DE3921188C2 - Carboxamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Carboxamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carboxamidverbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Carboxamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hyperlipidämie, die als Wirkstoff die Carboxamidverbindung enthalten.
Die Carboxamidverbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen, die aus den Druckschriften des Standes der Technik nicht bekannt sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Carboxamidverbindungen zu schaffen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung der neuen Carboxamidverbindungen zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperlipidämie zu schaffen, die als Wirkstoff die Carboxamidverbindung enthält.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Carboxamidverbindungen mit der allgemeinen Formel (I)
geschaffen,
wobei R¹ und R²jeweils ein Wasserstoffatom; eine Niedrigalkylgruppe; eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten tragen kann, die aus der Reihe Halogenatom, Carbamoylgruppe, N-(Niedrigalkyl)carbamoylgruppe, N-(Cycloalkyl)carbamoylgruppe, N-(Phenyl)-carbamoylgruppe, die Halogenatome, Niedrigalkoxygruppen oder Niedrigalkylgruppen als Substituenten in dem Phenylring aufweisen kann, N-(Phenyl-niedrigalkyl)carbamoylgruppe, Niedrigalkanoylgruppe, Benzoylgruppe, N,N-Di(niedrigalkyl)aminogruppe, Phenylthiogruppe, Niedrigalkylthiogruppe, Niedrigalkylsulfinylgruppe, Phenylsulfinylgruppe, 4-Phenylpiperazinylcarbonylgruppe, 4-(Phenyl-niedrigalkyl)piperazinylcarbonylgruppe, Piperidinylcarbonylgruppe und Sulfamoylgruppe, ausgewählt sind; eine Pyridylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Reihe Halogenatom, Niedrigalkoxygruppe und Niedrigalkoxycarbonylgruppe, besitzen kann; eine N-Phenylaminogruppe; eine Naphthylgruppe, die Halogenatome als Substituenten besitzen kann; eine Pyrimidinylgruppe; eine Isoxazolylgruppe, die Niedrigalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann; oder eine N-Phthalazinylaminogruppe sind;
des weiteren bilden R¹ und R² zusammen mit dem anhängenden Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Gruppe, die aus einer Indolin-1-ylgruppe, einer 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten aufweisen kann, einer 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylgruppe, einer 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylgruppe, die eine Phenylgruppe an der zweiten oder dritten Position in dem Benzoxazinring aufweisen kann, und einer Phenothiazin-10-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten in dem Benzolring besitzen kann, besteht; vorausgesetzt, daß R¹ und R² nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind; und wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Niedrigalkylgruppe ist, dann ist der andere Substituent eine Phenylgruppe mit einem Halogenatom und einer Benzoylgruppe als gleichzeitige Substituenten;
oder wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Phenylgruppe mit mindestens einem Halogenatom als Substituent ist, dann ist der andere eine Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkylgruppe; des weiteren, wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Phenylgruppe ist, dann ist der andere eine N-Phenylaminogruppe.
R³ ist eine Niedrigalkylgruppe; und
X ist ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom.
In der oben genannten allgemeinen Formel (I) werden die in den Symbolen R¹, R² und R³ definierten Substituenten wie folgt durch Beispiele wiedergegeben.
Hinsichtlich der Niedrigalkylgruppe können eine C1-6-Alkylgruppe, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe, als Beispiele genannt werden. Hinsichtlich der Cycloalkylgruppe kann eine C3-8-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe, als Beispiel angeführt werden.
Im Hinblick auf die Niedrigalkoxygruppe kann eine C1-6-Alkoxygruppe, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppe als Beispiel aufgeführt werden.
In bezug auf die Phenyl-niedrigalkylgruppe kann eine Phenyl-(C1-6alkyl)-gruppe, wie Benzyl-, alpha-Phenethyl-, β-Phenethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl- und 6-Phenylhexylgruppe, als Beispiel genannt werden.
Als N-(Niedrigalkyl)carbamoylgruppe kann eine N-(C1-6-Alkyl)carbamoylgruppe, wie N-Methylcarbamoyl-, N-Ethylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N-Butylcarbamoyl-, N-(t-Butyl)carbamoyl-, N-Pentylcarbamoyl- und N-Hexylcarbamoylgruppe, als Beispiel genannt werden.
In bezug auf die N-(Cycloalykl)carbamoylgruppe kann eine N-(C3-8-Cycloalkyl)carbamoylgruppe, wie N-Cyclopropylcarbamoyl-, N-Cyclobutylcarbamoyl-, N-Cyclopentylcarbamoyl-, N-Cyclohexylcarbamoyl-, N-Cycloheptylcarbamoyl- und N-Cyclooctylcarbamoylgruppe, als Beispiel aufgeführt werden.
In bezug auf die N-(Phenyl)carbamoylgruppe, die Halogenatome, Niedrigalkoxygruppen oder Niedrigalkylgruppen als Substituenten in dem Phenylring tragen kann, können Phenylcarbamoyl-, (N-o-Chlorphenyl)carbamoyl-, N-(m-Chlorphenyl)carbamoyl-, N-(p-Chlorphenyl)carbamoyl, N-(p-Bromphenyl)carbamoyl-, N-(p-fluorphenyl)carbamoyl-, N-(o-Methoxyphenyl)carbamoyl-, N-(m-Methoxyphenyl)carbamoyl-, N-(p-Methoxyphenyl)carbamoyl-, N-(o-Ethoxyphenyl)carbamoyl-, N-(m-Propoxyphenyl)carbamoyl-, N-(p-Butoxyphenyl)carbamoyl-, N-(o-Pentyloxyphenyl)carbamoyl-, N-(m-Hexyloxyphenyl)carbamoyl-, N-(o-Methylphenyl)carbamoyl-, N-(m-Methylphenyl)carbamoyl-, N-(p-Methylphenyl)carbamoyl-, N-(p-Ethylphenyl)carbamoyl-, N-(m-Propylphenyl)carbamoyl-, N-(p-Butylphenyl)carbamoyl-, N-(p-Pentylphenyl)carbamoyl- und N-(p-Hexylphenyl)carbamoylgruppen als Beispiel genannt werden.
In bezug auf die N-(Phenyl-niedrigalkyl)carbamoylgruppe kann eine N-(Phenyl-C1-6-alkyl)carbamoylgruppe, wie N-(Benzyl)carbamoyl-, N-(alpha-Phenethyl)carbamoyl-, N-(β-Phenethyl)carbamoyl-, N-(3-Phenylpropyl)carbamoyl-, N-(4-Phenylbutyl)carbamoyl-, N-(1,1-Dimethyl-2-phenylethyl)carbamoyl-, N-(5-Phenylpentyl)carbamoyl- und N-(6-Phenylhexyl)carbamoylgruppe, als Beispiel genannt werden.
In bezug auf die Niedrigalkanoylgruppe kann eine C1-6-Alkanoylgruppe, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl- und Hexanonylgruppe, als Beispiel aufgeführt werden.
In bezug auf die Niedrigalkoxycarbonylgruppe kann eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppe, als Beispiel bezeichnet werden.
In bezug auf das Halogenatom können das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom und das Jodatom als Beispiele genannt werden.
In bezug auf die N,N-Di(niedrigalkyl)aminogruppe kann eine N,N-Di(C1-6-alkyl)aminogruppe, wie N,N-Dimethylamino-, N,N-Diethylamino-, N,N-Dipropylamino-, N,N-Dihexylamino-, N-Methyl-N-ethylamino-, N-Methyl-N-butylamino- und N-Ethyl-N-Hexylaminogruppe, als Beispiel genannt werden.
In bezug auf die Niedrigalkylsulfinylgruppe kann eine C1-6-Alkylsulfinylgruppe, wie Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Butylsulfinyl-, Pentylsulfinyl- und Hexylsulfinylgruppe, als Beispiel bezeichnet werden.
In bezug auf die Phenylpiperazinylcarbonylgruppe können 2-Phenylpiperazinylcarbonyl-, 3-Phenylpiperazinylcarbonyl- und 4-Phenylpiperazinylcarbonylgruppen als Beispiele aufgeführt werden.
In bezug auf die (Phenyl-niedrigalkyl)piperazinylcarbonylgruppe kann eine (Phenyl-C1-6-alkyl)piperazinylcarbonylgruppe, wie 2-(Benzyl)piperazinylcarbonyl-, 3-(Benzyl)piperazinylcarbonyl-, 4-(Benzyl)piperazinylcarbonyl-, 4-(alpha-Phenethyl)-piperazinylcarbonyl-, 4-(β-Phenethyl)piperazinylcarbonyl-, 4-(4-Phenylbutyl)piperazinylcarbonyl- und 4-(6-Phenylhexyl)piperazinylcarbonylgruppe, als Beispiel bezeichnet werden.
In bezug auf die Niedrigalkoxycarbonyl-niedrigalkylgruppe kann eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkylgruppe, wie Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-(Ethoxycarbonyl)propyl-, 4-(Ethoxycarbonyl)butyl-, 5-(Ethoxycarbonyl)pentyl-, 6-(Ethoxycarbonyl)hexyl-, 2-(4-Butoxycarbonyl)ethyl- und (6-Hexyloxycarbonyl)methylgruppe, als Beispiel bezeichnet werden.
In bezug auf die Naphthylgruppe, die Halogenatome als Substituenten tragen kann, können alpha-Naphthyl-, β-Naphthyl-, 2-Chloro-1-naphthyl-, 1-Chloro-2-naphthyl-, 4-Chloro-1-naphthyl-, 5-Chloro-1-naphthyl-, 7-Chloro-1-naphthyl-, 2-Bromo-1-naphthyl-, 4-Bromo-2-naphthyl-, 8-Bromo-2-naphthyl- und 4-Fluoro-1-naphthylgruppen, als Beispiele bezeichnet werden.
Als Pyrimidinylgruppe können 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl- und 6-Pyrimidinylgruppen eingeschlossen sein.
Als N-Phthalazinylaminogruppe sind N-(1-Phthalazinyl)amino-, N-(5-Phthalazinyl)amino- und N-(6-Phthalazinyl)aminogruppen beinhaltet.
Als 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl, das Halogenatome als Substituenten tragen kann, können 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl-, 2-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 3-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 4-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 5-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 7-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 8-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 3-Bromo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 4-Bromo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 5-Bromo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 6-Bromo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 7-Bromo-1,2,3,4. tetrahydrochinolin-1-yl-, 8-Bromo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl-, 5-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl- und 8-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylgruppen als Beispiele genannt werden.
In bezug auf die Isoxazolylgruppe, die Niedrigalkylgruppen als Substituenten tragen kann, können 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 5-Methyl-4-isoxazolyl-, 5-Propyl-3-isoxazolyl-, 4-Hexyl-3-isoxazolyl-, 4-Methyl-3-isoxazolyl- und 4-Ethyl-5-isoxazolylgruppen als Beispiele aufgeführt werden.
In bezug auf die Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Reihe Halogenatom; Carbamoylgruppe, N-(Niedrigalkyl)carbamoylgruppe; N-(Cycloalkyl)carbamoylgruppe; N-(Phenyl)carbamoylgruppe, die Halogenatome, Niedrigalkoxygruppen oder Niedrigalkylgruppen als Substituenten in dem Phenylring tragen kann; N-(Phenyl-niedrigalkyl)carbamoylgruppe; Niedrigalkanoylgruppe; Benzoylgruppe; N,N-Di-(niedrigalkyl)aminogruppe; Phenylthiogruppe; Niedrigalkylthiogruppe; Niedrigalkylsulfinylgruppe; Phenylsulfinylgruppe; 4-Phenylpiperazinylcarbonylgruppe; 4-(Phenyl-niedrigalkyl)piperazinylcarbonylgruppe; Piperidinylcarbonylgruppe und Sulfamoylgruppe, aufweisen kann, können als Beispiele Phenylgruppe und 4-Bromo-2-carbamoylphenyl-, 4-Chloro-3-carbamoylphenyl-, 3-Bromo-5-carbamoylphenyl-, 3,4-Dibromo-5-carbamoylphenyl-, 4-Chloro-2-(N-methylcarbaiuoyl)phenyl-, 5-Chloro-2-(N-methylcarbamoyl)phenyl-, 6-Chloro-2-(N-methylcarbamoyl)phenyl-, 4-Bromo-2-(N-methylcarbamoyl)phenyl-, 6-Bromo-2-(N-methylcarbamoyl)phenyl-, 4-Chloro-2-(N-cyclohexylcarbamoyl)phenyl-, 4-Bromo-2-(N-cyclohexylcarbamoyl)phenyl-, 6-Bromo-2-(N-cyclohexylcarbamoyl)phenyl-, 4-Chloro-2-(N-(p-chlorophenyl)carbamoyl]phenyl-, 4-Bromo-2-[N-(p-chlorophenyl)carbamoyl]phenyl-, 4-Chloro-2-[N-(o-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl-, 4-Bromo-2-(N-(o-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl-, 4-Chloro-2-[N-(p-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl-, 4-Chloro-2-[N-(p-methylphenyl)carbamoyl]phenyl-, 4-Bromo-2-(N-(p-methylphenyl)carbamoyl]phenyl-, 4-Bromo-2-(N-(o-methylphenyl)carbamoyl]phenyl-, 4-Chloro-2-(N-benzylcarbamoyl)phenyl-, 4-Bromo-2-(N-benzylcarbamoyl)phenyl-, 4-Bromo-2-[N-(alpha-phenethyl)carbamoyljphenyl-, 4-Bromo-2-[N-(β-phenethyl)carbamoylphenyl-, 3-Bromo-4-chloro-5-carbamoylphenyl-, 4-Bromo-2-acetylphenyl-, 3-Bromo-2-acetylphenyl-, 4-Chloro-2-propionylphenyl-, 2-Bromo-4-valerylphenyl-, 2-Bromo-4-acetylphenyl-, 2-Chloro-5-acetylphenyl-, 4-Bromo-2-benzoylphenyl-, 5-Bromo-3-benzoylphenyl-, 4-Bromo-2,6-dibenzoylphenyl-, 4-Chloro-5-bromo-2-benzoylphenyl-, 2-Dimethylaminophenyl-, 3-Dimethylaminophenyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, 2-(Phenylthio)phenyl-, 3-(Phenylthio)phenyl-, 4-(Phenylthio)phenyl-, 2,3-Dibromo-4-(phenylthio)phenyl-, 2-(Methylthio)phenyl-, 3-(Methylthio)phenyl-, 4-(Methylthio)phenyl-, 4-(Butylthio)phenyl-, 2-Methylsulfinylphenyl-, 4-Methylsulfinylphenyl-, 3-Phenylsulfinylphenyl-, 4-Phenylsulfinylphenyl-, 4-Chloro-2-(4-phenylpiperazinylcarbonyl)phenyl-, 4-Bromo-2-(4-phenylpiperazinylcarbonyl)phenyl-, 4-Chloro-2-(4-benzylpiperazinylcarbonyl)phenyl-, 4-Bromo-2-(4-benzylpiperazinylcarbonyl)phenyl-, 4-Chloro-2-(piperidinylcarbonyl)phenyl-, 4-Bromo-2-(piperidinylcarbonyl)phenyl-, 2-Sulfamoylphenyl-, 3-Sulfamoylphenyl-, 4-Sulfamoylphenyl-, 2-Benzoylphenyl-, 3-Benzoylphenyl-, 4-Benzoylphenyl-, 2-Acetylphenyl-, 3-Acetylphenyl-, 4-Acetylphenyl-, 4-Propionylphenyl-, 3-Valerylphenyl-, 4-Chloro-2-benzoylphenyl-, 3-Chloro-2-benzoylphenyl- und 3-Chloro-5-benzoylphenylgruppen als Beispiel genannt werden.
Hinsichtlich der Pyridylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Reihe Halogenatom, Niedrigalkoxygruppe und Niedrigalkoxycarbonylgruppe, aufweisen kann, können als Beispiele 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 6-Chloro-2-pyridyl-, 5-Chloro-2-pyridyl-, 3-Bromo-4-pyridyl-, 5-Bromo-2-pyridyl-, 3-Jodo-2-pyridyl-, 4-Fluoro-2-pyridyl-, 2, 6-Dibromo-3-pyridyl-, 2-Chloro-3-bromo-4-pyridyl-, 2,4,6-Tribromo-3-pyridyl-, 2-Methoxy-5-pyridyl-, 3-Methoxy-5-pyridyl-, 4-Methoxy-5-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 2-Ethoxy-5-pyridyl-, 4-Butoxy-5-pyridyl-, 2-Hexyloxy-5-pyridyl-, 5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl-, 5-Methoxycarbonyl-3-pyridyl-, 5-Ethoxycarbonyl-2-pyridyl- und 5-Pentyloxycarbonyl-2-pyridylgruppen genannt werden.
Carboxamidverbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), besitzen ausgezeichnete Eigenschaften in der Lipidsenkung, und deswegen sind sie als Mittel für die Behandlung von Hyperlipidämie geeignet und bei der Behandlung und Vorbeugung verschiedener Krankheiten (Hyperlipidämie), wie Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Hyperphospholipidämie, Hyperlipacidämie, wirksam.
Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der Carboxamidverbindungen der vorliegenden Erfindung im Detail dargelegt, wobei die Carboxamidverbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), durch verschiedene Verfahren hergestellt werden können, wobei typische Verfahren in den folgenden Reaktionsschemen 1 bis 5 aufgeführt sind.
Reaktionsschema 1
In dem obigen Reaktionsschema 1 sind R¹, R² und R³ wie zuvor definiert.
Gemäß dem Reaktionsschema 1 kann eine Carboxamidverbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem man ein Carbonsäurederivat (II) mit einem Amin (III) kondensiert. Die oben dargestellte Kondensation wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensiermittels durchgeführt.
Als Kondensiermittel, das bei der Reaktion verwendet wird, kann jedes bekannte Kondensiermittel, das in üblichen Kondensationsreaktionen eingesetzt wird, verwendet werden, und Beispiele hierfür beinhalten N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid, Diethylphosphorylcyanidat, Diphenylphosphorylazid. Insbesondere wird das zuvor genannte Diethylphosphorylcyanidat vorzugsweise mit Triethylamin verwendet. Des weiteren kann als Lösungsmittel für die Reaktion jedes aprotische Lösungsmittel, das im Stand der Technik bekannt ist, verwendet werden, wobei insbesondere N,N-Dimethylformamid (DMF) vorzugsweise verwendet wird.
Bei der oben aufgeführten Reaktion ist das Verhältnis der Menge an Carbonsäurederivat (II) zu der Menge an Amin (III) nicht speziell eingeschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, und im allgemeinen wird eine äquimolare Menge bis zu einer Überschußmenge, vorzugsweise eine äquimolare Menge, der letzteren zu der ersteren verwendet. Des weiteren kann eine äquimolare Menge bis zu einer Überschußmenge, vorzugsweise eine kleine Überschußmenge, des Kondensiermittels gegenüber dem Carbonsäurederivat (II) eingesetzt werden. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur kann eine Temperatur zwischen Eiskühlung und Raumtemperatur eingesetzt werden, und die Reaktion wird im allgemeinen in ungefähr 0,5 bis 2 Stunden beendet.
Reaktionsschema 2
In dem oben genannten Reaktionsschema 2 sind R¹, R² und R³ wie zuvor definiert.
Gemäß dem Reaktionsschema 2 kann eine Carboxamidverbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung durch Reaktion eines Carbonsäurechloridderivates (IV) mit einem Amin (III) hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels durchgeführt. In bezug auf das Entsäuerungsmittel kann jedes bekannte Entsäuerungsmittel, das keinen nachteiligen Effekt auf die Reaktion ausübt, eingesetzt werden, und Beispiele hierfür schließen vorzugsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diethylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, ein. In bezug auf das Lösungsmittel beinhalten Beispiele aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Petroleumethr; azyklische und zyklische Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Acetophenon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan.
Bei der oben aufgeführten Reaktion ist das Verhältnis der Menge an Carbonsäurechlorid (IV) zu der Menge an einem Amin (III) nicht spezifisch beschränkt und kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und im allgemeinen kann eine äquimolare Menge bis zu einer Überschußmenge der ersteren im Vergleich zur letzteren verwendet werden. Des weiteren kann im allgemeinen eine äquimolare Menge bis zu einer leichten Überschußmenge des zuvor genannten Entsäuerungsmittels gegenüber dem Carbonsäurechloridderivat (IV) vorzugsweise eingesetzt werden. Die Reaktion kann entweder bei Raumtemperatur unter Kühlen oder unter Erhitzen, und vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden, und im allgemeinen wird die Reaktion nach ungefähr 0,5 bis 10 Stunden beendet.
Reaktionsschema 3
Im obigen Reaktionsschema 3 haben R¹, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie zuvor.
Gemäß dem Reaktionsschema 3 kann eine Carboxamidverbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem man ein Carbonsäurederivat (II) in ein gemischtes Säureanhydrid umwandelt, und dann das gemischte Säureanhydrid mit einem Amin (III) umsetzt.
Die Umwandlung des oben genannten gemischten Säureanhydrids (II) in die Carboxamidverbindung (Ia) wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Carbonsäurehalogenids oder Sulfonylhalogenids, das das gewünschte gemischte Säureanhydrid bildet, zusammen mit einem Entsäuerungsmittel durchgeführt. In bezug auf das Carbonsäurehalogenid und das Sulfonylhalogenid, die bei der Reaktion verwendet werden, können allgemein Ethylchlorocarbonat, Isobutylchlorocarbonat, p-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid eingeschlossen sein. Unter diesen Säurehalogenidverbindungen ist Ethylchlorocarbonat besonders bevorzugt. In bezug auf das Entsäuerungsmittel kann jedes bekannte Mittel, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt, eingesetzt werden, und Beispiele hierfür beinhalten tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diethylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin. In bezug auf das Lösungsmittel können als Beispiele aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether; azyklische oder zyklische Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Acetophenon; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, genannt werden. Bei der oben angeführten Reaktion ist das Verhältnis des Carbonsäurederivates (II) zu der Menge eines Amins (III) nicht speziell beschränkt und im allgemeinen kann eine äquimolare Menge bis zu einer Überschußmenge der letzteren gegenüber der ersteren verwendet werden. Des weiteren wird im allgemeinen eine äquimolare Menge bis eine leichte Überschußmenge des oben genannten Carbonsäurehalogenids und Sulfonylhalogenids als auch des Entsäuerungsmittels gegenüber dem Carbonsäurederivat (II) vorzugsweise eingesetzt. Die Reaktion kann entweder unter Kühlbedingungen oder bei Raumtemperatur und unter Erhitzen durchgeführt werden, und im allgemeinen kann die Reaktion vorzugsweise unter den Bedingungen Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden, und allgemein wird die Reaktion nach ungefähr 0,5 bis 5 Stunden beendet.
Reaktionsschema 4
Bei dem oben genannten Reaktionsschema sind R¹, R² und R³ wie zuvor definiert und Y ist ein Halogenatom.
Gemäß dem Reaktionsschema 4 kann eine Carboxamidverbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung durch Reaktion eines Haloamidderivates (V) mit einem Phosphit (VI) hergestellt werden.
Die oben genannte Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt, z. B. in einem Niederalkohol, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff oder N,N-Dimethylformamid, wobei im allgemeinen jedoch die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
Beim Durchführen der Reaktion ist das Verhältnis der Menge des Haloamidderivates (V) zu der Menge des Phosphits (VI) derart, daß im allgemeinen eine Überschußmenge des letzteren gegenüber dem ersteren verwendet wird, und die Reaktion wird im allgemeinen bei 130 bis 180°C, vorzugsweise bei ungefähr 140 bis 150°C, durchgeführt, und die Reaktionszeit hängt von der Art des Phosphits (VI) ab und sie beträgt im allgemeinen 0,5 bis 3 Stunden.
Reaktionsschema 5
Bei dem obigen Reaktionsschema 5 sind R¹, R² und R³ wie zuvor definiert.
Gemäß dem Reaktionsschema 5 kann eine Carboxamidverbindung (Ib) der vorliegenden Erfindung durch Reaktion einer Carboxamidverbindung (Ia) mit Phosphorpentasulfid (VII) hergestellt werden.
Die bei der obigen Reaktion zu verwendende Carboxamidverbindung (Ia) wird durch eines der in den Reaktionsschemata 1 bis 4 gezeigten Verfahren erhalten, und die Reaktion der Carboxamidverbindung (Ia) mit Phosphorpentasulfid wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. In bezug auf das Lösungsmittel können im allgemeinen aprotische Lösungsmittel, z. B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; und Acetonitril vorteilhaft eingesetzt werden. Unter diesen Lösungsmitteln wird eine Mischung aus Benzol mit Pyridin vorzugsweise eingesetzt und das Verhältnis des Volumens des ersteren zu dem des letzteren ist im allgemeinen 4 bis 5.
Bei der oben genannten Reaktion ist das Verhältnis der Menge der Verbindung (Ia) zu der Menge von Phosphorpentasulfid (VII) nicht speziell eingeschränkt und kann in einem weiten Rahmen ausgewählt werden, wobei im allgemeinen eine äquimolare Menge bis eine Überschußmenge, vorzugsweise ungefähr 1,5 bis 2,5 mal die molare Menge der letzteren gegenüber der ersteren verwendet wird. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei ungefähr 70 bis 90°C, und im allgemeinen ist die Reaktion in ungefähr 2 bis 10 Stunden beendet.
Die Carboxamidverbindungen der vorliegenden Erfindung, die gemäß den oben genannten Reaktionsschemen 1 bis 5 erhalten werden, können durch übliche Trennverfahren, wie Lösungsmittelextraktion, Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie, isoliert und gereinigt werden.
Die Carboxamidverbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, können als Wirksubstanzen, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung und Vorbeugung verschiedener Krankheiten, die durch Hyperlipidämie verursacht werden, wie Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Hyperphospholipidämie, Hyperlipacedämie, enthalten sind, aufgrund ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Aktivitäten, insbesondere ihrer Wirkung bei der Herabsenkung der Konzentration der Lipide im Blut, wie die Herabsenkung der Konzentrationen von Cholesterol, Triglyceriden, Phospholipiden, Fettsäuren im Blut, verwendet werden. Des weiteren sind die Carboxamidverbindungen mit der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung auch beträchtlich wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Arteriosklerosis, die durch die oben genannten Krankheiten, die durch Hyperlipidämie verursacht werden, induziert ist.
Zusätzlich sind die Carboxamidverbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß ihre pharmakologischen Wirksamkeiten über eine bestimmte Zeitspanne verlängert werden können, als auch dadurch, daß sie niedrigere Toxizitäten haben, so daß die Carboxamidverbindungen als Wirkstoffe für die Behandlung und Vorbeugung der oben genannten, durch Hyperlipidämie verursachten, verschiedenen Krankheiten gut geeignet sind.
Die pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung und Vorbeugung von Hyperlipidämie gemäß der vorliegenden Erfindung enthält als wesentlichen Faktor mindestens eine Carboxamidverbindung der allgemeinen Formel (I). Im allgemeinen wird die pharmazeutische Zusammensetzung in verschiedenen Formen von pharmazeutischen Zubereitungen in Abhängigkeit von den Verabreichungsverfahren hergestellt, indem man die Carboxamidverbindung mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern, die bei pharmazeutischen Zubereitungen gewöhnlicherweise verwendet werden, vermischt, und jede pharmazeutische Zubereitung, die so hergestellt wurde, wird einem Patienten, der an Hyperlipidämie und/oder Arteriosklerosis leidet, als Behandlungsmittel oder zur Vorbeugung gegen diese Krankheiten verabreicht.
Bezüglich der nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, die in Abhängigkeit von den verschiedenen Zubereitungsformen allgemein verwendet werden, können als Beispiele jegliche Art von Streckmitteln oder Lösungsmitteln, Füllern, Auffüllmitteln, Bindemitteln, Dispergiermitteln, Trennmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Schmiermitteln, Arzneistoffträgern und Netzmitteln genannt werden. Des weiteren können auch, falls notwendig, Lösungshilfsmittel, Puffermittel, Konservierstoffe, Farbmittel, Duftstoffe, Alterungsmittel, die auf dem pharmazeutischen Gebiet üblich sind, zu den pharmazeutischen Zubereitungen hinzugegeben werden.
Die Einheitsverabreichungsformen der pharmazeutischen Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung sind nicht speziell eingeschränkt und können breit ausgewählt werden, in Abhängigkeit von den verschiedenen therapeutischen Zwecken, z. B. orale Verabreichungszubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Granulen, Pillen, Sirupe, Flüssigkeiten, Emulsionen, Suspensionen; parenterale Verabreichungszubereitungen, wie Injektionszubereitungen (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) und Zäpfchen. Unter diesen Zubereitungen sind orale Verabreichungen besonders bevorzugt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen in den oben genannten verschiedenen Formen können durch übliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können bei der Herstellung der oralen Verabreichungszubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Granulen und Pillen, diese unter Verwendung von Arzneiträgerstoffen, z. B. weißem Zucker, Lactose, Glucose, Stärke, Mannit; Bindemitteln, z. B. Sirup, Gummiarabikum, Tragacanthgummi, Sorbit, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon; Trennmitteln, z. B. Stärke, Carboxymethylzellulose und dessen Kalziumsalz, mikrokristalline Zellulose, Polyethylenglykole; Schmiermitteln, z. B. Talk, Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Silica; Netzmitteln, z. B. Natriumlaurat, Glycerol; durch übliche Verfahren zubereitet werden.
Bei der Herstellung von Injektionszubereitungen und anderen flüssigen Zubereitungen, wie Emulsionen, Suspensionen und sirupösen Zubereitungen, können diese durch übliche Verfahren und unter geeigneter Verwendung von Lösungsmitteln, z. B. Ethanol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Polyethylenglykolen, Castoröl, zum Lösen der Wirksubstanzen; von oberflächenaktiven Mitteln, z. B. Fettsäureestern von Sorbit, Fettsäureestern von Polyoxyethylensorbit, Estern von Polyoxyethylen, Polyoxyethylenethern von hydriertem Castoröl, Lecithin; von Suspendiermitteln, z. B. Zellulosederivaten, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, und natürlichen Gummis, wie Tragacanthgummi, Gummiarabikum; von Konservierungsmitteln, z. B. Estern von p-Oxybenzoesäure, Benzalkoniumchlorid, Sorbitanfettsäuresalze, hergestellt werden.
Bei der Zubereitung von Zäpfchen können diese durch übliche Verfahren und unter Verwendung von Arzneistoffträgern, wie Polyethylenglykolen, Lanolin, Kokosnussöl, hergestellt werden.
Die Dosierungen der gewünschten pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung und Vorbeugung von Hyperlipidämie gemäß der vorliegenden Erfindung kann in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, der Form der Zubereitung, des Altes des Patienten, des Körpergewichtes des Patienten, der Empfindlichkeit des Patienten, dem Krankheitszustand und anderen Faktoren ausgewählt werden. Im allgemeinen ist die Menge der Wirksubstanz, die in jeder dieser pharmazeutischen Zubereitungen enthalten ist, im Bereich von ungefähr 0,05 bis 80 mg/kg, vorzugsweise von ungefähr 0,1 bis 50 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag.
Die vorliegende Erfindung wird im Detail durch die folgenden Beispiele, pharmazeutischen Zubereitungen und pharmakologischen Testergebnisse näher erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Offenbarungen eingeschränkt.
BEISPIEL 1
1,36 g (5 mM) von 4-Diethoxyphosphinoylmethylbenzoesäure und 0,40 g (5 mM) von 3-Amino-5-methylisoxazol wurden in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 2 ml von trockener DMF-Lösung mit 1,00 g (5,5 mM) Diethylphosphorcyanidat gegeben, dann wurden tropfenweise 3 ml von trockener DMF-Lösung mit 0,50 g (5,5 mM) Triethylamin während einer Spanne von 5 Minuten bei 0°C hinzugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser hinzugegeben und es wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatografie (Eluiermittel : Chloroform : Ethylacetat = 1:1) unterzogen, dann wurden die Rohkristalle aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,53 g 4-Diethoxy­ phosphinoylmethyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benzamid als farblose Nadeln erhielt. Schmelzpunkt 151 bis 152°C.
BEISPIELE 2 BIS 6
Durch ähnliche Verfahrensführung wie im Beispiel 1 wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 6, die in Tabelle 1 gezeigt sind, in der auch die im Beispiel 1 hergestellte Verbindung aufgeführt ist, hergestellt.
BEISPIEL 7
1,80 g (15 mM) Indolin, 1,82 g (18 mM) Triethylamin und 0,37 g (3 mM) 4-Dimethylaminopyridin wurden in 30 ml trockenem Dichlorethan gelöst, und zu dieser Lösung wurden tropfenweise langsam 30 ml einer trockenen Dichlormethanlösung mit 4,21 g (15 mM) 4-Diethoxyphosphinoylmethylbenzylchlorid bei 0°C unter Rühren gegeben. Danach wurde das Rühren 10 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, und 50 ml Wasser wurden zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatografie (Eluiermittel : Chloroform : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt.
Die Rohkristalle wurden aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 3,90 g 1-(4-Diethoxyphosphinoylmethyl-benzoyl)-indolin als farblose Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 93,0 bis 94,5°C.
BEISPIELE 8 BIS 26
Durch ähnliche Vorgehensweise wie im Beispiel 7 wurden die Verbindungen der Beispiele 8 bis 26, die in Tabelle 2 gezeigt sind, hergestellt. In Tabelle 2 sind auch die Verbindungen, die durch die Beispiele 7 und 27 hergestellt wurden, erwähnt.
BEISPIEL 27
0,77 g (2,0 mM) 1-(4-Diethoxyphosphinoylmethylbenzoyl)- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 1,0 g (4,6 mM) Phosphorpentasulfid wurden in einem Mischlösungsmittel, das aus 20 ml wasserfreiem Benzol und 5 ml wasserfreiem Pyridin bestand, suspendiert. Diese Suspension wurde unter Rückfluß 7 Stunden lang erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die Mischung in 50 ml Eiswasser gegeben und die wäßrige Phase wurde mit 4 N Salzsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
Der so erhaltene Rückstand wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatografie (Eluiermittel : Chloroform : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt. Die Rohkristalle wurden aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,23 g 1-[(4-Diethoxyphosphinoylmethylphenyl)thiocarbonyl]- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin als gelbliche Kristalle erhielt. Schmelzpunkt: 96 bis 97°C.
BEISPIELE 28 BIS 54
Durch ähnliche Vorgehensweise wie in Beispiel 7 wurden die Verbindungen der Beispiele 28 bis 54, die in Tabelle 3 gezeigt sind, hergestellt.
BEISPIEL FÜR PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN - 1 Zubereitung von Tabletten
Tabletten (1000 Tabletten), die jeweils 250 mg 6-Bromo-1-(4-diethoxyphosphinoylmethylbenzoyl)-1,2,3,4- tetrahydrochinon (im folgenden als Verbindung A bezeichnet) als Wirkverbindung enthielten, wurden durch die folgende Formulierung hergestellt:
Bestandteile
Menge (g)
Verbindung A|250
Lactose 33,3
Maisstärke 16,4
Kalziumcarboxylmethylzellulose 12,8
Methylzellulose 6,0
Magnesiumstearat 1,5
Gesamtmenge 320 g
Im Einklang mit der obigen Formulierung wurden die Verbindung A, Lactose, Maisstärke und Kalziumcarboxymethylzellulose gründlich miteinander vermischt, und dann wurde die Mischung in granulare Form unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von Methylzellulose geformt, die so erhaltenen Granulen wurden durch ein Sieb (Nr. 24) getrieben, die durch das Sieb passierten Granulen wurden mit Magnesiumstearat gemischt, und dann wurde die so erhaltene Mischung in Tablettenform gepreßt.
BEISPIEL FÜR PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN - 2 Zubereitung von Kapseln
Hartgelatinekapseln (1000 Kapseln), die jeweils 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(2-benzoyl-4-bromophenyl) benzamid (im folgenden als Verbindung B bezeichnet) als Wirkverbindung enthielten, wurden mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile
Menge (g)
Verbindung B
250
kristalline Zellulose 30
Maisstärke 17
Talk 2
Magnesiumstearat 1
Gesamtmenge 300 g
Im Einklang mit der obigen Formulierung wurde jeder der Bestandteile fein pulverisiert, und die pulverisierten Bestandteile wurden dann gründlich vermengt, um eine einheitliche Mischung zu erhalten. Die Mischung wurde in eine Gelatinekapsel für die orale Verabreichung mit der gewünschten Größe gefüllt, um eine Kapselzubereitung herzustellen.
BEISPIEL FÜR PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN - 3 Herstellung von Granulen
Granulen (1000 g), die 500 mg/g 4-Diethoxyphosphinoyl­ methyl-N-(4-acetyl-2-bromophenyl)-benzamid (im folgenden als Verbindung C bezeichnet) als Wirkverbindung enthielten, wurden mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile
Menge (g)
Verbindung C
500
Maisstärke 250
Lactose 100
kristalline Zellulose 100
Kalziumcarboxymethylzellulose 40
Hydroxypropylzellulose 10
Gesamtmenge 1000 g
Im Einklang mit der obigen Formulierung wurden die Verbindung C, Maisstärke, Lactose, kristalline Zellulose und Kalziumcarboxymethylzellulose gründlich vermischt, und dann wurde eine wäßrige Lösung von Hydroxypropylzellulose zu der Mischung hinzugegeben und geknetet und anschließend wurden unter Verwendung einer Extrudiergranuliervorrichtung Granule hergestellt und diese bei 50°C 2 Stunden lang getrocknet, um die gewünschte granulare Zubereitung herzustellen.
PHARMAKOLOGISCHE TESTS
Die Zunahmerate (%) der plasma-hochdichten Lipoproteincholesterol (HDLC)-Konzentration in dem Serum und die Abnahmerate (%) der Plasmatriglycerid (TG)-Konzentration in dem Serum, die jeweils durch eine Carboxamidverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung bewirkt werden, wurde wie folgt bestimmt.
Testverfahren:
7 Wochen alte, männliche Wistar-Strang-Ratten wurden eingesetzt. Die Testverbindung wurde oral für 2 Tage mit einer täglichen Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht jeder von 6 Ratten in der Testgruppe verabreicht. Das Dosierungsbindemittel war eine 0,5%-ige Natriumcarboxymethylzellulose-Lösung und das Dosierungsvolumen betrug 5 ml/kg Körpergewicht.
Ähnlich zu den Verfahren, die bei den Ratten in der Testgruppe vorgenommen wurden, wurde jeder von 6 Ratten in einer Kontrollgruppe oral allein eine 0,5%-ige Natriumcarboxymethylzellulose-Lösung verabreicht.
Am zweiten Tag nach einem 20-stündigen Fasten wurde Blut aus dem Sinus mit einer Spritze entnommen. Plasma wurde durch Zentrifugieren erhalten.
Plasma-HDLC wurde nach der Fällung der Lipidfraktion mit Heparin und Calzium2+ (HDLC Kit N, hergestellt von Nihon-Shoji Kabushiki Kaisha) bestimmt.
Plasma-TG wurde unter Verwendung einer Modifizierung des Verfahrens von Van Handel (Clin. Chem. 7, 241 (1961)), ("Triglycerid G-Test Wako" (hergestellt von Wako Pure Chemicals Co., Ltd.)) bestimmt.
Die Zunahmerate (%) der Plasma-HDLC-Konzentration wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:
Die Abnahmerate (%) der Plasma-TG-Konzentration wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:
TESTERGEBNISSE
Die Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4

Claims (9)

1. Carboxamidverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom; eine Niedrigalkylgruppe; eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten tragen kann, die aus der Reihe Halogenatom, Carbamoylgruppe, N-(Niedrigalkyl)carbamoylgruppe, N-(Cycloalkyl)carbamoylgruppe, N-(Phenyl)-carbamoylgruppe, die Halogenatome, Niedrigalkoxygruppen oder Niedrigalkylgruppen als Substituenten in dem Phenylring tragen kann, N-(Phenyl-niedrigalkyl)carbamoylgruppe, Niedrigalkanoylgruppe, Benzoylgruppe, N,N-Di(niedrigalkyl)aminogruppe, Phenylthiogruppe, Niedrigalkylthiogruppe, Niedrigalkylsulfinylgruppe, Phenylsulfinylgruppe, 4-Phenylpiperazinylcarbonylgruppe, 4-(Phenyl-niedrigalkyl)piperazinylcarbonylgruppe, Piperidinylcarbonylgruppe und Sulfamoylgruppe ausgewählt sind; eine Niedrigalkoxycarbonyl-niedrigalkylsulfonylgruppe; eine Pyridylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aus der Reihe Halogenatom und Niedrigalkoxycarbonylgruppe aufweisen kann; eine N-Phenylaminogruppe; eine Naphthylgruppe, die Halogenatome als Substituenten tragen kann; eine Pyrimidinylgruppe; eine Isoxazolylgruppe, die Niedrigalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann; oder eine N-Phthalazinylaminogruppe sind;
des weiteren bilden R¹ und R² zusammen mit dem anhängenden Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Gruppe, die aus einer Indolin-1-ylgruppe, einer 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten aufweisen kann, einer 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylgruppe, einer 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylgruppe, die eine Phenylgruppe an der zweiten oder dritten Position in dem Benzoxazinring aufweisen kann, und einer Phenothiazin-10-ylgruppe, die Halogenatome als Substituenten in dem Benzolring aufweisen kann, besteht; vorausgesetzt, daß R¹ und R² nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein sollten; und wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Niedrigalkylgruppe ist, dann ist der andere Substituent eine Phenylgruppe mit einem Halogenatom und einer Benzoylgruppe als gleichzeitige Substituenten; oder wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Phenylgruppe mit mindestens einem Halogenatom als Substituent ist, dann ist der andere eine Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkylgruppe; des weiteren, wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Phenylgruppe ist, dann ist der andere eine N-Phenylaminogruppe;
R³ ist eine Niedrigalkylgruppe; und
X ist ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom.
2. Carboxamidverbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom; eine Niedrigalkylgruppe; eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Reihe Halogenatom, N-(Niedrigalkyl)carbamoylgruppe, Niedrigalkanoylgruppe und Benzoylgruppe, aufweisen kann; sind, und des weiteren bilden R¹ und R² zusammen mit dem anhängenden Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl, das Halogenatome als Substituenten aufweisen kann; vorausgesetzt, daß R¹ und R² nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen; R³ ist eine Niedrigalkylgruppe; und X ist ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom.
3. Carboxamidverbindung nach Anspruch 1, wobei die Carboxamidverbindung aus der Reihe 4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-benzoyl-2-bromo­ phenyl)benzamid,
4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-chloro-2-benzoyl­ phenyl)-N-methyl-benzamid,
4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-[4-chloro-2-(N-methyl­ carbamoyl)phenyl]benzamid,
4-Diethoxyphosph inoylmethyl-N-(4-bromo-2-(N-methyl­ carbamoyl)phenyl]benzamid,
4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-acetyl-2-chloro­ phenyl)benzamid,
4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-bromo-2-benzoyl­ phenyl)benzamid,
4-Diethoxyphosphinoylmethyl-N-(4-chloro-2-benzoyl­ phenyl)benzamid, und
6-Bromo-1-(4-diethoxyphosphinoylmethylbenzoyl)-1,2,3,4- tetrahydrochinolin
ausgewählt ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Carboxamidverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ia) wobei R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, bei dem man ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II) wobei R³ wie oben definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, kondensiert.
5. Verfahren zur Herstellung einer Carboxamidverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ia) wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, bei dem man ein Carbonsäurechloridderivat der allgemeinen Formel (IV) wobei R³ wie oben definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Carboxamidverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ia) wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wobei man ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II) wobei R³ wie oben definiert ist, in ein gemischtes Säureanhydrid davon umwandelt und dann das gemischte Säureanhydrid mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Carboxamidverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ia) wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, bei dem man ein Haloamidderivat der allgemeinen Formel (V) wobei R¹ und R² wie oben definiert sind; und Y ein Halogenatom ist, mit einem Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (VI)P(OR³)₃ (VI)wobei R³ wie oben definiert ist, umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Carboxamidverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (Ib) wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wobei man eine Carboxamidverbindung der allgemeinen Formel (Ia) wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit Phosphorpentasulfid (VII)P₂S₅ (VII)umsetzt.
9. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperlipidämie, die als Wirkbestandteil eine Carboxamidverbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 enthält.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4945109A (en) * 1988-08-24 1990-07-31 Buckman Laboratories International, Inc. Ester of carbamic acid useful as a microbicide and a preservative
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
US5384319A (en) * 1993-01-06 1995-01-24 Ciba-Geigy Corporation Aminoalkylphenyl compounds
US5380726A (en) * 1993-01-15 1995-01-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted dialkylthio ethers
TW260664B (de) * 1993-02-15 1995-10-21 Otsuka Pharma Factory Inc
US5624918A (en) * 1993-06-17 1997-04-29 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
CA2147375C (en) * 1993-08-20 2003-02-11 Kazuyoshi Miyata Phosphonic diester derivatives
WO1997012903A1 (en) * 1995-10-04 1997-04-10 Warner-Lambert Company Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an sh2 domain to cognate phosphorylated proteins
ES2181928T3 (es) * 1995-12-27 2003-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de diester de acido fosfonico.
US6495032B2 (en) 1999-05-19 2002-12-17 Dynetek Industries Ltd. Filter arrangement
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001064643A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
RU2003120061A (ru) * 2000-12-07 2004-11-27 Си Ви Терапьютикс, Инк. (Us) Замещенные 1,3,5-триазины и пиримидины в качестве повышающих авса-1 соединений против заболевания коронарной артерии или атеросклероза
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
AU2005321946B2 (en) 2004-12-23 2012-08-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments
JP2009544611A (ja) * 2006-07-20 2009-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
WO2008131253A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
MX2011004535A (es) 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
BR112022002609A2 (pt) 2019-08-12 2022-08-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
DK4084778T3 (da) 2019-12-30 2023-12-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61151199A (ja) * 1984-12-26 1986-07-09 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カルボン酸アミド誘導体
CA1274919A (en) * 1985-07-27 1990-10-02 Akio Ohba Method of forming curved surfaces and the apparatus
JPH0651625B2 (ja) * 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
US4822780A (en) * 1987-07-08 1989-04-18 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Carboxamide compounds

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Publication number Publication date
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CA1339370C (en) 1997-08-26
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GB8914891D0 (en) 1989-08-23
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AU606808B2 (en) 1991-02-14
GB2220206B (en) 1992-05-20
NL8901652A (nl) 1990-01-16

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