NL194239C - Dialkoxyfosfinolmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten. - Google Patents

Dialkoxyfosfinolmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten.

Info

Publication number
NL194239C
NL194239C NL8901652A NL8901652A NL194239C NL 194239 C NL194239 C NL 194239C NL 8901652 A NL8901652 A NL 8901652A NL 8901652 A NL8901652 A NL 8901652A NL 194239 C NL194239 C NL 194239C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
compound
diethoxyphosphinoylmethyl
atom
benzamide
Prior art date
Application number
NL8901652A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8901652A (nl
NL194239B (nl
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1160171A external-priority patent/JPH0745508B2/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NL8901652A publication Critical patent/NL8901652A/nl
Publication of NL194239B publication Critical patent/NL194239B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194239C publication Critical patent/NL194239C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6544—Six-membered rings
    • C07F9/6547—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 194139
Dialkoxyfosfinoylmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten
De uitvinding heeft betrekking op dialkoxyfosfinoylmethylbenzamideverbindingen en op farmaceutische preparaten voor de behandeling van hyperlipidemie, die als actieve ingrediënt één of meer der genoemde S dialkoxyfosfinoylmethylbenzamideverbindingen bevatten.
Dialkoxyfosfinoylmethylbenzamideverbindingen zijn bekend uit JP-A-61/151199. De in dit document beschreven verbindingen vertonen een calcium-antagonistische werking en hebben een effect tegen ontstekingen en profylactische of genezende werking tegen ischemische ziekten zoals angina pectoris, myocardiaal infarct of aritmie en hypertensie.
10 De veibindingen zoals gedefinieerd volgens de onderhavige uitvinding worden niet in JP-A-61/151199 beschreven. Evenmin wordt van de bekende verbindingen vermeld dat ze een werking tegen hyperlipidemie zouden hebben.
De uitvinding heeft ten doel het verschaffen van nieuwe dialkoxyfosfinoylmethylbenzamideverbindirtgen.
Een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van een farmaceutisch preparaat voor het behande- 15 len en/of voorkomen van hyperlipidemie, die naast een drager als actief ingrediënt een of meer der genoemde carbonamideverbindingen bevat.
Volgens de uitvinding, worden de nieuwe dialkoxyfosfinoylmethylbenzamidevetbindingen voorgesteld door de algemene formule (I),
20 R1 * /=\ W
r2>-c^
'-^CH,-P(ORJU
^ tt 2 o 25 waarbij R1 en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom; een fenylgroep, die 1-3 substituenten kan hebben, geselecteerd uit de groep, die een halogeenatoom, een carbamoylgroep, een alkanoylgroep, een benzoylgroep, een N,N-di(C,_e alkyl)aminogroep, een fenylthiogroep, een alkylthiogroep en een sulfamoytgroep omvat; 30 een pyridylgroep die 1 tot 3 substituenten kan hebben, geselecteerd uit de groep die een halogeenatoom een C1-e alkoxygroep en een C1-e alkoxycarbonyigroep omvat; . een N-fenylaml nog roep; een naftyigroep; een pyrimidinylgroep; 35 een isoxazolylgroep, die C1-e alkylgroepen ais substituenten kan hebben; of een N-ftalazinylaminogroep voorstellen; verder, R1 en R2 samen met het daarnaast gelegen en daaraan gebonden stikstofatoom een heterocyclische groep vormen bestaande uit een indoiin-1-ylgroep, een 1,2,3,4-tetrahydrochinoiin-1-ylgroep, een 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-2-ylgroep, een 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-ylgroep, die een fenylgroep 40 in de 2 of 3 positie van de benzoxazinering kan hebben, en een fenothiazine-10-ylgroep, die halogeen-atomen als substituenten in de benzeenring kan hebben; met dien verstande, dat R1 en R2 niet tegelijkertijd waterstofatomen zijn; R3 een 01-β alkyigroep is; en X een zuurstofatoom of een zwavelatoom is.
45 In de bovengenoemde algemene formule (I), worden de substituenten, gedefinieerd door de symbolen R1, R2 en R3 als volgt toegelicht
Als Ct_e alkyigroep kan een groep zoals de methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl en hexylgroep als voorbeeld dienen.
Als alkoxygroep, kan een groep zoals de methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy en 50 hexyloxygroep ais voorbeeld dienen.
Als C1-e alkanoylgroep kan een groep zoals de acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyi en hexanoylgroep als voorbeeld dienen.
Als halogeenatoom kunnen het fluoratoom, chlooratoom, broomatoom en joodatoom als voorbeeld dienen.
55 Als N.N-ditC^ alkyl)aminogroep kan een groep zoals de Ν,Ν-dimethylamino, N,N-diëthytamino, N,N-dipropylamino, Ν,Ν-dihexylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-butylamino en N-ethyl-N-hexylaminogroep als voorbeeld dienen.
1S428® 2
Als naftylgroep kunnen α-naftyl en β-naftyl als voorbeeld dienen.
Als pyrimidinylgroep, worden 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl en 6-pyrimidinylgroep genoemd.
Als N-ftalazinylaminogroep, worden N-(1-ftalazinyl)amino, N-(5-ftalazinyl)amino en de N-(6-ftalazinyl)aminogroep genoemd.
5 Als isoxazolylgroep die alkylgroepen als substltuenten kan hebben, kunnen 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 5-methyl-4-isoxazolyl, 5-propyl-3-isoxazolyl, 4-hexyS-3-isoxazolyl, 4-methyl-3-lsoxazolyl en de 4-ethyl-5-isoxazolylgroep als voorbeelden dienen.
Als fenylgroep, die 1 tot 3 substituenten kan bezitten, geselecteerd uit de groep die een halogeenatoom; een carbamoylgroep, een 01-6 alkanoylgroep, een benzoylgroep; een Ν,Ν^Ι(01-β alkyl)aminogroep; een 10 fenylthiogroep; een C1-6 alkylthiogroep, en een sulfamoylgroep omvat, kunnen de fenylgroep, 4-broom-2-carbamoylfenyl, 4-chloor-3-carbamoylfenyl, 3-broom-5-carbamoylfenyl, 3,4-dibroom-5-carbamoytfanyl, 3- broom-4-chloor-5-carbamoylfenyl, 4-broom-2-acetylfenyl, 3-broom-2-acetylfenyl, 4-ch!oor-2-propionytfenyl, 2-broom-4-valerylfenyl, 2-broom-4-acetylfenyl, 2-chloor-5-acetylfenyl, 4-broom-2-benzoytfenyl, 5-broom-3-benzoylfenyl, 4-broom-2,6-dibenzoylfenyl, 4-chloor-5-broom-2-benzoylfenyl, 2-dimethylaminofenyl, 15 3-dimethylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl, 2-(fenylthio)fenyl, 3-(fenylthio)fenyl, 4-(fenylthio)fenyl, 2,3-dibroom-4-(fenylthio)fenyl, 2-(methylthio)fenyl, 3-(methylthio)fenyl, 4-(methytthio)fenyl, 4-(butylthio)fenyi, 2-sulfamoylfenyl, 3-sulfamoylfenyl, 4-sulfamoyifenyl, 2-benzoylfenyl, 3-benzoytfenyl, 4-benzoytfenyt, 4- chloor-2-benzoylfenyl, 3-chloor*2-benzoylfenyl en 3-chloor-5-benzoylfenylgroep als voorbeelden dienen.
Als pyridylgroep die 1 tot 3 substituenten, geselecteerd uit de groep die een halogeenatoom, een 01-β 20 alkoxygroep en een C1-e alkoxycarbonylgroep omvat kan hebben, kunnen 2-pyridyl, 3-pyiidyl, 4-pyridyl, 6-chloor-2-pyridyl, 5-chloor-2-pyridyl, 3-broom-4-pyridyl, 5-broom-2-pyridyl, 3-jood-2-pyridyl, 4-fluor-2-pyridylp 2,6-dibroom*3-pyridyl, 2-chloor-3-broom-4-pyridyl, 2,4,6-tribroom-3-pyridyl, 2-methoxy-5-pyridyi, 3-methoxy-5-pyridyl, 4-methoxy-5-pyridyl, 2-methoxy-4-pyridyl, 2-ethoxy-5-pyridyl, 4-butoxy-5-pyridyl, 2-hexyloxy-5-pyridyl, 5- methoxycarbonyl-2-pyridyl, 5-methoxycarbonyl-3-pyridyl, 5-ethoxycarbonyl-2-pyridyl en 25 5-pentyloxycaibonyl-2-pyridylgroep als voorbeelden dienen.
Dialkoxyfosfinoylmethylbenzamideverbindingen weergegeven door de algemene formule (I) bezitten een uitstekende werkzaamheid bij het verlagen van de lipidespiegel, en zijn derhalve bruikbaar als middelen voor het behandelen van hyperlipidemia, en effectief bij het behandelen en voorkomen van verscheidene ziektes (hyperlipidemia) zoals hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperfosfolipidemte, hyperiipacide-30 mie, en dergeiijke.
De werkwijzen ter bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding zijn voor analoge verbindingen bekende werkwijzen, zie bijvoorbeeld JP-A-61/151199.
Als aanvulling op de hierin beschreven bereidingswijzen wordt het volgende reactieschema gegeven. Reactieschema: 35 CI-Ο^Λ r1\ N-' CH2-P(ORJ)2 R2/ 40 (IV) O (III) -► r1\, 45 Ontzuringsmiddel R2/N“c \\ ^CH_»P(OR3) _ * n *
(Ia) O
50 In het bovengenoemde reactieschema, bezitten R1, R2 en R3 de bovenvermelde betekenissen.
Volgens het reactieschema, kan een carbonamideverbinding (la) volgens de uitvinding bereid worden door reactie van een carbochloridederivaat (IV) met een amine (lil).
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, in aanwezigheid van een ontzuringsmiddel. Met betrekking tot het ontzuringsmiddel, kan elk bekend ontzuringsmiddel, dat geen 55 nadelig effect op de reactie geeft, gebruikt worden en de voorbeelden die de voorkeur genieten omvatten triëthylamine, diëthylaniline, N-methylmorfoline, pyridine en 4-dimethylaminopyridine. Met betrekking tot het oplosmiddel kunnen benzeen, tolueen, xyleen, petroleumether, diêthylether, dimethoxyethaan, tetrahydrofu- 3 194239 ran (THF), 1,4-dioxaan, aceton, methylethylketon, acetofenon, dichtoormethaan, chloroform, tetrachloor* koolstof en 1,2-dichloorethaan worden toegepast
In de bovengenoemde reactie, wordt de verhouding van de hoeveelheid carbonylchloride (IV) ten opzichte van de hoeveelheid amine (III) niet specifiek beperkt en kan er gekozen worden uit een breed 5 traject, en kan er in het algemeen, een equimolaire tot overmatige hoeveelheid van de eerste gebruikt worden ten opzichte van de laatste. Verder kan in het algemeen bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot geringe overmaat van het bovengenoemde ontzuringsmiddel ten opzichte van het carbonylchloride-derivaat (IV) gebruikt worden. De reactie kan uitgevoerd worden hetzij bij kamertemperatuur hetzij onder koelen bij verwarmen en bij voorkeur bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refiuxtemperatuur 10 van het oplosmiddel; in het algemeen wordt de reactie in ongeveer 0,5 tot 10 uur voltooid.
De verbindingen, weergegeven door de algemene formule (I) volgens de uitvinding, kunnen gebruikt worden als de actieve ingrediënt in farmaceutische preparaten voor het behandelen en voorkomen van verscheidene ziektes, veroorzaakt door hypertipidemie, zoals hypercholesterolemia, hypertriglycridemie, hyperfosfolipidemie en hypertipacedimie, en wel op grond van hun uitstekende farmacologische werkzaam-15 heid, in het bijzonder het verlagen van de (ipideconcentratie in bloed, zoals het verlagen van de concentraties aan cholesterol, triglyceriden, fosfolipiden en vetzuren in bloed. Verder zijn de verbindingen, weergegeven door de algemene formule (I) volgens de uitvinding, ook bijzonder werkzaam bij het voorkomen en behandelen van arteriosclerose, geïnduceerd door de bovengenoemde ziekten die veroorzaakt worden door hypertipidemie.
20 Naast het bovenstaande worden de verbindingen, weergegeven door de algemene formule (I) volgens de uitvinding gekenmerkt doordat hun farmacologische werkzaamheid op grond van hun lagere toxiciteit voor een bepaalde tijdsperiode verlengd kan worden. De verbindingen volgens de uitvinding zijn derhalve erg geschikt als de actieve ingrediënten voor het behandelen en voorkomen van de verscheidene bovengenoemde ziektes, die door hypertipidemie veroorzaakt worden.
25 Het farmaceutische preparaat voor het behandelen en voorkomen van hypertipidemie volgens de uitvinding omvat, als de essentiële factor ten minste één van de dialkoxyfosfinoylmethylbenza-mideverbindingen met de algemene formule (I). In het algemeen wordt het genoemde farmaceutische preparaat bereid in verschillende farmaceutische toepassingsvormen, afhankelijk van de manier van toediening, door de verbinding te mengen met atoxische farmaceutisch acceptabele dragers die gewoonlijk 30 in farmaceutische preparaten gebruikt worden; elk farmaceutisch preparaat, aldus bereid, wordt toegediend aan een patiënt met hypertipidemie en/of een patiënt met arteriosclerose als behandelingsmiddel, of wordt toegediend ter voorkoming van deze ziekten.
Toedieningseenheidsvormen van farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn niet specifiek beperkt en kunnen op ruime schaal geselecteerd worden, afhankelijk van de verschillende therapeutische 35 doeleinden. Orale toediening geniet in het bijzonder de voorkeur.
De farmaceutische preparaten kunnen bereid worden via de gebruikelijke werkwijzen.
Injectiepreparaten, en andere vloeistofpreparaten zoals emulsies, suspensies en sirooppreparaten, kunnen op conventionele wijze bereid worden, met voordeel onder toepassing van geschikte oplosmiddelen.
Bij het bereiden van zetpillen, kunnen op conventionele werkwijze excipiênten gebruikt worden zoals 40 polyethyleenglycolen, lanoline en kokosolie.
Doseringen van het gewenste farmaceutische preparaat voor het behandelen en het voorkomen van hypertipidemie volgens de uitvinding kunnen op geschikte wijze geselecteerd worden afhankelijk van de toedieningswijze, de preparaatvorm, leeftijd van de patiënt, lichaamsgewicht van de patiënt, gevoeligheden van de patiënt, omstandigheden van de ziekte, en andere factoren. In het algemeen, kan de hoeveelheid 45 actief ingrediënt, dat elk van deze farmaceutische preparaten bevat, liggen tussen 0,05 tot 80 mg/kg, bij voorkeur tussen 0,1 tot 50 mg/kg lichaamsgewicht per dag.
De onderhavige uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, farmaceutische preparaten en farmacologische testresultaten. De uitvinding is echter hiertoe niet beperkt.
50 Voorbeeld I
1,36 gram (5 mM) 4-diëthoxyfosfinoylmethylbenzoëzuur en 0,409 (5 mM) 3-amino-5-methylisoxazool werden opgelost in 15 ml droge Ν,Ν-dimethylformamide (DMF). Aan deze oplossing werd druppelsgewijs 2 ml droge DMF-oplossing toegevoegd met 1,00 g (5,5 mM) diêthylfosforocyanidaat; vervolgens werd druppelsgewijs 55 3 ml droge DMF-oplossing met 0,56 g (5,5 mM) triëthylamine toegevoegd gedurende 5 minuten bij 0eC. Het resulterende reactiemengsel werd gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd en werd gedurende nog 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit reactiemengsel werd 30 ml water toegevoegd en werd geëxtraheerd met 194239 4 • ethylacetaat.
De ethylacetaatoplossing werd met water gewassen, gedroogd op watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd. De rest werd onderworpen aan silicagelkolomchromatografie (geëlueerd met chloroform:ethytacetaat = 1:1), vervolgens werden de ruwe kristallen geherkristalliseerd uit benzeen-n-hexaan ter levering van 0,53 5 g 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benzamide als kleurloze naalden.
Voorbeelden H—VI
Volgens een met voorbeeld 1 vergelijkbare werkwijze werden de verbindingen van de voorbeelden BI—VI 10 zoals in tabel A weergegeven bereid. In deze tabel wordt eveneens de verbinding, volgens voorbeeld I getoond.
TABEL A
15 ï y=y 3 R2>-C\jrVI<OR >2 20 -
Voor- R1 R2 R3 X Smeltpunt (°C) Herkristallisati© beeld nr. oplosmiddel I H -CHXH. 0 151-152 Benzeen-n-hexaan
O-N
„3cV
II H -CH2CH3 0 167-169 Benzeen-n-hexaan 30 h3cooc°^V= III H -CHaCHg 0 178,5-180,0 Benzeen-n-hexaan
jCSC
Br N Br IV -CHgCHg 0 113-115 Benzeen-n-hexaan 40 O- Q-1»- V H -CHXH, 0 179-180 Benzeen-n-hexaan NH- " CÓ VI -CHgCHg 0 olieachtige stof f 1H-NMR spectrum 50 “H2CH2C\CH2- data worden )—\ beneden getoond (* 'H-NMR spectrum data: (CDCIg, (Interne standaard): TMS), (δ waarde dpm): 1,27 (t, J=7,0 Hz, 6H), 2,7-3,1 (m, 2H), 3,19 (d, J=22,0 Hz, 2H), 3,4-4,0 (m, 2H), 3,8-4,2 55 « 5 194239 (m, 4H), 4,3-5,0 (m, 2H). 7,1-7,5 (m, 8H).
Voorbeeld VII
5 1,80 gram (15 mM) indoline, 1,82 g (18 mM) triëthylamine en 0,37 g (3 mM) 4-dimethylaminopyridine werden opgelost in 30 ml droge dichloorethaan; aan deze oplossing werd langzaam druppelsgewijs 30 ml droge dichloormethaanoplossing met 5,21 g (15 mM) 4-diëthoxyfosfinoylmethylbenzoylchloride onder roeren bij 0°C toegevoegd. Nadat het roeren gedurende 10 uur bij kamertemperatuur voortgezet was, werd 50 ml water aan het reactiemengsel toegevoegd en met chloroform geëxtraheerd. De extracten werden op 10 watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. De aldus verkregen rest werd volgens silicagelko-lomchromatografie gezuiverd (geëlueerd met chloroform:ethylacetaat = 1:1).
De ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit benzeen-n-hexaan ter levering van 3,90 g 1-(4-diëthoxyfosfinoylmethylbenzoyl)indoline als kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 93,0-94,5°C.
15
Voorbeelden VilkXXVI
Volgens een werkwijze overeenkomstig die van voorbeeld VII, werden de verbindingen van de voorbeelden VII-XXVI bereid, zoals getoond In tabel B. In tabel B worden de verbindingen volgens de voorbeelden VII en XXVII eveneens weergegeven.
20
TABELB R1 X /““X
r2>'5Y_/CV»,0r3’2
Voor- R1 R2 R3 X Smeltpunt (°C) Herkristallisatie beeld nr. oplosmiddel 30-- VII _ -CH2CH3 0 93,0-94,5 Benzeen-n-hexaan
Q
35 CH2CH2“ VIII -CHaCHg 0 133-135 Benzeen-n-hexaan &XK, 40 1 ix -CH2CH3 0 66-68 Diëthylether-n-
Qhexaan « CHjCHjCHj- X -CHaCHo 0 168-170 Benzeen-n-hexaan Q - 50 ^°CH2 XI ' H -CHgCH3 0 145,0-146,5 Dichloormethaandiê- » 194» 6 TABEL B (vervolg) 5 r2>N-=^J>-CH2-?'°r3>2
Voor- R1 R2 R3 X Smeltpunt (°C) Herkristallisatie beeld nr. oplosmiddel 10 - XII H -CH2CH3 0 1S8-170 Chloroform-n- / \ hexaan \_ft~ IS C0NH2 XIII H -CH2CH3 0 121-122 Benzeen-n-hexaan . ‘-Q- COCH3 XIV _ H -CH2CH3 O 111,5-112,5 Benzeen-n-hexaan XV H -CH2CH3 0 153,5-154,5 Benzeen-n-hexaan 30 ,CCO^
Br XVI H -CH3CH3 0 149-150 Dichloormethaan- r. IJ./=\_ diisopropylether 35 3 2 XVII ___ _ H -CH2CH3 0 140-142 Benzeen-n-hexaan . 0*0- XVIII __ H -CH2CH3 O 150-153 Benzeen-n-hexaan K> 45 XIX _ H -CH2CH3 O 263-265 Methanol w{> <on,teed> 50 XX H -CH2CH3 O 182,5-183,5 Chloroform-n- -0*0_"" 7 194139 TABEL B (vervolg)
Voor- R1 R2 R3 X Smeltpunt (°C) Herkristallisatie beeld nr. oplosmiddel 10--—-- XXI H -CH2CH3 0 182-183 Chlotoform-n- „ \ ...... hexaan o — 15 XXII H -CHjCHa 0 112-114,5 Benzeen-n-hexaan “Q /=.
C0-O
20 X~~J
XXIII H -CI-LCH, 0 118-117 Benzeen-n-hexaan '“Ν' 25 XXIV H -CH2CH3 0 126,5-127,5 Benzeen-n-hexaan
“-Q
XXV H -CH2CH3 0 141-143 Chtoroform-n- 30 /—\ hexaan XXVI H -CH2CH3 O 125-127 Benzeen-n-hexaan - Q- XXVII H -CI-LCH3 S 96-97 Benzeen-n-hexaan v ch2ch2ch2- " Q__
Voorbeeld XXVII
45 0,77 gram (2,0 mM) 1 -(4-diëthoxyfosfinoylmethylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochïnoline en 1,0 g (4,6 mM) fosforpentasulfide werden gesuspendeerd in een gemengd oplosmiddel bestaande uit 20 ml watervrij benzeen en 5 ml watervrije pyridine. Deze suspensie werd verhit en gedurende 7 uur gerefluxt. Na afkoeling van het reactiemengsel tot kamertemperatuur werd het mengsel in 50 ml ijswater gegoten, en werd de waterige fase aangezuurd met 4 N zoutzuur en vervolgens geëxtraheerd met chloroform. De chtoroform-50 oplossing werd gedroogd op watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd.
De aldus verkregen rest werd gezuiverd volgens silicagelkolomchromatografie (geëlueerd met chloroform:ethylacetaat = 1:1). De ruwe kristallen werden geherkristalliseerd uit benzeen-n-hexaan ter levering van 0,23 g 1 -(4-diëthoxyfosfinoylmethylfenyl)thiocarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als geelachtige kristallen.
55 Smeltpunt: 96-97°C.
o mm3 8 «
Voorbeelden XXVIII-XXXVII
Volgens een werkwijze overeenkomstig die van voorbeeld VII, werden de verbindingen van de voorbeelden XXVIII-XXXVII bereid; deze worden in tabel C weergegeven.
5 TABEL C
x /=—\ rVN^-V>CH2-!«0r3'2 10 . ®
Voor- R1 R2 R3 X Smeltpunt (°C) Herkristallisatie beeld oplosmiddel 15 nr.
XXVIII o -CH2CH3 0 Olieachtige (“ 1H-NMR
b J—" stof spectrum data Γ V // H6c2-o-c-(CHa)a- (worden beneden 20 weergegeven) XXIX H -CH2CH3 0 162-164 Chloroform-n-
:Q
25 XXX H -CH2CH3 0 223-225 Chloroform-n- ® ·\ hexaam XXXI H -CHaCH3 0 108-109 Benzeen-n-hexaan XXXII BrH -CH2CH3 0 162-163 Benzeen-n-foexaan -p-
H,C~C
40 ° XXXIII H -CH2CH3 0 106-107 Benzeen-n-hexaan H3C-°O“
N
45 XXXIV M -CHXH, 0 110-111 Benzeen-n-hexaan O _ 50 ' \ XXXV CH3 -CH2CH3 0 135,5-136,5 Benzeen-n-hexaan C1O>\ c°\j? g 194238 TABEL C (vervolg) 5 :2><>ch;to^
Voor· R1 R2 R3 X Smeltpunt (°C) Herkristallisatie 10 beeld oplosmiddel nr.
XXXVI H -CH2CH3 0 124,5-126,5 Benzeen-n-hexaan 15 0 Mei XXXVII _ UJ- H -CHaCHg 0 166,5-117,5 Benzeen-n-hexaan Ό” 20 _ - Br__
Let op: NMR Spectrum Data: (CDCI31 (interne standaard: TMS) (**) (S waarde: dpm) 25 1,18 (t, J=7,0 Hz, 6H), 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3H, 1,8-2,0 (m, 2H), 2,37 (tm J=7,8 Hz, 2H), 3,06 (t, J=22,0, 2H), 6,90 (d, J=82 Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H).
Voorbeeld van farmaceutisch preparaat -1 Bereiding van capsules 30 Harde gelatine-capsules (1000 capsules), waarvan elk 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(2-benzoyl-4-broomfenyl)benzamide (voorbeeld XIV; hierna genoemd "verbinding A”) als actieve ingrediënt bevatte, werden bereid volgens de volgende formulering.
35 -
Ingrediënten Hoeveelheid (g)
Verbinding A 250
Kristallijne cellulose (Japanse Pharmacopoea-kwaliteit) 30 40 Maïszetmeel (Japanse Pharmacopoea-kwaliteit) 17
Talk (Japanse Pharmacopoea-kwaliteit) 2
Magnesiumstearaat (Japanse Pharmacopoea-kwaliteit) 1
Totale hoeveelheid 300 g 45 ---
Overeenkomstig de bovengenoemde formulering, werd elk van deze ingrediënten fijn verpulverd, waarna de verpulverde ingrediënten grondig werden gemengd ter vorming van een uniform mengsel. Het mengsel werd afgevuld in een gelatine-capsule voor orale toediening met de gewenste grootte om een capsule-50 preparaat te bereiden.
Voorbeeld van farmaceutisch preparaat - 2 Bereiding van granules
Granules (1000 g), die 500 mg/g 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(4-acetyl-2-broomfenyl)benzamlde 55 (voorbeeld XVI hierna gerefereerd als "verbinding B”) als actief ingrediënt bevatten, werden bereid volgens de volgende formulering.
P
194» 10
Ingrediënten Hoeveelheid (g) 5 Verbinding B 500
Maïszetmeel (Japanse Pharmacopoea-kwaliteif) 250
Lactose (Japanse Pharmacopoea-kwaliteit) 100
Kristallijne cellulose (Japanse Pharmacopoea-kwaliteit) 100
Calciumcarboxymethylcellulose (Japanse Pharmacopoea-kwaliteit) 40 10 Hydroxypropylcellulose (Japanse Pharmacopoea-kwaliteit) 10
Totale hoeveelheid 1000 g 15 Overeenkomstig de bovengenoemde formulering, werden verbinding B, maïszetmeel, lactose, kristallijne cellulose en calciumcarboxymethylcellulose grondig samen gemengd. Vervolgens werd een waterige oplossing van hydroxypropylcellulose aan hef mengsel foegevoegd en werd er gekneed. Daarna werden er met toepassing van een extrudeer-granuleermachine korrels bereid, welke gedurende 2 uur bij 50°C werden gedroogd ter verkrijging van het gewenste granulaire preparaat 20
Farmacologische proeven
De mate van toename (%) van de plasma hoge dichtheid lipoproteïne cholesterol (HDLC)-concentratie in het serum, en de mate van afname (%) van de plasma triglyceride (TG)-concentratie in het serum, welke teweeggebracht werden door een carboxamideverbinding met de algemene formule (I) volgens de uitvinding 25 werden als volgt uitgevoerd.
Proefmethoden
Er werden zeven weken oude mannelijke Wistar ratten gebruikt.
De proefverblnding werd oraal toegediend gedurende 2 dagen in een dagelijkse dosis van 300 mg/kg lichaamsgewicht aan elk van de zes (6) ratten in de testgroep. De doseringshulpstof was 0,5% 30 natriumcarboxymethylcellulose-oplossing en het doseringsvolume was 5 ml/kg lichaamsgewicht.
Overeenkomstig de methoden, toegepast bij de ratten in de testgroep werd aan elk van de zes (6) ratten in de controlegroep alleen 0,5% natriumcarboxymethylcellulose-oplossing toegediend.
Op dag 2, nadat gedurende 20 uur gevast was, werd uit de "jagular" sinus met een gehepariniseerde spuit bloed afgetapt. Plasma werd verkregen d.m.v. centrifugeren.
35 Plasma HDCL werd bepaald na precipitatie van de andere lipidefractie met heparine en Ca2+ [HDL-C Kit-N, (gefabriceerd door Nlhon Shoji Kabushild Kaisha)].
Plasma TG werd bepaald volgens de werkwijze Van Handel [Clin. Chem., 7, 241 (1961)], [Triglyceride G-Test Wako (gefabriceerd door Wako Pure Chemicals Co., Ltd.)].
De mate van toename (%) van de plasma HDCL concentratie werd als volgt berekend: 40 [Plasma HDLC concentratie van testgroep]
Mate van toename (/L) = HDLC concentratie van controlegroep]3'
De mate van afname (%) van de plasma TG concentratie werd als volgt berekend: .. , [Plasma TG concentratie van testgroep] 45 v ' [Piasma concentratie van controlegroep]
Testresultaten
De testresultaten worden In tabel D weergegeven.
50 TABEL D
Testverbinding Mate van toename (%) van Mate van afname (%) (hoge dichtheid) lipide- van triglyoerideoon- concentratie in het serum centratie in het serum 55 ---
Verbinding van voorbeeld XIII 222 83

Claims (4)

11 194239 ft TABEL D (vervolg) Testverbinding Mate van toename (%) van Male van afname (%) (hoge dichtheid) lipide- van triglyceridecon- 5 concentratie in het serum centratie in het serum Verbinding van voorbeeld XIV 267 48 Verbinding van voorbeeld XV 235 79 Verbinding van voorbeeld XX 206 66 10 Verbinding van voorbeeld XXI 332 61 Verbinding van voorbeeld XXII 207 60 Verbinding van voorbeeld XXIV 168 60 Verbinding van voorbeeld XXV 222 59 Verbinding van voorbeeld XXXIII 148 65 15 Verbinding van voorbeeld XXXVII 271 67 20
1. Dialkylfosfinoytmethylbenzamide, met het kenmerk, dat deze wordt weergegeven door de volgende algemene formule (I), '-^CH -P(ORJ), * ti 2 o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 2 waarbij R1 en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom; 3 een fenylgroep, die 1-3 substituenten kan hebben, geselecteerd uit de groep, die een halogeenatoom, 4 een carbamoylgroep, een alkanoylgroep, een benzoylgroep, een N,N-di(C1_e alkyl)aminogroep, een 5 fenylthiogroep, een C1-e alkylthlogroep en een sulfamoylgroep; 6 een pyridylgroep die 1 tot 3 substituenten kan hebben, geselecteerd uit de groep die een halogeenatoom 7 een C1-e alkoxygroep en een C1-e alkoxycarbonylgroep; 8 een N-fenylaminogroep; 9 een naftylgroep; 10 een pyrimidinylgroep; een isoxazolylgroep, die C,_g alkylgroepen als substituenten kan bezitten; of 12 een N-ftalazinyiaminogroep voorstellen; 13 verder, R1 en R2 samen met het daarnaast gelegen en daaraan gebonden stikstofatoom een hetero 14 cyclische groep vormen bestaande uit een indolin-1-ylgroep, een 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylgroep, een 15 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-2-ylgroep, een 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-ylgroep, die een 16 fenylgroep in de 2 of 3 positie van de benzoxazinering kan hebben, en een fenothiazine-IO-ylgroep, die 17 halogeenatomen als substituenten in de benzeenring kan hebben; 18 met dien verstande, dat R1 en R2 niet tegelijkertijd waterstofatomen zijn; 19 R3 een C,^ alkylgroep Is; en 20 X een zuurstofatoom of een zwavelatoom is. 21
2. Dialkoxyfosfinoylmethylbenzamide volgens conclusie 1, waarbij R1 en R2 elk: 22 een waterstofatoom; 23 een fenylgroep, die 1 tot 3 substituenten kan bezitten, welke geselecteerd zijn uit de groep die bestaat uit 24 een halogeenatoom, een C1-e alkanoylgroep en een benzoylgroep; 25 en R1 en R2 voorts samen met het daarnaast gelegen en daaraan gebonden stikstofatoom een 26 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -ylgroep vormen; met dien verstande dat R1 en R2 niet tegelijkertijd een waterstofatoom voorstellen; 0 1 t 194S» 12 ‘| R3een C,^ alkylgroep is; en X een zuurstofatoom of zwavelatoom is.
3. Dialkoxyfosfinoylmethylbenzamide volgens conclusie 1, waarbij deze geselecteerd wordt uit de groep: 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(4-benzoyl-2-broomfenyl)benzamide, 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(4-acetyl-2- 5 chloorfenyljbenzamide, 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(4-broom-2-benzoytfenyl)benzamide, 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(4-chloor-2-benzoylfenyl)benzamide, 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(3-acetyI-4-broomfenyl)benzamide, 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(4-acetyl-2-broomfenyl)benzamid®, en 4-diëthoxyfosfinoylmethyl-N-(2-acetyl-4-broomfenyl)benzamide.
4. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen en/of voorkomen van hyperlipidemia, die als actieve 10 ingrediënt een dialkoxyfosfinoylmethylbenzamide naast een drager met de algemene formule (I) zoals gedefinieerd in conclusie 1 bevat.
NL8901652A 1988-06-29 1989-06-29 Dialkoxyfosfinolmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten. NL194239C (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16308288 1988-06-29
JP16308288 1988-06-29
JP15278489 1989-06-15
JP15278489 1989-06-15
JP1160171A JPH0745508B2 (ja) 1988-06-29 1989-06-21 カルボン酸アミド誘導体
JP16017189 1989-06-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8901652A NL8901652A (nl) 1990-01-16
NL194239B NL194239B (nl) 2001-06-01
NL194239C true NL194239C (nl) 2001-10-02

Family

ID=27320347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8901652A NL194239C (nl) 1988-06-29 1989-06-29 Dialkoxyfosfinolmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4971957A (nl)
AU (1) AU606808B2 (nl)
CA (1) CA1339370C (nl)
CH (1) CH678530A5 (nl)
DE (1) DE3921188C2 (nl)
ES (1) ES2017820A6 (nl)
FR (1) FR2633624B1 (nl)
GB (1) GB2220206B (nl)
IT (1) IT1235532B (nl)
NL (1) NL194239C (nl)
SE (1) SE469895B (nl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4945109A (en) * 1988-08-24 1990-07-31 Buckman Laboratories International, Inc. Ester of carbamic acid useful as a microbicide and a preservative
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
US5384319A (en) * 1993-01-06 1995-01-24 Ciba-Geigy Corporation Aminoalkylphenyl compounds
US5380726A (en) * 1993-01-15 1995-01-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted dialkylthio ethers
TW260664B (nl) * 1993-02-15 1995-10-21 Otsuka Pharma Factory Inc
CA2142597C (en) * 1993-06-17 2004-01-13 Yasuhisa Kurogi Phosphonic diester derivatives
DE69422793T2 (de) * 1993-08-20 2000-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Phosphonsäurediester-derivat
WO1997012903A1 (en) * 1995-10-04 1997-04-10 Warner-Lambert Company Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an sh2 domain to cognate phosphorylated proteins
US5985858A (en) * 1995-12-27 1999-11-16 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
US6495032B2 (en) 1999-05-19 2002-12-17 Dynetek Industries Ltd. Filter arrangement
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
JP2004521878A (ja) 2000-12-07 2004-07-22 スィーヴィー　セラピューティクス　インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
JP2009544611A (ja) * 2006-07-20 2009-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008057972A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
US8143293B2 (en) 2007-04-20 2012-03-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases
AU2009308853A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61151199A (ja) * 1984-12-26 1986-07-09 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カルボン酸アミド誘導体
US4791581A (en) * 1985-07-27 1988-12-13 Sony Corporation Method and apparatus of forming curved surfaces
JPH0651625B2 (ja) * 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
US4822780A (en) * 1987-07-08 1989-04-18 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Carboxamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE8902326D0 (sv) 1989-06-28
IT8967528A0 (it) 1989-06-28
GB8914891D0 (en) 1989-08-23
DE3921188A1 (de) 1990-01-18
AU3707889A (en) 1990-01-04
FR2633624A1 (fr) 1990-01-05
DE3921188C2 (de) 1997-08-14
NL8901652A (nl) 1990-01-16
AU606808B2 (en) 1991-02-14
CH678530A5 (nl) 1991-09-30
SE8902326L (sv) 1989-12-30
GB2220206A (en) 1990-01-04
NL194239B (nl) 2001-06-01
GB2220206B (en) 1992-05-20
SE469895B (sv) 1993-10-04
IT1235532B (it) 1992-09-09
US4971957A (en) 1990-11-20
FR2633624B1 (fr) 1996-07-05
ES2017820A6 (es) 1991-03-01
CA1339370C (en) 1997-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL194239C (nl) Dialkoxyfosfinolmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten.
AU2015226855C1 (en) Human plasma kallikrein inhibitors
EP0567026B1 (en) 4,1-Benzoxazepin derivatives as squalene synthase inhibitors and their use in the treatment of hypercholesteremia and as fungicides
KR900006990B1 (ko) 카르바모일피롤리돈 유도체 및 노인성 치매용 약제
CA1320204C (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters
MX2008007687A (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes.
JP2020528924A (ja) １，３−ジ置換ケテン類化合物及びその使用
US5258397A (en) 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
KR930002488B1 (ko) 이미다졸리디논 화합물 및 그의 제조 방법
JP3972163B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
NZ223383A (en) 3,4-dihydro-2h-benzopyrans and pharmaceutical compositions
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
DK163580B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater
NO823829L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.
JPH02138272A (ja) １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
SE434836B (sv) Tiazolidinforeningar
HU182257B (en) Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
PL179032B1 (pl) kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
JPH0680059B2 (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
JPS6352031B2 (nl)
US5145869A (en) Phenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceuticals thereof
CN101018761A (zh) 调节鞘氨醇－1－磷酸（s1p）受体活性的方法和组合物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Correction of former applications already laid open

Free format text: IN PAT.BUL.02/90,PAGE 146 AND 147: C07F 9/6523 CORR. C07F 9/6533 AND THE DATES OF FILING OF PRIORITY APPLICATIONS INTO 880629,890615 EN 890621 IN ORDER TO CORRECT THIS A NEW FRONT PAGE HAS BEEN ISSUED

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20090101