JPH0745508B2 - カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
カルボン酸アミド誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボン酸アミド誘導体に関する。
従来の技術 本発明のカルボン酸アミド誘導体は、文献未載の新規化
合物である。
合物である。
発明が解決しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を提
供することを目的とする。
供することを目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明によれば下記一般式(I)で表わされるカルボン
酸アミド誘導体が提供される。
酸アミド誘導体が提供される。
〔式中R1はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、置換基
としてハロゲン原子、カルバモイル基、N−(低級アル
キル)カルバモイル基、N−(シクロアルキル)カルバ
モイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、低級アルキル基を置換基として有することのある
N−(フェニル)カルバモイル基、N−(フェニル低級
アルキル)カルバモイル基、低級アルカノイル基、ベン
ゾイル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、フェニルチ
オ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、フェニルスルフィニル基、フェニルピペラジニルカ
ルボニル基、(フェニル低級アルキル)ピペラジニルカ
ルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及びスルファモ
イル基から選ばれる基の1〜3個を有することのあるフ
ェニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級
アルコキシカルボニル基から選ばれる基の1〜3個を有
することのあるピリジル基、N−フェニルアミノ基、置
換基としてハロゲン原子を有することのあるナフチル
基、ピリミジニル基、置換基として低級アルキル基を有
することのあるイソオキサゾリル基又はN−フタラジニ
ルアミノ基を示すか、或いは互いに結合して之等が結合
している窒素原子と共にインドリン−1−イル基、置換
基としてハロゲン原子を有することのある1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン−1−イル基、1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−2−イル基、2位又は3位にフェニ
ル基を有することのある2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベン
ゾオキサジン−4−イル基又はベンゼン環上にハロゲン
原子を置換基として有することのあるフェノチアジン−
10−イル基を形成する基を示す。但し上記R1及びR2は同
時に水素原子であってはならず、また一方が低級アルキ
ル基の場合、他方は置換基としてハロゲン原子とベンゾ
イル基とを有するフェニル基を示し、一方が置換基とし
てハロゲン原子を有するフェニル基の場合、他方は低級
アルコキシカルボニル低級アルキル基を示し、更に一方
がフェニル基の場合、他方はN−フェニルアミノ基を示
すものとする。R3は低級アルキル基を示す。Xは酸素原
子又は硫黄原子を示す。〕 上記一般式(I)において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
としてハロゲン原子、カルバモイル基、N−(低級アル
キル)カルバモイル基、N−(シクロアルキル)カルバ
モイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、低級アルキル基を置換基として有することのある
N−(フェニル)カルバモイル基、N−(フェニル低級
アルキル)カルバモイル基、低級アルカノイル基、ベン
ゾイル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、フェニルチ
オ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、フェニルスルフィニル基、フェニルピペラジニルカ
ルボニル基、(フェニル低級アルキル)ピペラジニルカ
ルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及びスルファモ
イル基から選ばれる基の1〜3個を有することのあるフ
ェニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級
アルコキシカルボニル基から選ばれる基の1〜3個を有
することのあるピリジル基、N−フェニルアミノ基、置
換基としてハロゲン原子を有することのあるナフチル
基、ピリミジニル基、置換基として低級アルキル基を有
することのあるイソオキサゾリル基又はN−フタラジニ
ルアミノ基を示すか、或いは互いに結合して之等が結合
している窒素原子と共にインドリン−1−イル基、置換
基としてハロゲン原子を有することのある1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン−1−イル基、1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−2−イル基、2位又は3位にフェニ
ル基を有することのある2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベン
ゾオキサジン−4−イル基又はベンゼン環上にハロゲン
原子を置換基として有することのあるフェノチアジン−
10−イル基を形成する基を示す。但し上記R1及びR2は同
時に水素原子であってはならず、また一方が低級アルキ
ル基の場合、他方は置換基としてハロゲン原子とベンゾ
イル基とを有するフェニル基を示し、一方が置換基とし
てハロゲン原子を有するフェニル基の場合、他方は低級
アルコキシカルボニル低級アルキル基を示し、更に一方
がフェニル基の場合、他方はN−フェニルアミノ基を示
すものとする。R3は低級アルキル基を示す。Xは酸素原
子又は硫黄原子を示す。〕 上記一般式(I)において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
パル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。
パル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
シ、プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、α
−フェネチル、β−フェネチル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、1,1−ジメチル−2−フェニ
ルエチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキシ
ル基等を例示できる。
−フェネチル、β−フェネチル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、1,1−ジメチル−2−フェニ
ルエチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキシ
ル基等を例示できる。
N−(低級アルキル)カルバモイル基としては、例えば
N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N
−プロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、N
−(t−ブチルカルバモイル)、N−ペンチルカルバモ
イル、N−ヘキシルカルバモイル基等を例示できる。
N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N
−プロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、N
−(t−ブチルカルバモイル)、N−ペンチルカルバモ
イル、N−ヘキシルカルバモイル基等を例示できる。
N−(シクロアルキル)カルバモイル基としては、例え
ばN−シクロプロピルカルバモイル、N−シクロブチル
カルバモイル、N−シクロペンチルカルバモイル、N−
シクロヘキシルカルバモイル、N−シクロヘプチルカル
バモイル、N−シクロオクチルカルバモイル基等を例示
できる。
ばN−シクロプロピルカルバモイル、N−シクロブチル
カルバモイル、N−シクロペンチルカルバモイル、N−
シクロヘキシルカルバモイル、N−シクロヘプチルカル
バモイル、N−シクロオクチルカルバモイル基等を例示
できる。
フェニル環上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級
アルキル基を置換基として有することのあるN−(フェ
ニル)カルバモイル基としては、例えばフェニルカルバ
モイル、N−(o−クロロフェニル)カルバモイル、N
−(m−クロロフェニル)カルバモイル、N−(p−ク
ロロフェニル)カルバモイル、N−(p−ブロモフェニ
ル)カルバモイル、N−(p−フルオロフェニル)カル
バモイル、N−(o−メトキシフェニル)カルバモイ
ル、N−(m−メトキシフェニル)カルバモイル、N−
(p−メトキシフェニル)カルバモイル、N−(o−エ
トキシフェニル)カルバモイル、N−(m−プロポキシ
フェニル)カルバモイル、N−(p−ブトキシフェニ
ル)カルバモイル、N−(o−ペンチルオキシフェニ
ル)カルバモイル、N−(m−ヘキシルオキシフェニ
ル)カルバモイル、N−(o−メチルフェニル)カルバ
モイル、N−(m−メチルフェニル)カルバモイル、N
−(p−メチルフェニル)カルバモイル、N−(p−エ
チルフェニル)カルバモイル、N−(m−プロピルフェ
ニル)カルバモイル、N−(p−ブチルフェニル)カル
バモイル、N−(p−ペンチルフェニル)カルバモイ
ル、N−(p−ヘキシルフェニル)カルバモイル基等を
例示できる。
アルキル基を置換基として有することのあるN−(フェ
ニル)カルバモイル基としては、例えばフェニルカルバ
モイル、N−(o−クロロフェニル)カルバモイル、N
−(m−クロロフェニル)カルバモイル、N−(p−ク
ロロフェニル)カルバモイル、N−(p−ブロモフェニ
ル)カルバモイル、N−(p−フルオロフェニル)カル
バモイル、N−(o−メトキシフェニル)カルバモイ
ル、N−(m−メトキシフェニル)カルバモイル、N−
(p−メトキシフェニル)カルバモイル、N−(o−エ
トキシフェニル)カルバモイル、N−(m−プロポキシ
フェニル)カルバモイル、N−(p−ブトキシフェニ
ル)カルバモイル、N−(o−ペンチルオキシフェニ
ル)カルバモイル、N−(m−ヘキシルオキシフェニ
ル)カルバモイル、N−(o−メチルフェニル)カルバ
モイル、N−(m−メチルフェニル)カルバモイル、N
−(p−メチルフェニル)カルバモイル、N−(p−エ
チルフェニル)カルバモイル、N−(m−プロピルフェ
ニル)カルバモイル、N−(p−ブチルフェニル)カル
バモイル、N−(p−ペンチルフェニル)カルバモイ
ル、N−(p−ヘキシルフェニル)カルバモイル基等を
例示できる。
N−(フェニル低級アルキル)カルバモイル基として
は、例えばN−(ベンジル)カルバモイル、N−(α−
フェネチル)カルバモイル、N−(β−フェネチル)カ
ルバモイル、N−(3−フェニルプロピル)カルバモイ
ル、N−(4−フェニルブチル)カルバモイル、N−
(1,1−ジメチル−2−フェニルエチル)カルバモイ
ル、N−(5−フェニルペンチル)カルバモイル、N−
(6−フェニルヘキシル)カルバモイル基等を例示でき
る。
は、例えばN−(ベンジル)カルバモイル、N−(α−
フェネチル)カルバモイル、N−(β−フェネチル)カ
ルバモイル、N−(3−フェニルプロピル)カルバモイ
ル、N−(4−フェニルブチル)カルバモイル、N−
(1,1−ジメチル−2−フェニルエチル)カルバモイ
ル、N−(5−フェニルペンチル)カルバモイル、N−
(6−フェニルヘキシル)カルバモイル基等を例示でき
る。
低級アルカノイル基としては、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル基等を例示できる。
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
基等を例示できる。
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
基等を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子を例示できる。
子、沃素原子を例示できる。
N,N−ジ低級アルキルアミノ基としては、例えばN,N−ジ
メチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジプロピル
アミノ、N,N−ジヘキシルアミノ、N−メチル−N−エ
チルアミノ、N−メチル−N−ブチルアミノ、N−エチ
ル−N−ヘキシルアミノ基等を例示できる。
メチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジプロピル
アミノ、N,N−ジヘキシルアミノ、N−メチル−N−エ
チルアミノ、N−メチル−N−ブチルアミノ、N−エチ
ル−N−ヘキシルアミノ基等を例示できる。
低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキ
シルスルフィニル基等を例示できる。
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキ
シルスルフィニル基等を例示できる。
フェニルピペラジニルカルボニル基としては、例えば2
−フェニルピペラジニルカルボニル、3−フェニルピペ
ラジニルカルボニル、4−フェニルピペラジニルカルボ
ニル基等を例示できる。
−フェニルピペラジニルカルボニル、3−フェニルピペ
ラジニルカルボニル、4−フェニルピペラジニルカルボ
ニル基等を例示できる。
(フェニル低級アルキル)ピペラジニルカルボニル基と
しては、例えば2−(ベンジル)ピペラジニルカルボニ
ル、3−(ベンジル)ピペラジニルカルボニル、4−
(ベンジル)ピペラジニルカルボニル、4−(α−フェ
ネチル)ピペラジニルカルボニル、4−(β−フェネチ
ル)ピペラジニルカルボニル、4−(4−フェニルブチ
ル)ピペラジニルカルボニル、4−(6−フェニルヘキ
シル)ピペラジニルカルボニル基等を例示できる。
しては、例えば2−(ベンジル)ピペラジニルカルボニ
ル、3−(ベンジル)ピペラジニルカルボニル、4−
(ベンジル)ピペラジニルカルボニル、4−(α−フェ
ネチル)ピペラジニルカルボニル、4−(β−フェネチ
ル)ピペラジニルカルボニル、4−(4−フェニルブチ
ル)ピペラジニルカルボニル、4−(6−フェニルヘキ
シル)ピペラジニルカルボニル基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、2−(エトキシカルボニル)エチル、3−(エト
キシカルボニル)プロピル、4−(エトキシカルボニ
ル)ブチル、5−(エトキシカルボニル)ペンチル、6
−(エトキシカルボニル)ヘキシル、2−ブトキシカル
ボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を
例示できる。
えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、2−(エトキシカルボニル)エチル、3−(エト
キシカルボニル)プロピル、4−(エトキシカルボニ
ル)ブチル、5−(エトキシカルボニル)ペンチル、6
−(エトキシカルボニル)ヘキシル、2−ブトキシカル
ボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を
例示できる。
置換基としてハロゲン原子を有することのあるナフチル
基にはα−ナフチル、β−ナフチル、2−クロロ−1−
ナフチル、1−クロロ−2−ナフチル、4−クロロ−1
−ナフチル、5−クロロ−1−ナフチル、7−クロロ−
1−ナフチル、2−ブロモ−1−ナフチル、4−ブロロ
モ−2−ナフチル、8−ブロモ−2−ナフチル、4−フ
ルオロ−1−ナフチル基等を例示できる。
基にはα−ナフチル、β−ナフチル、2−クロロ−1−
ナフチル、1−クロロ−2−ナフチル、4−クロロ−1
−ナフチル、5−クロロ−1−ナフチル、7−クロロ−
1−ナフチル、2−ブロモ−1−ナフチル、4−ブロロ
モ−2−ナフチル、8−ブロモ−2−ナフチル、4−フ
ルオロ−1−ナフチル基等を例示できる。
ピリミジニル基には2−ピリミジニル、4−ピリミジニ
ル、5−ピリミジニル及び6−ピリミジニル基が包含さ
れる。
ル、5−ピリミジニル及び6−ピリミジニル基が包含さ
れる。
N−フタラジニルアミノ基にはN−(1−フタラジニ
ル)アミノ、N−(5−フタラジニル)アミノ及びN−
(6−フタラジニル)アミノ基が包含される。
ル)アミノ、N−(5−フタラジニル)アミノ及びN−
(6−フタラジニル)アミノ基が包含される。
置換基としてハロゲン原子を有することのある1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−1−イル基としては、例えば
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、3−クロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、4−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、
5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イ
ル、6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1
−イル、7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
−1−イル、8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−1−イル、3−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン−1−イル、4−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−1−イル、5−ブロモ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−1−イル、6−ブロモ−1,2,3,4−
テトラヒドロキノリン−1−イル、7−ブロモ−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン−1−イル、8−ブロモ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、5−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、8−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル
等を例示できる。
−テトラヒドロキノリン−1−イル基としては、例えば
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、3−クロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、4−
クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、
5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イ
ル、6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1
−イル、7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
−1−イル、8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−1−イル、3−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン−1−イル、4−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−1−イル、5−ブロモ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−1−イル、6−ブロモ−1,2,3,4−
テトラヒドロキノリン−1−イル、7−ブロモ−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン−1−イル、8−ブロモ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、5−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、8−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル
等を例示できる。
置換基として低級アルキル基を有することのあるイソオ
キサゾリル基としては、3−イソオキサゾリル、4−イ
ソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル基の他、例えば
5−メチル−3−イソオキサゾリル、5−メチル−4−
イソオキサゾリル、5−プロピル−3−イソオキサゾリ
ル、4−ヘキシル−3−イソオキサゾリル、4−メチル
−3−イソオキサゾリル、4−エチル−5−イソオキサ
ゾリル基等を例示できる。
キサゾリル基としては、3−イソオキサゾリル、4−イ
ソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル基の他、例えば
5−メチル−3−イソオキサゾリル、5−メチル−4−
イソオキサゾリル、5−プロピル−3−イソオキサゾリ
ル、4−ヘキシル−3−イソオキサゾリル、4−メチル
−3−イソオキサゾリル、4−エチル−5−イソオキサ
ゾリル基等を例示できる。
置換基としてハロゲン原子、カルバモイル基、N−(低
級アルキル)カルバモイル基、N−(シクロヘキシル)
カルバモイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基を置換基として有すること
のあるN−(フェニル)カルバモイル基、N−(フェニ
ル低級アルキル)カルバモイル基、低級アルカノイル
基、ベンゾイル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、フ
ェニルチオ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、フェニルスルファニル基、フェニルピペラ
ジニルカルボニル基、(フェニル低級アルキル)ピペラ
ジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及びス
ルファモイル基から選ばれる基の1〜3個を有すること
のあるフェニル基としては、フェニル基の他、例えば4
−ブロモ−2−カルバモイルフェニル、4−クロロ−3
−カルバモイルフェニル、3−ブロモ−5−カルバモイ
ルフェニル、3,4−ジブロモ−5−カルバモイルフェニ
ル、4−クロロ−2−(N−メチルカルバモイル)フェ
ニル、5−クロロ−2−(N−メチルカルバモイル)フ
ェニル、6−クロロ−2−(N−メチルカルバモイル)
フェニル、4−ブロモ−2−(N−メチルカルバモイ
ル)フェニル、6−ブロモ−2−(N−メチルカルバモ
イル)フェニル、4−クロロ−2−(N−シクロヘキシ
ルカルバモイル)フェニル、4−ブロモ−2−(N−シ
クロヘキシルカルバモイル)フェニル、4−クロロ−2
−{N−(p−クロロフェニル)カルバモイル}フェニ
ル、4−ブロモ−2−{N−(p−クロロフェニル)カ
ルバモイル}フェニル、4−クロロ−2−{N−(o−
メトキシフェニル)カルバモイル}フェニル、4−ブロ
モ−2−{N−(o−メトキシフェニル)カルバモイ
ル}フェニル、4−クロロ−2−{N−(p−メトキシ
フェニル)カルバモイル}フェニル、4−クロロ−2−
{N−(p−メチルフェニル)カルバモイル}フェニ
ル、4−ブロモ−2−{N−(p−メチルフェニル)カ
ルバモイル}フェニル、4−ブロモ−2−{N−(o−
メチルフェニル)カルバモイル}フェニル、4−クロロ
−2−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル、4−ブ
ロモ−2−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル、4
−ブロモ−2−{N−(β−フェネチル)カルバモイ
ル}フェニル、4−ブロモ−2−{N−(α−フェネチ
ル)カルバモイル}フェニル、3−ブロモ−4−クロロ
−5−カルバモイルフェニル、4−ブロモ−2−アセチ
ルフェニル、3−ブロモ−2−アセチルフェニル、4−
クロロ−2−プロピオニルフェニル、2−ブロモ−4−
バレリルフェニル、2−ブロモ−4−アセチルフェニ
ル、2−クロロ−5−アセチルフェニル、4−ブロモ−
2−ベンゾイルフェニル、5−ブロモ−3−ベンゾイル
フェニル、4−ブロモ−2,6−ジベンゾイルフェニル、
4−クロロ−5−ブロモ−2−ベンゾイルフェニル、2
−ジメチルアミノフェニル、3−ジメチルアミノフェニ
ル、4−ジメチルアミノフェニル、2−(フェニルチ
オ)フェニル、3−(フェニルチオ)フェニル、4−
(フェニルチオ)フェニル、2,3−ジブロモ−4−(フ
ェニルチオ)フェニル、2−(メチルチオ)フェニル、
3−(メチルチオ)フェニル、4−(メチルチオ)フェ
ニル、4−(ブチルチオ)フェニル、2−(メチルスル
フィニル)フェニル、4−(メチルスルフィニル)フェ
ニル、3−(フェニルスルフィニル)フェニル、4−
(フェニルスルフィニル)フェニル、4−クロロ−2−
(4−フェニルピペラジニルカルボニル)フェニル、4
−ブロモ−2−(4−フェニルピペラジニルカルボニ
ル)フェニル、4−クロロ−2−(4−ベンジルピペラ
ジニルカルボニル)フェニル、4−ブロモ−2−(4−
ベンジルピペラジニルカルボニル)フェニル、4−クロ
ロ−2−(ピペリジニルカルボニル)フェニル、4−ブ
ロモ−2−(ピペリジニルカルボニル)フェニル、2−
スルファモイルフェニル、3−スルファモイルフェニ
ル、4−スルファモイルフェニル、2−ベンゾイルフェ
ニル、3−ベンゾイルフェニル、4−ベンゾイルフェニ
ル、2−アセチルフェニル、3−アセチルフェニル、4
−アセチルフェニル、4−プロピオニルフェニル、3−
バレリルフェニル、4−クロロ−2−ベンゾイルフェニ
ル、3−クロロ−2−ベンゾイルフェニル、3−クロロ
−5−ベンゾイルフェニル基等を例示できる。
級アルキル)カルバモイル基、N−(シクロヘキシル)
カルバモイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基を置換基として有すること
のあるN−(フェニル)カルバモイル基、N−(フェニ
ル低級アルキル)カルバモイル基、低級アルカノイル
基、ベンゾイル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、フ
ェニルチオ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、フェニルスルファニル基、フェニルピペラ
ジニルカルボニル基、(フェニル低級アルキル)ピペラ
ジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及びス
ルファモイル基から選ばれる基の1〜3個を有すること
のあるフェニル基としては、フェニル基の他、例えば4
−ブロモ−2−カルバモイルフェニル、4−クロロ−3
−カルバモイルフェニル、3−ブロモ−5−カルバモイ
ルフェニル、3,4−ジブロモ−5−カルバモイルフェニ
ル、4−クロロ−2−(N−メチルカルバモイル)フェ
ニル、5−クロロ−2−(N−メチルカルバモイル)フ
ェニル、6−クロロ−2−(N−メチルカルバモイル)
フェニル、4−ブロモ−2−(N−メチルカルバモイ
ル)フェニル、6−ブロモ−2−(N−メチルカルバモ
イル)フェニル、4−クロロ−2−(N−シクロヘキシ
ルカルバモイル)フェニル、4−ブロモ−2−(N−シ
クロヘキシルカルバモイル)フェニル、4−クロロ−2
−{N−(p−クロロフェニル)カルバモイル}フェニ
ル、4−ブロモ−2−{N−(p−クロロフェニル)カ
ルバモイル}フェニル、4−クロロ−2−{N−(o−
メトキシフェニル)カルバモイル}フェニル、4−ブロ
モ−2−{N−(o−メトキシフェニル)カルバモイ
ル}フェニル、4−クロロ−2−{N−(p−メトキシ
フェニル)カルバモイル}フェニル、4−クロロ−2−
{N−(p−メチルフェニル)カルバモイル}フェニ
ル、4−ブロモ−2−{N−(p−メチルフェニル)カ
ルバモイル}フェニル、4−ブロモ−2−{N−(o−
メチルフェニル)カルバモイル}フェニル、4−クロロ
−2−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル、4−ブ
ロモ−2−(N−ベンジルカルバモイル)フェニル、4
−ブロモ−2−{N−(β−フェネチル)カルバモイ
ル}フェニル、4−ブロモ−2−{N−(α−フェネチ
ル)カルバモイル}フェニル、3−ブロモ−4−クロロ
−5−カルバモイルフェニル、4−ブロモ−2−アセチ
ルフェニル、3−ブロモ−2−アセチルフェニル、4−
クロロ−2−プロピオニルフェニル、2−ブロモ−4−
バレリルフェニル、2−ブロモ−4−アセチルフェニ
ル、2−クロロ−5−アセチルフェニル、4−ブロモ−
2−ベンゾイルフェニル、5−ブロモ−3−ベンゾイル
フェニル、4−ブロモ−2,6−ジベンゾイルフェニル、
4−クロロ−5−ブロモ−2−ベンゾイルフェニル、2
−ジメチルアミノフェニル、3−ジメチルアミノフェニ
ル、4−ジメチルアミノフェニル、2−(フェニルチ
オ)フェニル、3−(フェニルチオ)フェニル、4−
(フェニルチオ)フェニル、2,3−ジブロモ−4−(フ
ェニルチオ)フェニル、2−(メチルチオ)フェニル、
3−(メチルチオ)フェニル、4−(メチルチオ)フェ
ニル、4−(ブチルチオ)フェニル、2−(メチルスル
フィニル)フェニル、4−(メチルスルフィニル)フェ
ニル、3−(フェニルスルフィニル)フェニル、4−
(フェニルスルフィニル)フェニル、4−クロロ−2−
(4−フェニルピペラジニルカルボニル)フェニル、4
−ブロモ−2−(4−フェニルピペラジニルカルボニ
ル)フェニル、4−クロロ−2−(4−ベンジルピペラ
ジニルカルボニル)フェニル、4−ブロモ−2−(4−
ベンジルピペラジニルカルボニル)フェニル、4−クロ
ロ−2−(ピペリジニルカルボニル)フェニル、4−ブ
ロモ−2−(ピペリジニルカルボニル)フェニル、2−
スルファモイルフェニル、3−スルファモイルフェニ
ル、4−スルファモイルフェニル、2−ベンゾイルフェ
ニル、3−ベンゾイルフェニル、4−ベンゾイルフェニ
ル、2−アセチルフェニル、3−アセチルフェニル、4
−アセチルフェニル、4−プロピオニルフェニル、3−
バレリルフェニル、4−クロロ−2−ベンゾイルフェニ
ル、3−クロロ−2−ベンゾイルフェニル、3−クロロ
−5−ベンゾイルフェニル基等を例示できる。
置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級
アルコキシカルボニル基から選ばれる基の1〜3個を有
することのあるピリジル基としては、2−ピリジル、3
−ピリジル、4−ピリジル基の他、6−クロロ−2−ピ
リジル、5−クロロ−2−ピリジル、3−ブロモ−4−
ピリジル、5−ブロモ−2−ピリジル、3−ヨード−2
−ピリジル、4−フルオロ−2−ピリジル、2,6−ジブ
ロモ−3−ピリジル、2−クロロ−3−ブロモ−4−ピ
リジル、2,4,6−トリブロモ−3−ピリジル、2−メト
キシ−5−ピリジル、3−メトキシ−5−ピリジル、4
−メトキシ−5−ピリジル、2−メトキシ−4−ピリジ
ル、2−エトキシ−5−ピリジル、4−ブトキシ−5−
ピリジル、2−ヘキシルオキシ−5−ピリジル、5−メ
トキシカルボニル−2−ピリジル、5−メトキシカルボ
ニル−3−ピリジル、5−エトキシカルボニル−2−ピ
リジル、5−ペンチルオキシカルボニル−2−ピリジル
基等を例示できる。
アルコキシカルボニル基から選ばれる基の1〜3個を有
することのあるピリジル基としては、2−ピリジル、3
−ピリジル、4−ピリジル基の他、6−クロロ−2−ピ
リジル、5−クロロ−2−ピリジル、3−ブロモ−4−
ピリジル、5−ブロモ−2−ピリジル、3−ヨード−2
−ピリジル、4−フルオロ−2−ピリジル、2,6−ジブ
ロモ−3−ピリジル、2−クロロ−3−ブロモ−4−ピ
リジル、2,4,6−トリブロモ−3−ピリジル、2−メト
キシ−5−ピリジル、3−メトキシ−5−ピリジル、4
−メトキシ−5−ピリジル、2−メトキシ−4−ピリジ
ル、2−エトキシ−5−ピリジル、4−ブトキシ−5−
ピリジル、2−ヘキシルオキシ−5−ピリジル、5−メ
トキシカルボニル−2−ピリジル、5−メトキシカルボ
ニル−3−ピリジル、5−エトキシカルボニル−2−ピ
リジル、5−ペンチルオキシカルボニル−2−ピリジル
基等を例示できる。
上記一般式(I)で表わされるカルボン酸アミド誘導体
は、優れた脂質低下作用を有しており、高脂質血症治療
剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患
(高脂質血症)の治療及び予防に有用である。
は、優れた脂質低下作用を有しており、高脂質血症治療
剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患
(高脂質血症)の治療及び予防に有用である。
以下、本発明誘導体の製造方法につき詳述すれば、本発
明化合物は種々の方法により製造することができる。そ
の代表的方法としては、下記反応式−1〜−5に示す方
法を例示できる。
明化合物は種々の方法により製造することができる。そ
の代表的方法としては、下記反応式−1〜−5に示す方
法を例示できる。
〔上記反応式−1〜−5に示す各一般式中R1、R2及びR3
は前記に同じ。Yはハロゲン原子を示す。〕 反応式−1に示す方法によれば、カルボン酸誘導体(I
I)とアミン類(III)とを縮合反応させることにより、
本発明化合物(Ia)を得ることができる。
は前記に同じ。Yはハロゲン原子を示す。〕 反応式−1に示す方法によれば、カルボン酸誘導体(I
I)とアミン類(III)とを縮合反応させることにより、
本発明化合物(Ia)を得ることができる。
上記縮合反応は、一般に適当な溶媒中、縮合剤の存在下
に実施される。ここで用いられる縮合剤としては、従来
公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例と
しては、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキ
シコハク酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニ
ルリン酸アジド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シア
ニドをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利であ
る。また触媒としては、公知の非プロトン性溶媒をいず
れも用い得、特に好ましいものとしてはN,N−ジメチル
ホルムアミド(DMF)を例示できる。
に実施される。ここで用いられる縮合剤としては、従来
公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例と
しては、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキ
シコハク酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニ
ルリン酸アジド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シア
ニドをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利であ
る。また触媒としては、公知の非プロトン性溶媒をいず
れも用い得、特に好ましいものとしてはN,N−ジメチル
ホルムアミド(DMF)を例示できる。
上記反応におけるカルボン酸誘導体(II)とアミン類
(III)との使用割合は、特に限定されず広範囲から適
宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過
剰量、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。また上
記縮合剤は、カルボン酸誘導体(II)に対して等モル量
〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望まし
い。反応温度条件としては、氷冷下〜室温付近の温度が
採用でき、通常約0.5〜2時間程度で反応は完結する。
(III)との使用割合は、特に限定されず広範囲から適
宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過
剰量、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。また上
記縮合剤は、カルボン酸誘導体(II)に対して等モル量
〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望まし
い。反応温度条件としては、氷冷下〜室温付近の温度が
採用でき、通常約0.5〜2時間程度で反応は完結する。
反応式−2に示す方法によれば、カルボン酸塩化物誘導
体(IV)とアミン類(III)とを反応させることによ
り、本発明化合物(Ia)を得ることができる。
体(IV)とアミン類(III)とを反応させることによ
り、本発明化合物(Ia)を得ることができる。
上記反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実
施される。ここで用いられる脱酸剤としては、反応に悪
影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用でき
る。その具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジ
エチルアニリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4
−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好まし
く例示できる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化
水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環
状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセト
フェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類等を例示できる。
施される。ここで用いられる脱酸剤としては、反応に悪
影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用でき
る。その具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジ
エチルアニリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4
−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好まし
く例示できる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化
水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環
状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセト
フェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類等を例示できる。
上記反応におけるカルボン酸塩化物誘導体(IV)とアミ
ン類(III)との使用割合は、特に限定されないが、通
常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよ
い。また上記脱酸剤は、通常カルボン酸塩化物誘導体
(IV)に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約0.5〜1
0時間程度で終了する。
ン類(III)との使用割合は、特に限定されないが、通
常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよ
い。また上記脱酸剤は、通常カルボン酸塩化物誘導体
(IV)に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約0.5〜1
0時間程度で終了する。
反応式−3に示す方法によれば、カルボン酸誘導体(I
I)を混合酸無水物として、これとアミン類(III)とを
反応させることにより、本発明化合物(Ia)を得ること
ができる。
I)を混合酸無水物として、これとアミン類(III)とを
反応させることにより、本発明化合物(Ia)を得ること
ができる。
上記混合酸無水物を経る反応は、一般に適当な溶媒中
で、混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又
はスルホン酸ハライド類と脱酸剤との共存下に実施され
る。ここで用いられるカルボン酸ハライド類及びスルホ
ン酸ハライド類としては、通常のもの、例えばクロル炭
酸エチル、クロル炭酸イソブチル、p−トルエンスルホ
ン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド等を用いる
ことができ、之等の内ではクロル炭酸エチルが好適であ
る。脱酸剤としては、反応に悪影響を与えない公知の各
種のものをいずれも使用できる。その具体例としては、
トリエチルアミン、ジエチルアニリン、N−メチルモル
ホリン、ピリジン等の第三級アミン類を例示できる。ま
た溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油
エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、THF、1,4−ジオキサン等の
鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類等を例示できる。
で、混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又
はスルホン酸ハライド類と脱酸剤との共存下に実施され
る。ここで用いられるカルボン酸ハライド類及びスルホ
ン酸ハライド類としては、通常のもの、例えばクロル炭
酸エチル、クロル炭酸イソブチル、p−トルエンスルホ
ン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド等を用いる
ことができ、之等の内ではクロル炭酸エチルが好適であ
る。脱酸剤としては、反応に悪影響を与えない公知の各
種のものをいずれも使用できる。その具体例としては、
トリエチルアミン、ジエチルアニリン、N−メチルモル
ホリン、ピリジン等の第三級アミン類を例示できる。ま
た溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油
エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、THF、1,4−ジオキサン等の
鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類等を例示できる。
上記反応における化合物(II)とアミン類(III)との
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。また上記カルボ
ン酸ハライド類及びスルホン酸ハライド類と脱酸剤と
は、それぞれ化合物(II)に対して等モル量〜少過剰量
用いられるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及
び加熱下のいずれでも進行するが、通常室温付近〜溶媒
の還流温度範囲の温度条件を採用して行なわれるのが望
ましく、一般に約0.5〜5時間程度で終了する。
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。また上記カルボ
ン酸ハライド類及びスルホン酸ハライド類と脱酸剤と
は、それぞれ化合物(II)に対して等モル量〜少過剰量
用いられるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及
び加熱下のいずれでも進行するが、通常室温付近〜溶媒
の還流温度範囲の温度条件を採用して行なわれるのが望
ましく、一般に約0.5〜5時間程度で終了する。
反応式−4に示す方法によれば、ハロアミド誘導体
(V)と亜リン酸エステル類(VI)との反応により、本
発明化合物(Ia)を収得できる 上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
DMF等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒で
行なわれるのが好ましい。
(V)と亜リン酸エステル類(VI)との反応により、本
発明化合物(Ia)を収得できる 上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
DMF等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒で
行なわれるのが好ましい。
該反応におけるハロアミド誘導体(V)と亜リン酸エス
テル類(VI)との使用割合は、通常前者に対して後者を
過剰量とするのがよく、反応は通常約130〜180℃、好ま
しくは約140〜150℃の温度下に実施され、反応時間は用
いる亜リン酸エステル類(VI)の種類に応じて異なる
が、一般に約0.5〜3時間程度である。
テル類(VI)との使用割合は、通常前者に対して後者を
過剰量とするのがよく、反応は通常約130〜180℃、好ま
しくは約140〜150℃の温度下に実施され、反応時間は用
いる亜リン酸エステル類(VI)の種類に応じて異なる
が、一般に約0.5〜3時間程度である。
反応式−5に示す方法によれば、カルボン酸アミド誘導
体(Ia)に五流化二リン(VII)を反応させることによ
り、本発明化合物(Ib)を収得できる。
体(Ia)に五流化二リン(VII)を反応させることによ
り、本発明化合物(Ib)を収得できる。
上記反応に供されるカルボン酸アミド誘導体(Ia)は前
記反応式−1〜−4に示す方法により得られるものであ
り、該化合物(Ia)と五流二リン(VII)との反応は適
当な溶媒中で行なわれる。ここで溶媒としては、一般に
は非プロトン性溶媒、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン等の三級アミン類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリ
ル等を有利に使用できる。之等の内で特に好ましいもの
としてはベンゼンとピリジンとの混合溶媒を例示でき、
該混合溶媒における両者の混合比率は、通常前者を後者
に対して約4〜5倍量とするのがよい。
記反応式−1〜−4に示す方法により得られるものであ
り、該化合物(Ia)と五流二リン(VII)との反応は適
当な溶媒中で行なわれる。ここで溶媒としては、一般に
は非プロトン性溶媒、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン等の三級アミン類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリ
ル等を有利に使用できる。之等の内で特に好ましいもの
としてはベンゼンとピリジンとの混合溶媒を例示でき、
該混合溶媒における両者の混合比率は、通常前者を後者
に対して約4〜5倍量とするのがよい。
上記反応における化合物(Ia)と五流化二リン(VII)
との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択で
きるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰量、好
ましくは約1.5〜2.5倍モル量とするのがよい。反応は通
常室温〜溶媒の還流温度、好ましくは約70〜90℃程度の
温度下に実施され、一般に約2〜10時間程度で終了す
る。
との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択で
きるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰量、好
ましくは約1.5〜2.5倍モル量とするのがよい。反応は通
常室温〜溶媒の還流温度、好ましくは約70〜90℃程度の
温度下に実施され、一般に約2〜10時間程度で終了す
る。
上記反応式−1〜−5に示す方法により得られる目的の
本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内よ
り単離され得、また精製され得る。上記単離、精製手段
としては、溶媒抽出法、蒸留法、再結晶法、カラムクロ
マトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ
ー等を採用することができる。
本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内よ
り単離され得、また精製され得る。上記単離、精製手段
としては、溶媒抽出法、蒸留法、再結晶法、カラムクロ
マトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ
ー等を採用することができる。
本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、
微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫黄ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊
剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、
担体として例えばポリエチレングリコール、オオカ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は
常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担
体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填して調整される。注射剤として調整される場合、液
剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希
釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使
用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、
微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫黄ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊
剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、
担体として例えばポリエチレングリコール、オオカ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は
常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担
体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填して調整される。注射剤として調整される場合、液
剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希
釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使
用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。
本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量と
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に1〜70重量%とするのがよい。
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に1〜70重量%とするのがよい。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与
される。
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与
される。
上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が1日当り体重1kg当
り約0.05〜80mg程度とするのがよく、該製剤は1日に1
〜4回に分けて投与することができる。
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が1日当り体重1kg当
り約0.05〜80mg程度とするのがよく、該製剤は1日に1
〜4回に分けて投与することができる。
実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げ
る。更に本発明化合物を用いて調整された製剤例を挙げ
る。
製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げ
る。更に本発明化合物を用いて調整された製剤例を挙げ
る。
実施例1 4−ジエトキシホスフィノイルメチル安息香酸1.36g
(5ミリモル)と3−アミノ−5−メチルイソオキサゾ
ール0.49g(5ミリモル)とを、乾燥DMF15mlに溶解さ
せ、氷冷撹拌下、この混合物にジエチルリン酸シアニド
1.00g(5.5ミリモル)の乾燥DMF2ml溶液を滴下した。次
いでトリエチルアミン0.56g(5.5ミリモル)の乾燥DMF3
ml溶液を5分間を要して滴下し、氷冷下に30分間撹拌
し、更に室温で1時間撹拌した。反応混合物中に水30ml
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で2回洗浄
し、芒硝上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製(クロロホルム:酢
酸エチル=1:1より溶出)し、ベンゼン−n−ヘキサン
より再結晶して、無色針状晶の4−ジエトキシホスフィ
ノイルメチル−N−(5−メチル−3−イソオキサゾリ
ル)ベンズアミド0.53gを得た。
(5ミリモル)と3−アミノ−5−メチルイソオキサゾ
ール0.49g(5ミリモル)とを、乾燥DMF15mlに溶解さ
せ、氷冷撹拌下、この混合物にジエチルリン酸シアニド
1.00g(5.5ミリモル)の乾燥DMF2ml溶液を滴下した。次
いでトリエチルアミン0.56g(5.5ミリモル)の乾燥DMF3
ml溶液を5分間を要して滴下し、氷冷下に30分間撹拌
し、更に室温で1時間撹拌した。反応混合物中に水30ml
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で2回洗浄
し、芒硝上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製(クロロホルム:酢
酸エチル=1:1より溶出)し、ベンゼン−n−ヘキサン
より再結晶して、無色針状晶の4−ジエトキシホスフィ
ノイルメチル−N−(5−メチル−3−イソオキサゾリ
ル)ベンズアミド0.53gを得た。
融点151〜152℃ 実施例2〜6 実施例1と同様にして、下記第1表に示す各化合物を得
た。
た。
尚、第1表には前記実施例1で得た化合物も併記する。
尚、上記第1表に示す実施例6の化合物(性状:油状)
の1H−NMR(CDCl3、内部標準:TMS)分析結果(δ値:pp
m)は、次の通りであった。
の1H−NMR(CDCl3、内部標準:TMS)分析結果(δ値:pp
m)は、次の通りであった。
1.27(t,J=7.0Hz,6H) 2.7−3.1(m,2H) 3.19(d,J=22.0Hz,2H) 3.4−4.0(m,2H) 3.8−4.2(m,4H) 4.3−5.0(m,2H) 7.1−7.5(m,8H) 実施例7 インドリン1.80g(15ミリモル)とトリエチルアミン1.8
2g(18ミリモル)と4−ジメチルアミノピリジン0.37g
(3モリモル)とを乾燥ジクロロメタン30mlに溶解さ
せ、これに氷冷撹拌下に、4−ジエトキシホスフィノイ
ルメチルベンゾイル クロリド5.21g(15ミリモル)の
乾燥ジクロロメタン30ml溶液をゆっくり滴下した。室温
で10時間撹拌した後、反応混合物中に水50mlを加え、ク
ロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
(クロロホルム:酢酸エチル=1:1で溶出)し、ベンゼ
ン−n−ヘキサンより再結晶して、無色結晶の1−(4
−ジエトキシホスフィノイルメチルベンゾイル)インド
リン3.90gを得た。
2g(18ミリモル)と4−ジメチルアミノピリジン0.37g
(3モリモル)とを乾燥ジクロロメタン30mlに溶解さ
せ、これに氷冷撹拌下に、4−ジエトキシホスフィノイ
ルメチルベンゾイル クロリド5.21g(15ミリモル)の
乾燥ジクロロメタン30ml溶液をゆっくり滴下した。室温
で10時間撹拌した後、反応混合物中に水50mlを加え、ク
ロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
(クロロホルム:酢酸エチル=1:1で溶出)し、ベンゼ
ン−n−ヘキサンより再結晶して、無色結晶の1−(4
−ジエトキシホスフィノイルメチルベンゾイル)インド
リン3.90gを得た。
融点93.0〜94.5℃ 実施例8〜26 実施例7と同様にして、第2表に示す各化合物を得た。
実施例27 1−(4−ジエトキシホスフィノイルメチルベンゾイ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン0.77g(2.0ミリ
モル)と五流化二リン1.0g(4.6ミリモル)とを、無水
ベンゼン20mlと脱水ピリジン5mlとの混合溶媒に懸濁さ
せ、7時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物
を氷水50ml中に注加し、水層を4N塩酸で酸性にしてクロ
ロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ク
ロロホルム:酢酸エチル=1:1で溶出)し、ベンゼン−
n−ヘキサンより再結晶して、黄色結晶の1−[(4−
ジエトキシホスフィノイルメチルフェニル)チオカルボ
ニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン0.23gを得た。
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン0.77g(2.0ミリ
モル)と五流化二リン1.0g(4.6ミリモル)とを、無水
ベンゼン20mlと脱水ピリジン5mlとの混合溶媒に懸濁さ
せ、7時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物
を氷水50ml中に注加し、水層を4N塩酸で酸性にしてクロ
ロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ク
ロロホルム:酢酸エチル=1:1で溶出)し、ベンゼン−
n−ヘキサンより再結晶して、黄色結晶の1−[(4−
ジエトキシホスフィノイルメチルフェニル)チオカルボ
ニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン0.23gを得た。
融点96〜97℃ 実施例28〜54 実施例7と同様にして、第2表に示す各化合物を得た。
尚、第2表には上記実施例7及び実施例27で得られた各
化合物も併記する。
化合物も併記する。
薬理試験例1 7週齢のウイスター系雄性ラットの1群6匹(試験群)
に、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)で懸濁さ
せた被検化合物を、ゾンテを用いて強制的に300mg/5ml/
kg/日で2日間経口投与した。尚、コントロール群とし
て、0.5%CMCのみを投与した群を設けた。
に、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)で懸濁さ
せた被検化合物を、ゾンテを用いて強制的に300mg/5ml/
kg/日で2日間経口投与した。尚、コントロール群とし
て、0.5%CMCのみを投与した群を設けた。
上記最終投与後、20時間絶食させて採血を行ない、血漿
中のHDL−CをHDL−CキットN(日本商事株式会社製)
にて、また中性脂肪をトリグリセライドGテストワコー
(和光純薬工業株式会社製)にて、それぞれ測定した。
中のHDL−CをHDL−CキットN(日本商事株式会社製)
にて、また中性脂肪をトリグリセライドGテストワコー
(和光純薬工業株式会社製)にて、それぞれ測定した。
得られた各測定値より、HDL−Cについては下式に従い
被検化合物投与群のHDL−Cの上昇率を算出した。
被検化合物投与群のHDL−Cの上昇率を算出した。
また中性脂肪については、下式に従い被検化合物投与群
の中性脂肪低下率を算出した。
の中性脂肪低下率を算出した。
上記で得られた試験結果を下記第3表に示す。
製剤例 1 錠剤の調製 有効成分として6−ブロモ−1−(4−ジエトキシホス
フィノイルメチルベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン(以下「化合物A」という)を、1錠当り25
0mg含有する錠剤(1000錠)を、次の処方により調製し
た。成分 量(g) 化合物A 250 乳糖(日本薬局方品) 33.3 コーンスターチ(日本薬局方品) 16.4 カルボキシメチルセルロースカル シウム(日本薬局方品) 12.8 メチルセルロース(日本薬局方品) 6.0 ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1.5 全量 320.0 即ち、上記処方に従い、化合物A、乳糖、コーンスター
チ及びカルボキシメチルセルロースを充分に混合し、メ
チルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、24メッシュの
篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤に
プレスした。
フィノイルメチルベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン(以下「化合物A」という)を、1錠当り25
0mg含有する錠剤(1000錠)を、次の処方により調製し
た。成分 量(g) 化合物A 250 乳糖(日本薬局方品) 33.3 コーンスターチ(日本薬局方品) 16.4 カルボキシメチルセルロースカル シウム(日本薬局方品) 12.8 メチルセルロース(日本薬局方品) 6.0 ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1.5 全量 320.0 即ち、上記処方に従い、化合物A、乳糖、コーンスター
チ及びカルボキシメチルセルロースを充分に混合し、メ
チルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、24メッシュの
篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤に
プレスした。
処方例 2 カプセル剤の調製 有効成分として4−ジエトキシホスフィノイルメチル−
N−(2−ベンゾイル−4−ブロモフェニル)ベンズア
ミド(以下「化合物B」という)を、1カプセル当り25
0mg含有する硬質ゼラチンカプセル(1000個)を、次の
処方により調製した。成分 量(g) 化合物B 250 結晶セルロース(日本薬局方品) 30 コーンスターチ(日本薬局方品) 17 タルク(日本薬局方品) 2 ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1 全量 300 即ち、上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な
混合物となるように充分混和した後、所望の寸法を有す
る経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプ
セルを得た。
N−(2−ベンゾイル−4−ブロモフェニル)ベンズア
ミド(以下「化合物B」という)を、1カプセル当り25
0mg含有する硬質ゼラチンカプセル(1000個)を、次の
処方により調製した。成分 量(g) 化合物B 250 結晶セルロース(日本薬局方品) 30 コーンスターチ(日本薬局方品) 17 タルク(日本薬局方品) 2 ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1 全量 300 即ち、上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な
混合物となるように充分混和した後、所望の寸法を有す
る経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプ
セルを得た。
処方例 3 顆粒剤の調製 有効成分として4−ジエトキシホスフィノイルメチル−
N−(4−アセチル−2−ブロモフェニル)ベンズアミ
ド(以下「化合物C」という)を、1g当り500mg含有す
る顆粒剤(1000g)を、次の処方により調製した。成分 量(g) 化合物C 500 コーンスターチ(日本薬局方品) 250 乳糖(日本薬局方品) 100 結晶セルロース(日本薬局方品) 100 カルボキシメチルセルロースカル シウム(日本薬局方品) 40 ヒドロキシプロピルセルロース(日本薬局方品) 10 全量 1000 即ち、上記処方に従い化合物C、コーンスターチ、乳
糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースカ
リウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、
50℃で2時間乾燥して、目的顆粒剤を得た。
N−(4−アセチル−2−ブロモフェニル)ベンズアミ
ド(以下「化合物C」という)を、1g当り500mg含有す
る顆粒剤(1000g)を、次の処方により調製した。成分 量(g) 化合物C 500 コーンスターチ(日本薬局方品) 250 乳糖(日本薬局方品) 100 結晶セルロース(日本薬局方品) 100 カルボキシメチルセルロースカル シウム(日本薬局方品) 40 ヒドロキシプロピルセルロース(日本薬局方品) 10 全量 1000 即ち、上記処方に従い化合物C、コーンスターチ、乳
糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースカ
リウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、
50℃で2時間乾燥して、目的顆粒剤を得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07F 9/6512 9155−4H 9/653 9155−4H 9/6547 9155−4H // A61K 31/66 ADN 9454−4C 31/675 9454−4C (72)発明者 島 厚志 徳島県板野郡北島町中村字東開22―6 (56)参考文献 特開 昭61−151199(JP,A) 特開 昭63−264421(JP,A)
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 〔式中R1及びR2はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
置換基としてハロゲン原子、カルバモイル基、N−(低
級アルキル)カルバモイル基、N−(シクロアルキル)
カルバモイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基を置換基として有すること
のあるN−(フェニル)カルバモイル基、N−(フェニ
ル低級アルキル)カルバモイル基、低級アルカノイル
基、ベンゾイル基、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、フ
ェニルチオ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、フェニルスルフィニル基、フェニルピペラ
ジニルカルボニル基、(フェニル低級アルキル)ピペラ
ジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及びス
ルファモイル基から選ばれる基の1〜3個を有すること
のあるフェニル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基
及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基の1〜
3個を有することのあるピリジル基、N−フェニルアミ
ノ基、置換基としてハロゲン原子を有することのあるナ
フチル基、ピリミジニル基、置換基として低級アルキル
基を有することのあるイソオキサゾリル基又はN−フタ
ラジニルアミノ基を示すか、或いは互いに結合して之等
が結合している窒素原子と共にインドリン−1−イル
基、置換基としてハロゲン原子を有することのある1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル基、1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−2−イル基、2位又は3位に
フェニル基を有することのある2,3−ジヒドロ−4H−1,4
−ベンゾオキサジン−4−イル基又はベンゼン環上にハ
ロゲン原子を置換基として有することのあるフェノチア
ジン−10−イル基を形成する基を示す。但し上記R1及び
R2は同時に水素原子であってはならず、また一方が低級
アルキル基の場合、他方は置換基としてハロゲン原子と
ベンゾイル基とを有するフェニル基を示し、一方が置換
基としてハロゲン原子を有するフェニル基の場合、他方
は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示し、更
に一方がフェニル基の場合、他方はN−フェニルアミノ
基を示すものとする。 R3は低級アルキル基を示す。 Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体。
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU37078/89A AU606808B2 (en) | 1988-06-29 | 1989-06-27 | Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
SE8902326A SE469895B (sv) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Karboxamidföreningar, förfaranden för framställning av dem och farmceutiska kompositioner som innehåller dem |
IT8967528A IT1235532B (it) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Composti carbossiammidici, procedimenti per la preparazione dei medesimi e composizione farmaceutica contenente i medesimi |
CA000604124A CA1339370C (en) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Carboxamide compounds, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
DE3921188A DE3921188C2 (de) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Carboxamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
NL8901652A NL194239C (nl) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Dialkoxyfosfinolmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten. |
CN 89106420 CN1022632C (zh) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | 羧酸酰胺化合物的制备方法 |
CH2429/89A CH678530A5 (ja) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | |
US07/373,837 US4971957A (en) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Carboxamide compounds, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
FR8908722A FR2633624B1 (fr) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Carboxamide, procedes pour le preparer et composition pharmaceutique le contenant |
ES8902301A ES2017820A6 (es) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Procedimiento de preparacion de un derivado de carboxamida. |
KR1019890009119A KR950006546B1 (ko) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | 카르복사마이드 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 제조방법 |
GB8914891A GB2220206B (en) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Carboxamide compounds,processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63-163082 | 1988-06-29 | ||
JP16308288 | 1988-06-29 | ||
JP15278489 | 1989-06-15 | ||
JP1-152784 | 1989-06-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03109393A JPH03109393A (ja) | 1991-05-09 |
JPH0745508B2 true JPH0745508B2 (ja) | 1995-05-17 |
Family
ID=26481598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1160171A Expired - Lifetime JPH0745508B2 (ja) | 1988-06-29 | 1989-06-21 | カルボン酸アミド誘導体 |
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KR (1) | KR950006546B1 (ja) |
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US5985858A (en) * | 1995-12-27 | 1999-11-16 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonic diester derivatives |
IL156315A0 (en) * | 2000-12-07 | 2004-01-04 | Cv Therapeutics Inc | Abca-1 elevating compounds |
DE212012000278U1 (de) | 2012-06-20 | 2015-01-27 | CosmoCare Ltd. | Kleidungsstück |
DE202012013149U1 (de) | 2012-06-20 | 2015-08-03 | CosmoCare Ltd. | Kleidungsstück |
-
1989
- 1989-06-21 JP JP1160171A patent/JPH0745508B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 KR KR1019890009119A patent/KR950006546B1/ko not_active IP Right Cessation
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03109393A (ja) | 1991-05-09 |
KR910000767A (ko) | 1991-01-30 |
KR950006546B1 (ko) | 1995-06-16 |
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