CS266599B2

CS266599B2 - Method of (s)-1-/6-amino-2-//hydroxy-(4-phenylbutyl) phosphinile /oxy/-1-oxohehexil/ -l-proline production

Info

Publication number: CS266599B2
Application number: CS8796A
Authority: CS
Inventors: Donald S Karanewsky; Edward W Petrillo Jr
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1986-01-06
Filing date: 1987-01-05
Publication date: 1990-01-12
Also published as: IL81154A; JPH0357115B2; CA1279651C; PL263552A1; EP0350138A2; EP0350138B1; FI870029A; CN1015264B; ES2061945T3; DE3650106T2; DE3650106D1; DE3671631D1; DK2887A; NO171504B; AU592390B2; FI85862C; SU1709912A3; EP0229520B1; EP0229520A1; PT84062A

Description

Vynález popisuje způsob výroby fosfonyl-hydroxyacylprolinů za použití intermediárních fosfinových kyselin nebo fosfonochloridátů. Výsledné produkty působí inhibičně na enzym konvertující angiotensin a jsou užitečné jako antihypertensivní prostředky.

Karanowsky a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 452 790 popsali antihypertensivně účinné fosfonyl-hydroxyacylaminokyseliny obecného vzorce

v němž symbol X zahrnuje zbytek L-prolinu, a způsob jejich výroby.

Látkou, jejíž způsob výroby je předmětem tohoto vynálezu, je (S)-l-[6-amino-2-^hydroxy- (4-fenylbutyl) fosfinyl] oxy]-1-oxohexyí] -L-prolin vzorce I

COOH (L) (I)

Způsob výroby, který je předmětem tohoto vynálezu, rozšiřuje možnosti získání produktu a je výhodnější, než způsob známý podle stavu techniky.

Obecně vynález popisuje způsob výroby fosfonyl-hydroxyacylprolinů, vyznačující se tím, že se nejprve fosfinová kyselina obecného vzorce II'

O

II r₂-£-oh (II') kondenzuje s esterem hydroxyасуlprolinu obecného vzorce III'

COORj (U ve kterém ·

R^ znamená snadno odštěpitelnou esterovou chránící skupinu, jako skupinu benzylovou nebo methylovou, v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a Ν,Ν-dimethylaminopyridinu.

Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu a vzniká při ní meziprodukt obecného vzorce IV'

CS 266 599 B2

(IV)

Odštěpení esterového zbytku ve významu symbolu R₄, například hydrogenací v případě, že

R₄ znamená benzylovou skupinu, nebo působením hydroxidu lithného v případě, že R₄ znamená methylovou skupinu, se získá finální fosfonyl-hydroxyacylprolin obecného vzorce Ví coor₄

COOH (0 (VI')

Ve shora uvedeném textu mají jednotlivé obecné symboly následující významy.

R₂ představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, zbytek -(CHp _g-NH₂, zbytek -(CH₂)_g-hal, kde hal znamená chlor, brom nebo fluor, zbytek -(CH₂)^-cykl, kde cykl znamená nasycený cykloalkylový kruh se 4 až 7 atomy uhlíku, zbytek

s> je celé číslo o hodnotě 1 až 7, q má hodnotu O nebo znamená celé číslo o hodnotě 1 až 7,

R₆ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu či fluoru, trifluormethylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, £ má hodnotu 1, 2 nebo 3 s tím, že pouze v případě, znamená-li Ηθ atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom chloru nebo atom fluoru, může mít £ vyšší hodnotu než 1,

představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, zbytek -(CH₂)_r~hal, kde hal znamená atom chloru, bromu či fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, zbytek

-(CH₂)r-NH₂, -(CH₂)_r-SH nebo -(CH₂)_r~S-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek

-(CH₂)

O

II nebo -(CH,) -C-NH , r

je celé číslo o hodnotě 1 až 4,

CS 266 599 B2

R? a Rg nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu -(CH₂)_g-hal, kde hal znamená atom chloru, bromu nebo fluoru, zbytek

- *^CH2*m— (6>p zbytek -(CH₂)_m-cykl, kde cykl znamená nasycený cykloalkylový kruh se 4 až atomy uhlíku, dále zbytek

m	má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a
^R4 ^{a R}5	představují snadno odštěpitelné esterové chránící skupiny, jako skupinu methylovou nebo benzylovou.

Pokud R^ představuje zbytek

pak hydroxylová, aminová, imidazolylová, merkaptanová nebo guanidinylová funkce musí být během kondenzační reakce chráněny. Mezi vhodné chránící skupiny náležejí skupina benzyloxykarbonylová, terč.butoxykarbonylová, benzylová, benzhydrylová, tritylová apod., a nitroskupina v případě guanidinylové funkce. Chránící skupina se po ukončení reakce odstraňuje hydrogenací, působením kyseliny nebo jinými známými metodami.

Obdobně v případě, že R₂ představuje zbytek -(CH₂)_g-NH₂, je třeba chránit aminoskupinu, a to s výhodou ftalidylovým zbytkem. Tato chránící skupina se po ukončení reakce odstraní působením hydrazinu.

Jak již bylo uvedeno výše, je vlastním předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce I, která se vyznačuje tím, že se fosfonová kyselina vzorce II

O

II -P-OH

H (II)

kondenzuje s esterem hydroxyacylprolinu vzorce III

H

CS 266 599 B2 v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, za vzniku meziproduktu vzorce IV

(IV) tento meziprodukt se oxiduje jodistanem sodným a ze vzniklého esteru vzorce V

O

II с—o—ch₂

-CH-C-N

O

---C-O-CH, (L)

H

(V) se působením vodíku v přítomnosti paladia skupina a chránící skupina aminové funkce, za vzniku sloučeniny vzorce I.

na uhlík jako katalyzátoru odštěpí esterová chránící

Jak je uvedeno výše, má prolinová část molekuly produktů vzorců VI* а I L-konfiguraci.

V závislosti na významu symbolů a R? mohou být ve fosfonylovém postranním řetězci přítomna i další centra asymetrie. К shora popsaným reakcím je možno jako výchozí materiály používat racemátv, enantiomery nebo diastereomery. Připraví-li se diastereomerní produkt, lze jej dělit běžnými metodami, jako chromatografií nebo frakční krystalizaci. Jak je znázorněno výše, má centrum asymetrie v postranním řetězci orálně účinných sloučenin obecného vzorce VI* konfiguraci (S).

Finální produkty obecného vzorce VI', včetně látek vzorce I, je možno převádět na odpovídající disoli, a to reakcí dikyseliny s vhodným solitvorným činidlem. Mezi vhodné disoli náležejí farmaceuticky upotřebitelné soli, jako soli sodné, draselné, lithné a vápenaté. К přípravě žádané disoli je tedy možno na získanou dikyselinu působit hydroxidem lithným, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným nebo hydroxidem vápenatým.

Jak již uvedli Jaranewsky a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 452 780, jsou finální produkty obecného vzorce VI*, včetně příslušných farmaceuticky upotřebitelných solí, užitečné jako antihypertensivní prostředky. Účinkem enzymu reninu na angiotensinogen, jímž je pseudoglobulin v krevní plasmě, vzniklá antiotensin I. Angiotensin I je působením enzymu konvertujícího angiotensin přeměňován na angiotensin II. Posledně zmíněná sloučenina je účinnou presorickou látkou, která se uplatňuje jako kausativní prostředek u několika forem hypertense u různých druhů savců, například u Člověka. Finální produkty obecného vzorce VI' zasahují do sekvence angiotensinogen__> (renin)--> angiotensin I --^.angiotensin II tak, že inhibují účinek enzymu konvertujícího angiotensin a snižují nebo úplně potlačují vznik presorické látky angiotensinu II. Při aplikaci prostředku obsahujícího finální produkt obecného vzorce VI* nebo kombinaci těchto finálních produktů tedy dojde u pacientů (například u člověka) trpících hypertensi závislou na angiotensinu к úlevě.

Bylo zjištěno, že z finálních produktů obecného vzorce VI' jsou jako antihypertensivní prostředky к orální aplikaci zvlášť užitečné látky odpovídající vzorci I. Bylo zjištěno,

CS 266 599 B2 že sloučenina vzorce I po orálním podání pokusném živočichovi je V organismu živočicha přítomna ve vysokém množství, pokud jde o její biologickou využitelnost.

V souhlase s tím stačí к snížení krevního tlaku aplikovat cca 0,5 až 10 mg účinné látky vzorce I na 1 kg tělesné hmotnosti pacienta denně, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo ve dvou až čtyřech větších dávkách.

К léčbě hypertense lze sloučeninu vzorce I zpracovávat na lékové formy také společně s diuretiky. Kombinovaný preparát obsahující sloučeninu vzorce I a diuretikum je možno aplikovat v účinném množství, jímž je celková denní dávka zhruba od 30 do 600 mg, s výhodou cca 30 až 330 mg sloučeniny vzorce I a zhruba 15 až 300 mg, s výhodou cca 15 až 200 mg diuretika. Jako příklady diuretik, s nimiž se počítá pro použití v kombinacích se sloučeninou podle vynálezu, je možno uvést thiazidová diuretika, například chlorothiazid, hydrochlorothiazid, flumethiazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, methylclothiazid, trichloromethiazid, polythiazid nebo benzthiazid, jakož i ethacrynovou kyselinu, ticrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid a spironolakton, a soli těchto sloučenin.

К aplikacím pro snižování krevního tlaku je možno sloučeninu vzorce i zpracovávat například na tablety, kapsle či elixíry к orálnímu podání, nebo na sterilní roztoky či suspenze pro aplikaci parenterální. Na jednotkovou dávkovači formu, jak je běžné ve farmaceutické praxi, se počítá s cca 10 až 500 mg sloučeniny vzorce I, která se kombinuje s fyziologicky přijatelným nosičem, pomocnou látkou, pojidlem, konzervační přísadou, stabilizátorem, aromatickými přísadami apod. Množství účinné látky v těchto prostředcích nebo preparátech se vždy volí tak, aby se docílilo vhodného dávkování ve shora uvedeném rozmezí.

Sloučeninu vzorce I lze pochopitelně rovněž připravit postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 452 790.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 (S)-1-[6-amino-2-[['hydroxy-(4-fenylbutyl) fosfinyl] oxý] -1-oxohexyl -L-prolin

a) (4-fenylbutyl)fosfinová kyselina

К suspenzi 60 g (0,566 mmol) hydrátu fosfornanu sodného v 600 ml absolutního ethanolu se přidá 15 ml koncentrované kyseliny sírové, 25,0 g (0,189 mmol) 4-fenyl-l-butenu a 3,0 g 2,2'-azobisisobutyronitrilu. Výsledná směs se 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní přidá druhý podíl 2,2'-azobisisobutyronitrilu o hmotnosti 2,0 g a v zahřívání к varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 16 hodin. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a zahustí se ve vakuu, zbytek se suspenduje ve 200 ml vody, suspenze se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného a promyje se dvakrát vždy 200 ml ethyletheru. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou sírovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získá se 34,5 g surové (4-fenylbutyl)fosfinové kyseliny.

34,5 g této surové kyseliny se vyjme 200 ml ethyletheru а к tomuto roztoku se přidá roztok 26,3 g (0,174 mmol) 1-adamantanaminu ve 200 ml ethyletheru. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí, promyje se ethyletherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 54,2 g soli (4-fenylbutyl)fosfinové kyseliny s 1-adamantanaminem, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 192 až 200 °C.

10,5 g této soli s 1-adamantanaminem se roztřepe mezi 150 ml ethylacetátu a 150 ml

CS 266 599 B2

N kyseliny chlorovodíkové, ethylacetátová fáze se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se.

Získá se 5,75 g čisté (4-fenylbutyl)fosfinové kyseliny ve formě bezbarvého viskózního oleje.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel; isopropanol - koncentrovaný amoniak voda 7:2:1):

R_f = 0,67.

b) Sůl fenylmethylesteru 1-[(S)-6-[£(fenylmethoxy)karbonyí] amino]-2-[[hydroxy-(4-fenylbutyl)fosfinyljoxy]-l-oxohexyl] -L-prolinu s 1-adamantanaminem

К roztoku 0,67 g (3,38 mmol) (4-fenylbutyl)fosfinové kyseliny a 1,0 g (2,14 mmol) fenylmethylesteru l-f(S)-6-£*C(fenylmethoxy) karbonyϊ| amino]-2-hydroxy-l-oxohexyl] -L-prolinu v 8,0 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 0,67 g (3,25 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 g dimethylaminopyridinu a směs se pod argonem míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs zfiltruje, filtrát se zředí ethylacetátem, postupně se promyje 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Zbytek se zfiltruje přes vrstvu 10 g silikagelu, který se vymyje směsí stejných dílů acetonu a hexanu. Frakce obsahující produkt se spojí a po odpaření se z nich získá 1,42 g fenylmethylesteru 1-_с(5)-6-Г[^епу1methoxy)karbony1] amino]-2~L[(4-fenylbutyl)fosfinyljoxy]-l-oxohexyl| -L-prolinu ve formě bezbarvého oleje.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel; aceton - hexan 1:1):

R_f = 0,18.

1,42 g shora připraveného fenylmethylesteru se vyjme 10 ml dioxanu, přidá se roztok

0,5 g (2,34 mmol) jodistanu sodného v 6 ml vody a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Oranžově zbarvená reakční směs se roztřepe mezi ethylacetát a 1% roztok hydrogensíranu draselného, organická fáze se promyje vodou, zředěným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se.

Surový produkt se vyjme malým množstvím ethylacetátu (cca 5 ml), roztok se zředí cca 20 ml ethyletheru a přidá se к němu roztok 0,34 g (2,25 mmol) 1-adamantanaminu ve 4 ml ethyletheru. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí, promyje se ethyletherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 1,5 g soli fenylmethylesteru 1-l (S)-6-[][(fenylmethoxy) karbony 1] amino]-2-[ [hydroxy(4-fenylbutyl)fosfinyl] oxy]-l-oxohexyl| -L-prolinu s 1-adamantanaminem, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 129 až 140 °C.

Chromatografie na 1:1:20):

tenké vrstvě (silikagel; kyselina octová - methanol - methylenchlorid R_f = 0,24 (volná kyselina).

c) (S)-1-[6-amino-2-LLhydroxy- (4-fenylbutyl) fosfinyl] -oxy]-1-oxohexyl] -L-prolin

0,8 g (0,98 mmol) soli s 1-adamantanaminem, připravené výše v odstavci b), se roztřepe mezi ethylacetát a 1 N kyselinu chlorovodíkovou (vždy 20 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Zbytek se vyjme 8,0 ml methanolu, к roztoku se přidá 0,1 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru a směs se ve vodíkové atmosféře 1,5 hodiny míchá. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu, filtrát se odpaří к suchu, zbytek se vyjme vodou a roztok se к odstranění zbylých stop dicyklohexylmočoviny zfiltruje přes polykarbonátový filtr. Po odpaření filtrátu se získá 0,41 g (S)-1-[6-amino-2-[|]hydroxy-(48

CS 266 599 B2

-fenylbutyl)fosfinyl] oxy]-1-oxohexyl] -L-prolinu ve formě bílé pevné -látky, která po trituraci s acetonitrilem taje při 160 až 175 °C. Tento materiál po krystalizaci ze směsi vody a acetonitrilu taje za rozkladu při 187 až 192 °C.

[a] ²²= -46,7° (c = 5,05, methanol).

chromatografie na tenké vrstvě (silikagel; isopropanol - amoniak - voda 7:2:1):

R_f = 0,24.

Analýza: pro C21^H33^N2^O6^P* 0,7^0 vypočteno 55,67 % C_ř 7,65 % H, 6,18 % N, 6,84 % P;

nalezeno 55,67 % C_r 7,76 % H, 6,28 % N, 6,55 % P. ·

Příklad 2

Tento příklad popisuje přípravu 1 000 tablet, z nichž každá obsahuje následující složky:

(S)-1- [6-amino-2-[[hydroxy-(4-fenylbutyl)fosfinyl] oxy\|-1-oxohexyl] -L-prolin	100	mg
kukuřičný škrob	50	mg
želatina	7,5	mg
mikrokrystalická celulóza	25	mg
stearát hořečnatý	2,5	mg

5 mg

Příprava:

(S)-1-[6-amino-2-[[ hydroxy-(4-fenylbutyl) fosfinyl] oxy] -1-oxohexyl] -L-prolin a kuřičný škrob se smísí s vodným roztokem želatiny, směs se vysuší a rozdrtí se na jemný prášek, který se pak granuluje společně s mikrokrystalickou celulózou a stearátem hořečnatým. Z výsledného granulátu se pak na tabletovacím lisu vyrobí 1 000 tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.

Příklad3

(S) -1- [6-amino-2-L[hydroxy- (4-fenylbutyl) fosfinyl] oxy] -1-oxohexyl] -L-prolin	100	mg
mikrokrystalická celulóza	100	mg
hydrochlorothiazid	12,5 mg
laktóza	113	mg
kukuřičný škrob	17,5 mg
kyselina stearová	7	mg

350 mg

Příprava:

(S)-l-[j>-amino-2-[[ hydroxy- (4-fenylbutyl) fosfinyl] oxy]-1-oxohexyl] -L-prolin se smísí s mikrokrystalickou celulózou a částí stearové kyseliny, směs se rozemele, prošije se sítem č. 2a smísí se s hydrochlorothiazidem, laktózou, kukuřičným škrobem a zbylou stearovou kyselinou. Ze směsi se pak na tabletovacím lisu vyrobí tablety tvaru kapslí o hmotnosti 350 mg. tablety jsou opatřeny rýhou к usnadnění půlení.

CS 266 599 B2

Příklad 4

Účinnost sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu byla testována in vivo na bdících normotensivních krysách.

Intravenosně podaný angiotensin I zvyšuje krevní tlak, protože je působením enzymu konvertujícího angiotensin přeměňován na angiotensin II. Inhibice enzymu konvertujícího angiotensin se projeví snížením presorické odpovědi na podání angiotensinu I po aplikaci testované látky. Tento test in vivo detailně popsali Rubin a spol. v práci SQ14,225 (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl-L-proline), A Novel Orally Active Inhibitor Of Angiotensin I Converting Enzyme, J. Pharm. Exp. Therap., sv. 204, str. 271 až 280 (1978).

V níže uvedené tabulce jsou shrnuty výsledky dosažené po orální aplikaci sloučeniny vyrobené způsobem popsaným výše. Inhibice presorické odpovědi na podání angiotensinu I se vyjadřuje v procentech odpovědi na angiotensin I zjištěné před podání testované sloučeniny a měří se v pravidelných intervalech v průběhu tří hodin po podání testované sloučeniny. V tabulce je za použití hodnot od 0 do 100 uvedena vždy maximální inhibice v procentech, pozorovaná v průběhu shora uvedeného časového údobí. Všechny uváděné výsledky představují průměrné hodnoty, které byly zjištěny při testování sloučeniny nejméně na čtyřech krysách. Z uvedených výsledků vyplývá, že zvýšení aplikovaného množství sloučeniny vede i ke zvýšení inhibice.

Claims

1 46,60 69,00 89,90

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby (S)-I- [б-amino-2-L^hydroxy-(4-fenylbutyl)fosfinyí] oxyj-1-oxohexyl] -L-

-prolinu vzorce I NH, 1 ² ° 'C^H2>4p ((S) (CH,)₄-P-0 CH C N COOH 1 U (I) OH _H

vyznačující se tím, že se fosfonová kyselina vzorce II (II) kondenzuje s esterem hydroxyacylprolinu vzorce III

O (CH₂)₄

HO —CH—C—N-0 o o

II

C-O-CH (III)

H

II o tento meziprodukt se oxiduje jodistanem sodným

Ί «

--C-O-CH, (L)

H ze vzniklého esteru vzorce V a

(IV) se působením vodíku v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru odštěpí esterová chránící skupina a chránící skupina 'aminové funkce, za vzniku sloučeniny vzorce I.