KR950006546B1 - 카르복사마이드 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 제조방법 - Google Patents

카르복사마이드 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 제조방법 Download PDF

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야쓰시 시마
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Abstract

내용 없음.

Description

카르복사마이드 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 제조방법
본 발명은 신규의 카르복사마이드 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 상술된 카르복사마이드 화합물과 이를 활성 성분으로 함유하는, 과지질혈증 치료제안 약제학적 조성물과 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 카르복사마이드 화합물은 전의 어느 기술 문헌에서도 공지되어지지 않는 신규의 화합물이다.
본 발명의 목적은 신규의 카르복사마이드 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술된 신규의 카르복사마이드 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 더한 목적은 상술한 카르복사마이드를 활성 성분으로 함유하는, 과지질혈증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 신규의 카르복사마이드 화합물은 일반식(Ⅰ)에 나타나는 것이라는 것이 제공된다.
Figure kpo00001
[식에서 R1과 R2는 각각 다음이다 : 수소원자 ; 저급 알킬리 ; 할로겐원소, 카르바모일기, N-(저급알킬) 카르바모일기, N-(시클로알킬)카르바모일기, 할로겐원자를 가지는 N-(페닐)카르바모일기, 페닐 고리에 치환체로서의 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기, N-(페닐-저급알킬)카르바모일기, 저급 알카노일기, 벤조일기, N,N-디(저급알킬)마이노기, 페닐-티오기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 페닐술피닐기, 4-페닐피페라지닐카르보닐기, 4-(페닐-저급알킬) 피페라지닐카르보닐기, 피페리디닐카르보닐기 및 술파모일기 등으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가지는 페닐기 ; 저급 알콕시카르보닐-저급알킬기 ; 할로겐원자, 저급알콕시기 및 저급알콕시 카르보닐기로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 피리딜기 ; N-(페닐아미노기 ; 치환체로서 할로겐원자를 가지는 나프틸기 ; 피리미디닐기 ; 치환체로서 저급알킬기를 가지는 이속사졸릴기 ; 또는 N-프탈마지닐 아미노기 ; 더욱이, 그곳에 결합되어 있는 이웃하는 질소와 함께 R1및 R2는, 인돌린-1-일기, 치환체로서 할로겐원자를 가지는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일기, 벤족사진고리 2 또는 3위치에 페닐기를 가지는 2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일기 및 벤젠고리에 치환체로서 할로겐원자를 가지는 펜노티아진-10-일기 등으로 구성된 헤테로시클릭기를 형성한다 ; 단, R1및 R2가 동시에 수소원자가 아니어야 하며, 그리고 R1및 R2중의 하나가 저급알킬기일때는, 다른 하나는 치환체로서 할로겐원자 및 벤조일기를 동시에 갖는 페닐기이며 ; 또는 R1및 R2중의 하나가 치환체로서 할로겐원자를 갖는 페닐기일때는, 다른 하나는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기이고 ; 또한 R1및 R2중의 하나가 페닐기일때는, 다른 하나는 N-페닐아미노기이며 ; R3는 저급알킬기이고 ; 및 X는 산소 또는 황원자이다.]
상술된 일반식(Ⅰ)에서, R1, R2및 R3기호에 정의된 치환체는 다음과 같이 예시된다.
저급 알킬기에 관하여, 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기 같은 C1∼6알킬기가 예시된다.
시클로알킬기에 관하여, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기 같은 C3-8시클로알킬기가 예시된다.
저급 알콕시기에 관하여, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 같은 C1-6알콕시기가 예시된다.
페닐 저급알킬기에 관하여, 벤질,
Figure kpo00002
-펜에틸,
Figure kpo00003
-펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸 및 6-페닐헥실기 같은 페닐(C1-6알킬)기가 예시된다.
N-(저급알킬)카르바모일기에 관하여, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-(t-부틸)카르바모일, N-펜틸카르바모일 및 N-헥실카르바모일기 같은 N-(C1-6알킬) 카르바모일기가 예시된다.
N-(시클로알킬) 카르바모일기에 관하여, N-시클로프로필카르바모일, N-시클로부틸카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-시클로헥실카르바모일, N-시클로헵틸카르바모일 및 N-시클로옥틸카르바모일기 같은 N-(C3-8시클로알킬)카르바모일기가 예시된다.
할로겐원자, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기를 페닐고리에서의 치환체로서 갖는 N-(페닐)카르바모일기에 관하여, 페닐카르바모일, N-(o-클로로페닐)카르바모일, N-(m-클로로페닐)카르바모일, N-(p-클로로페닐)카르바모일, N-(p-브로모페닐)카르바모일, N-(p-플루오로페닐)카르바모일, N-(o-메톡시페닐)카르바모일, N-(m-메톡시페닐)카르바모일, N-(p-메톡시페닐)카르바모일, N-(o-에톡시페닐)카르바모일, N-(m-프로폭시페닐) 카르바모일, N-(p-부톡시페닐)카르바모일, N-(o-펜틸옥시페닐)카르바모일, N-(m-헥실옥시페닐)카르바모일, N-(o-메틸페닐)카르바모일, N-(m-메틸페닐)카르바모일, N-(p-메틸페닐)카르바모일, N-(p-에틸페닐)카르바모일, N-(m-프로필페닐)카르바모일, N-(p-부틸페닐)카르바모일, N-(p-펜틸페닐)카르바모일 및 N-(p-헥실페닐)카르바모일기가 예시된다.
N-(페닐-저급알킬)카르바모일기에 관하여, N-(벤질)-카르바모일, N-(
Figure kpo00004
-펜에틸)카르바모일, N-(
Figure kpo00005
-펜에틸)-카르바모일, N-(3-(페닐프로필)카르바모일, N-(4-페닐부틸)카르바모일, N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)카르바모일, N-(5-페닐펜틸)카르바모일 및 N-(6-페닐헥실)카르바모일기가 예시된다.
저급 알카노일기에 관하여, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피바로일 및 헥사노일 같은 C1-6알카노일기가 예시된다.
저급 알콕시카르보닐기에 관하여, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기 같은 C1-6알콕시카르보닐기가 예시된다.
할로겐원자에 관하여, 불소, 염소, 브롬, 요오드가 예시된다.
N,N-디(저급알킬)아미노기에 관하여, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N,N-디헥실아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-부틸아미노 및 N-에틸-N-헥실아미노기 같은 N,N-디(C1-6알킬)아미노기가 예시된다.
저급 알킬술피닐기에 관하여, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐및 헥실술피닐기가 예시된다.
페닐피페라지닐 카르보닐기에 관하여, 2-페닐피페라지닐카르보닐, 3-페닐피페라지닐카르보닐 및 4-페닐피페라지닐 카르보닐기가 예시된다.
(페닐-저급알킬)피페라지닐 카르보닐기에 관하여, 2-(벤질)피페라지닐카르보닐, 3-(벤질)피페라지닐카르보닐, 4-(벤질)피페라지닐카르보닐, 4-(
Figure kpo00006
-펜에틸)피페라지닐카르보닐, 4-(
Figure kpo00007
-펜에틸)-피페라지닐카르보닐, 4-(4-페닐부틸)-피페라지닐카르보닐 및 4-(6-페닐헥실)-피페라지닐카르보닐기 같은 페닐-C1-6알킬) 피페라지닐 카르보닐기가 예시된다.
저급 알콕시카르보닐-저급알킬기에 관하여, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 3-(에톡시카르보닐)프로필, 4-(에톡시카르보닐)부틸, 5-(에톡시카르보닐)펜틸, 6-(에톡시카르보닐)헥실, 2-(4-부톡시카르보닐)에틸 및 (6-헥실옥시카르보닐)메틸기 같은 C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬기가 예시된다.
치환체로서 할로겐원자를 갖는 나프틸기에 관하여,
Figure kpo00008
-나프틸,
Figure kpo00009
-나프틸, 2-클로로-1-나프틸, 1-클로로-2-나프틸, 4-클로로-1-나프틸, 5-클로로-1-나프틸, 7-클로로-1-나프틸, 2-브로모-1-나프틸, 4-브로모-2-나프틸, 8-브로모-2-나프틸 및 4-플루오로-1-나프틸기가 예시된다.
피리미디닐기에 관하여, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐기가 포함된다.
N-(프탈아지닐아미노기에 관하여, N-(1-프탈아지닐)아미노, N-(5-프탈아지닐)아미노 및 N-(6-프탈아지닐)아미노기가 포함된다.
치환체로서 할로겐원자를 가지는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일에 관하여, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 2-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 3-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 4-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 3-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 4-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-q-일 및 8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일기 등이 예시된다.
치환체로서 저급 알킬기를 가지는 이속사졸릴기에 관하여, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 5-메틸-3-이속사졸릴-5-메틸-4-이속사졸릴, 5-프로필-3-이속사졸릴, 4-헥실-3-이속사졸릴, 4-메틸-3-이속사졸릴 및 4-에틸-5-이속사졸릴기가 예시된다. 할로겐원자 ; 카르바모일기, N-(저급알킬)카르바모일기 ; N-(시클로알킬)카르바모일기 ; 페닐-고리에 치환체로서 할로겐원자, 저급알콕시기 및 저급 알킬기를 가질 수도 있는 N-(페닐)카르바모일기 N-(페닐-저급알킬) 카르바모일기 ; 저급알카노일기 ; 벤조일기 ; N,N-디(저급알킬)아미노기 ; 페닐티오기 ; 저급알킬티오기 ; 저급알킬-술피닐기 ; 페닐술피닐기 ; 4-(페닐피페라지닐-카르보닐기 ; 4-(페닐-저급알킬)피페라지닐 카르보닐기 ; 피페리디닐카르보닐기 및 술파모일기로 구성되는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체일 수 있는 페닐기에 관하여, 예시되는 페닐기가 있으며 4-브로모-2-카르바모일페닐, 4-클로로-3-카르바모일페닐, 3-브로모-5-키르바모일페닐, 3,4,-디브로모-5-카르바모일페닐, 4-클로로-2-(N-메틸카르바모일)페닐, 5-클로로-2-(N-메틸카르바모일)-페닐, 6-클로로-2-(N-메틸카르바모일)페닐, 4-브로모-2-(N-메틸카르바모일)페닐, 6-브로모-2-(N-메틸카르바모일)페닐, 4-클로로-2-(N-시클로헥실카르바모일)페닐, 4-브로모-2-(N-시클로헥실카르바모일)페닐, 6-브로모-2-(N-(시클로헥실카르바모일)페닐, 4-클로로-2-[N-(p-클로로페닐)카르바모일]-페닐, 4-브로모-2-[N-(p-클로로페닐)카르바모일]-페닐, 4-클로로-2-[N-(o-메톡시페닐)카르바모일]-페닐, 4-브로모-2-[N-(o-메톡시페닐)카르바모일]-페닐, 4-클로로-2-[N-(p-메톡시페닐)카르바모일]-페닐, 4-클로로-2-[N-(p-메틸페닐)카르바모일]-페닐, 4-브로모-2-[N-(p-메틸페닐)카르바모일]-페닐, 4-브로모-2-[N-(o-메틸페닐)카르바모일]-페닐, 4-클로로-2-(N-(벤질카르바모일)페닐, 4-브로모-2-N-(벤질카르바모일)페닐, 4-브로모-2-[N-(
Figure kpo00010
-펜에틸)카르바모일]페닐, 4-브로모-2-[N-(
Figure kpo00011
-펜에틸)카르바모일]패닐, 3-브로모-4-클로로-5-카르바모일페닐, 4-브로모-2-아세틸페닐, 3-브로모-2-아세틸페닐, 4-클로로-2-프로티오닐페닐, 2-브로모-4-발레릴페닐, 2-브로모-4-아세틸페닐, 2-클로로-5-아세틸페닐, 4-브로모-2-벤조일페닐, 5-브로모-3-벤조일페닐, 4-브로모-2,6-디벤조일페닐, 4-클로로-5-브로모-2-벤조일페닐, 2-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-(페닐티오)페닐, 3-(페닐티오)페닐 4-(페닐티오)페닐, 2,3-디브로모-4-(페닐티오)페닐, 2-(메틸티오)페닐, 3-(메틸티오)페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(부틸티오)페닐, 2-메틸술피닐페닐, 4-메틸술피닐페닐, 3-페닐술피닐페닐, 4-페닐-술피닐페닐, 4-클로로-2-(4-페닐피페라지닐 카르보닐)-페닐, 4-브로모-2-(4-페닐피페라지닐 카르보닐)페닐, 4-클로로-2-(4-벤질피페라지닐 카르보닐)페닐, 4-브로모-2-(4-벤질피페라지닐카르보닐)페닐, 4-클로로-2-(피페리디닐 카르보닐)페닐, 4-브로모-2-(피페리디닐 카르보닐)페닐, 2-술파모일페닐, 3-술파모일페닐, 4-술파모일페닐, 2-벤조일페닐, 3-벤조일페닐, 4-벤조일페닐, 2-아세틸-페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-프로피오닐페닐, 3-발레릴페닐 4-클로로-2-벤조일페닐, 3-클로로-2-벤조일페닐 및 3-클로로-5-벤조일페닐이 예시된다.
할로겐원자, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되어진 1 내지 3개의 치환체일 수 있는 피리딜기에 관하여, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 3-브로모-4-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 3-요오도-2-피리딜, 4-플루오로-2-피리딜, 2,6-디브로모-3-피리딜, 2-클로로-3-브로모-4-피리딜, 2,4,6-트리브로모-3-피리딜, 2-메톡시-5-피리딜, 3-메톡시-5-피리딜, 4-메톡시-5-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 2-에톡시-5-피리딜, 4-부톡시-5-피리딜, 2-헥실옥시-5-피리딜, 5-메톡시카르보닐-2-피리딜, 5-메톡시카르보닐-3-피리딜, 5-에톡시카르보닐-2-피리딜 및 5-펜틸옥시카르보닐-2-피리딜기가 예시된다.
일반식(Ⅰ)에 의해 나타내지는 카르복사마이드 화합물은 지방을 낮추는데 우수한 활성을 갖고 있으므로 과지질혈증을 치료하는데 유용한 시약이고, 과콜레스테롤 혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과포스포리피드혈증, 과리파시드혈증 등과 같은 각종 질병(과지질혈증)을 치료 및 예방하는데 효과적이다.
다음에, 본 발명의 카르복사마이드 화합물을 제조하는 방법은 다음과 같이 상세하게 설명되어질 것이므로 일반식(Ⅰ)에 의해 나타내지는 카르복사마이드 화합물이 각종 방법에 의해 제조될 수 있고 전형적인 방법이 다음 반응도표 1-5에 나타내진다.
[반응도표-1] :
Figure kpo00012
상기 언급된 반응도료-1에서, R1, R2및 R3는 전에 정의된 바와 동일하다.
반응도료-1에 따라 본 발명의 카르복사마이드화합물(I a)는 아민(Ⅲ)으로 카르복실산 유도체(Ⅲ)를 축합함으로써 제조된다. 상술된 축합은 축합제의 존재에서 적절한 용매에서 시행된다.
반응에 사용되어지는 축합제에 관하여, 통상 축합반응에서 사용되어지는 공지된 축합제중 하나가 또한 사용될 수 있으며, 예는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙시니미드, 디에틸포스포로시아니데이트, 디페닐포스포릴아자이드 등이 포함된다. 특히 상술된 디에틸포스포로시아니데이트가 바람직하게는 트리에틸아민과 함께 사용된다. 더욱이 반응에 사용되는 용매로서 전 기술에서 공지된 비양자성 용매중 어느것이 사용되며 특히 N,N-디메틸포름아미드(DMF)가 바람직하게 사용된다.
상술된 반응에서, 아민(Ⅲ)의 양에 대한 카르복실산 유도체(Ⅱ)의 양의 비율은 특별히 제한되어 있지 않고, 넓은 범위에서 선택되어지며 일반적으로 당몰랄에서 과량까지, 바람직하게는 후자의 당몰랄 량이 전자에 대해 사용된다. 더욱이, 당몰랄에서 과량까지가 바람직하게는, 축합제의 약간의 과량이 카르복실산 유도체(Ⅱ)에 사용될 수 있다. 반응온도에 대하여, 빙냉에서 주변온도 조건에서 행해지고 일반적으로 반응은 대략 0.5 내지 2시간내에서 완성된다.
[반응도표-2] :
Figure kpo00013
(I a)
상술된 도표-2에서, R1, R2및 R3는 전에 정의된 바와 동일하다.
반응도표-2에 따라, 본 발명의 카르복사마이드 화합물(I a)를 카르복실산 클로라이드 유도체(Ⅳ)와 아민(Ⅲ)을 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 탈산성화제 존재에서 적절한 용매에서 시행된다. 탈산성화제에 관하여, 반응에 어떤 유해 작용도 나타내지 않을 공지된 탈산성화제중 어느것이 사용되며 예로서 트리에틸아민, 디에틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 3차 아민이 바람직하게 포함된다. 용매에 관하여, 예로서 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 페트로리움에테르 등과 같은 방향족 및 지방족 탄화수소 ; 디메틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등과 같은 비환족 및 환족-에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토페논같은 케톤 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄등과 같은 할로겐화된 탄화수소 등이 포함된다.
상술된 반응에서, 아민(Ⅲ)의 양에 대한 카르복실산 클로라이드(Ⅳ)의 양의 비율은 특별히 제한되지 않으며 광범위하게 선택되어지고, 일반적으로 전자에 대해 당몰랄에서 과량이 후자에 사용된다. 더욱이, 일반적으로 상술된 탈산성화제의 동몰랄에서 약간 과량이 바람직하게는 카르복실산클로라이드 유도체(Ⅳ)에 사용된다. 반응은 실온이나 냉각하 또는 가열 조건하에서 진행되며 바람직하게는 실온내에서 용매의 환류온도의 온도조건에서 대략 0.5 내지 10시간에 반응이 일반적으로 완성된다.
[반응도표-3] :
Figure kpo00014
상술된 반응도표-3에서, R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 동일하다.
반응도표-3에 따라, 본 발명의 카르복사마이드 화합물(I a)을 카르복실산 유도체(Ⅱ)를 혼합된 산무수물로 전환하여 제조하고 다음에 상술된 혼합의 산무수물을 아민(Ⅲ)과 반응한다.
카르복실산 유도체(Ⅱ)를 카르복사마이드 화합물(I a)로 전환시킴은 일반적으로 탈산성화제와 함꼐 바람직한 혼합된 산무수물을 형성하는 카르복실산 할라이드 또는 술포닐할라이드의 존재에서, 적절한 용매에서 시행된다. 반응에 사용되는 카르복실산 할라이드 및 술포닐할라이드에 관하여, 일반적으로 에틸클로로카르보네이트, 이소부틸클로로카르보네이트, p-톨루엔술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드등이 포함된다. 이러한 산 할라이드 화합물 가운데 에틸 클로로카르보네이트가 바람직하게 사용된다. 탄산성화제에 관하여 반응에 어떤 유해 효과도 주지않는 어느 기지의 시료가 사용될 수 있으며, 예로서 트리에틸아민, 디에틸아닐린, N-메틸-모르폴린, 피리딘등과 같은 3급 아민을 포함한다. 용매에 관하여 벤젠 톨루엔, 크실렌, 페트로리움 에테르 등의 방향족과 지방족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등과 같은 비환족 또는 환족의 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토페논등과 같은 케톤 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄등과 같은 할로겐화된 탄화수소가 예시된다.
상술된 반응에서, 아민(Ⅲ)의 양에 대한 카르복실산 유도체(Ⅱ)의 비율은 특히 제한되지 않으며, 일반적으로 후자에 대한 당몰랄에서 과량이 전자에 대해 사용된다. 더욱이 일반적으로 상술된 카르복실산 할라이드 및 술포닐할라이드 뿐만 아니라 탈산성화제의 당몰랄 또는 약간 과량이 카르복실산 유도체(Ⅱ)에 바람직하게 사용될 수 있다. 반응은 냉각조건이나 실온 및 가열하에서 진행되고 일반적으로 반응은 실온에서 용매의 환류온도하까지에서 바람직하게 진행되며 일반적으로 반응은 대략 0.5 내지 5시간내에 완성된다.
[반응도표-4]
Figure kpo00015
상술된 반응도표-4에서, R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 동일하고 Y는 할로겐원자이다.
반응도표-4에 따라서, 본 발명의 카르복사마이드 화합물(I a)를 할로아마이드 유도체(Ⅴ)와 아인산염을 반응시켜 제조한다.
상술된 반응은 반응에 어떤 유해 작용도 나타내지 않는 저급 알코올, 방향족 또는 지방족 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아마이드 등과 같은 용매에서 시행되나 일반적으로 반응은 바람직하게는 용매없이 진행된다.
반응을 진행시키면서, 아인산염양에 대한 할로아마이드 유도체(Ⅴ)의 비율이 일반적으로 후자에 대한 과량이 전자에 대해 사용되고 반응은 일반적으로 130∼180℃에서, 바람직하게는 대략 140∼150℃에서 진행되며 반응 시간은 사용되는 아인산염(Ⅳ)의 형에 따라 달라지며 일반적으로 0.5 내지 3시간이다.
[반응도표-5]
Figure kpo00016
상술된 반응도표-5에서 R1, R2및 R3는 전기 정의된 바와 동일하다.
반응식-5에 따라, 본 발명의 카르복사마이드 화합물(I b)는 카르복사마이드 화합물(I a)과 인산 펜타술파이드(Ⅶ)을 반응시켜 제조된다.
상술된 반응에서 사용되는 카르복사마이드 화합물(I a)는 반응식 1∼4에서 보여지는 방법중의 어느 하나에 의해 수득되고 상술된 카르복사마이드 화합물(I a)와 인산펜타술피드의 반응은 적절한 용매에서 시행된다. 용매에 관하여, 일반적으로 비양자성 용매 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 등과 같은 3급 아민 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 및 아세토니트릴 등과 같은 것이 유리하게 사용된다. 그러한 용매중에 피리딘과 벤젠의 혼합액이 바람직하게 사용되고, 후자에 대한 전자의 부피 비율이 일반적으로 대략 4 내지 5배이다.
상술된 반응에서, 인산펜타술파이드(Ⅶ)의 양에 대한 화합물(I a)의 양의 비율은 특별히 제한된 것이 아니고, 광범위하게 선택되어지며 바람직하게는 후자의 당량의 대략 1.5 내지 2.5배가 전자에 대해 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 실온에서 용매의 환류온도에서 바람직하게는 대략 70 내지 90℃에서 시행될 수 있고 , 일반적으로 반응은 2시간 내지 10시간내에서 완성된다.
상술된 반응식 1∼5에서 수득된 본 발명의 목적 카르복사마이드 화합물은 통상적인 분리방법, 즉 용매추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 분취 판막 크로마토그래피등과 같은 통상적인 분리 방법에 의해 단리 및 정화된다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)에 의해 나타내지는 카르복사마이드 화합물은 혈액에서 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 포스포리피드, 지방산 등의 농도를 낮추는 효과같은, 혈액에서의 지방농도를 특별히 낮추는 효과, 그들의 우수한 약물학적 활성도를 근거로하여, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과인산지질혈증, 과리파세드혈증등과 같은 과지질혈증에 의해 각종 질병은 치료 및 예방하는 약제학적 조성에 함유되어 있는 활성 성분으로 사용될 수 있다. 더욱이 본 발명의 일반식(Ⅰ)에 의해 나타내지는 카르복사마이드 화합물은 또한 과지질혈증에 의해 유발되는 상술된 질병에 의해 유도되는 동맥경화증을 예방 및 치료하는데 상당히 효과적이다.
상기외에, 본 발명에 따라 일반식(Ⅰ)에 의해 나타내지는 카르복사마이드 화합물은, 일정기간 동안 그들의 약물학적 활성이 연장될 수 있을 뿐 아니라 그들의 독성이 낮다는 점에서 특징지어지므로 카르복사마이드 화합물은 과지질 혈증에 의해 유발되는 상술된 각종 질병을 치료, 예방하는데 활성 성분으로서 매우 적절하다.
본 발명에 따라 과지질혈증을 치료 및 예방하기 위한 약제학적 조성물은 필수 요소로서 일반식(Ⅰ)에 의해 나타내지는 적어도 한개의 카르복사마이드 화합물을 함유하고 있다. 일반적으로 상술된 약제학적 조성물은 약제학적 제조에서 보통 사용되는 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 카르복사마이드 화합물을 혼합하는 투여 방법에 의존하며 그렇게 제조된 약제학적 조성물은 치료제로서 과지질혈증 환자 및/또는 동맥경화증 환자에게 투여되거나 이러한 질병을 예방하기 위해 투여된다.
비독성의 약제학적으로 허용되는 담체에 관하여, 이것은 각종 조제형에 따라 보통 사용되는데 희석제 또는 용매, 충전제, 벌킹(bulking)제, 결합제, 분산제, 봉해제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 및 습윤제중 어느것이 예시된다. 더욱이, 필요하다면 약제학적 분야에서 보통 사용되는 용해 보조제, 완충제, 보조제, 착색제, 향료, 완화제 등이 약제학적 조성물에 또한 가해질 수 있다.
본 발명에 따라 약제학적 조성물의 투여 단위형은 특히 제한되지 않고 넓게 선택되어지며 예를들어 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 시럽제, 액제, 유탁액, 현탁액 등과 같은 경구투여조제, 주사조제(피하,정맥,내피,복강내등)같은 비경구 투여 조제, 좌제등의 각종 치료 목적에 의존한다. 이러한 조제중에 경구투여가 특히 바람직하다.
상술된 각종 형에서의 약제학적 조성물은 통상 방법에 의해 조제될 수 있다. 예를들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 및 환제같은 경구 투여 조제를 제조하는데, 예를들어 백설탕, 유당, 포도당, 전분, 만니톨 등과 같은 부형제 ; 시럽, 아라비아고무, 트라가칸트 고무, 소르비톨, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제 ; 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스와 그의 칼슘염, 미정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 봉해제 ; 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 실리카 등의 윤활제 ; 소디움 라우레이트, 글리세롤 등의 습윤제 ; 같은 것을 통상의 방법에 의해 사용하여 그들을 조제한다.
주사 조제 및 유탁액, 현탁제 및 시럽조제같은 다른 액제 조제를 제조하는데 있어서, 통상적인 방법에 의해, 예를들어 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 카스토르유 등과 같은 것이 활성 성분을 용해하기 위해 용매로 ; 소르비톨의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비톨의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌에스테르, 수소화된 카스포르유의 폴리옥시에틸렌에테르, 레시틴등과 같은 계면활성제 ; 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체 등과 같은 현탁제 ; 트라가칸트 고무, 아라비아 고무등과 같은 천연고무등과 같은 천연고무 ; 파라옥시벤조산의 에스테르, 벤잘코니움 클로라이드, 소르비탄지방산염등과 같은 보존제 등을 적절히 사용하여 그들을 제조한다.
좌제 제조시에는, 통상적인 방법에 의해 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 코코넛유등과 같은 부형제를 사용하여 그들을 제조한다.
본 발명에 따라 과지질 혈증을 치료, 예방하기 위한 바람직한 약제학적 조성물의 용량은 투여방법, 제조형태, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 민감도, 병의 상태, 다른 요소 등에 따라 적절히 선택된다. 일반적으로, 이러한 약제학적 조성물의 각각에 함유되어 있는 활성 성분의 양은 하루 체중단 대략 0.05 내지 80mg/kg, 바람직하게는 대략 0.1 내지 50mg/kg 이내이다.
본 발명은 다음 실시예, 약제학적 조성 및 약물학적 시험 결과를 예시하면서 더 자세히 설명되나 본 발명은 이러한 명세에만 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-디에톡시포스피노일메틸벤조산 1.36g(5mM)과 3-아미노-5-메틸이속사졸 0.40g(5mM)을 건조 디메틸포름아마이드(DMF) 15ml에 녹여 이 용액으로 디에틸포스프로산 시아니데이트 1.00g(5.5mM)을 함유하는 건조 DMF 용액 2ml을 적가한 다음에, 이 반응용액으로 0.56g(5.5mM) 트리에틸아민을 함유하는 건조DMF 용액 3ml를 5분에 걸쳐 0℃에서 적가하고, 전 반응용액을 0℃에서 30분간 교반하여 혼합물을 더욱 1시간 더 실온에서 교반하였다. 이 반응액에 30ml의 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다.
에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하여 무수 소디움술페이트 위로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=1 : 1로 추출됨)한 다음, 조 결정을 벤젠-n-헥산에서 재결정시켜 4-디에톡시 포스피노일메틸-N-(5-메틸-3-이속사조일)벤자마이드 0.53g을 무색 침상으로 산출하였다.
융점 : 151∼152℃
[실시예 2∼6]
실시예 1에서 사용된 것과 유사한 과정에 의해 표 1에서 보여진대로 실시예 2∼6의 화합물이 제조되고 실시예 1에서 제조된 화합물이 또한 보여진다.
[표 1]
Figure kpo00017
(*1H-NMR분광통계 : (CDCl3, 내부 표준물질 : TMS), (
Figure kpo00018
치 : ppm) : 1.27(t, J=7.0Hz,6H), 2.7-3.1(m,2H), 3.19(d, J=22.0Hz,2H), 3.4-4.0(m,2H), 3.8-4.2(m,4H), 4.3-5.0(m,2H), 7.1-7.5(m,8H).
[실시예 7]
인돌린 1.80g(15mM), 트리에틸아민 1.82g(18mM) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.37g(mM)을 건조 디클로로에탄 30ml에 용해시키고 이 용액으로 4-디에톡시포스피노일 메틸 벤조일클로라이드를 함유하고 있는 건조 디클로로메탄 용액 30ml를 0℃에서 교반하면서 서서히 적가하였다. 교반을 실온에서 10시간 동안 계속한 후 물 50ml를 반응 혼합물로 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 소디움술페이트 위로 건조시켜 농축하였다. 그렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=1 : 1로 추출하였음)에 의해 정제하였다.
조 결정은 벤젠-n-헥산에서 재결정하여 1-(4-디에톡시포스피노일 메틸-벤조일)인돌린 3.90g을 무색결정으로 산출하였다.
융점 : 93.0∼94.5℃
[실시예 8∼26]
실시예 7에서 사용된 것과 유사한 과정에 의해 표 2에서 보여지는 대로 실시예 8∼26의 화합물을 제조하였다.
표 2에서 실시예 7과 27에서 제조된 화합물이 또한 언급된다.
[표 2a]
Figure kpo00019
[표 2b]
Figure kpo00020
[실시예 27]
1-(4-디에톡시포스피노일메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라 히드로퀴놀린 0.77g(2.0mM) 및 포스포러스 펜타술파이드 1.0g(4.6mM)을 무수 벤젠 20ml와 무수 피리딘 5ml로 구성된 혼합된 용매에 현탁하였다. 이현탁액을 7시간 동안 가열 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 50ml의 빙수에 부어 수용상을 4N-염산으로 산성화시킨 다음 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 용액을 무수 소디움 술페이트 위로 건조시켜 농축시켰다.
그렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=1 : 1로 추출하였음)에 의해 정제하였다. 조결정을 벤젠-n-헥산으로 재결정시켜 1-[(4-디에톡시포스피노일메틸페닐)티오카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀린 0.23g을 황색 결정으로 산출하였다.
융점 : 96∼97℃
[실시예 28∼54]
실시예 7에서 사용된 것과 유사한 과정에 의해 다음의 표 3에서 보여지는 실시예 28∼54의 화합물이 조제되었다.
[표 3a]
Figure kpo00021
[표 3b]
Figure kpo00022
주 : NMR 분광통계
(**)실시예 28의 생성물(
Figure kpo00023
치 : ppm) : 1.18(t, J=7.0Hz,6H), 1.24(t, J=7.5Hz),3H), 1.8-2.0(m,2H), 2.37(m,J=7.8Hz,2H), 3.06(t, J=22.0Hz,2H), 3.8-4.0(m,6H), 4.11(q, J=7.5Hz,2H), 6.90(d, J=8.2Hz,2H), 7.1-7.4(m,6H)
NMR 분광통계
(***)실시예 46의 생성물(
Figure kpo00024
치 : ppm) : 1.25(t, J=7.0Hz,6H), 3.22(d, J=22.1Hz,2H), 3.9-4.1(m,4H), 6.9-7.2(m,3H), 7.4-7.6(m,3H), 7.65(d, J=2.5Hz,1H), 7.97(d, J=11.6Hz,2H), 8.37(d, J=7.9Hz,1H), 8.5(br.s,1H), 8.82(d, J=8.9Hz,1H), 11.8(br.s,1H)
(****)실시예 47의 생성물(
Figure kpo00025
치 : ppm) : 1.26(t, J=7.0Hz,6H), 3.1-3.3(m,4H), 3.21(d, J=22.0Hz,2H), 3.6-4.0(m,4H), 3.9-4.1(m,4H), 6.9-7.5(m,9H), 7.87(d, J=7.9Hz),2H), 8.47(d, J=8.9Hz,1H), 9.96(s,1H).
[약제학적 제조의 실시예-1]
정제의 제조
활성 성분으로서 6-브로모-1-(4-디에톡시포르피노일 메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴논(여기이후 "화합물 A"로 언급됨) 250mg을 함유하는 각 정제(1,000정)를 다음 제형에 의해 제조하였다.
Figure kpo00026
상술된 제형에 따라, 화합물 A, 유당, 옥수수 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스를 철저히 함께 혼합한 다음 혼합물 메틸 셀룰로오스의 수용액을 사용하여 과립형으로 제형화시키고 다음에 그렇게 수득된 과립을 체(No.24)을 통과시켜서 얻은 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합시킨 다음 그렇게 수득된 혼합물을 정제형으로 압축시켰다.
[약제학적 제조 실시예-2]
캡슐제의 제조
활성 성분으로서(여기이후 "화합물 B"로 칭함)4-디에톡시포스피노일 메틸-N-(2-벤조일-4-브로모페닐) 벤자마이드를 함유하는 각 경질 젤라틴 캡슐(1,000캡슐)을 다음 제형화에 의해 제조하였다.
Figure kpo00027
상술된 제형화에 따라, 이러한 각 성분을 미세하게 분쇄한 다음 분쇄된 성분을 철저히 혼합하여 그들이 일정한 혼합물이 되게 하였다. 혼합물은 캡슐조제를 제조하기 위해 요구되는 크기를 갖는 경구투여용 젤라틴 캡슐제에 충전하였다.
[약제학적 제조의 실시예-3]
과립의 제조
활성 성분으로서(여기이후 "화합물 C"로 언급됨)4-디에톡시포스피노일메틸-N-(4-아세틸-2-브로모페닐)벤자마이드 500mg/kg을 함유하는 과립(1,000g)을 다음식에 의해 제조하였다.
Figure kpo00028
상술된 제형에 따라, 화합물 C, 옥수수 전분, 유당, 결정성 셀룰로오스 및 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스를 철저히 혼합한 다음 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 혼합물에 가해 반죽한 다음 배출과립기를 사용하여 과립을 제조한다. 다음에 그들을 50℃에서 2시간동안 건조시켜 요구되는 과립제를 제조하였다.
[약물학적 시험]
본 발명에 따라 일반식(Ⅰ)의 카르복사마이드 화합물에 의해 시행된 각각의 혈청내 혈청 고밀도 저단백콜레스테롤(HDLC)의 증가율(%) 및 혈청내 혈청 트리글리세라이드(TG)농도의 감소율을 다음과 같이 시행하였다.
[시험방법]
칠주일이된 웅성 위스타 쥐가 사용되었다.
시험 화합물을 시험군에서 6마리 쥐 각각에 체중당 300mg/kg의 하루 복용량으로 2일간 투여하였다. 투여매체는 0.5% 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액이고 투여부피는 체중당 5ml/kg이다.
시험군의 쥐에 취해진 과정과 유사하게, 조절군의 쥐 6마리중 각 한마리에 0.5% 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액만이 경구투여되었다.
2일째, 20시간동안 절식시킨 후 자굴라 시누스(jagular sinus)에서 헤파린 처리된 주사기를 사용하여 체험하였다. 원심분리하여 혈청을 수득하였다.
혈청 HDLC를 다른 지방 부분을 헤파린과 Ca+2[HDL-Ckit-N, (니혼 쇼지 가부시끼가이샤에 의해 제조)]을 사용하여 침강시킨 후 측정하였다.
혈청 TG를 반 한델(van Handel) [Clin, Chem. 7, 241, (1961)], [트리글리세라이드 G-시험 와꼬(와꼬 순수 케미칼 주식회사에 의해 제조)]의 방법중 변형을 사용하여 측정하였다.
혈청 HDLC농도의 증가율(%)은 다음식에서 계산되었다.
Figure kpo00029
혈청 TG 농도의 감소율(%)의 다음식에서 계산되었다.
Figure kpo00030
[시험결과]
시험결과가 다음과 같이 표 4에 나타난다.
[표 4]
Figure kpo00031

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅰ)에 의해 나타내는 카르복사마이드 화합물.
    Figure kpo00032
    [식중 R1및 R2는 각각 다음과 같으며 ; 수소원자 ; 저급 알킬기 ; 할로겐원자, 카르바모일기, N-(저급알킬)카르바모일기, N-(시클로알킬)카르바모일기, 페닐고리에 치환체로서 할로겐원자, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기를 가질 수도 있는 N-(페닐)카르바모일기, N-(페닐-저급 알킬)카르바모일기, 저급 알카노일기, 벤조일기, N,N-디(저급 알킬)아미드기, 페닐티오기, 저급 알킬 티오기, 저급 알킬술피닐기, 페닐술피닐기, 4-페닐피페라지닐 카르보닐기, 4-(페닐-저급 알킬) 피페라지닐 카르보닐기, 피페리디닐 카르보닐기 및 술파모일기 등으로 구성되는 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수도 있는 패닐기 ; 저급 알콕시 카르보닐-저급 알킬기 ; 할로겐원자, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 카르보닐기로 구성된 군에서 선택되어지는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수도 있는 피리딜기 ; N-페닐 아미노기 ; 치환체로서 할로겐원자를 가질 수도 있는 나프틸기 ; 피리미디닐기 ; 치환체로서 저급 알킬기를 가질 수도 있는 이속사졸릴기 ; 또는 N-프탈아지닐아미노기 ; 더욱이 R1이 R2는 결합되어 있는 이웃 질소원자와 함께, 인돌린-1-일기, 치환체로서 할로겐원자를 가질 수도 있는, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일기, 1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린-2-일기, 벤즈옥사진 고리 2,3-위치에서 페닐기를 가질 수도 있는 2,3-디히드로-4-H-1,4-벤즈옥사진-4-일기, 및 벤젠고리에 치환체로서 할로겐원자를 가질 수도 있는 페노티아진-10-일기 등으로 구성된 헤테로시클릭기를 형성하며 ; 단 R1및 R2는 동시에 수소원자가 아니어야 하며 ; 그리고 R1및 R2중의 하나가 저급 알킬기일때는, 다른 하나는 치환체로서 할로겐원자 및 벤조일기를 동시에 갖는 페닐기이며 ; 또는 R1및 R2중의 하나가 치환체로서 할로겐원자를 갖는 페닐기일 때는, 다른 하나는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기이고 ; 또한 R1및 R2중의 하나가 페닐기일 때는 다른 하나는 N-페닐아미노기이며 ; R3는 저급 알킬기 ; 및 X는 산소원자 또는 활원자이다.]
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 하기와 같은 카르복사마이드 화합물 ; 수소원자 ; 저급 알킬기 ; 할로겐원자, N-(저급 알킬)카르바모일기, 저급 알카노일기 및 벤조일기로 구성된 군에서 선택되어지는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수도 있는 페닐기 ; 또한 R1및 R2는 결합하고 있는 이웃 질소원자와 함께, 치환체로서 할로겐원자를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일을 형성하며 ; 단, R1및 R2는 동시에 수소원자가 아니어야 하며 ; R3는 저급 알킬기 ; 및 X는 산소원자 및 황원자이다.]
  3. 제1항에 있어서, 카르복사마이드 화합물이 하기로 구성된 군에서 선택되어지는 카르복사마이드 화합물 ; 4-디에톡시포스피노일메틸-N-(4-벤조일-2-브로모페닐)벤자마이드, 4-디에톡시포스피노일메틸-N-(4-클로로-2-벤조일페닐)N-메틸-벤자마이드, 4-디에톡시포스피노일메틸-N-[4-클로로-2-(N-메틸 카르바모일)페닐]벤자마이드, 4-디에톡시포스피노일메틸-N-[4-브로모-2-(N-메틸 카르바모일)페닐]벤자마이드, 4-디에톡시포스피노일메틸-N-(4-아세틸-2-클로로페닐)벤자마이드, 4-디에톡시포스피노일메틸-N-(4-브로모-2-벤조일페닐)벤자마이드, 4-디에톡시포스피노일메틸-N-(4-클로로-2-벤조일페닐)벤자마이드, 6-브로모-1-(4-디에톡시포스피노일메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린.
  4. 일반식(Ⅱ)의 카르복실산 유도체를 일반식(Ⅲ)의 아민과 축합시킴을 특징으로 하는 일반식(I a)로 표현되는 카르복사마이드 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00033
    [식에서 R1, R2및 R3는 제1항에서 정의된 바와 동일하다.]
  5. 일반식(Ⅳ)의 카르복실산 클로라이드 유도체를 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(I a)로 표현되는 카르복사마이드 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00034
    [식에서 R1, R2및 R3는 제1항에서 정의된 바와 동일하다.]
  6. 일반식(Ⅱ)의 카르복실산 유도체를 그들의 혼합 산무수물로 전환시킨 다음 상술한 혼합 산 무수물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I a)로 표현되는 카르복사마이드 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00035
    [식에서 R1, R2및 R3는 제1항에서 정의된 바와 동일하다.]
  7. 일반식(Ⅴ)의 할로아마이드 유도체를 일반식(Ⅵ)의 아인산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(I a)로 표현되는 카르복사마이드 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00036
    [식에서, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의된 바와 동일하고 ; X는 할로겐 원자이다.]
  8. 일반식(I a]의 카르복사마이드 화합물을 오황화인(Ⅶ)와 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(I b)로 표현되는 카르복사마이드 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00037
    [식에서 R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 동일하다.]
  9. 활성성분으로서 제1항에서 청구된 바의 일반식(Ⅰ)의 카르복사마이드 화합물을 함유하는 과지질 혈중의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
  10. 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)로 표현되는 카르복사마이드 화합물을 함유하는 제9항에서 청구된 약제학적 조성물을 0.05 내지 80mg/kg체중/1일의 투여율로 투여함을 특징으로 하는 과지질 혈증의 치료 및/또는 예방 방법.
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