinijohdannaisen ja sen farma seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi \ 0 (S) 0
/r\\ » Il I
.-.:25 ((J y— (CH2)4-P-0-CH-C-N--C00H (I) '-' OH (CH2)4 h (L) nh2 30 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen käyttö kelpoisia verenpainetta alentavina aineina johtuen niiden merkittävästä oraalisesta aktiivisuudesta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan II mukai-. nen fosfonihappo 2 85862 (CH2 )4-P-0H (II) 5 kytketään kaavan III mukaiseen hydroksiasyyliproliinieste-riin
(S) 0 il I
10 HO-CH-C-N--C00R4 (III) (CH2)4 H (L)
NH
Prot 15 jossa R4 on helposti poistuva esterin suojaryhmä, kuten bentsyyli tai metyyli, disykloheksyylikarbodi-imidin ja N,N-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen välituote 20 /^\ ? (s) ? (( )/—(CH2)4-P-0-CH-C-N--C00R4 (IV) '-' H (CH2)4 H (L)
•" · NH
i .·. : 25 Prot
Kaavan IV mukainen välituote hapetetaan hapettavalla aineella, kuten natriumperjodaatilla, jolloin saadaan kaavan V mukainen esteri 30 ^—\ 0 (S) 0 ·. ·: (( J V-(CH2)4-P-0-CH-C-N--C00R4 (V) '-' OH (CH2)4 H (L) i
NH
» 35 Prot ϋ 3 85862
Poistamalla esteriryhmä R4 esimerkiksi hydraamalla kun R4 on bentsyyli, tai käsittelemällä litiumhydroksidil-la kun R4 on metyyli, saadaan lopullisina tuotteina kaavan I mukaisia fosfonyylihydroksiasyyliproliineja 5
? (S) S
(( J V- (CH2)4-P-0-CH-C-N--COOH (I) '-' OH (CH2)4 h (L) nh2 10
Vaihtoehtoisesti annetaan kaavan II mukaisen fosfo-nihapon reagoida kaavan VII mukaisen alkoholin kanssa 15 (S) ho-ch-cooch3 (VII) (CH2)4
NH
Prot 20 disykloheksyylikarbodi-imidin ja N,N-dimetyyliaminopyri-diinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen välituote . . : 25 .-1 O (S) (O)— (CH2)4-P-0-CH-C00CH3 (VIII) '-' H (CH2)4
NH
: .. I
Prot • ; 30 Tämä välituote voidaan sitten hapettaa edellä kuvatulla tavalla, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste 4 85862 /CT\ S (s) (ί ) }—(CH2)4-P-0-CH-C00CH3 (IX) \-f OH (CH2)4
5 NH
Prot
Poistamalla metyyl ies ter i ryhmä esimerkiksi käsittelemällä litiumhydroksidilla, saadaan vastaavaa karboksyy-10 lihappoa, joka sitten kytketään kaavan X mukaisen prolii-niesterin kanssa HN--C00R4 ( X) 15 H (L) disykloheksyylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan V mukainen esteri.
Toisessa tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä 20 kaavan XI mukaista fosfonidiesteriä (QV-(CH2)4-P-OR4 (XI) ·*;*: '—' or5 .·. : 25 jossa R5 on helposti poistuva esteriryhmä, kuten bentsyyli tai metyyli, käsitellään fosforipentakloridilla, jolloin saadaan kaavan XII mukainen fosfonokloridaatti 30 /-v 0 ^Q\-(CH2)4-P-C1 (XII) '—' or5 ____: Kaavan XII mukaista fosfonokloridaattia käsitellään 35 hydroksiasyyliproliiniesterillä, jolla on kaava III, N,N- 5 85862 dimetyyliaminopyridiinin ja trietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XIII mukainen diesteri / v 0 (S) 0
/V-nA Il II I
5 \\) )—(CH2)4-P-0— CH-C-N--COOR4 (XIII) '-' 0R5 (CH2)4 h (L)
NH
l
Prot 10 Poistamalla esterin suojaryhmät R4 ja R5 esimerkiksi hydraamalla, kun R4 ja R5 ovat molemmat bentsyylejä, saadaan lopputuotteiksi kaavan I mukaisia fosfonyylihydroksi-asyyliproliineja.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan XII mukainen fosfo-15 nokloridaatti, jossa R5 on bentsyyli, saattaa reagoimaan kaavan VII mukaisen alkoholin kanssa disykloheksyylikar-bodi-imidin ja N,N-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XIV mukainen välituote 20 /—Λ S (s) -(CH2 )4-P-0—CH-COOCH3 (XIV) '—' 0R5 (CH2)4
NH
: r Prot Λ : 25
Poistamalla metyyliesteriryhmä saadaan vastaava karboksyylihappo, joka voidaan sitten kytkeä disyklohek-syylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa kaavan X mukaisen proliiniesterin kanssa, jolloin - ' 30 saadaan kaavan XIII mukainen diesterivälituote.
Kuten edellä on esitetty, on proliiniosa kaavan I mukaisten tuotteiden molekyylissä L-konfiguraatiossa.
Lähtöaineina kuvatuissa menetelmissä voidaan käyt-_ ‘ tää rasemaatteja, enantiomeerejä tai diastereomeerejä. Kun 35 valmistetaan diastereomeerisiä tuotteita, ne voidaan erot- 6 85862 taa tavanomaisilla kromatografisilla tai fraktiokiteytys-menetelmillä. Kuten edellä on esitetty, asymmetrinen keskus kaavan I mukaisten oraalisesti aktiivisten yhdisteiden sivuketjussa on (S)-konfiguraatiossa.
5 Kaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan muuttaa vastaaviksi disuolayhdisteiksi käsittelemällä dihappoa sopivalla suolaa muodostavalla reagenssilla. Sopiviin di-suolayhdisteisiin kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät natriumin, kaliumin, litiumin ja kalsiumin suolat. Niinpä 10 dihappotuotetta voidaan käsitellä litiumhydroksidilla, natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla tai kalsiumhydr-oksidilla, jolloin saadaan haluttu disuolatuote.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 4 452 790 kuvatulla menetelmällä.
15 Kuten US-patenttijulkaisussa 4 452 790 (Karanewsky et ai. ) esitetään, kaavan VI mukaiset lopputuotteet, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina. Reniini-entsyymin vaikuttaessa angiotensinogeeniin, veri-20 plasmassa olevaan pseudoentsyymiin muodostuu angiotensiini I:tä. Angiotensiini I muuttuu angiotensiinikonvertaasin (ACE) vaikutuksesta angiotensiini II:ksi. Jälkimmäinen on aktiivinen verenpainetta kohottava aine, jonka on osoitet-*:*. tu olevan aiheuttajana useissa korkean verenpaineen muo- .·. ; 25 doissa eri nisäkäslajeilla, esim. ihmisellä. Kaavan VI mukaiset lopputuotteet tulevat väliin ketjussa angiotensino-geeni --> (reniini) --> angiotensiini I —> angiotensiini II inhiboimalla angiotensiinikonvertaasia ja pienentämällä tai ehkäisemällä verenpainetta kohottavan aineen, angio-30 tensiini II:n muodostusta. Niinpä antamalla valmistetta, joka sisältää yhtä (tai yhdistelmää) kaavan VI mukaisista lopputuotteista, angiotensiinistä johtuva korkea verenpaine nisäkäslajeilla (esim. ihmisellä) lievittyy.
Erityisesti on keksitty, että kaavan VI mukaisista 35 lopputuotteista kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen 7 85862 käyttökelpoisia oraalisina verenpainetta alentavina aineina. Kaavan I mukaisilla aineilla on osoitettu olevan suuri biosaatavuus annettaessa niitä oraalisesti testieläimille.
Niinpä yksikköannostus tai 2-4 jaettua oraalista 5 päivittäistä annosta, joista saadaan noin 0,5 - 10 mg kaavan I mukaista yhdistettä painokiloa kohti päivässä, on sopiva alentamaan verenpainetta.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan myös valmistaa diureetti korkean verenpaineen hoitoon. Yhdistelmä-10 tuotteita, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja diureettia, voidaan antaa tehokkaana määränä, joka sisältää kokonaispäiväannoksena noin 30 - 600 mg, edullisesti noin 30 - 330 mg kaavan I mukaista yhdistettä, ja noin 15 - 300 mg, edullisesti 15 - 200 mg diureettia, niitä 15 tarvitseville nisäkäslajeille. Esimerkkeinä diureeteista, jotka sopivat käytettäviksi yhdessä tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen kanssa, ovat tiatsididiuree-tit, esim. klooritiatsidi, hydroklooritiatsidi, flumetiat-sidi, hydroflumetiatsidi, bendroflumetiatsidi, metyyliklo-20 tiatsidi, trikloorimetiatsidi, polytiatsidi ja bentstiat- sidi, samoin kuin etakryynihappo, tikrynafeeni, kloorita-lidoni, furosemidi, musolimiini, bumetaniidi, triamteree-ni, amiloridi ja spironolaktoni sekä näiden suolat.
Käytettäviksi verenpaineen alentamiseen kaavan I .· 25 mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa erilaisia valmisteita, kuten tabletteja, kapseleita tai eliksiirejä oraa-··· lista annostelua varten tai steriilejä liuoksia tai sus pensioita parenteraalista annostelua varten. Noin 10 - 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä yhdistetään fysiologisesti 30 hyväksyttävän väliaineen, kantajan, täyteaineen, sitojan, säilöntäaineen, stabilisaattorin, makuaineen jne. kanssa yksikköannosmuodoksi hyväksytyn farmaseuttisen käytännön - mukaisesti. Aktiivisen aineen määrä näissä valmisteissa on ____: sellainen, että sopiva annos esitetyllä annoksella saavu- ... 35 tetaan.
8 85862
Kaavan I mukaiset yhdisteet testattiin in vivo tajuissaan olevilla normaalipainoisilla rotilla. Angioten-siini I annettuna suonensisäisesti kohottaa verenpainetta johtuen sen muuttumisesta angiotensiini Ilrksi angioten-5 siinikonvertaasiin (ACE) avulla. ACE-inhibitio kuvastuu angiotensiini I:n verenpainevasteen heikkenemisenä yhdisteen annostelun jälkeen. Testausmenetelmä in vivo on kuvattu yksityiskohtaisemmin julkaisussa Rubin et. ai.: "SQ14,225 (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl-L-proline), A 10 Novel Orally Active Inhibitor of Angiotensin I Converting Enzyme"; J. Pharm. Exp. Therap., vol. 204, ss. 271 - 280 (1978).
Taulukossa on esitetty tulokset, jotka on saatu annettaessa oraalisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä. An-15 nokset on valittu siten, että saadaan ekvivalenttiset määrät testiyhdisteitä tavoitteena poistaa erot, jotka johtuvat eroista molekyylipainoissa. Inhibitio angiotensiini I:n painevasteessa on esitetty prosentteina angiotensiini I:n vasteesta, joka on saatu ennen testiyhdisteen antoa, 20 ja se on mitattu säännöllisin välein 3 tunnin jakson aikana testiyhdisteen annostelun jälkeen. Maksimi-inhibitio-prosentti tämän ajanjakson aikana on annettu taulukossa numerona välillä 0 - 100. Kaikki tulokset ovat keskiarvo-·;·. ja, jotka on saatu testattaessa kutakin yhdistettä ainakin ; 25 neljällä rotalla. Yhdisteillä, joita testattiin useammalla kuin yhdellä annoksella, voidaan havaita, että suuremmat määrät testattavaa yhdistettä johtavat suurempiin inhibi-*;·** tioasteisiin.
30 Maksimi-inhibitioprosentti
Testi- : ·.: yhdiste 0,5 pmol/kg 1,5 pmol/kg 5 pmol/kg 15 pmol/kg ;T: Esim. 1 20,90 74,00 91,00 97,10
Esim. 2 46,60 69,00 89,90 35 _ • · • 1 1 · • · · 9 85862
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat on annettu Celcius-asteina.
Esimerkki 1 (S )-l-[6-amino-2-[ [hydroksi(4-fenyylibutyylifosfin-5 yyli]oksi]-1-oksoheksyyli]-L-proliinin dilitium- suola a) (4-fenyylibutyyli ) fosfonihapon dibentsyyliesteri Natriumhydridin 50-%lista öljydispersiota (1,01 g; 20,8 mmoolia) lisättiin liuokseen, joka sisälsi dibentsyy-10 lifosfiittia (5,25 g; 20,0 mmoolia) kuivassa dimetyyli-formamidissa (30 ml) argon-ilmakehässä. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti ja 40 °C:ssa (hauteen lämpötila) 30 minuuttia. Saadun kirkkaan, keltaisen liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen 15 sitä käsiteltiin 4-fenyylibutyylikloridin (4,0 g; 23,7 mmoolia) liuoksella dimetyyliformamidissa (3 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja 40 °C:ssa 2 tuntia. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja l-%:isen kaliumbisulfaatin kesken. Orgaanista kerrosta pestiin en-20 sin vedellä (kahdesti), sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (kahdesti), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (silikageeli; 100 g LPS-1) eluoimalla etyyliasetaatti/-'·'· heksaanilla (3:7), jolloin saatiin (4-fenyylibutyyli)fos- : 25 fonihapon dibentsyyliesteriä värittömänä, jonkin verran viskoosina öljynä.
b) 1—[(S)-2—[[(4-fenyylibutyyli)(fenyylimetoksi )-fosfinyyli]oksi] -6- [ [ ( fenyylimetoksi )karbonyyli] -amino]-1-oksoheksyyli]-L-proliinin fenyylimetyyli- - 30 esteri
Fosforipentakloridia (320 mg; 1,54 mmoolia) lisättiin liuokseen, joka sisälsi (4-fenyylibutyyli)fosfonihapon dibentsyyliesteriä (595 mg; 1,51 mmoolia) kuivassa ____: bentseenissä (3,0 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen ... 35 lämpötilassa argon-ilmakehässä 30 minuuttia ja 60 °C:ssa 10 85862 (hauteen lämpötila) 45 minuuttia. Liuos haihdutettiin (60 °C; 0,5 mm Hg), sekoitettiin bentseeniin ja haihdutettiin jälleen. Tämä toistettiin kahdesti. Epäpuhdas fosfo-nikloridaatti sekoitettiin kuivaan metyleenikloridiin (5,0 5 ml, käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 1-[(S)-6-[[(fe-nyylimetoksi )karbonyyli]amino] -2-hydroksi-l-oksoheksyyli] -L-proliinin fenyylimetyyliesteriä (0,72 g; 1,54 mmoolia) kuivassa metyleenikloridissa (50 ml), trietyyliamiinia (0,35 ml; 2,54 mmoolia) ja dimetyyliaminopyridiiniä (40 10 mg) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-ilmakehässä. 4 tunnin kuluttua seos jaettiin etyyliasetaatin ja 5-%:isen kaliumbisulfaatin kesken. Orgaanista kerrosta pestiin ensin 5-%:isella kaliumbisulfaatilla, sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja lopuksi kyllästetyllä 15 natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Tätä epäpuhdasta tuotetta käsiteltiin jälleen toisella annoksella fosfonokloridaattia argon-ilmakehässä edellä kuvatuissa olosuhteissa. Työskentelemällä kuten edellä ja puhdistamalla flash-kromatogra-20 fiällä (silikageeli; 100 g LPS-1) eluenttina asetoni/hek-saani (3:7) saatiin 428 mg 1-[(S)-2-[[(4-fenyylibutyyli)-( fenyylimetoksi)fosfinyyli]oksi]-6-[[(fenyylimetoksi)kar-bonyyli]amino]-1-oksoheksyyli]-L-proliinin fenyylimetyy-liesteriä viskoosina öljynä.
• . : 25 TLC (silikageeli; metanoli/metyleenikloridi, 2:8) kaksi .···. täplää (fosforin isomeerit, noin 1:1) Rf = 0,54 ja 0,49.
··. c) (S)-l-[6-amino-2-[ [hydroksi(4-fenyylibutyyli)- fosfinyyli]oksi-l-oksoheksyyll]-L-prolilnin dili-tiumsuola 30 Liuosta, joka sisälsi fenyylimetyyliesteriä osasta b) (428 mg; 0,57 mmoolia) metanolin (15 ml) ja veden (3 ml) seoksessa ja trietyyliamiinia (0,27 ml), käsiteltiin 10-%:isella palladium/hiili-katalyytillä (10 g) ja sekoi-tettiin vety-ilmakehässä (ilmapallo) 3 tuntia. Seos suoda-35 tettiin seliitin läpi ja katalyytti pestiin perusteeni- I: 11 85862 sesti metanolilla. Yhdistettyjä suodoksia käsiteltiin 2 N litiumhydroksidiliuoksella (0,85 ml; 1,7 mmoolia) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin veteen, suodatettiin (Millipore) ja lyofilisoitiin. Epäpuhdas tuote puh-5 distettiin HP-20-kolonnissa (250 ml:n kerrostilavuus; kolonnin halkaisija 2,54 cm) eluoimalla gradientilla vesi --> asetonitriili (90 %) virtausnopeuden ollessa 5 ml minuutissa, ja kerättiin 5 ml:n fraktioita. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin.
10 Jäännös sekoitettiin veteen, suodatettiin (Millipore) ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 215 mg (S )-l-[6-amino-2-[ [hydroksi( 4-fenyylibutyyli )fosfinyyli]oksi] -1-oksoheksyy-li]-L-proliinin dilitiumsuolaa valkoisena kiinteänä aineena.
15 [α]22„ = -41,4° (c = 1,15, metanoli).
TLC (silikageeli; isopropanoli/väkevä ammoniakki/vesi, 7:2:1) Rf = 0,33.
Analyysi C21H31N206P· 2 Li 1,3 H20:lle Laskettu: C 53,01 H 7,12 N 5,89 P 6,51 20 Saatu: C 52,97 H 7,35 N 5,74 P 6,2
Esimerkki 2 (S) — 1 — [6—amino—2— [ [hydroksi( 4-fenyylibutyyli ) fos-finyyli]oksi]-1-oksoheksyyli]-L-proliini a) (4-fenyylibutyyli)fosfiinihappo : 25 Suspensioon, joka sisälsi natriumhypofosfiittihyd- raattia (60 g; 0,566 mmoolia) absoluuttisessa etanolissa (600 ml), lisättiin väkevää rikkihappoa (15 ml), 4-fenyy- li-l-buteenia (25,0 g; 0,189 mmoolia) ja 2,2'-isobutyro-nitriiliä (2,0 g) ja refluksoitiin vielä 16 tuntia. Jääh-- 30 tynyt seos suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös suspendoitiin veteen (200 ml), tehtiin emäksiseksi 50-%:isella natriumhydroksidiliuoksella ja pestiin kahdel-• . : la erällä etyylieetteriä (200 ml kumpikin). Vesipitoinen . kerros tehtiin happamaksi väkevällä rikkihapolla ja uutet- 35 tiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin kyl- 12 85862 lästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 34,5 g epäpuhdasta (4-fenyylibutyyli)fosfiinihappoa.
Tämä epäpuhdas happo (34,5 g) sekoitettiin etyyli-5 eetteriin (200 ml) ja sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 1-adamantanamiinia (26,3 g; 0,174 mmoolia) etyyli-eetterissä (200 ml). Valkoinen saostuma otettiin talteen, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 54,2 g (4-fenyylibutyyli)fosfiinihapon 1-adaman-10 tanamiinisuolaa valkoisena kiinteänä aineena; sp. 192 -200 °C.
Tämä adamantanamiinisuola (10,5 g) jaettiin etyyliasetaatin ja 1 N kloorivetyhapon kesken (150 ml kumpaakin). Etyyliasetaattikerrosta pestiin 1 N kloorivetyhapol-15 la ja kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,75 g puhdasta ( 4-fenyylibutyyli)fosfiinihappoa värittömänä viskoosina öljynä.
TLC (silikageeli; isopropanoli/väkevä ammoniakki/vesi, 20 7:2:1) Rf = 0,67.
b) 1—[((S)-6-[[(fenyylimetoksi)karbonyyli]amino]-2-[hydroksi(4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]oksi]-1-oksoheksyyli]-L-proliinin fenyylimetyyliesteri; ' 1 -adamantanamiinisuola .'·· 25 Liuosta, joka sisälsi (4-fenyylibutyyli) fosf iini happoa (0,67 g; 3,38 mmoolia) ja l-[(S)-6-[[(fenyylimetoksi )karbonyyli] amino] -2-hydroksi-l-oksoheksyyli] -L-proliinin fenyylimetyyliesteriä (1,0 g; 2,14 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (8,0 ml), käsiteltiin disykloheksyy-30 likarbodi-imidillä (0,67 g; 3,25 mmoolia) ja dimetyyliami-nopyridiinillä (0,1 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilas-sa argon-ilmakehässä. 2 tunnin kuluttua seos suodatettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin ensin 5-%:isella kaliumbisulfaatilla, sitten kyllästetyllä nat-:35 riumbikarbonaatilla ja lopuksi kyllästetyllä natriumklori- 13 85862 diliuoksella. Kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös suodatettiin silikageelikerrok-sen läpi (SiliCAR CC7; 10 g) eluoimalla asetoni/heksaanil-la (1:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja 5 haihdutettiin, jolloin saatiin 1,42 g 1-[(S)-6-[[(fenyyli-metoksi)karbonyyli]amino]-2-[[(4-fenyylibutyyli)fosfinyy-li]oksi]-1-oksoheksyyli]-L-proliinin fenyylimetyylieste-riä värittömänä öljynä.
TLC (silikageeli; asetoni/heksaani, 1:1) Rf = 0,18.
10 Saatu fenyylimetyyliesteri (1,42 g) sekoitettiin dioksaaniin (10 ml), sitä käsiteltiin natriumperjodaatin (0,5 g; 2,34 mmoolia) vesiliuoksella (6 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sitten oranssi seos jaettiin etyyliasetaatin ja l-%:isen kaliumbisulfaatti-15 liuoksen kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, laimealla natriumbisulfiitilla ja kyllästetyllä natriumklori-dilla. Kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Epäpuhdas tuote sekoitettiin pieneen määrään etyyliasetaattia (noin 5 ml), laimennettiin etyylieette-20 rillä (noin 20 ml) ja käsiteltiin 1-adamantanamiinin (0,34 g; 2,25 mmoolia) liuoksella etyylieetterissä (4 ml). Valkoinen saostuma otettiin talteen, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,5 g l-[(S)-6-[[(fenyylimetoksi)karbonyyli]amino]-2-[[hydroksi(4-fenyy-·.: 25 libutyyli)fosfinyyli]oksi]-1-oksoheksyyli-L-proliinin fe- nyylimetyyliesteriä 1-adamantanamiinisuolana, joka oli valkoista kiinteää ainetta; sp. 129 - 140 °C.
TLC (silikageeli; etikkahappo/metanoli/metyleenikloridi, 1:1:20) Rf = 0,24 (vapaa happo).
30 c) (S)-l-[6-amino-2-[[hydroksi(4-fenyylibutyyli)- fosfinyyli]oksi]-1-oksoheksyyli]-L-proliini Osasta b) saatu 1-adamantanamiinisuola (0,8 g; 0,98 mmoolia) jaettiin etyyliasetaatin ja 1 N kloorivetyhapon ·;·*: kesken. Etyyliasetaattikerros pestiin 1 N kloorivetyhapol- 35 la ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin 85862 vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin metanoliin (8,0 ml), käsiteltiin 10-%:isella palladium/hiili-katalyytillä (0,1 g) ja sekoitettiin vety-ilmakehässä (ilmapallo) 1,5 tuntia. Seos suodatettiin se-5 liitin läpi ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin veteen ja suodatettiin polykarbonaattisuodattimen läpi di-sykloheksyyliurea-jäämien poistamiseksi. Haihduttamalla eluentti saatiin 0,41 g (S)-1-[6-amino-2-[[hydroksi(4-fe-nyylibutyyli)fosfinyyli]oksi]-1-oksoheksyyli]-L-proliinia 10 valkoisena kiinteänä aineena; sp. 160 - 175 °C asetonitrii-lissä trituroinnin jälkeen. Aine kiteytettiin vesi/aseto-nitriilistä; sp. 187 - 192 °C (hajosi).
[a]22D = -46,7° (c = 5,05, metanoli).
TLC (silikageeli; isopropanoli/ammoniakki/vesi, 7:2:1) Rf 15 = 0,24.
Analyysi C21H33N2O6P*0,75 H20:lle
Laskettu: C 55,67 H 7,65 N 6,18 P 6,84
Saatu: C 55,67 H 7,76 N 6,28 P 6,55 li
Claims (5)
15 85862 Patenttivaatimus Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I mukaisen fosfonyylihydroksiasyyliproliinijohdan-5 naisen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi O (S) 0 10 (fj (CH2)4-P-0-CH-C-N--COOH (I) '-' OH (CH2)4 h (L) NH2 15 tunnettu siitä, että a) hydroksiasyyliproliiniesteri, jonka kaava on <s) ? O HO-CH-C-N--COOR, 20 ' (CH2)4 H (L) NH Prot V-; 25 jossa Prot on aminosuo j aryhmä ja R4 on esteri suo jaryhmä, saatetaan reagoimaan fosfonihapon kanssa, jonka kaava on kytkentäaineen läsnäollessa, jonka jälkeen hapetetaan nat- riumperjodaatin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka 35 kaava on 16 85862 - O (S) o (C^yr— (ch2)4-p-o-ch-c-n--coor, '-< OH (CH2)4 h (L)
5 I 24 NH i Prot jonka jälkeen amino- ja esterisuojaryhmät poistetaan, tai 10 b) hydroksiasyyliproliiniesteri, jonka kaava on <s) ? O HO-CH-C-N--COOR4 i (CH2)4 H (L)
15 NH Prot saatetaan reagoimaan fosfonokloridaatin kanssa, jonka 20 kaava on or5 25 jossa R4 ja R5 ovat esterisuojaryhmiä ja Prot on aminosuo- : jaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on __ 0 (S) 0 /(~j)—(CH2)4-P-0—CH-C-N-j C00R4 30 0R5 (CH2)4 H (L) NH *. : I . - Prot 35 jonka jälkeen amino- ja esterisuojaryhmät poistetaan. i; 85862 Förfarande för framställning av ett nytt terapeu-tiskt användbart fosfonylhydroxiacylprolinderivat med 5 formeln I och dess farmaceutiskt godtagbara salter -0 (S) 0 (cyy— (CH2)4-P-0-CH-C-N--COOH (I) '-' OH (CH2)4 H (L) nh2 kännetecknat därav, att 15 a) en hydroxiacylprolinester med formeln <s> ? O HO-CH-C-N-- COOR4 20 (CH2 )4 H (L) NH Prot 25 väri Prot är en aminoskyddsgrupp och R4 en esterskydds-grupp, bringas att reagera med en fosfonsyra med formeln ? 30 "· i närvaro av ett koppiingsämne, varefter oxidation med 35 natriumperjodat utföres, varvid en förening med formeln 85862 O (S) o ^ (( J V— (CH2)4-P-0-CH-C-N--coor4 '-' OH (CH2)4 H (L)
5 NH Prot erhälles, varefter amino- och esterskyddsgrupperna avlägs-nas, eller 10 b) en hydroxiacylprolinester med formeln (S) s o HO-CH-C-N-1-coor4 (CH2)4 H (L)
15 NH Prot bringas att reagera med ett fosfonokloridat med formeln <oV(cH^Tcl '-' OR, väri R4 och R5 är esterskyddsgrupper och Prot är en amino-25 skyddsgrupp, varvid en förening med formeln ‘ /-\ M (S) Il Γ^Ι —(CH2)4-P-0—CH-C-N--C00R4 ' 30 '-' 0R5 (CH2)4 H (L) NH : · - I Prot ’"· erhälles, varefter amino- och esterskyddsgurpperna avlägs- 35 nas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81647686 | 1986-01-06 | ||
| US06/816,476 US4745196A (en) | 1986-01-06 | 1986-01-06 | Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870029A0 FI870029A0 (fi) | 1987-01-05 |
| FI870029A FI870029A (fi) | 1987-07-07 |
| FI85862B FI85862B (fi) | 1992-02-28 |
| FI85862C true FI85862C (fi) | 1992-06-10 |
Family
ID=25220723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870029A FI85862C (fi) | 1986-01-06 | 1987-01-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4745196A (fi) |
| EP (2) | EP0350138B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62164691A (fi) |
| KR (1) | KR900001612B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015264B (fi) |
| AT (2) | ATE113053T1 (fi) |
| AU (1) | AU592390B2 (fi) |
| CA (1) | CA1279651C (fi) |
| CS (1) | CS266599B2 (fi) |
| DD (1) | DD258415A5 (fi) |
| DE (2) | DE3671631D1 (fi) |
| DK (1) | DK162894C (fi) |
| ES (2) | ES2061945T3 (fi) |
| FI (1) | FI85862C (fi) |
| GR (1) | GR3000524T3 (fi) |
| HU (1) | HU199490B (fi) |
| IE (1) | IE59688B1 (fi) |
| IL (1) | IL81154A (fi) |
| NO (1) | NO171504C (fi) |
| NZ (1) | NZ218475A (fi) |
| PH (1) | PH24150A (fi) |
| PL (1) | PL150341B1 (fi) |
| PT (1) | PT84062B (fi) |
| SU (1) | SU1709912A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA869058B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931464A (en) * | 1989-02-15 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US4962095A (en) * | 1989-02-15 | 1990-10-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre-and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US5282113A (en) * | 1990-03-05 | 1994-01-25 | Hitachi Maxell, Ltd. | Memory card with a plurality of contact spaces |
| NZ549739A (en) | 2006-09-07 | 2009-01-31 | Biovittoria Ltd | Sweetening compositions and processes for preparing them |
| US11576412B2 (en) | 2016-10-24 | 2023-02-14 | Guilin Gfs Monk Fruit Corporation | Extracts from fruits of the Cucurbitaceae family, and methods of preparing thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
-
1986
- 1986-01-06 US US06/816,476 patent/US4745196A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-01 ZA ZA869058A patent/ZA869058B/xx unknown
- 1986-12-02 CA CA000524350A patent/CA1279651C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 NZ NZ218475A patent/NZ218475A/xx unknown
- 1986-12-05 AU AU66133/86A patent/AU592390B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 IE IE325086A patent/IE59688B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 PH PH34599A patent/PH24150A/en unknown
- 1986-12-22 DE DE8686310043T patent/DE3671631D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-22 EP EP89202047A patent/EP0350138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 ES ES89202047T patent/ES2061945T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 EP EP86310043A patent/EP0229520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 ES ES86310043T patent/ES2015267B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 AT AT89202047T patent/ATE113053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 AT AT86310043T patent/ATE53215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 DE DE3650106T patent/DE3650106T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-25 JP JP61315988A patent/JPS62164691A/ja active Granted
-
1987
- 1987-01-04 IL IL81154A patent/IL81154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 HU HU8721A patent/HU199490B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 SU SU874028770A patent/SU1709912A3/ru active
- 1987-01-05 PL PL1987263552A patent/PL150341B1/pl unknown
- 1987-01-05 NO NO870030A patent/NO171504C/no unknown
- 1987-01-05 KR KR1019870000007A patent/KR900001612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 DK DK002887A patent/DK162894C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 CS CS8796A patent/CS266599B2/cs unknown
- 1987-01-05 FI FI870029A patent/FI85862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-06 DD DD87299115A patent/DD258415A5/de unknown
- 1987-01-06 CN CN87100055A patent/CN1015264B/zh not_active Expired
- 1987-01-06 PT PT84062A patent/PT84062B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-31 GR GR90400339T patent/GR3000524T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0097534B1 (en) | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives | |
| EP0083172B1 (en) | Phosphorus containing compounds | |
| EP0053902B1 (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| EP0099785B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds | |
| EP0094687B1 (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids | |
| US4567166A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension | |
| GB2210043A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
| JPS58192895A (ja) | ホスフイニルメチルアミノカルボニルイミノ酸化合物 | |
| FI85862C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner. | |
| EP0071544B1 (en) | Phosphonamidate compounds | |
| US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| EP0253179B1 (en) | A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| EP0249445A2 (en) | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4598071A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties | |
| EP0239109A2 (en) | Phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |