KR900001612B1 - 경구 활성 포스포닐 히드록시아실 프롤린 및 그의 제조방법 - Google Patents
경구 활성 포스포닐 히드록시아실 프롤린 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR900001612B1 KR900001612B1 KR1019870000007A KR870000007A KR900001612B1 KR 900001612 B1 KR900001612 B1 KR 900001612B1 KR 1019870000007 A KR1019870000007 A KR 1019870000007A KR 870000007 A KR870000007 A KR 870000007A KR 900001612 B1 KR900001612 B1 KR 900001612B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- proline
- dissolved
- ester
- mmol
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 title abstract description 7
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 title abstract 3
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 title abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- -1 proline ester Chemical class 0.000 claims description 143
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 67
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 14
- FIWPPDZSFQZMIK-UHFFFAOYSA-N OP(O)([ClH](O)(=O)=O)=O Chemical compound OP(O)([ClH](O)(=O)=O)=O FIWPPDZSFQZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 5
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 claims 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical compound OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 103
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 65
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 65
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 58
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 48
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 26
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 20
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 12
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 7
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 7
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 7
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 7
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 6
- PWXZGIVKGZBIBK-UHFFFAOYSA-O hydroxy-oxo-(4-phenylbutyl)phosphanium Chemical compound O[P+](=O)CCCCC1=CC=CC=C1 PWXZGIVKGZBIBK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 5
- OJMONEDBYFMCSJ-UHFFFAOYSA-O 4-(4-fluorophenyl)butyl-hydroxy-oxophosphanium Chemical compound O[P+](=O)CCCCC1=CC=C(F)C=C1 OJMONEDBYFMCSJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKSZMYHHDBGDPM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCP(O)=O Chemical compound CCCCCCCP(O)=O FKSZMYHHDBGDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJMRRZLQTBMGQX-UHFFFAOYSA-N OP(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 SJMRRZLQTBMGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- SHNUAJCQFNVFIE-UHFFFAOYSA-O hexyl-hydroxy-oxophosphanium Chemical compound CCCCCC[P+](O)=O SHNUAJCQFNVFIE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- GJWAEWLHSDGBGG-UHFFFAOYSA-N hexylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCP(O)(O)=O GJWAEWLHSDGBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- OHEMLAUGLPRNIV-UHFFFAOYSA-N octylphosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCP(O)=O OHEMLAUGLPRNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CEWDTFLISAWJHG-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](O)C(O)=O CEWDTFLISAWJHG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FPGCYTJCZNIGCD-UHFFFAOYSA-N 1-but-1-enyl-4-fluorobenzene Chemical compound CCC=CC1=CC=C(F)C=C1 FPGCYTJCZNIGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJOFGDOSMWTOOQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 PJOFGDOSMWTOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- QETIVAFFIJQOPB-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(NC(CCCC)P(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(CCCC)P(O)=O)C1=CC=CC=C1 QETIVAFFIJQOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTAIIGUSPCXLLN-UHFFFAOYSA-N CCCCC(N)P(O)=O Chemical compound CCCCC(N)P(O)=O MTAIIGUSPCXLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWIAJOBJUFETPK-UHFFFAOYSA-N CCCCC(P(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCC(P(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UWIAJOBJUFETPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVSMSQXVXWYTSI-UHFFFAOYSA-N CCCCCP(O)=O Chemical compound CCCCCP(O)=O HVSMSQXVXWYTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- QUPGZWKXSBQKEE-UHFFFAOYSA-N OP(=O)CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)CCCC1=CC=CC=C1 QUPGZWKXSBQKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- RURREWSZSUQSNB-UHFFFAOYSA-N pent-4-enylbenzene Chemical compound C=CCCCC1=CC=CC=C1 RURREWSZSUQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- USGBKNFPBNWKDC-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-hydroxy-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USGBKNFPBNWKDC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHLNGKCMBOKVFE-UHFFFAOYSA-N 2-bis(phenylmethoxy)phosphorylethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(OCC=1C=CC=CC=1)(=O)CCC1=CC=CC=C1 QHLNGKCMBOKVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NJGCRMAPOWGWMW-UHFFFAOYSA-N octylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCP(O)(O)=O NJGCRMAPOWGWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJGBXRRCCPCRST-KIYNQFGBSA-N (2s)-1-[2-[hexyl(hydroxy)phosphoryl]oxypropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCP(O)(=O)OC(C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MJGBXRRCCPCRST-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAYJRKCGZQWCB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyanopropyldiazenyl)butanenitrile Chemical compound CCC(C#N)N=NC(CC)C#N YAAYJRKCGZQWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutylbenzene Chemical compound ClCCCCC1=CC=CC=C1 FLLZCZIHURYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFRGTVSKOPUBK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanal Chemical compound O=CCCCC1=CC=CC=C1 NHFRGTVSKOPUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHGJSHRJUEVHS-UHFFFAOYSA-N OP(=O)CCCCC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound OP(=O)CCCCC1=CC=C(F)C=C1 OXHGJSHRJUEVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- YIKMRTHKLRXOBU-UHFFFAOYSA-N bromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YIKMRTHKLRXOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N but-3-enylbenzene Chemical compound C=CCCC1=CC=CC=C1 PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DWHUEFYNZKYMMY-UHFFFAOYSA-N decylphosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCP(O)=O DWHUEFYNZKYMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 포스포닐 히드록시아실 프롤린 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 아포스폰산 중간체(phosphonous acid intermediate) 또는 포스포노클로리데이트 중간체를 포함한다. 생성된 최종 생성물은 앙기오텐신 전환 효소 억제 작용을 가지며, 항고혈압제로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 특정의 포스포닐 히드록시아실 프롤린 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염류에 관한 것이다.
식중, R1은
일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들의 현저한 경구 활성 때문에 항고 혈압제로서 특히 유용하다.
본 발명의 한 방법에 있어서, 하기 일반식(Ⅱ)
의 아포스폰산을 하기 일반식(Ⅲ)
[식중, R4는 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 보호기로서, 디시클로헥실카르보디이미드 및 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하에 벤질기 또는 메틸기가 적합함]의 히드록시아실 프롤린 에스테르와 커플링시킨다. 이 반응은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 행하며, 하기 일반식(Ⅳ)
의 중간체를 생성한다.
일반식(Ⅳ)의 중간체를 과요오드산 나트륨과 같은 산화제를 사용하여 산화시켜서 하기 일반식(Ⅴ)
의 에스테르 생성물을 얻는다. R4에스테르기는 예를들면, R4가 벤질기일 경우, 수소첨가 반응시켜 제거하거나 또는 R4가 메틸기일 경우 수산화리튬으로 처리하여 제거해서 하기 일반식(Ⅵ)
의 포스포닐 히드록시아실 프롤린 최종 생성물을 얻는다.
다른 방법으로서, 일반식(Ⅱ)의 아포스폰산을 디시클로헥실카르보디이미드 및 N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 하기 일반식(Ⅶ)
의 알콜과 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)
의 중간체를 얻을 수 있다.
의 화합물을 얻는다. 메틸에스테르기는 수산화리튬에 의한 처리 등으로 제거해서 대응하는 카르복실산을 얻으며, 이 카르복실산을 이어서 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸 존재하에, 하기 일반식(Ⅹ)
의 프롤린 에스테르와 커플링시켜서 상기 일반식(Ⅴ)의 에스테르를 얻는다.
본 발명의 또다른 방법으로서, 하기 일반식(XI)
[식중, R5는 벤질기 또는 메틸기와 같이 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기임]의 포스폰산 디에스테르를 오염화인으로 처리하여 하기 일반식(XII)
의 포스포노클로리데이트를 얻는다.
상기 일반식(XII)의 포스포노클로리데이트를 N,N-디메틸 아미노피리딘 및 트리에틸아민 존재하에, 상기 일반식(Ⅲ)의 히드록시아실프롤린 에스테르로 처리하여 하기 일반식(XIII)
의 디에스테르를 얻는다. R4및 R5에스테르기 보호기는 R4및 R5가 모두 벤질기일 경우, 예를들면, 수소첨가 반응시켜 제거시킴으로써 최종 생성물로서 상기 일반식(Ⅵ)의 포스포닐 히드록시아실프롤린을 얻는다.
다른 방법으로서, R5가 벤질기인 상기 일반식(XII)의 포스포노클로리데이트를 디시클로헥실카르보디이미드 및 N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 상기 일반식(Ⅶ)의 알콜과 반응시켜 하기 일반식(XIV)의 중간체를 얻는다.
메틸 에스테르기를 제거시켜 대응하는 카르복실산을 얻고, 이어서 이 산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐 디이미다졸 존재하에, 상기 일반식(Ⅹ)의 프롤린 에스테르에 커플링시켜 상기 일반식(XIII)의 디에스테르 중간체를 얻을 수 있다.
상기 반응에 있어서, 치환체들은 아래와 같은 의미를 갖는다.
R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-10알킬기, -(CH2)s-NH2, -(CH2)s-할로(여기에서, 할로는 Cl, Br, 또는 F임), -(CH2)q-시클로알킬기(여기에서, 시클로알킬기는 포화된 C4-7원 고리임),
s는 정수 1-7이다.
q는 0또는 정수 1-7이다.
R6는 수소, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, Cl, Br, F, CF3, 또는 히드록시기이다.
P는 1, 2 또는 3이되, 단, R6가 수소, 메틸기, 메톡시기, Cl 또는 F일 경우에만 P는 1이상이다.
R3는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-7알킬기, -(CH2)r-할로(여기에서, 할로는 Cl, Br 또는 F, -CF3임).
r은 정수 1-4이다.
R7및 R8은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-7알킬기, -(CH2)s-할로(여기에서, 할로는 Cl, Br 또는 F임),, -(CH2)m-시클로알킬기(여기에서, 시클로알킬기는 포화된 C4-7원 고리임),,및중에서 독립적으로 선택되는 것이다.
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
R4및 R5는 메틸기, 벤질기와 같이 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기 보호기이다.
상기 반응에 있어서, R3가
일 경우, 히드록실, 아미노, 이미다졸릴, 메르캅탄 또는 구아니디닐 관능기는 커플링반응 중 보호시켜야 한다. 적합한 보호기로서는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸기 등과 구아니디닐기의 경우에 있어서는 니트로기이다. 보호기를 수소 첨가 반응시키거나, 산으로 처리하거나, 또는 기타 공지된 방법으로 제거시켜서 반응을 종결시킨다.
마찬가지의 방법으로, 상기 반응에 있어서 R2가 -(CH2)s-NH2인 경우, 아미노기는 마찬가지로 보호되어야 하며, 적합하기로는 프탈리딜기로 보호시켜야 한다. 이 보호기를 히드라진으로 처리하여 제거해서 반응을 종결시킨다.
상기한 바와 같이, 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅰ)의 생성물 분자의 프롤린 부분은 L-배열을 가진다. R3및 R7의 정의에 의존해서, 다른 비대칭 중심이 포스포닐 측쇄에 존재할 수 있다. 상기 방법은 라세미체, 에난티오머 또는 부분 입체 이성질체를 출발물질로서 사용할 수 있다. 부분 입체 이성질체 생성물들을 제조할 경우, 이들은 통상적인 크로마토그래피법 또는 분별 결정법에 의해 분리시킬 수 있다. 상기한 바와같이, 일반식(I)의 경구적으로 유효한 화합물의 측쇄에 있어서 비대칭 중심은 (S)-배열을 가진다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들을 포함해서 일반식(Ⅵ)의 최종 생성물은 2산(diacid)을 적합한 염 형성제로 처리하여 대응하는 2염 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 2염 화합물에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 및 칼슘과 같은 제약상 허용되는 염이 포함된다. 그리하여, 2산 생성물은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화칼슘으로 처리하여 소정의 2염 생성물을 얻을 수 있다.
카라뉴스키(Karanewsky)등의 미합중국 특허 제4,452,790호에 기재된 바와같이, 일반식(Ⅵ)의 최종 생성물 및 제약상 허용되는 그의 염류는 항고혈압제로서 유용하다. 레닌 효소는 혈장중의 앙기오텐시노겐, 위성글로블린에 작용하여 앙기오텐신 I을 생성한다. 앙기오텐신 I은 앙기오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 앙기오텐신 Ⅱ로 전환된다. 후자는 여러 종류의 포유류(예, 사람)에 있어서, 여러가지 형태의 고혈압의 원인제로서 연관되어 온 활성 승압물질이다. 일반식(Ⅵ)의 최종 생성물은 앙기오텐신 전환 효소를 억제시키고, 승압물질 앙기오텐신 Ⅱ의 생성을 감소시키거나 또는 제거함으로써 앙기오텐시노겐→(레닌)→앙기오텐신I→앙기오텐신Ⅱ로 진행되는 것을 방해한다. 그리하여, 일반식(Ⅵ)의 최종 생성물중 1개 화합물(또는 혼합물)을 함유하는 조성물을 투여함으로써, 포유류(예, 사람)에 있어서, 앙기오텐신 의존성 고혈압에 의한 고통을 경감시킨다.
특히, 본 발명자들은 일반식(Ⅵ)의 최종 생성물중, 일반식(Ⅰ)의 생성물이 경구 항고혈압제로서 특히 유용하다는 것을 발견하였다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 피검 동물에 경구투여한 후 높은 수준의 생체내 이용율을 나타냈다.
그리하여, 혈압을 강하시키기 위하여, 약 0.5mg-약 10kg(체중)/일을 기초로 하여 1일에 1회 복용, 또는 2회 내지 4회 분할하여 경구적으로 복용하는 것이 적합하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 고혈압 치료용 이뇨제와 함께 제제할 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이뇨제를 함유하는 혼합 생성물은 필요로하는 포유류에 1일 총 복용량중 일반식(Ⅰ)의 화합물이 약 30mg-600mg, 적합하기로는 약 30mg-330mg과 이뇨제가 약 15mg-300mg 적합하기로는 약 15mg-200mg 함유된 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물과 혼합하여 사용할 수 있는 이뇨제로서는 티아지드 이뇨제(예, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드 또는 벤즈티아지드)와 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드 및 스피로노락톤과 이들 화합물의 염을 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 혈압을 강하시키기 위한 경구투여용의 정제, 캡슐제, 엘릭시르제와 같은 조성물로 제제하거나, 또는 비경구적으로 투여할 수 있는 무균용액이나 현탁액으로 제제할 수 있다. 단위 투여형태를 제약상 허용된 방법에 따라서 제제함에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 약 10-500mg을 생리학적으로 허용되는 기초제, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 풍미제등과 혼합시켜 제제할 수 있다. 이러한 조성물 또는 제제에 있어서 유효물질의 양은 지시된 범위 내에서 적합한 투여량을 얻을 수 있는 양이 된다.
물론, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 미합중국 특허 제4,452,790호에 기재된 방법에 의하여 제조할 수도 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해서 구체적으로 설명한다. 이 실시예에 기재된 온도는 섭씨온도이다.
[실시예 1]
(S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(2-페닐에틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염
a) (S)-6-아미노-2-히드록시헥산산
L-리진, 1염산염 18.3g(0.1몰)의 수용액을 용출제로서 물을 사용하여 AG 3-X4A(100-200메쉬) 이온교환 컬럼(OH형, 상(床)용적 500㎖)을 통과시켰다. 니히드린 양성 분획물을 합하고, 2M(4N)황산 100㎖(0.2몰)로 산성화시킨 다음, 증발, 건조시켰다.
조 L-리진, 2황산염을 10%황산 250㎖중에 용해시키고, 물 100㎖에 용해시킨 아질산나트륨 25.9g(0.36몰)의 용액으로 45°-50℃(옥조온도)에서 2시간에 걸쳐서 적가, 처리하였다. 첨가 종료후, 이 혼합물을 45°-50℃에서 4.5시간 동안 더 교반시키고, 과량의 아질산을 우레아로 분해시킨 다음, 혼합물을 AG-50-X8 이온교환 컬럼(H+형, 상용적 200㎖)에 부었다. 컬럼 중의 생성물을 물 및 이어서 암모니아 수용액(진한 암모니아-물, 1 : 3)으로 용출시켰다. 닌히드린 양성 분획물을 합하고, 증발시켜서 얻은 핑크색 반고상물을 물-에탄올을 사용하여 재결정시켜서 백색결정의 (S)-6-아미노-2-히드록시헥산산 8.20g을 얻었다. 융점 : 197°-199℃,=-12.2°(c=1.2, 물), TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 진한 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.16, (미량의 리진 함유, Rf=0.22).
b) (S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시헥실산
0℃(얼음욕조)에서, IN 수산화나트륨 용액 50㎖에 용해시킨 (S)-6-아미노-2-히드록시헥산산 7.5g(51.0밀리몰)의 용액을 진한 염산을 사용하여 pH 10.0으로 조절하고, 이어서 벤질 클로로포르메이트 8.4㎖(95%, 55.9밀리몰)를 15분 간격으로 약 1㎖씩 처리하였다. 반응시키는 동안, 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 9.8-10.2로 유지시켰다. 첨가가 끝나고, pH가 안정되었을 경우, 이 혼합물을 pH 10, 0℃에서 45분동안 더 교반시키고, 이어서, 소량의 에틸에테르로 세척하였다. 수용액을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르를 사용해서 결정화시켜서 백색 고상물로서 조 생성물 13.5g을 얻었다. 조 생성물 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 재결정시켜서 백색결정 고상물로서 (S)-6[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시헥산산 11.48g을 얻었다. 융점 : 79°-8l℃,=+4.5°, [α]365=+26.8°(c=1.1, 클로로포름). TLC(실리카겔, 아세트산 : 메탄올 : 염화메틸렌, 1 : 1 : 20) Rf=0.l9.
c)1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에테르.
건조 테트라히드로푸란 15㎖중에 용해시킨 (S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시헥산산 1.4g(5.0밀리몰), L-프롤린, 페닐메틸에테르, 1염산염 1.33g(5.5밀리몰) 및 트리에틸아민 0.76㎖(5.5밀리몰)의 혼합물을. 0℃(얼음욕조)에서, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 0.71g(5.26밀리몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드 1.08(5.23밀리몰)로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 실온까지 가온시킨 다음, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 에틸아세테이트로 희석시킨 다음, 5% 중황산칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액, 염화나트륨 포화용액 순서로 계속해서 세척하고, 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 사염화탄소중에 용해시키고, 여과시켜 남아있는 미량의 디시클로헥실 우레아를 제거시킨 다음, 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트-헥산(2 : 1)을 사용하여 실리카겔(35g)을 충전한 플래쉬 크로마토그래피(Whatman LPS-1)로 정제하여 무색이고 점성이 큰 오일로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 2.24g을 얻었다. TLC(실리카겔, 메탄올 : 염화메틸렌, 5 : 95)Rf=0.36.
d) (2-페닐에틸)포스폰산, 디벤질에스테르.
아인산디벤질 11.93㎖(54밀리몰, 1당량)를 실온에서 아르곤 분위기하에, 건조 디메틸포름아미드 40㎖중의 미리 세척된 수소화나트륨 1.45g(59.4밀리몰, 1.1당량)의 교반시킨 현탁액에 적가하였다. 1.5시간 후, 갈색의 균일혼합물을 브롬화 펜에틸 7.38㎖(54밀리몰, 1당량)로 처리하고, 이어서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 5%중황산칼륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분할시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 점성 황색 오일 20.6g을 얻었다. 조 오일을 용출제로서 헥산-에틸아세테이트(7 : 3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(LPS-1 실리카겔)시켰다. 생성물 함유하는 분획물을 합하고, 증발시켜 무색, 투명한 오일상의 (2-페닐에틸)-포스폰산, 디벤질 에스테르 12.6g을 얻었다. TLC(실리카겔, 석유 에테르 : 에틸 에테르, 1 : 1) Rf=0.11.
e) 1-[(S)-2-[[(2-페닐에틸)(페닐메톡시)-포스피닐]옥시]-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-오스텍실]1-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
건조 벤젠 15㎖중에 용해시킨(2-페닐에틸)포스폰산, 디벤질에스테르 1.48g (4.04밀리몰, 1.5당량)의 혼합물을 오염화인 952mg(4.57밀리몰, 1.7당량)으로 처리하고, 이 용액을 75℃(오일욕조)에서, 아르곤 분위기하에 2.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 건조, 증발(0.5mmHg) 시키고, 벤젠 10㎖중에 용해시킨 다음, 증발시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. 투명한 잔류물을 건조 염화메틸렌 15㎖중에 용해시킨 다음, 여기서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 1.26g(2.69밀리몰, 1.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃(빙욕조)로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 0.56㎖ (4.04밀리몰, 1.5당량) 및 디메틸아미노피리딘 49mg(0.40밀리몰, 0.15당량)으로 처리하고, 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 5%중황산칼륨과 염화메틸렌 사이에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 조 오일을 용출제로서 헥산 : 아세톤(7 : 3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(LPS-1 실리카겔)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 증발시켜서 무색의 투명한 오일상으로서 1-[(S)-2-[[(2-페닐에틸)(페닐메톡시)-포스피닐]옥시]-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-오스텍실]1-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 916mg을 얻었다.
f) (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(2-페닐에틸)-포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염.
메탄올 10㎖, 트리에틸아민 0.53㎖(3.78밀리몰, 3당량) 및 물 1.5㎖의 혼합물중에 용해시킨 상기 (e)의 페닐메틸 에스테르 생성물 916mg(1.26밀리몰)의 아르곤 가스로 퍼징시킨 용액을 10% 탄소 기재 팔라듐 촉매 184mg(20중량%)로 처리하고, 흑색 현탁액을 수소 분위기 하에서 5시간 동안 교반시켰다. 촉매를 셀라이트(Celite)로 여과시켜 제거하였다. 여액을 증발시키고, 물에 용해시킨 다음, 폴리카르보네이트 필터 및 프리필터로 여과하고, 다시 증발시키고, 1N수산화리튬 용액 5㎖중에 용해시킨 다음, 용출제로 물→아세토니트릴 구배계를 사용하여 HP-20수지(다공성의 가교 폴리스티렌디비닐 벤젠 중합체수지)로 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 증발시키고, 물 50㎖중에 용해시키고, 냉동시킨 다음, 동결건조시켜서 회백색의 과립상 고상물로서 (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(2-페닐에틸)-포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염 373mg을 얻었다.
융점 : 180℃(연화), 200℃이상에서 응용한다.
C19H27N2O6P·2Li·1.12H2O에 대한 원소분석치;
계산치 : C; 51.35, H; 6.63, N; 6.30, P; 6.97
실측치 : C; 51.35, H; 6.75, N; 5.90, P; 6.80
[실시예 2]
(S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(3-페닐프로필)-포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린
a) (3-페닐프로필)포스핀산, 1-아다만탄아민염
2,2'-아조비스이소부티로니트릴 3g을 무수 에탄올 600m 및 진한 황산 15㎖중에 용해시켜 교반시킨 3-페닐-1-프로펜 22.3g(188.7밀리몰), 하이포아인산나트륨 60g(566밀리몰, 3당량)의 혼합물에 첨가하였다. 백색 현탁액을 3시간동안 환류시키고, 2,2'-아조비스부티로니트릴 2g을 더 첨가한 다음, 이 혼합물을 16시간 이상 동안 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과시키고, 에탄올로 헹군다음, 증발시켜서 오일을 얻었다. 생성된 오일을 물 100㎖중에 용해시키고, 50% 수산화나트륨 약 25㎖를 첨가하여 염기성(약 pH 13)으로 만들고, 냉각시킨 다음, 에틸 에테르(100㎖×2회)로 추출하였다. 수용액층을 진한 황산 12㎖로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 투명한 오일상으로서 조(3-페닐프로필)포스핀산 31.55g을 얻었다.
상기 조산 18.4g(99.4밀리몰)을 에틸에테르 30㎖중에 용해시키고, 여기에 에틸에테르 60㎖중의 아다만탄아민 15.1g(100밀리몰)을 첨가하였다. 침전물을 여과시켜서 모으고, 에틸에테르로 헹군다음, 진공 중에서 건조시켜서 백색 결정성 고상물로서(3-페닐프포필)포스핀산, 1-아다만탄아민염 29.7g을 얻었다. 융점 204°-207℃, TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.62.
b) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노-2-[[(3-페닐프로필)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르
0.1N 염산 50㎖에 1-아다만탄아민염 1.61g(4.82밀리몰)을 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출해서 상기 염으로부터(3-페닐프로필)포스핀산을 재생시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 맑은 오일을 얻었다. 이 오일을 건조 테트라히드로푸란 20㎖중에 용해시키고, 이 용액을 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 1.5g(3.21밀리몰)으로 처리하고, 이어서 디시클로헥실카르보디이미드 995mg(4.82밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 59mg 순서로 계속해서 처리하였다. 실온에서 5시간 동안 방치한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 디시클로헥실우레아를 여과, 제거시킨 다음, 여액을 5%중황산칼륨 용액, 중탄산나트륨포화용액 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트에 용해시켜 여과시키고, 증발시킨 다음, 최소량의 에틸아세테이트에 용해시키고, 용출제로서 아세톤 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 크로마토그래피(siliCAR CC-7실리카겔)시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 증발시킨 다음, 에틸아세테이트에 용해시키고, 여과시키고, 증발시켜서 맑은 오일로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]-아미노]-2-[[(3-페닐프로필)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]1-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 2.052g을 얻었다. TLC(실라카겔, 아세톤 : 헥산, 1 : 1) Rf=0.30.
c) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(3-페닐프로필)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르, 1-아다만탄아민염.
디옥산 12㎖중의 상기 b)의 페닐메틸 에스테르 생성물 0.052g(3.23밀리몰)의 혼합물을 물 4㎖에 용해시킨 과요오드산 나트륨 794mg(3.71밀리몰, 1.15당량)의 수용액으로 처리하였다. 백색 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 생성된 오렌지색 현탁액을 에틸 아세테이트10% 중황산칼륨 용액 사이에 분할시켰다. 유기층을 물, 묽은 중아황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 황색 반고상물을 얻었다. 이 고상물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 여과시키고, 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 2㎖ 및 에틸에테르 5㎖중에 용해시키고, 에틸에테르 5㎖에 용해시킨 아다만탄아민 600mg의 에테르성 용액으로 처리하였다. 아르곤 분위기 하에서, 침전물(흡습성 고상물)을 여과시켜 모으고, 진공중에서 건조시켜서 백색 고상물로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(히드록시)(3-페닐프로필)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]1-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르, 1-아다만탄아민염 1.857g을 얻었다. TLC(실리카겔, 염화 메틸렌 : 에탄올 : 아세트산, 20 : 1 : 1) Rf=0.14.
d) (S)-1-[6-아미노]-2-[[히드록시(3-페닐프로필)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린.
상기 (C)의 1-아다만탄아민염 생성물 1.857g을 0.1N 염산 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 맑은 오일로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(히드록시)(3-페닐프로필)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]1-L-프롤린페닐메틸 에스테르를 얻었다. 이 물질을 메탄올 l0㎖에 용해시켜 아르곤 가스로 퍼징시킨 용액을 l0%탄소기재 팔라듐 촉매 226mg(15중량%)으로 처리하고, 이 흑색 현탁액을 수소 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 촉매를 건조, 충전 셀라이트로 여과시켜서 제거하였다. 잔류물을 물 50㎖에 용해시키고, 폴리카르보네이트 막으로 여과시키고, 증발시켜서 백색 고상물로서 (S)-1-[6-아미노-2-[[(히드록시(3-페닐프로필)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린 963mg을 얻었다. 융점 : 165°-l75℃(황색을 띰),=-45.2°(c=0.5, 메탄올), TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.22.
C20H31N2O6P · 1.42H2O에 대한 원소분석치;
계산치 : C; 53.13, H; 7.55, N; 6.20, P; 6.85
실측치 : C; 53.13, H; 7.31, N; 5.97, P; 6.90
[실시예 3]
(S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염
a) (4-페닐부틸)포스폰산, 디벤질에스테르
수소화나트륨 50% 오일 분산액 1.01g(20.8밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서, 건조 디메틸포름아미드 30㎖중에 용해시킨 아인산디벤질 5.25g(20.0밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 40℃(욕조온도)에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 투명한 황색 용액을 실온까지 냉각시키고, 이것을 디메틸포름아미드 3㎖중에 용해시킨 4-페닐부틸 클로라이드 4.0g(23.7밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시키고, 40℃에 2시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트와 1% 중황산칼륨 사이에 분할시켰다.
유기층을 물(2회), 중탄산나트륨 포화용액(2회) 및 염화나트륨 포화용액(2회) 순서로 계속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 7)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, LPS-1 100g)로 정제시킨 결과, 약간 점성을 갖는 무색 오일로서(4-페닐부틸) 포스폰산, 디벤질 에스테르를 얻었다.
b) 1-[(S)-2-[[(4-페닐부틸)(페닐메톡시)포스피닐]옥시]-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
오염화인 320mg(1.54밀리몰)을 건조 벤젠 3.0㎖에 용해시킨 (4-페닐부틸)포스폰산, 디벤질 에스테르 595mg(1.51밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 교반시키고, 60℃(욕조온도)에서 45분 동안 교반시켰다. 이 용액을 증발(60℃, 0.5mmHg)시키고, 벤젠에 용해시킨 다음, 다시 증발시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다.
조 포스포노클로리데이트를 건조 염화메틸렌 5.0㎖중에 용해시키고, 이 용액을 건조 염화메틸렌 50㎖, 트리에틸아민 0.35㎖(2.53밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 40㎎중에 용해시킨 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 0.72g (1.54밀리몰)의 용액으로 처리하고, 실온에서, 아르곤 분위기 하에 교반시켰다. 4시간후, 이 혼합물을 에틸아세테이트 -5% 중황산칼륨용액 사이에 분할시켰다. 유기상을 5% 중황산나트륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액, 및 염화나트륨 포화용액 순서로 계속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 조 생성물을 다시, 상기와 같은 조건하에서 포스포노클로리데이트의 제2뱃취로 처리하였다. 상기한 바와 같이 처리하고, 용출제로서 아세톤-헥산(3 : 7)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, LPS-1 100g)로 정제시켜서 점성 오일로서 1-[(S)-2-[[(4-페닐부틸)(페닐메톡시)포스피닐]옥시]-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-L-프롤린페닐메틸 에스테르 428mg을 얻었다. TLC(실리카겔, 메탄올 : 염화메틸렌, 5 : 95) Rf=0.45.
TLC(실리카겔, 아세톤 : 염화메틸렌, 2 : 8)에 의해 2개의 반점이 나타났다(인 위치에서 이성질체, 약 1 : 1), Rf=0.54 및 0.49.
c) (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염.
메탄올 15㎖, 물 3㎖, 및 트리에틸아민 0.27㎖의 혼합물중에 용해시킨 상기 (b)의 페닐메틸에스테르 생성물 428mg(0.57밀리몰)의 용액을 10% 탄소기재 팔라듐 촉매 10g으로 처리하고, 수소 분위기(기구)하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 촉매를 메탄올로 완전히 세척하였다. 합친 여액을 2N수산화리튬 용액 0.85㎖(1.7밀리몰)로 처리하고, 증발, 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시켜서 여과(밀리포어)시키고, 동결건조 시켰다. 조 생성물을 용출제로서 물→아세토니트릴(90%) 구배를 사용하고, 유속을 5㎖/분으로 하여 HP-20컬럼(상용적 250㎖, 컬럼 직경 약2.54cm(1인치))으로 정제하여 분획물을 5㎖씩 모았다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 증발, 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시켜 여과(밀리포어)시키고, 동결건조시켜서 백색 고상물로서 (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염 215mg을 얻었다.
TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 진한암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.33.
C21H31N2O6P·2Li·1.3H2O에 대한 원소 분석치;
계산치 : C; 53.01, H; 7.12, N; 5.89, P; 6.51
실측치 : C; 52.97, H; 7.35, N; 5.74, P; 6.2
[실시예 4]
(S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린
a) (4-페닐부틸)포스핀산
무수 에탄올 600㎖중에 현탁시킨 하이포아이산 나트륨 수화물 60g(0.566밀리몰)의 현탁액에 진한 황산 15㎖, 4-페닐-1-부텐 25.0g(0.189밀리몰) 및 2.2'-아조비스이소부티로니트릴 3.0g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 2.0g으로 한번 더 처리한 다음, 16시간 동안 더 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 200㎖중에 현탁시키고, 50%수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 다음, 에틸 에테르(200㎖×2회)로 세척하였다. 수용액상을 진한 황산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 조(4-페닐부틸)포스핀산 34.5g을 얻었다.
이 조 산 34.5g을 에틸에테르 200㎖중에 용해시키고, 에틸 에테르 200㎖중에 용해시킨 1-아다만탄아민 26.3g(0.174밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 백색 침전물을 모으고, 에틸에테르로 세척한 다음, 진공 중에서 건조시켜서 백색 고상물로서(4-페닐부틸)포스핀산, 1-아다만탄아민염(융점 : 192°-200℃)54.2g을 얻었다. 이 1-아다만탄아민 염 10.5g을 에틸아세테이트 150㎖와 1N염산 150㎖사이에 분할시켰다. 에틸아세테이트층을 1N염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 무색 점성 오일로서(4-페닐부틸)-포스핀산 5.75g을 얻었다. TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 진한암모니아 : 물, 7 : 2 : 1)Rf=0.67.
b) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐에틸 에스테르, 1-아다만탄아민염.
건조 테트라히드로푸란 8.0㎖중에 용해시킨 (4-페닐부틸)포스핀산 0.67(3.38밀리몰)과1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐에틸 에스테르 1.0g(2.14밀리몰)의 용액을 디시클로헥실카르보디이미드 0.67g(3.25밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 0.1g으로 처리하고, 실온에서, 아르곤 분위기하에 교반시켰다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 에틸아세테이트로 희석시킨 다음, 5%중황산칼륨용액, 중탄산나트륨 포화용액, 및 염화나트륨 포화용액 순서로 계속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 아세톤 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔(siliCARCC7) 10g의 패드를 통해 여과시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 증발시켜서 무색 오일로써 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 1.42g을 얻었다.
TLC(실리카겔, 아세톤 : 헥산, 1 : 1)Rf=0.18.
상기 페닐메틸 에스테르 1.42g을 디옥산 10㎖중에 용해시키고, 물 6㎖중에 용해시킨 과요오드산나트륨 0.5g(2.34밀리몰)의 용액으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 혼합물을 에틸아세테이트 -1%중황산칼륨 용액중에 분배시켰다. 유기상을 물, 묽은 아황산수소나트륨 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 소량의 에틸 아세테이트(약 5m)중에 용해시키고, 에틸에테르 약 20㎖로 희석시킨 다음, 에틸 에테르 4㎖중에 용해시킨 1-아다만탄아민 0.34g(2.25밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 백색 침전물을 모으고, 에틸 에테르로 세척한 다음, 진공중에서 건조시켜서 백색 고상물로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르, 1-아다만탄아민염 1.5g을 얻었다.
융점 : 129°-140℃, TLC(실리카겔, 아세트산 : 메탄올 : 염화메틸, 1 : 1 : 20)Rf=0.24(유리산).
c) (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린
상기 (b)의 1-아다만탄아민염 생성물 0.8g(0.98밀리몰)을 에틸 아세테이트 20㎖와 1N 염산 20㎖사이에 분할시켰다. 에틸 아세테이트 층을 1N 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 8.0㎖중에 용해시키고, 10%탄소 기재 팔라듐 촉매 0.1g으로 처리한 다음, 수소 분위기(기구)하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발, 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 폴리카르보네이트 필터를 통해 여과시켜서 미량의 디시클로헥실 우레아를 제거하였다. 용출제를 증발시켜서 아세토니트릴로 처리한 후, 백색 고상물로 (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린(융점 160°-l75℃) 0.41g을 얻었다. 이 물질을 물-아세토니트릴을 사용하여 결정화시켰다. 융점 : 187°-192℃(분해),=-46.7° (C=5.05, 메탄올), TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1)Rf=0.24.
C2lH33N2O6P·0.7H2O에 대한 원소 분석치;
계산치(%) : C; 55.67, H; 7.65, N; 6.18, P; 6.84
실측치(%) : C; 55.67, H; 7.76, N; 6.28, P; 6.55
[실시예 5]
(S)-[6-아미노-2-[[4-(4-플루오로페닐)부틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린
a) 4-플루오로페닐-1-부텐
증류된 에틸 에테르 400㎖에 용해시켜 교반시킨 마그네슘 소편 8.41g(346밀리몰) 및 소량의 요오드 결정의 현탁액을 소량의 4-플루오로벤질클로라이드 [건조 에틸 에테르 100㎖중에 용해시킨 4-플루오로벤질클로라이드 50g(346밀리몰)의 용액 41.4㎖]로 처리하였다. 반응이 개시될 때까지 이 혼합물을 40℃(온욕)로 가열하고, 이어서 비점을 일정하게 유지시키기 위해서 적가 처리를 계속했다. 상기 염화물의 첨가 종료 후, 이 혼합물을 15분 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 소량의 브롬화 알릴 60㎖ (692밀리몰, 2당량)로 다시 반응(비등)이 개시될 때까지 처리하였다. 상기 브롬화물의 적가를 계속해서 완만하게 환류시킨 결과, 크림상 백색 침전물이 관찰되었다. 브롬화물 첨가 종료 후, 이 혼합물을 건조, 충전 셀라이트를 통해 여과시키고, 염화암모늄 및 염수로 세척(3회)한 다음, 무수 탄산칼륨으로 건조시켰다. 과량의 에틸 에테르를 대기압에서 증류시켜 제거하고, 생성된 잔류물을 진공중에서 증류시켜서 무색 투명한 액체로서 4-플루오로페닐-1-부텐 40.015g을 얻었다. 비점 : 57°-58℃(8-9mmHg).
b) [4-(4-플루오로페닐)부틸]포스핀산, 1-아다만탄아민염
무수 에탄올 600㎖ 및 진한 황산 15㎖중의 4-플루오로페닐-1-부텐 28.4g 및 하이포아인산 나트륨 수화물 60g의 혼합물을 2,2'-아조비스이소부티토니트릴 3g으로 처리하고, 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 여기서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 2g을 더 첨가하고, 백색 현탁액을 철야 환류시켰다. 이 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발시키고, 물 100㎖에 용해시킨 후, 50% 수산화나트륨 용액 25㎖로 염기성으로 만든 다음, 에틸 에테르로 추출(2회)시켰다. 수용액층을 진한 황산 12㎖로 주의해서 산성화 시키고, 에틸 아세테이트로 추출(2회)시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 담황색의 오일로서 [4-(4-플루오로페닐)부틸]포스핀산 36.2g을 얻었다.
조 산의 일부(10g)를 에틸 에테르 25㎖중에 용해시키고, 이 용액을 에틸 에테르 50㎖중에 용해시킨 1-아다만탄아민 7g을 에테르성 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과시켜 모으고, 에틸 에테르로 헹군 후, 진공 중에서 건조시켜서 백색 결정 고상물로서 [4-(4-플루오로페닐)부틸]포스핀산, 1-아다만탄아민염 14.414g을 얻었다. 융점 ; 191°-l94℃, TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1)Rf=0.57.
c) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[[4-(4-플루오로페닐)부틸]포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
4-(4-플루오로페닐)부틸 포스핀산, 1-아다만탄아민염 1.18g을 1.0N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 혼합물을 증발시켜서 [4-(4-플루오로페닐)부틸]포스핀산 696mg을 얻었다. 이 산 696mg(3.22밀리몰), 1.5당량)을 건조 테트라히드로푸란 15㎖중에 용해시키고, 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 1.01g(2.15밀리몰, 1당량)과 혼합시킨 후, 디시클로헥실카르보디이미드 664mg(3.22밀리몰, 1.5당량) 및 디메틸아미노피리딘 39mg(0.15당량)으로 처리하였다. 백색 현탁액을 실온에서, 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 여과 시켜서 디시클로헥실 우레아를 제거하였다. 여액을 5%중황산칼륨용액, 중탄산나트륨 포화용액, 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 용출제로서 에틸 에테르 : 아세톤(8 : 2)을 사용하여 SiliCAR CC-7 실리카겔로 충전된 약 1.9cm(inch)패드로 크로마토그래피시켜서 불순물들을 제거하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 증발시켜서 오일로서 조 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2[[[4-(4-플루오로페닐)부틸]포스피닐]옥시]-1-옥소 헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르를 얻었다. TLC(실리카겔, 에틸 에테르 : 아세톤, 8 : 2)Rf=0.09.
d) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2[[[4-(4-플루오로페닐)부틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
디옥산 10㎖중의 상기(c)의 조 페닐메틸 에스테르 생성물의 혼합물을 물 3.0㎖에 용해시킨 과요오드산나트륨 791mg(3.70밀리몰, 1.15당량)의 수용액으로 처리하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 황색 현탁액을 물로 희석시켜 여과시키고, 이어서 1% 중황산칼륨용액과 에틸 아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기 상을 물, 묽은 중아황산나트륨(탈색시키기에 충분한 양) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 조 오일을 에틸 에테르 10㎖에 용해시킨 용액을 에틸 에테르 5㎖에 용해시킨 1-아다만탄아민 487mg의 에테르성 용액으로 처리하였다. 침전된 염을 아르곤 분위기하에서 여과시켜서 모으고, 진공 중에서 건조시켰다. 이 염을 1.0N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분할시켜 다시 유리산으로 전환시킨 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 담황색 오일로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2[[[4-(4-플루오로페닐)부틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 1.25g을 얻었다. TLC(실리카겔, 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산, 20 : 1 : 1)Rf=0.62.
e) (S)-1-[6-아미노-2-[[[4-(4-플루오로페닐)부틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린
메탄올 15㎖중에 용해시킨 상기 (d)의 페닐메틸 에스테르 생성물 1.25g의 아르곤 가스를 퍼징시킨 용액에 20% 탄소 기재 팔라듐 촉매 188mg(15중량%)을 첨가하였다. 이 흑색 현탁액을 수소 분위기 하에서 45분 동안 교반시켰다. 촉매를 건조, 충전 셀라이트를 통해 여과시켜서 제거하고, 여액을 용적이 3-5㎖가 될때까지 증발시켰다. 여기에 물 50㎖를 첨가하고, 첨전된 디시클로헥실 우레아 잔류물을 폴리카르보네이트 막으로 여과시켜서 제거하였다. 진공 중에서 농축시켜서 백색 고상물로서 (S)-1-[6-아미노-2-[[[4-(4-플루오로페닐)부틸]히드록시포스피닐]옥시-1-옥소헥실]-L-프롤린 788mg을 얻었다. 융점 : 178°-l85℃(황색을 띰)=-41.8°(c=0.5, 메탄올).
TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.24.
C21H32N2O6F·1.6H2O에 대한 원소분석치 :
계산치(%) : C; 51.76, H; 7.28, N; 5.75, F; 3.90, P; 6.36
실측치(%) : C; 51.79, H; 7.04, N; 5.36, F; 3.90, P; 6.40
[실시예 6]
(S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(5-페닐펜틸)포스피닐]옥시]-1-옥시헥실]-L-프롤린
a) 5-페 닐-1-펜텐.
염화메틸렌 150㎖중에 현탁시킨 피리디늄 디크로메이트 37.6g(0.10밀리몰)의 현탁액을 4-페닐부탄올 9.20g(61.2밀리몰)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 피리디늄 디크로메이트 추가분 10.0g(26.6밀리몰)으로 처리하고, 6시간 더 교반시켰다. 이어서 이 혼합물을 에틸 에테르 약 200㎖로 희석시키고, 용출제로서 에틸 에테르를 사용하여 플로리실(Florisil)상에 층을 이룬 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 조 4-페닐부탄알 8.85g을 얻었다. TLC(실리카겔, 에틸 아세테이트 : 헥산, 1 : 1)Rf=0.74.
톨루엔 72.0㎖(43.2밀리몰)중에 용해시킨 0.6M포태슘헥사메틸디실라잔 용액을 실온에서, 아르곤 분위기하에 벤젠 200㎖중에 현탁시킨 브롬화메틸트리페닐포스포늄 17.4g(48.7밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시킨 후, 여기에 벤젠 10㎖중에 용해시킨 조 알데히드 8.85g의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액에 붓고, 5% 중황산칼륨 용액 및 염화나트륨 포화용액 순서로 계속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 대기압에서 Vigreaux 컬럼으로 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 산화물을 여과, 제거시킨 후, 여액을 진공 중에서 증류시켜 무색 액체로서 5-페닐-1-펜텐 4.71g을 얻었다. 비점 : 90°-95℃(20mmHg).
b) (5-페닐펜틸)포스핀산.
무수 에탄올 100㎖중에 용해시킨 하이포아인산나트륨 수화물 10.0g(94.3밀리몰), 진한 황산 2.5㎖ 및 5-페닐-1-펜텐 4.61g(31.6밀리몰)의 혼합물을 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 0.5g으로 처리하고, 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴의 제2부분 0.5g으로 처리하고, 16시간 더 환류시켰다. 여기에, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴의 제3부분 0.5g을 첨가하고 5시간 이상 계속 환류시켰다.
이 혼합물을 여과시키고, 증발, 건조시켰다. 잔류물을 물 약 100㎖중에 현탁시키고, 3N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 다음, 에틸 에테르(100㎖×2회)로 세척하였다. 수용액상을 2M 황산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 점성 액체로서 조 (5-페닐펜틸)포스핀산 5.51g을 얻었다. 이 조 산을 에틸 에테르 약 50㎖중에 용해시키고, 에틸 에테르 20㎖중에 용해시킨 1-아다만탄아민 4.0g(26.5밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 백색 침점물을 모으고, 에틸 에테르로 세척한후, 진공 중에서 건조시켜 백색 고상물로서 (5-페닐펜틸)-포스핀산, 1-아다만탄아민염(융점 : 182°-l84℃) 7.73g을 얻었다. 이 아다만탄아민염 2.0g을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분할시켰다. 유기상을 1N 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 무색, 점성 액체로서 순수한(5-폐닐펜틸) 포스핀산 1.13g을 얻었다.
c) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(5-페닐펜틸)히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르, 1-아다만탄아민염.
건조 테트라히드로푸란 5.0㎖중에 용해시킨 (5-페닐펜틸)포스핀산 0.86g (4.06밀리몰) 및 1-[(S)-6[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸에스테르 1.2g(2.56밀리몰)의 혼합물을 디시클로헥실카르보디이미드 0.85g(4.13밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 0.10g으로 처리하고, 실온에서, 아르곤 분위기하에 교반시켰다. 3시간 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 5%중황산칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액, 염화나트륨 포화용액 순서로 계속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 중에 용해시키고, 여과시켜서 디시클로헥실 우레아를 제거시키고, 다시 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 아세톤 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 패드(SiliCAR CC-7)를 통해 여과시켜서 극성 불순물들을 제거하였다. TLC(실리카겔, 에틸 아세테이트 : 아세톤, 8 : 2)Rf=0.27.
이 정제된 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(5-페닐펜틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르를 디옥산 9㎖중에 용해시키고, 물 5㎖중에 용해시킨 과요오드산나트륨 0.63g(2.94밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 1% 중황산 칼륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기상을 묽은 중아황산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 소량의 에틸 아세테이트 약 5㎖중에 용해시키고, 에틸 에테르 약 50㎖로 희석시킨 다음, 에틸 에테르 5㎖중에 용해시킨 1-아다만탄아민 0.4g(2.65밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 증발, 건조시키고, 고상 잔류물을 에틸 에테르-헥산으로 처리하여 백색 고상물로 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(5-페닐펜틸)히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸에스테르, 1-아다만탄아민염 1.791g을 얻었다. 융점 : 103°-l05℃, TLC(실리카겔, 아세트산 : 메탄올 :염화메틸렌, 1 : 1 : 20) Rf=0.25(유리산).
d) (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(5-페닐펜틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린.
상기 (c)의 1-아다만탄아민염 생성물 1.790g(21.6밀리몰)을 에틸 아세테이트 약 50㎖와 1N 염산 약 50㎖사이에 분할시켰다. 에틸 아세테기트 상을 1N 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 점성 오일로서 페닐메틸 에스테르 생성물을 얻었다.
이 페닐메틸 에스테르를 메탄올 12㎖중에 용해시키고, 10% 탄소 기재 팔라듐 촉매 0.2g으로 처리한 후, 수소 분위기 (기구)하에서 2시산 동안 교반시켰다. 여기에 20% 탄소 기재 수산화 팔라듐 촉매 추가분 0.16g을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 더 수소 첨가 반응시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용해시키기에 충분한 양의 메탄올을 함유하는 물중에 용해시키고, 이 용액을 폴라카르보네이트막을 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜서 백색 결정성 고상물로서 (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(5-페닐펜틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린 0.946g을 얻었다. 융점 : 140℃, 145°-l49℃(수축).=-41.6°(c=0.65, 메탄올). TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 진한암모니아 : 물, 7 : 2 : 1)Rf=0.23.
C22H35N2O6P·1.5H2O에 대한 원소분석치 :
계산치(%) : C; 54.87, H; 7.94, N; 5.82, P; 6.43
실측치(%) : C; 54.83, H; 7.54, N; 5.59, P; 6.20
[실시예 7]
1-[(S)-6-아미노-2-[(히드록시펜틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린.
a) 펜틸포스핀산
무수 에탄올 500㎖중의 하이포아인산나트륨 수화물 56g의 교반·현탁액에 진한 황산 14㎖을 첨가하고, 이어서, 여기에 1-펜텐 11.9g(0.17몰) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 2.7g을 첨가하였다. 반응 플라스크에 드라이아이스 냉각기를 장착하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 철야 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 신터유리를 통해 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 투명 오일을 물 100㎖중에 용해시키고, 50% 수산화나트륨 용액으로 염기성(pH 13)으로 만든 다음, 에틸 에테르(100㎖×2회)로 세척하였다. 수용액을 진한 황산으로 산성화(pH 1.5)시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 300㎖로 추출시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 무색, 투명한 오일로서 펜틸포스핀산 21.7g을 얻었다.
b) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(펜틸포스피닐)옥시]-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
펜틸포스핀산 0.94g(6.9밀리몰)을 테트라히드로푸란 30㎖중에 용해시키고, 이 용액에 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 3.22g(6.0밀리몰), 디시클로헥실 카르보디이미드 1.42g(6.0밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 0.15g을 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서, 아르곤 분위기 하에 6시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 200㎖로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 5%중황산 칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 이어서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축 시켜서 조 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(펜틸포스피닐)옥시]-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 4.1g을 얻었다.
c) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(히드록시펜틸포스피닐)옥시]-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
디옥산 45㎖ 중에 용해시킨 상기(b)의 페닐메틸 에스테르 생성물의 용액을 물 17㎖ 중에 용해시킨 과요오드산나트륨 1.5g(7밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서, 아르곤 분위기 하에 철야 교반시켰다. 담갈색 용액을 에틸아세테이트 250㎖로 희석시키고, 이어서 10% 중황산칼륨 용액 100㎖, 40% 중아황산나트륨용액 100㎖, 물 및 염수 순서로 계속해서 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시켜서 조 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(히드록시펜틸포스피닐)옥시]-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 4.3g을 얻었다.
이 페닐메틸 에스테르 4.3g을 에틸아세테이트 20㎖ 중에 용해시키고, 여기에 에틸아세테이트 15㎖중의 아다만탄아민 2.0g을 첨가하였다. 침전된 염을 모아서 백색 고상물로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(히드록시펜틸포스피닐)옥시]-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르, 1-아다만탄아민염 5.0g을 얻었다. 이 염 5.0g을 1N 염산과 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공중에서 농축시켜서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(히드록시펜틸포스피닐)옥시]-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 2.8g을 얻었다.
d) 1-[(S)-6-아미노-2-[(히드록시펜틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린.
20% 탄소기재 팔라듐 촉매를 메탄올 20㎖ 중에 용해시킨 상기 (c)의 페닐메틸 에스테르 생성물의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 대기압에서 45분 동안 수소첨가 반응시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켜서 제거하고, 여액을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 10㎖ 중에 용해시키고, 폴리카르보네이트 막을 통해 여과시킨 후, 여액을 3㎖로 농축시켰다. 생성물을 0℃에서 2시간 동안 서서히 결정화시키고, 이어서, 여과시키고, 진공 중에서 건조시켜서 백색 고상물로서 1-[(S)-6-아미노-2-[(히드록시펜틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린 0.92g을 얻었다.
C16H31N2PO6·1.2H2O에 대한 원소 분석치 :
계산치(%) : C; 48.04, H; 8.42, N: 7.00, P; 7.74
실측치(%) : C; 48.11, H; 8.39, N; 6.90, P; 7,45
[실시예 8]
(S)-1-[6-아미노-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염
a) 헥실포스폰산, 디벤질 에스테르.
아인산디벤질 13.48㎖(61밀리몰)를 건조 디메틸포름아미드 45㎖ 중에 현탁시킨 미리 세척한 수소화나트륨 1.61g(67.1밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 갈색 혼합물을 실온에서, 아르곤 분위기하에 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 n-헥실 브로마이드 8.5㎖(60.6밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 5% 중황산칼륨 용액과 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨후, 증발시켜서 얻은 황색 오일을 용출제로서 헥산 : 에틸아세테이트(8 : 2)를 사용하여 플래쉬크로마토그래피(LPS-1 실리카겔)시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 증발시켜서 무색, 투명한 오일로서 헥실포스폰산, 디벤질 에스테르 9.33g을 얻었다.
b) 1-[(S)-2-[[(페닐메톡시)헥실포스피닐]옥시]-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르
건조 벤젠 5㎖중에 용해시킨 헥실포스폰산, 디벤질 에스테르 1.5g(4.5밀리몰)의 용액을 오염화인 0.95g(4.57밀리몰)으로 처리하고, 70℃(욕조온도)에서, 아르곤 분위기하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 증발, 건조(0.5mmHg,70℃)시키고, 잔류물을 벤젠 약 3㎖ 중에 용해시켜 다시 증발시켰다.
생성된 조 포스포노클로리데이트를 건조 염화메틸렌 10㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 염화메틸렌 5㎖ 중에 용해시킨 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노] -2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 1.4g(3.0밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리에틸아민 0.83㎖(6.0밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 0.1g으로 처리하고, 실온까지 가온하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨후, 이 혼합물을 에틸아세테이트와 5% 중황산칼륨 용액 사이에 분할시켰다. 유기상을 5% 중황산칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액 순서로 계속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 아세톤 : 헥산(3 : 7)을 사용하여 실리카겔(LPS-1) 80g을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 용출제로 아세톤 : 헥산(3 : 7)을 사용하여 중성 알루미나(Act Ⅲ) 60g으로 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 점성 오일로서 1-[(S)-2-[[(페닐메톡시)헥실포스피닐]옥시]-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 0.95g을 얻었다. TLC(실리카겔, 아세톤 : 염화메틸렌, 2 : 8), 2개의 점이 중첩됨(인에서의 이성질화)Rf=0.69 및 0.66.
c) (S)-1-[6-아미노-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염.
메탄올 30㎖, 물 6㎖, 및 트리에틸아민 0.6㎖의 혼합물 중에 용해시킨 상기 (b)의 페닐메틸 에스테르 생성물 0.91g(1.29밀리몰)의 용액을 10% 탄소 기재 팔라듐 촉매 0.2g으로 처리하고, 수소 분위기(기구)하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 메탄올로 철저히 세척하였다. 모은 여액을 2N 수산화리튬 1.9㎖(3.8밀리몰)로 처리하고, 증발, 건조시켰다. 유리질 잔류물을 물 중에 용해시키고, 여과(밀리포오(millipore))시킨 다음, 용출제로서 물(100%)→ 아세토니트릴(90%) 구배를 사용하여 HP-20컬럼[상용적 250㎖, 직경 2.54cm(1inch)]에서 5㎖/분의 유속으로 크로마토그래피시켜 5㎖씩 분획물을 모았다. 생성물을 함유하는 분획물을 합한후, 증발시켰다.
잔류물을 물에 용해시켜 여과(밀리포어)시키고, 동결 건조시켜서 백색 과립상 고상물로서 (S)-1-[6-아미노-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염 368mg을 얻었다. 융점 : 223°-226℃(분해),=-50.1(c=1.12, 메탄올). TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 진한 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1)Rf=0.34.
C17H31N2O6P·2Li·0.38H2O에 대한 원소분석치;
계산치(%) : C; 49.67, H; 7.79, N; 6.83, P; 7.53
실측치(%) : C; 49.67, H; 8.16, N; 6.83, P; 7.1
[실시예 9]
(S)-1-[6-아미노-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린.
a) 헥실포스핀산, 1-아다만탄아민염
진한 황산 15㎖를 무수 에탄올 600㎖ 중에 현탁시킨 하이포아인산나트륨 수화물 60g(566밀리몰, 3.0당량)의 현탁액에 첨가하고, 이어서, 여기에 1-헥센 15.9g(189밀리몰, 1당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2,2'-아조비스 이소부티로니트릴 2.0g으로 처리하고, 4시간 동안 환류시킨 다음, 2,2'-아조비스 이소부티로니트릴 2.0g으로 다시 처리하고, 16시간 동안 더 교반시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시킨 후, 물 200㎖에 현탁시키고, 50% 수산화나트륨 용액 약 25㎖를 첨가하여 염기성으로 만든 다음, 에틸 에테르(200㎖×2회)로 세척하였다. 수용액상을 진한황산 12㎖를 첨가하여 산성화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 무색 점성 오일로서 조 헥실포스핀산 24.82g을 얻었다.
이 조 산 15g(100밀리몰)을 에틸아세테이트 200㎖중에 용해시키고, 에틸아세테이트 200㎖ 중에 용해시킨 1-아다만탄 아민 15.1g(100밀리몰)의 용액으로 처리하였다.
침전된 염을 여과시켜서 모으고, 진공 중에서 건조시켜서 헥실포스핀산, 1-아다만탄아민염 27.77g을 얻었다. TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1)Rf=0.64.
b) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헥실포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르
상기 (a)의 1-아다만탄아민염 생성물 1.45g(4.82밀리몰, 1.5당량)을 1.0N 염산 중에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 투명한 오일로서 헥실포스핀산을 얻었다. 이 오일을 건조 테트라히드로푸란 20㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 1.5g(3.21밀리몰, 1당량), 디시클로헥실카르보디이미드 995mg(4.82밀리몰, 1.5당량) 및 디메틸아미노 피리딘 59mg(0.15당량)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 아르곤 분위기하에 5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 여과시켜서 침전된 디시클로헥실 우레아를 제거시킨 다음, 여액을 5% 중황산칼륨용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 조 오일을 에틸아세테이트 5㎖중에 용해시킨 다음, 용출제로서 에틸 에테르 : 아세톤(3 : 2)를 사용하여 실리카겔(SiliCAR CC-7) 패드로 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모아 증발시키고, 에틸아세테이트에 용해시켜 다시 여과시킨 다음, 증발시켜서 오일상 반고상물로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헥실포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 2.145g을 얻었다. TLC(실리카겔, 에틸에테르 : 아세톤, 8 : 2)Rf=0.20.
c) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르, 1-아다만탄아민염
디옥산 12㎖ 중의 상기 (b)의 페닐메틸 에스테르 생성물 2.145g(3.57밀리몰)의 혼합물을 물 4㎖ 중에 용해시킨 과요오드산 나트륨 791mg(3.7밀리몰, 1.15당량)의 수용액으로 처리하였다. 백색 현탁액을 실온에서 아르곤 분위기 하에 철야 교반시켰다. 오렌지색 현탁액을 1% 중황산칼륨 용액과 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기층을 물, 묽은 중아황산나트륨(탈색시키기에 충분한 양) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 오일을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 남아있는 디시클로헥실 우레아를 여과시켜 제거시킨 다음, 혼합물을 증발시켰다. 조 오일을 에틸아세테이트 4㎖ 및 에틸에테르 10㎖ 중에 용해시킨 다음, 이 용액을 에틸에테르 5㎖ 중에 용해시킨 1-아다만탄아민 600mg의 에테르성 용액으로 처리하여 조 오일을 정제하였다.
침전된 고상물을 아르곤 분위기 하에서 여과시키고, 이어서 진공 중에서 건조시켜서 회색 고상물로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 1-아다만탄아민염 2.205g을 얻었다. 융점 : 133°-l36℃, TLC(실리카겔, 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산, 20 : 1 : 1)Rf=0.27.
d) (S)-1-[6-아미노-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린.
상기 (c)의 1-아다만탄아민염 생성물 2.205g을 1.0N 염산 50㎖ 중에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출시킨 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 투명한 오일로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르를 얻었다.
이 오일을 메탄올 10㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 아르곤으로 버블링 (bubbling)시켜 퍼징시킨 다음, 여기에 10% 탄소기재 팔라듐 촉매 265mg(15중량%)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 수소 분위기하에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 건조, 충전 셀라이트로 여과시켜서 제거한후, 여액을 증발시켰다. 백색 고상 잔류물을 물 50㎖중에 용해시키고, 폴리카르보네이트 막으로 여과시키고, 증발시킨 다음, 아세토니트릴과 1회 공비시켜 백색 과립상 고상물로서 (S)-1-[6-아미노-2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린 1.003g을 얻었다.
C17H33N2O6P·1.0H2O에 대한 원소분석치 :
계산치(%) : C; 49.75, H; 8.60, N; 6.83, P; 7.55
실측치(%) : C; 49.79, H; 8.44, N; 6.72, P; 7.20
[실시예 10]
1-[(S)-6-아미노-2-[(헵틸히드록시포스퍼닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린
a) 헵틸포스핀산, 1-아다만탄아민염
하이포아인산나트륨 22.5g(212밀리몰)을 무수 에탄올 225㎖ 중에 용해시킨 1-헵텐 6.6g(67.2밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이어서 여기에 진한 황산 5.6㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 1.1g으로 처리하고, 5시간 동안 환류시킨 다음, 다시 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 0.7g으로 처리하고, 철야 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시킨 후, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 농축액을 물 70㎖로 희석시키고, 50% 수산화나트륨 수용액를 첨가하여 염기성으로 만든 다음, 에틸 에테르(100㎖×2회)로 세척하였다. 수용액상을 진한 황산으로 산성화시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후, 진공 중에서 농축시켜서 점성 오일로서 조 헵틸포스핀산 11.9g을 얻었다. 에틸아세테이트 70㎖ 중에 용해시킨 상기 조 산의 용액을 에틸아세테이트 100㎖ 중의 1-아다만탄아민 10.6g으로 처리하였다. 침전된 염을 여과하고, 진공 중에서 건조시켜서 헵틸포스핀산, 1-아다만탄아민염 18.5g을 얻었다.
b) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헵틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
상기 (a)의 1-아다만탄아민염 3.15g(10밀리몰)을 1N 염산중에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켜서 헵틸포스핀산 1.7g을 얻었다. 이 산을 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸에스테르 3.12g(6.66밀리몰)과 함께 건조 테트라히드로푸란 20㎖ 중에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 디시클로헥실 카르보디이미드 2.06g(10밀리몰) 및 디메틸아미노 피리딘 0.12g을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서, 아르곤 분위기 하에 5시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다.
이 혼합물을 에틸아세테이트 120㎖로 희석시키고, 여과시킨 다음, 여액을 5% 중황산칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액, 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 오일을 에틸아세테이트 5㎖ 중에 용해시키고, 실리카겔의 패드(SiliCAR CC-7의인치 패드)상에 층을 만든 다음, 에틸에테르 : 아세톤(8 : 2)를 사용하여 용출시켜서 여과시켰다. 여액을 진공중에서 농축시켜서 조 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헵틸포스피 닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 3.95g을 얻었다. TLC(실리카겔, 에틸에테르 : 아세톤, 8 : 2)Rf=0.15.
c) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헵틸히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
디옥산 20㎖ 중에 용해시킨 상기 (b)의 페닐메틸 에스테르 생성물 3.95g(6.2밀리몰)을 물 10㎖중에 용해시킨 과요오드산나트륨 1.7g(8.0밀리몰)의 수용액으로 처리하였다.
백색 현탁액을 실온에서, 아르곤 분위기하에 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 150㎖로 희석시키고, 유기상을 1% 중황산칼륨용액(50㎖×2회), 물 및 염수(50㎖×2회)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켜서 조 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(헵틸히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 3.7g을 얻었다.
에틸에테르 10㎖중의 1-아다만탄아민 1.0g을 에틸아세테이트-에틸에테르(1 : 25) 중에 용해시킨 상기 조 페닐메틸 에스테르 생성물의 용액에 첨가하였다. 침전된 고상물을 여과시키고, 건조시켜서 1-아다만탄아민염 생성물 3.0g을 얻었다.
이 염 생성물을 에틸아세테이트 100㎖와 1N 염산 50㎖ 사이에 분할시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켜서 정제된 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐 아미노]-2-[(헵틸 히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 2.1g을 얻었다.
d) 1-[(S)-6-아미노-2-[(헵틸히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린
상기 (c)의 페닐메틸 에스테르 생성물 2.1g을 20% 탄소 기재 팔라듐 촉매를 사용하여 메탄올 20㎖ 중에서 1시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 셀라이트로 여과시켜서 제거하고, 여액을 진공중에서 농축시켰다. 생성된 오일을 물 30㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 폴리카르보네이트 막을 사용하여 여과시켰다. 여액을 20㎖가 될때까지 증발시킨 다음, 결정화된 생성물을 여과시키고, 진공 중에서 건조시켜서 1-[(S)-6-아미노-2- [(헵틸히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린 0.7g을 얻었다. 융점 : 180°- l86℃(190℃에서 분해).=-54.4°(c=0.5, 메탄올), TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1)Rf=0.23.
C21H35N2PO6·0.8H2O에 대한 원소 분석치 :
계산치(%) : C; 51.37, H; 8.77, N; 6.66, P; 7.36
실측치(%) : C; 51.43, H; 8.45, N; 6.57, P; 7.10
[실시예 11]
(S)-1-[6-아미노-2-[(히드록시옥틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린.
a) 옥틸포스핀산, 1-아다만탄아민염.
진한 황산 15㎖를 무수 에탄올 중에 현탁시킨 하이포아인산나트륨 수화물 60g 및 1-옥텐 21.2g의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 3.0g으로 처리하였다. 현탁액을 3시간 동안 환류시키고, 여기에 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 2.0g을 더 첨가한후, 이 혼합물을 16시간 이상 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 증발시키고, 물 200㎖에 현탁시킨 다음, 50% 수산화나트륨 약 25㎖(pH 13)로 염기성으로 만든 후, 에틸에테르(200㎖×2회)로 세척하였다. 수용액상을 진한 황산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 무색 점성 오일로서 조 옥틸포스핀산 28.86g을 얻었다.
이 조 산 17.8g을 에틸아세테이트 200㎖중에 용해시키고, 이 용액을 에틸아세테이트 200㎖중에 용해시킨 1-아다만탄아민 15.1g의 용액으로 처리하였다. 침전된 염을 여과시켜서 모으고, 에틸아세테이트로 세척한 다음, 진공 중에서 건조시켜서 백색 고상물로서 옥틸포스핀산, 1-아다만탄아민염 29.5g을 얻었다. TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1)Rf=0.63.
b) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카노보닐]아미노]-2-[(옥틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르.
상기 (a)의 1-아다만탄아민염 생성물을 1.0N 염산과 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 맑은 오일을 얻었다. 건조 테트라히드로푸란 15㎖중의 상기 산 857mg(2.60밀리몰, 1.5당량) 및 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸에스테르 811㎎(1.73밀리몰, 1.0당량)의 혼합물을 디시클로헥실카르보디이미드 536mg(2.6밀리몰, 1.5당량) 및 디메틸아미노피리딘 180mg (0.51당량)으로 처리하였다. 생성된 백색 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 디시클로헥실 우레아를 여과시켜 제거시킨 다음, 여액을 5% 중황산칼륨용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시킨 후, 용출제로서 에틸에테르 : 아세톤(3 : 2)을 사용하여 실리카겔(SiliCAR CC-7)의인치 패드로 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 증발시키고, 에틸아세테이트 중에 용해시킨후, 남아 있는 디시클로헥실 우레아를 여과시켜 제거시킨 다음, 여액을 증발시켜서 맑은 오일로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐아미노]-2-[(옥틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르를 얻었다. TLC(실리카겔, 에틸에테르 : 아세톤, 8 : 2) Rf=0.18.
c) 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐아미노]-2-[(히드록시옥틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸에스테르, 1-아다만탄아민염
디옥산 10㎖중의 상기 (b)의 페닐메틸 에스테르 생성물 909mg(1.45밀리몰)의 혼합물을 물 4㎖중에 용해시킨 과요오드산 나트륨 357mg(1.15당량)의 용액으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 철야 교반시켰다. 오렌지색 현탁액을 에틸아세테이트와 1% 중황산칼륨 사이에 분할시켰다. 유기상을 물, 묽은 중아황산나트륨용액, 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 조오일을 에틸아세테이트 2㎖ 및 에틸에테르 10㎖중에 용해시킨 다음, 에틸 에테르 10㎖중에 용해시킨 1-아다만탄아민 260mg(1.7밀리몰)의 에테르성 용액으로 처리하여 정제하였다. 침전된 염을 아르곤 분위기 하에서 여과시켜서 모으고, 이어서 진공 중에서 건조시켜서 백색 고상물로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(히드록시 옥틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸에스테르, 1-아다만탄아민 875mg을 얻었다. TLC(실리카겔, 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산, 20 : 1 : 1) Rf=0.57.
d) (S)-1-[6-아미노-2-[(히드록시옥틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린.
상기 (c)의 1-아다만탄아민염 생성물을 1.0N 염산과 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 맑은 오일로서 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-[(히드록시 옥틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 709mg을 얻었다.
메탄올 11㎖중에 상기 오일 709mg을 용해시켜서 아르곤 가스를 퍼징시킨 용액을 10% 탄소기재 팔라듐 촉매 106mg(15중량%)으로 처리하였다. 흑색 현탁액을 수소 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 촉매를 건조, 충전 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시킨 후, 물 50㎖중에 용해시키고 폴리카르보네이트 막으로 여과시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 함께 1회 공비시키고, 이어서 진공 중에서 증발시켜서 수화된 백색 고상물로서 (S)-1-[6-아미노-2[(히드록시옥틸포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린 398mg을 얻었다.
TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.22.
C19H37N2O6P·1.5H2O에 대한 원소 분석치 :
계산치(%) : C; 50.99, H; 9.01, N; 6.26, P; 6.92
실측치(%) : C; 50.99, H; 8.62, N; 6.25, P; 6.70
[실시예 12]
(S)-1-[6-아미노-2-[(옥틸히드록시포스피닐)옥시]-1-옥시헥실]-L-프롤린, 2리튬염.
a) 옥틸포스폰산, 디벤질에스테르
건조 디메틸포름아미드 45㎖중에 현탁시킨 미리 세척(헥산)된 수소화나트륨 1.43g(57밀리몰, 1.1당량)의 현탁액을 아인산디벤질 11.5㎖(52밀리몰, 1당량)로 적가, 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
n-옥틸 브로마이드 8.95㎖(52밀리몰, 1당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액(브롬화나트륨 침전이 관찰됨)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 3.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 5%중황산칼륨 용액과 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다.
유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 황색 오일 16.88g을 얻었다.
조 오일을 용출제로서 헥산 : 에틸아세테이트(3 : 1)를 사용하여 실리카겔 (LPS-1)으로 충전된 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 맑은 오일로서 옥틸포스핀산, 디벤질에스테르 8.51g을 얻었다. TLC(실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트, 8 : 2) Rf=0.14.
b) 1-[(S)-2-[[(옥틸)(페닐메톡시)포스피닐]옥시]-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르
건조 벤젠 10㎖중의 옥틸포스폰산, 디벤질 에스테르 644mg(1.72밀리몰, 1.5당량)의 혼합물을 오염화인 379mg(1.82밀리몰, 1.7당량)으로 처리하고, 이 혼합물을 75℃(오일 욕조)에서 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 증발, 건조(5mmHg)시키고, 벤젠 10㎖에 용해시켜 증발시키고, 이 조작을 2회 이상 반복하였다.
잔류물을 건조 염화메틸렌 10㎖중에 용해시키고, 여기에 1-[(S)-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-히드록시-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 500mg(1.07밀리몰, 1당량)을 첨가한 후, 이 용액을 0℃(빙욕조)로 냉각시키고, 트리에틸아민 0.24㎖(1.72밀리몰, 1.5당량) 및 디메틸 아미노피리딘 21mg(0.15당량)으로 처리한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 염화메틸렌과 5%중황산칼륨 용액 사이에 분할시킨 다음, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜서 담갈색 오일 865mg을 얻었다. 조 오일을 용출제로서 헥산 : 아세톤(7 : 3)을 사용하여 실리카겔(LPS-1)로 충전된 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모아서 증발시키고, 남아 있는 극성 불순물들을 용출제로서 헥산 : 아세톤(7 : 3)을 사용하여 중성 알루미나(ACT Ⅲ)로 여과시켜 제거시켰다.
생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 증발시켜서 맑은 무색 오일로서 1-[(S)-2-[[(옥틸)(페닐메톡시)포스피닐]옥시]-6-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 282mg을 얻었다. TLC(실리카겔, 염화메틸렌 : 아세톤, 4 : 1) Rf=0.53.
c) (S)-1-[6-아미노-2-[(옥틸히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염
10% 탄소기재 팔라듐 촉매 56mg(20중량%)을 메탄올 6㎖, 물 0.5㎖, 및 트리에틸아민 0.16㎖(1.16밀리몰, 3당량)중에 용해시켜 아르곤으로 퍼징시킨 상기 (b)의 페닐메틸 에스테르 생성물 280mg(0.387밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 건조, 충전 셀라이트, 폴리카르보네이트 필터, 프리필터 순서로 계속해서 여과시켜서 제거하였다.
여액을 증발시켜서 얻은 백색 포말을 1.0N 수산화리튬 용액 3㎖에 용해시킨 후, 용출제로서 물→아세토니트릴 구배계를 사용하여 크로마토그래피(HP-20수지)시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 증발시켜서 백색, 보풀상의 (S)-1-[6-아미노-2-[(옥틸히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 2리튬염 100mg을 얻었다. 융점 : 190℃(연화), 205°-209℃,=-43.6°(c=0.5, 메탄올). TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.26.
C19H35N2O6P·2Li·2.3H2O에 대한 원소 분석치 :
계산치(%) : C; 48.16, H; 8.42, N; 5.91, P; 6.54
실측치(%) : C; 48.11, H; 8.06, N; 5.65, P; 6.50
[실시예 13]
(S)-1-[2-[[(히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 2리튬염
a) 1-[(S)-2-[[(4-페닐부틸)(페닐메톡시)포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르
건조 벤젠 10㎖ 중에 용해시켜 교반시킨 (4-페닐부틸)포스핀산, 디벤질 에스테르 1.5g(3.58밀리몰)의 용액을 오염화인 820mg(3.94밀리몰, 1.1당량)으로 처리하고, 75℃(오일욕조)에서, 아르곤 분위기 하에 3시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발(0.5mmHg)시키고, 벤젠 8㎖ 중에 용해시키고, 다시 증발시키되, 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 잔류물을 건조 염화메틸렌 10㎖ 중에 용해시키고, 0℃(빙욕조)로 냉각시킨 다음, 1-[(S)-2-히드록시-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르[미합중국 특허 제4, 452, 790호의 실시예 2(c)에 기재된 바와 같이 제조함] 646mg(2.33밀리몰, 0.65당량), 트리에틸아민 0.502㎖(3.58밀리몰, 1당량), 및 디메틸아미노피리딘 44mg(0.358밀리몰, 0.1당량)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 5% 중황산칼륨 용액과 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다.
유기층을 염수로 세척하고, 누수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 이 조 오일을 용출제로서 헥산 : 아세톤(7 : 3)을 사용하여 실리카겔(LPS-1)로 플래쉬 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 증발시켜서 투명한 오일로서 1-[(S)-2-[[(4-페닐부틸)(페닐메톡시)포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 869mg을 얻었다. TLC(실리카겔, 염화메틸렌 : 메탄올, 9 : 1) Rf=0.51.
b) (S)-1-[2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 2리튬염.
10% 탄소 기재 팔라듐 촉매 129mg(15중량%)을 메탄올 10㎖, 물 2㎖ 및 트리에틸아민 641㎖(4.6밀리몰, 3당량) 중에 용해시켜 아르곤으로 퍼징시킨 상기 (a)의 페닐메틸 에스테르 생성물 860mg(1.53밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 현탁액을 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시킨 다음, 물 5㎖ 중에 용해시키고, 폴리카르보네이트 필터 및 프리필터를 사용하여 여과시키고, 증발시킨 다음, 물 5㎖ 중에 용해시키고, 폴리카르보네이트 필터 및 프리필터를 사용하여 여과시킨 다음, 이어서 AG-50W-X8Li+형 수지로 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결 건조시켜서 백색 과립상의 (S)-1-[2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 2리튬염 552mg을 얻었다.=-58.6°(c=0.5, 메탄올). TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7:2:1) Rf=0.48.
C18H24NO6P·2Li·2.5H2O에 대한 원소 분석치;
계산치(%) : C; 49.10, H; 6.64, N; 3.18, P; 7.03
실측치(%) : C; 49.17, H; 6.39, N; 3.18, P; 6.70
[실시예 14]
(S)-1-[2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소프로필]프롤린, 2리튬염
a) 1-[(S)-2-[[(페닐메톡시)헥실포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르
건조 벤젠 10㎖ 중에 용해시킨 헥실포스폰산, 디벤질 에스테르 1.5g(4.33밀리몰, 1.5당량)의 용액을 오염화인 992mg(4.76밀리몰, 1.65당량)으로 처리하고, 이 혼합물을 교반시키고 70℃(오일욕조)에서, 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발, 건조(0.5mmHg)시키고, 잔류물을 벤젠 8㎖ 중에 용해시킨 다음, 다시 증발시키되, 이 과정을 2회 이상 반복하였다. 잔류물을 건조 염화 메틸렌 10㎖ 중에 용해시키고, 0℃(빙욕조)로 냉각시키고, 1-[(S)-2-히드록시-1-옥소프로필)-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 801mg(2.89밀리몰, 1당량), 트리에틸아민 604㎖(4.33밀리몰, 1.5당량) 및 디메틸아미노피리딘 53mg(0.433밀리몰, 1당량)으로 처리하였다. 0℃ 및 실온에서 각각 1시간씩 방치시킨 후, 이 혼합물을 5% 중황산칼륨 용액과 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 이 조 오일을 용출제로서 헥산 : 아세톤(8 : 2)을 사용하여 실리카겔(LPS-1)로 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 증발시켜서 맑은 담황색 오일로서 1-[(S)-2-[[(페닐메톡시)헥실포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 735mg을 얻었다. TLC(실리카겔, 염화메틸렌 : 아세톤) Rf=0.63.
b) (S)-1-[2-[(헥실히드록시포르피닐)옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 2리튬염
10% 탄소 기재 팔라듐 촉매 110mg(15중량%)을 메탄올 10㎖, 물2㎖, 및 트리에틸아민 0.565㎖(4.05밀리몰, 3당량) 중에 용해시켜 아르곤으로 퍼징시킨 상기 (a)의 페닐메틸 에스테르 생성물 735mg(1.35밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 현탁액을 수소 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 셀라이트상을 통해 여과시키고, 증발시키고, 물에 용해시키고, 폴리카르보네이트 필터 및 프리필터를 통해 여과시킨 다음, 용출제로서 물을 사용하여 AG-50W-X8Li+형 수지로 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시켜서 백색 과립상 고상물로서 (S)-1-[2-[(헥실히드록시포스피닐)옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 2리튬염 442mg을 얻었다.=-63.2°(c=0.5, 메탄올).
TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.56.
C14H24NO6P·2Li·1.6H2O에 대한 원소 분석치 :
계산치(%) : C; 44.72, H; 7.29, N : 3.72, P; 8.24
실측치(%) : C; 44,74, H; 7.25, N; 3.66. P; 7.90
[실시예 15]
(S)-1-[2-[[[1-(벤조일아미노)펜틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]- L프롤린, 2리튬염
a) 1-[(디페닐)메틸아미노]펜틸포스핀산
디옥산 100㎖ 중에 용해시킨 50% 하이포아인산(55g, 0.296몰) 수용액을 디옥산 100㎖ 중에 용해시킨 아미노디페닐메탄(0.296몰) 용액에, 격렬하게 교반시키면서, 한꺼번에 첨가하였다. 가온시킨 이 용액에서 수분 이내에 염 결정이 생성되었다. 이 결정을 냉각시킨 후, 생성물을 여과시켜 아미노디페닐메탄, 하이포아인산염 65.7g을 얻었다. 융점; 171°-173℃.
C13H16NO2P에 대한 원소 분석치 :
계산치(%) : C; 62.64, H; 6.47, N; 5.62, P; 12.40
실측치(%) : C; 62.63, H; 6.52, N; 5.55, P; 12.20
아미노디페닐메탄, 하이포아인산 6.25g(0.024몰) 및 발레르알데히드 20㎖(0.19몰, 새로이 증류시킴)의 혼합물을 65°-70℃로 15분 동안 가온시켰다. 생성된 반 고상물을 에탄올로 희석시켜 용적이 75㎖가 되게 하였다. 용액에서 분리된 고상물을 여과시켜 모으고, 에테르로 세척하여 1-[(디페닐)메틸아미노]펜틸포스핀산 3.8g을 얻었다. 융점 : 203°-205℃(혼탁한 용융).
b) 1-(아미노)펜틸포스핀산
1-[(디페닐)메틸아미노]펜틸포스핀산 5g(15밀리몰), 아니솔 5㎖ 및 트리플루오로아세트산 50㎖의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 물 100㎖와 에테르 100㎖ 중에 분할시켰다. 수용액 층을 여과시키고, 진공 중에서, 에탄올로 흔적량의 용매를 제거하면서 농축시켰다. 이렇게 하여 얻은 백색 고상물을 아세토니트릴로 처리하고, 진공 중에서 철야 건조시켜서 1-(아미노)펜틸포스핀산 1.49g을 얻었다.
c) 1-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]펜틸포스핀산
물 50㎖ 중에 용해시킨 1-(아미노)펜틸포스핀산 1.95g(12.9밀리몰)의 용액의 pH를 2.5N 수산화나트륨을 첨가하여 pH 9.5로 조절하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 추가로 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 9.5로 유지시키면서 벤질클로로포르메이트 1.95㎖(2.2g, 12.9밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃, 상기 pH에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하여 미반응 벤질클로로포르메이트를 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진한 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 이어서, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 모으고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜서 1-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]펜틸포스핀산 2.93g을 얻었다.
d) (S)-1-[2[[[1-[[(페닐메톡시)카르복닐]아미노]펜틸]히드록시포스피닐]옥시-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 5㎖ 중에 용해시킨 1-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]펜틸포스핀산 490mg(1.72밀리몰) 및 1-[(S)-2-히드록시-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르 255mg(0.92밀리몰)의 용액을 디시클로헥실카르보디이미드 285mg(1.38밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 50mg으로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 에틸아세테이트로 희석시킨 다음, 5% 중황산칼륨 용액, 중탄산나트륨 포화용액, 및 염화나트륨 포화용액 순서로 계속해서 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후, 증발시켜서 조 (S)-1-[2[[[1-[[(페닐메톡시)카르복닐]아미노]펜틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르를 얻었다.
이 조 페닐메틸 에스테르 물질을 디옥산 5㎖ 중에 용해시키고, 물 3㎖중에 용해시킨 과요오드산나트륨 250mg(1.17밀리몰)의 용액으로 처리한 후, 실온에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트와 1% 중황산칼륨 용액 사이에 분할시켰다. 유기상을 묽은 중황산나트륨 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 이 조 생성물을 에테르 약 10㎖ 중에 용해시키고, 헥산 5㎖ 중에 용해시킨 1-아다만탄아민 150mg(1.0밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 이 용액을 증발, 건조시키고, 잔류물을 헥산으로 처리해서 (S)-1-[2[[[1-[[(페닐메톡시)카르복닐]아미노]펜틸]히드록시포스피닐]옥시-1-옥소프로필]-L-프롤린, 페닐메틸 에스테르, 1-아다만탄아민염 563mg을 얻었다.
이 염을 에틸아세테이트와 1N 염산 사이에 분할시켰다. 에틸아세테이트상을 1N 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 무색 유리질로서 페닐메틸 에스테르 435mg을 얻었다. TLC(실리카겔, 염화메틸렌 : 아세트산 : 메탄올, 20 : 1 : 1) Rf=0.12.
e)(S)-1-[2-[[[1-(아미노)펜틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린
상기 (d)의 페닐메틸 에스테르 생성물 1.8g(3.2밀리몰)을 메탄올 50㎖ 중에 용해시키고, 여기에 10% 탄소기재 수산화팔라듐 촉매 280mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반시켰다. 이 메탄올 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜서 백색 고상물로서 (S)-1-[2-[[[1-[[(페닐메톡시)카르복닐]아미노]펜틸]히드록시포스피닐]옥시-1-옥소프로필]-L-프롤린, 780mg을 얻었다. TLC(실리카겔, 이소프로판올 : 암모니아 : 물, 7 : 2 : 1) Rf=0.53.
f) (S)-1-[2-[[[1-(벤조일아미노)펜틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 2리튬염
건조 아세토니트릴 10㎖ 중에 현탁시킨 상기 (d)의 생성물 0.33g(1.0밀리몰)의 현탁액을 비스트리플루오로 메틸실릴아세트아미드 0.93㎖(3.50밀리몰)로 처리하고, 실온에서, 아르곤 분위기 하에 1.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 맑은 용액을 염화벤조일 0.13㎖(1.12밀리몰)로 처리하고, 실온에서, 아르곤 분위기 하에 1시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 증발, 건조시키고, 아세토니트릴 10㎖-물 4㎖중에 용해시킨 후, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 증발, 건조시키고, 아세토니트릴과 공비시켜서 남아있는 물을 제거하였다. 잔류물을 에테르로 처리해서 백색 고상물로서 조 (S)-1-[2-[[[1-[[(벤조일아미노)펜틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린을 얻었다.
이 조 생성물을 1N 수산화리튬 2.5㎖(2.5밀리몰) 중에 용해시키고, 용출제로서 물→아세토니트릴 구배를 사용하여 HP-20 컬럼으로 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 증발시켰다.
유리질 잔류물을 물에 용해시키고, 여과(밀리포아)시키고, 동결건조시켜서 백색 과립상 고상물로서 (S)-1-[2-[[[1-(벤조일아미노)펜틸]히드록시포스피닐]옥시]-1-옥소프로필]-L-프롤린, 2리튬염을 얻었다.=-48.8°(c=0.5, 메탄올). TLC(실리카겔, 염화메틸렌 : 아세트산 : 메탄올, 8 : 1 : 1) Rf=0.29.
C20H27N2O7·2Li·1.55H2O에 대한 원소 분석치 :
계산치(%) : C; 50.02, H; 6.32, N; 5.83, P; 6.45
실측치(%) : C; 50.02, H; 6.39, N; 5.87, P; 6.10
[실시예 16]
각각 다음의 성분
을 함유하는 100개의 정제를 (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린 및 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 혼합시킨 충분한 용적양으로 부터 제제하였다. 이 혼합물을 건조시키고, 분쇄하여 미세 분말로 만들었다. 아비셀 및 이어서 스테아르산 마그네슘을 혼합하여, 조립했다. 이 혼합물을 타정압착기로 압착시켜서 각각 유효 성분 100mg을 함유하는 1000개의 정제를 제제하였다.
유사한 방법으로, 실시예 1 내지 3 및 실시예 5 내지 12에서 제조한 어느 하나의 생성물 100mg함유하는 정제를 제제할 수 있었다.
[실시예 17]
각각 다음의 성분
을 함유하는 1000개의 정제를 (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 아비셀, 및 스테아르산 일부를 슬러깅시킨 충분한 용적양으로부터 제제하였다. 슬러그를 분쇄하여 #2스크린을 통과시킨 다음, 히드로클로로티아지드, 락토스, 옥수수전분, 및 남아 있는 스테아르산과 혼합하였다. 이 혼합물을 타정압착기로 압착시켜 350mg캡슐형 정제를 제제하였다. 정제를 2등분 절취형으로 제제했다.
유사한 방법에 의해, 실시예 1 내지 3 및 실시예 5 내지 12중 어느 하나의 생성물을 100mg함유하는 정제를 제제할 수 있었다.
[실시예 18]
일반식 Ⅰ의 화합물들의 생체내 시험을 의식있는 정압성의 쥐에 대해 행하였다. 정맥내로 투여한 앙기오텐신 Ⅰ은 앙기오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 앙기오텐신 Ⅱ로 전환되기 때문에 혈압 상승이 일어난다. ACE억제 작용은 화합물을 투여한 후, 앙기오텐신 Ⅰ승압 응답의 감소로 나타났다.
생체내 시험 방법은 루빈(Rubin)등에 의한 "SQ 14,225(D-3-메르캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린), 앙기오텐신 Ⅰ전환효소의 경구 유효 신규 억제제", "J.Pharm. Exp. Therap", 제204권, 271-280페이지(1978년)에 더욱 상세히 기재되어 있다.
하기 표는 일반식 Ⅰ의 화합물의 경구적 투여량을 투여한 후 얻은 결과를 나타낸 것이다. 투여량은 분자량의 차이에 의한 격차를 제거하기 위해서 시험 화합물들을 등몰량으로 투여 하도록 변경했다. 앙기오텐신 Ⅰ승압 응답에 대한 억제 작용은 시험 화합물을 투여하기 전에 얻은 앙기오텐신 Ⅰ에 대한 응답의 백분율로서 나타냈고, 시험 화합물들을 투여한 다음에 3시간 동안 일정한 시간 간격으로 측정했다. 이 시간 동안 관측된 억제작용의 최대 백분율을 0-100%의 숫자로 표에 나타내었다. 모든 결과는 적어도 4마리의 쥐에 각각의 화합물을 시험하여 얻은 평균값이다. 1회 투여량 이상을 시험한 화합물에 있어서, 화합물의 투여량이 증가함에 따라 억제작용이 증가함을 알 수 있었다.
[표1]
억제작용의 최대 백분율
Claims (16)
- 제1항에 있어서, R1이 -(CH2)4-CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -(CH2)5-CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -(CH2)6-CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -(CH2)7-CH3인 화합물.
- 하기 일반식의 화합물의 제조 방법에 있어서,a) 하기 일반식의 아포스폰산을 디시클로헥실카르보디이미드 및 N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 하기 일반식의 히드록시아실 프롤린 에스테르에 커플링시켜서 하기 일반식의 중간체를 제조하고,b) 상기 (a)에서 제조된 중간체를 산화시켜서 다음 일반식의 에스테르 생성물을 제조하고,c) R4에스테르기를 제거시켜서 목적하는 최종 생성물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.상기 식 중,
- 제11항에 있어서, (b)에서의 산화제가 과요오드산 나트륨인 방법.
- 다음 일반식의 화합물의 제조 방법에 있어서,a) 다음 일반식의 아포스폰산을 디시클로헥실카르보디이미드 및 N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 다음 일반식의 알콜에 커플링시켜서, 다음 일반식의 중간체를 제조하고,(b) 상기 (a)에서 제조된 중간체를 산화시켜서 다음 일반식의 메틸에스테르를 제조하고,c) 상기(b)의 메틸에스테르 생성물을 수산화리튬으로 처리하여 메틸에스테르를 제거시켜서 다음 일반식의 산을 얻고,d) 상기 (c)의 산 생성물을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐 디이미다졸 존재하에, 다음 일반식의 프롤린 에스테르를 커플링시켜서, 다음 일반식의 에스테르 생성물을 제조하고e) R4에스테르기를 제거시켜서 목적하는 최종 생성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.상기 식 중,
- 제13항에 있어서, (b)에서의 산화제가 과요오드산 나트륨인 방법.
- 다음 일반식의 화합물의 제조 방법에 있어서,a) 다음 일반식의 포스폰산 디에스테르를 오염화인으로 처리하여 다음 일반식의 포스포노클로리데이트를 제조하고,b) 상기 (a)에서 제조된 포스포노클로리데이트를 N,N-디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 존재하에, 다음 일반식의 히드록시아실 프롤린에스테르와 반응시켜서 다음 일반식의 디에스테르를 제조하고,c) R4및 R5에스테르기를 제거시켜서 목적하는 최종 생성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.상기 식 중,
- 다음 일반식의 화합물의 제조 방법에 있어서,a) 다음 일반식의 포스폰산 디에스테르를 오염화인으로 처리하여 다음 일반식의 포스포노클로리데이트를 제조하고,b) 상기 (a)에서 제조된 포스포노클로리데이트를 디시클로 헥실 카르보디이미드 및 N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 다음 일반식의 알콜과 반응시켜서 다음 일반식의 메틸에스테르 중간체를 제조하고,c) 상기 (b)에서 제조된 메틸에스테르 중간체를 수산화리튬으로 처리하여 다음 일반식의 산을 제조하고,d) 상기 (c)에서 제조된 산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐 디이미다졸의 존재하에, 다음 일반식의 프롤린 에스테르에 커플링시켜 다음 일반식의 디에스테르를 제조하고,e) R4및 R5에스테르기를 제거시켜서 목적하는 최종 생성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.상기 식 중,
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/816,476 US4745196A (en) | 1986-01-06 | 1986-01-06 | Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines |
US816476 | 1986-01-06 | ||
US816,476 | 1986-01-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR870007188A KR870007188A (ko) | 1987-08-17 |
KR900001612B1 true KR900001612B1 (ko) | 1990-03-17 |
Family
ID=25220723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019870000007A KR900001612B1 (ko) | 1986-01-06 | 1987-01-05 | 경구 활성 포스포닐 히드록시아실 프롤린 및 그의 제조방법 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4745196A (ko) |
EP (2) | EP0229520B1 (ko) |
JP (1) | JPS62164691A (ko) |
KR (1) | KR900001612B1 (ko) |
CN (1) | CN1015264B (ko) |
AT (2) | ATE53215T1 (ko) |
AU (1) | AU592390B2 (ko) |
CA (1) | CA1279651C (ko) |
CS (1) | CS266599B2 (ko) |
DD (1) | DD258415A5 (ko) |
DE (2) | DE3671631D1 (ko) |
DK (1) | DK162894C (ko) |
ES (2) | ES2015267B3 (ko) |
FI (1) | FI85862C (ko) |
GR (1) | GR3000524T3 (ko) |
HU (1) | HU199490B (ko) |
IE (1) | IE59688B1 (ko) |
IL (1) | IL81154A (ko) |
NO (1) | NO171504C (ko) |
NZ (1) | NZ218475A (ko) |
PH (1) | PH24150A (ko) |
PL (1) | PL150341B1 (ko) |
PT (1) | PT84062B (ko) |
SU (1) | SU1709912A3 (ko) |
ZA (1) | ZA869058B (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4962095A (en) * | 1989-02-15 | 1990-10-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre-and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
US4931464A (en) * | 1989-02-15 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
US5282113A (en) * | 1990-03-05 | 1994-01-25 | Hitachi Maxell, Ltd. | Memory card with a plurality of contact spaces |
NZ549739A (en) | 2006-09-07 | 2009-01-31 | Biovittoria Ltd | Sweetening compositions and processes for preparing them |
TWI729232B (zh) | 2016-10-24 | 2021-06-01 | 大陸商桂林吉福思羅漢果有限公司 | 來自葫蘆科水果的提取物及其製備方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
-
1986
- 1986-01-06 US US06/816,476 patent/US4745196A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-01 ZA ZA869058A patent/ZA869058B/xx unknown
- 1986-12-02 CA CA000524350A patent/CA1279651C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 NZ NZ218475A patent/NZ218475A/xx unknown
- 1986-12-05 AU AU66133/86A patent/AU592390B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 IE IE325086A patent/IE59688B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 PH PH34599A patent/PH24150A/en unknown
- 1986-12-22 DE DE8686310043T patent/DE3671631D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-22 DE DE3650106T patent/DE3650106T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-22 AT AT86310043T patent/ATE53215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 EP EP86310043A patent/EP0229520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 AT AT89202047T patent/ATE113053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 ES ES86310043T patent/ES2015267B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 ES ES89202047T patent/ES2061945T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 EP EP89202047A patent/EP0350138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-25 JP JP61315988A patent/JPS62164691A/ja active Granted
-
1987
- 1987-01-04 IL IL81154A patent/IL81154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 NO NO870030A patent/NO171504C/no unknown
- 1987-01-05 PL PL1987263552A patent/PL150341B1/pl unknown
- 1987-01-05 SU SU874028770A patent/SU1709912A3/ru active
- 1987-01-05 DK DK002887A patent/DK162894C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 CS CS8796A patent/CS266599B2/cs unknown
- 1987-01-05 KR KR1019870000007A patent/KR900001612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 FI FI870029A patent/FI85862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 HU HU8721A patent/HU199490B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-06 PT PT84062A patent/PT84062B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-06 DD DD87299115A patent/DD258415A5/de unknown
- 1987-01-06 CN CN87100055A patent/CN1015264B/zh not_active Expired
-
1990
- 1990-05-31 GR GR90400339T patent/GR3000524T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0097534B1 (en) | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives | |
EP0083172B1 (en) | Phosphorus containing compounds | |
EP0053902B1 (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
EP0063896B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions | |
CA1248959A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds | |
EP0094687B1 (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids | |
GB2210043A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
US4567166A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension | |
JPS58192895A (ja) | ホスフイニルメチルアミノカルボニルイミノ酸化合物 | |
KR900001612B1 (ko) | 경구 활성 포스포닐 히드록시아실 프롤린 및 그의 제조방법 | |
EP0071544B1 (en) | Phosphonamidate compounds | |
US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
CA1307787C (en) | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
EP0253179B1 (en) | A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
US4598071A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties | |
EP0239109A2 (en) | Phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19960314 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |