JPS61151199A - カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
カルボン酸アミド誘導体Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
る。
本発明のカルボン酸アミド誘導体は、文献未載の新規化
合物である。
合物である。
本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。
提供することを目的とする。
本発明によれば、一般式
〔式中R及びRはそれぞれ水素原子、アルキル基、シク
ロールキル基、ジフェニル低級アロ 子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲン置
換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル基又は水酸
基を、Aは低級アルキレン基を、lは0又は1を示す。
ロールキル基、ジフェニル低級アロ 子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲン置
換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル基又は水酸
基を、Aは低級アルキレン基を、lは0又は1を示す。
またR1及びR2は之等が結合する窒素原子と共に、窒
素原子又は酸素原子を介するか介することなく互いに結
合して、複素環基を形成してもよく、該複素環基は低級
アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基として
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子もし
くはハロゲン置換低級アルキレ基金有することのあるフ
ェニル基で置換されていてもよい。R8は水素原子、ア
ルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。R4は低
級アルキル基又はフェニル基を示す。Xは酸素原子又は
硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体が提供される。
素原子又は酸素原子を介するか介することなく互いに結
合して、複素環基を形成してもよく、該複素環基は低級
アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基として
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子もし
くはハロゲン置換低級アルキレ基金有することのあるフ
ェニル基で置換されていてもよい。R8は水素原子、ア
ルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。R4は低
級アルキル基又はフェニル基を示す。Xは酸素原子又は
硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体が提供される。
上記一般式(1)において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル基等を例示できる。
プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル基等を例示できる。
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等を例示でき
る。
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等を例示でき
る。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。
、沃素原子を例示できる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ基等を例示できる。
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシジカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル基等を例示できる。
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシジカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル基等を例示できる。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、2.2.2− )リフルオロ
エチル基等を例示できる。
チル、トリクロロメチル、2.2.2− )リフルオロ
エチル基等を例示できる。
ジフェニル低級アルキル基としては、ジフェニルメチル
、2.2−ジフェニルエチル、3.3−ジフェニルプロ
ピル、4.4−ジフェニルブチル基等を例示できる。
、2.2−ジフェニルエチル、3.3−ジフェニルプロ
ピル、4.4−ジフェニルブチル基等を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、a−フェ
ネチル、β−フェネチル、3−フェニルプロピル、4−
フェニルブチル、2−メチル−2−フェニルエチル、2
−メチル−3−フェニルプロピル基等を例示できる。
ネチル、β−フェネチル、3−フェニルプロピル、4−
フェニルブチル、2−メチル−2−フェニルエチル、2
−メチル−3−フェニルプロピル基等を例示できる。
l壬錫アル専しン某、l−してけ−メチレンーエチレン
、メチルメチレン、1−メチルエチレン、トリメチレン
、2−メチルプロピレン、テ・トラメチレン基等を例示
できる。
、メチルメチレン、1−メチルエチレン、トリメチレン
、2−メチルプロピレン、テ・トラメチレン基等を例示
できる。
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有する
ことのあるフェニル基としては、フェニル、4−メチル
フェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3.4−
ジメチルフェニル、3゜4.5−)ジメチルフェニル、
2−エチルフ5エニル、4−トリクロロメチルフェニル
、2−メトキシフェニル、3.4−ジメトキシフェニル
、3.4.5−)ジメトキシフェニル、3−エトキシフ
ェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、
3.4−シクロロフエニル、 2.6−ジクロロフェニ
ル、3.4.5−)ジクロロフェニル、3.4−ジブロ
モフェニル、4−フルオロフェニル、2−フルオロフェ
ニル、2−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−
クロロ−2−メチルフェニル、3.4−ジメトキシ−2
−クロロフェニル基等を例示できる。
ゲン原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有する
ことのあるフェニル基としては、フェニル、4−メチル
フェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3.4−
ジメチルフェニル、3゜4.5−)ジメチルフェニル、
2−エチルフ5エニル、4−トリクロロメチルフェニル
、2−メトキシフェニル、3.4−ジメトキシフェニル
、3.4.5−)ジメトキシフェニル、3−エトキシフ
ェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、
3.4−シクロロフエニル、 2.6−ジクロロフェニ
ル、3.4.5−)ジクロロフェニル、3.4−ジブロ
モフェニル、4−フルオロフェニル、2−フルオロフェ
ニル、2−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−
クロロ−2−メチルフェニル、3.4−ジメトキシ−2
−クロロフェニル基等を例示できる。
^
上記例示のフェニル基及びa換フェニル基の他、4−ニ
トロフェニル、2−ニトロフェニル、2−メトキシカル
ボニルフェニル、2−ヒドロキシ−4−エトキシカルボ
ニルフェニル、4−シアノフェニル、2−シアノフェニ
ル、2−カルボキシフェニル、4−カルボキシフェニル
、2−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、
2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、4−メトキシカ
ルボニルフェニル基を例示できる。
トロフェニル、2−ニトロフェニル、2−メトキシカル
ボニルフェニル、2−ヒドロキシ−4−エトキシカルボ
ニルフェニル、4−シアノフェニル、2−シアノフェニ
ル、2−カルボキシフェニル、4−カルボキシフェニル
、2−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、
2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、4−メトキシカ
ルボニルフェニル基を例示できる。
ベンジル、α−フエネル、・β−フエネ′ル、3−フェ
ニルプロピル、4−フェニルブチル、4−メチルベンジ
ル、2.5−ジメチルベンジル、3−トリフルオロメチ
ルベンジル、2−エチルベンジル、4−トリクロロメチ
ルベンジル、α−(2−メトキシフェニル)エチル、β
−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、3−エトキ
シベンジル、4−メトキシベンジル、4−クロロベンジ
ル、2.4−ジクロロベンジル、β−(2,6−ジクロ
ロフェニル)エチル、3.4−ジブロモベンジル、α−
(4−フルオロフェニル)エチル、2−フルオロベンジ
ル、2−クロロベンジル、3.4−ジメトキシ−2−ク
ロロベンジル、2−ニトロベンジル、3−(4−ニトロ
フェニル)プロピル、4−ニトロベンジル基等を例示で
きる。
ニルプロピル、4−フェニルブチル、4−メチルベンジ
ル、2.5−ジメチルベンジル、3−トリフルオロメチ
ルベンジル、2−エチルベンジル、4−トリクロロメチ
ルベンジル、α−(2−メトキシフェニル)エチル、β
−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、3−エトキ
シベンジル、4−メトキシベンジル、4−クロロベンジ
ル、2.4−ジクロロベンジル、β−(2,6−ジクロ
ロフェニル)エチル、3.4−ジブロモベンジル、α−
(4−フルオロフェニル)エチル、2−フルオロベンジ
ル、2−クロロベンジル、3.4−ジメトキシ−2−ク
ロロベンジル、2−ニトロベンジル、3−(4−ニトロ
フェニル)プロピル、4−ニトロベンジル基等を例示で
きる。
□ 結合する窒素原子と共に、酸素原子又は窒素原子を
介するか介することなく互いに結合して形成ベリジノ、
1−ピペラジニル、モルホリノ基等を例示できる。
介するか介することなく互いに結合して形成ベリジノ、
1−ピペラジニル、モルホリノ基等を例示できる。
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基と
して低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有することのあ
るフェニル基で置換された上記複素環基としては、4−
メチル−1−ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジ
ニル、4− tert−フチルー1−ピペラジニル、4
−フェニル−1−ピペラジニル、4−ベンジル−1−ピ
ペラジニル、4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペ
ラジニル、4−(3−エトキシフェニル)−1−ピペラ
ジニル、4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジ
ニル、4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニル
、4−(2−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル、
4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラジニル、4−
(4−フルオロフェニル)−1−)’ぺ丹リニル−4−
C2−メチルフエニル)−1−ピペラジニル、4−(4
−エチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3−ト
リフルオロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(β−
フェネチル)−1−ピペラジニル、4−メチルピペリジ
ノ、4−フェニルピペリジノ基等を例示できる。
して低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有することのあ
るフェニル基で置換された上記複素環基としては、4−
メチル−1−ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジ
ニル、4− tert−フチルー1−ピペラジニル、4
−フェニル−1−ピペラジニル、4−ベンジル−1−ピ
ペラジニル、4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペ
ラジニル、4−(3−エトキシフェニル)−1−ピペラ
ジニル、4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジ
ニル、4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニル
、4−(2−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル、
4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラジニル、4−
(4−フルオロフェニル)−1−)’ぺ丹リニル−4−
C2−メチルフエニル)−1−ピペラジニル、4−(4
−エチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3−ト
リフルオロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(β−
フェネチル)−1−ピペラジニル、4−メチルピペリジ
ノ、4−フェニルピペリジノ基等を例示できる。
上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、優れ
た抗炎症作用、カルシウム拮抗作用を有し、抗炎症剤及
び狭心症、心筋梗塞症、不整脈症の如き虚血性心疾患及
び高血圧症の予防並びに治療剤として有用である。
た抗炎症作用、カルシウム拮抗作用を有し、抗炎症剤及
び狭心症、心筋梗塞症、不整脈症の如き虚血性心疾患及
び高血圧症の予防並びに治療剤として有用である。
本発明化合物は、種々の方法により製造することができ
、その代表的方法を下記反応式−1〜−6に示す。
、その代表的方法を下記反応式−1〜−6に示す。
反応式−1
カルボン酸誘導体(1)とアミン類(1)とを縮合させ
る方法 〔I〕〔鳳〕 (Ia) 反応式−2 カルボン酸誘導体(1)を混合酸無水物にして、アミン
類(1)と反゛応させる方法 (Ia) 反応式−3 ハロアミド誘導体(ff)に亜リン酸エステル類(Dを
反応させる方法 (IV) CD (la) 反応式−4 にハロゲン化アルキル類〔■〕を反応させる方法(Ib
)(■〕 (Ic) 反応式−5 カルボン酸アミド誘導体(Ia)に三硫化ニリン〔■〕
を反応させる方法 〇 一1ワ)
どvIF)(ld) 反応式−6 カルボン酸エステル(Ie)を塩基で加水分解する方法 (le) (If) 〔上記反応式−1〜−6に示す各式中、R〜R4及びX
は前記に同じ。Y及び2はそれぞれハロゲン原子を、R
6′は低級アルコキシカルボニル基を示す。〕 反応式−1に示す反応において、縮合剤としては従来公
知の縮合剤を広(使用でき、具体的には、N、I−ジシ
クロへキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド、ジエチル
リン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド等を例示でき
る。これらのうちジエチルリン酸シアニドをトリエチル
アミンと共に用いるのが有利である。反応は公知の非プ
ロトン性溶媒中、特に好ましくはN、N−ジメチルホル
ムアミド(DMF)中で概ね水冷下〜室温付近の温度下
、0.5〜2時間時間子行なわれる。化合物(1)と化
合物(1)との使用割合は、特に限定されず広い範囲内
から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル
へ過剰量、好ましくは等モル程度とするのがよい。又、
縮・合剤、特にジエチルリン酸シアニドとトリエチルア
ミンは、化合物(1)に対して等モルへ過剰量、好まし
くは少過剰量用いるのが好ましい。
る方法 〔I〕〔鳳〕 (Ia) 反応式−2 カルボン酸誘導体(1)を混合酸無水物にして、アミン
類(1)と反゛応させる方法 (Ia) 反応式−3 ハロアミド誘導体(ff)に亜リン酸エステル類(Dを
反応させる方法 (IV) CD (la) 反応式−4 にハロゲン化アルキル類〔■〕を反応させる方法(Ib
)(■〕 (Ic) 反応式−5 カルボン酸アミド誘導体(Ia)に三硫化ニリン〔■〕
を反応させる方法 〇 一1ワ)
どvIF)(ld) 反応式−6 カルボン酸エステル(Ie)を塩基で加水分解する方法 (le) (If) 〔上記反応式−1〜−6に示す各式中、R〜R4及びX
は前記に同じ。Y及び2はそれぞれハロゲン原子を、R
6′は低級アルコキシカルボニル基を示す。〕 反応式−1に示す反応において、縮合剤としては従来公
知の縮合剤を広(使用でき、具体的には、N、I−ジシ
クロへキシルカルボジイミド、1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド、ジエチル
リン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド等を例示でき
る。これらのうちジエチルリン酸シアニドをトリエチル
アミンと共に用いるのが有利である。反応は公知の非プ
ロトン性溶媒中、特に好ましくはN、N−ジメチルホル
ムアミド(DMF)中で概ね水冷下〜室温付近の温度下
、0.5〜2時間時間子行なわれる。化合物(1)と化
合物(1)との使用割合は、特に限定されず広い範囲内
から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル
へ過剰量、好ましくは等モル程度とするのがよい。又、
縮・合剤、特にジエチルリン酸シアニドとトリエチルア
ミンは、化合物(1)に対して等モルへ過剰量、好まし
くは少過剰量用いるのが好ましい。
反応式−2に示す混合酸無水物を経る反応は、一般に、
混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又はス
ルホン酸ハライド類を、脱酸剤共存下で用いて実施され
る。上記カルボン酸ハライド類及びスルホン酸ハライド
類としては、通常のもの、例えばクロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソフチル、p−トルエンスルホン酸クロリド
、ベンゼンスルホン酸クロリド等を用い得る。これらの
うちでクロル炭酸エチルは好適である。脱酸剤としては
反応に悪影響を及ぼさない公知のものをいずれも使用で
き、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジエチル
アニリン、N−メチ、ルモルホリン等の三級アミン類を
使用できる。該反応は、−語11−外俟坩出1鍔tp−
h杓 炊研ル11丁神ベンゼン、トルエン、キシレン、
石油エーテル等の芳香族ないし脂肪族炭化水素類、エチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(
THF)、ジオキサン等の鎖状ないし環状エーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケ
トン類、クロロホルム、四塩化炭素、1.2−ジクロル
エタン等のハロゲン化炭化水素層が用いられる。化合物
(1)と化合物(1)との使用割合は、特に限定されな
いが、通常前者に対して後者を等モルへ過剰量用いるの
がよい。また前記カルボン酸へ−ライド類及びスルホン
酸パライト類と脱酸剤とは、夫々化合物(1)に対して
等モルへ少過剰量用いるのが好ましい。反応は冷却下、
室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常室温〜
溶媒の還流温度範囲とするのがよく、一般に0.5〜5
時間程度で終了する。
混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又はス
ルホン酸ハライド類を、脱酸剤共存下で用いて実施され
る。上記カルボン酸ハライド類及びスルホン酸ハライド
類としては、通常のもの、例えばクロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソフチル、p−トルエンスルホン酸クロリド
、ベンゼンスルホン酸クロリド等を用い得る。これらの
うちでクロル炭酸エチルは好適である。脱酸剤としては
反応に悪影響を及ぼさない公知のものをいずれも使用で
き、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジエチル
アニリン、N−メチ、ルモルホリン等の三級アミン類を
使用できる。該反応は、−語11−外俟坩出1鍔tp−
h杓 炊研ル11丁神ベンゼン、トルエン、キシレン、
石油エーテル等の芳香族ないし脂肪族炭化水素類、エチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(
THF)、ジオキサン等の鎖状ないし環状エーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケ
トン類、クロロホルム、四塩化炭素、1.2−ジクロル
エタン等のハロゲン化炭化水素層が用いられる。化合物
(1)と化合物(1)との使用割合は、特に限定されな
いが、通常前者に対して後者を等モルへ過剰量用いるの
がよい。また前記カルボン酸へ−ライド類及びスルホン
酸パライト類と脱酸剤とは、夫々化合物(1)に対して
等モルへ少過剰量用いるのが好ましい。反応は冷却下、
室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常室温〜
溶媒の還流温度範囲とするのがよく、一般に0.5〜5
時間程度で終了する。
反応式−3に示す反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒、例えば低級アルコール類、芳香族ないし脂肪族炭化
水素類、DMF等の溶媒中でも行なわれるが、通常無溶
媒で行なわれるのが好ましい。化合物CDは、通常化合
物(ff)に対して過剰量用いられる。反応温度は約1
30〜180℃、好ましくは約140−%−150℃と
され、反応時間は、化合物IJ)の種類により異なるが
、通常約0、5〜3時間程翼とされる。
媒、例えば低級アルコール類、芳香族ないし脂肪族炭化
水素類、DMF等の溶媒中でも行なわれるが、通常無溶
媒で行なわれるのが好ましい。化合物CDは、通常化合
物(ff)に対して過剰量用いられる。反応温度は約1
30〜180℃、好ましくは約140−%−150℃と
され、反応時間は、化合物IJ)の種類により異なるが
、通常約0、5〜3時間程翼とされる。
反応式−4に示す反応において塩基としては、従来公知
の塩基性化合物を広く使用できる。その具体例としては
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等の
無機塩基を例示できる。これらのうちでは水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の金属水素化物が好適である。
の塩基性化合物を広く使用できる。その具体例としては
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等の
無機塩基を例示できる。これらのうちでは水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の金属水素化物が好適である。
反応は通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の
芳香族ないし脂肪族炭化水素類、エチルエーテル、メチ
ルフェニルエーテル、THF。
えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の
芳香族ないし脂肪族炭化水素類、エチルエーテル、メチ
ルフェニルエーテル、THF。
ジオキサン等の鎖状ないし環状エーテル類、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール類
等が、用いられる塩基の掴類、■料物質の性状、その他
の反応条件に応じて適宜選択使用される。本反応におい
て化合物(Ib)と化合物CM)との使用割合は特に限
定されないが、通常前者に対して後者を等モルへ過剰量
、好ましくは等モル程度とするのがよい。塩基の使用割
合は化合物(Ib)に対して等モルへ少過剰量程度とす
るのが好ましい。反応は冷却下、室温下及び加熱下のい
ずれでも進行するが、通常室温〜溶媒の還流温度の温度
条件゛とするのがよく、一般に1〜6時間程度で完了す
る。
、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール類
等が、用いられる塩基の掴類、■料物質の性状、その他
の反応条件に応じて適宜選択使用される。本反応におい
て化合物(Ib)と化合物CM)との使用割合は特に限
定されないが、通常前者に対して後者を等モルへ過剰量
、好ましくは等モル程度とするのがよい。塩基の使用割
合は化合物(Ib)に対して等モルへ少過剰量程度とす
るのが好ましい。反応は冷却下、室温下及び加熱下のい
ずれでも進行するが、通常室温〜溶媒の還流温度の温度
条件゛とするのがよく、一般に1〜6時間程度で完了す
る。
反応式−5に示す反応蔽こおいて、化合物(Ia)と三
硫化ニリン〔■〕との使用割合は特に限定されず広い範
囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者を
等モルへ過剰量、好ましくは1.5〜2.5倍モル程度
とするのがよい。尚化合物(Ia)は前記反応式−1、
−2、−3又は−4に示す方法により得られる。本反応
は一般に非プロトン性溶媒中にて有利に進行する。かか
る溶媒としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン等の三級アミン類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等
をあげることができ、好ましくはベンゼンとピリジンの
混合溶媒を用いるのがよい。その混合割合は特に限定さ
れないが、通常前者を後者に対して4〜5倍にするのが
よい。また反応は通常室温〜溶媒の還流温度、好ましく
は70〜90℃程度にて、2〜lO時間程度で終了する
。
硫化ニリン〔■〕との使用割合は特に限定されず広い範
囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者を
等モルへ過剰量、好ましくは1.5〜2.5倍モル程度
とするのがよい。尚化合物(Ia)は前記反応式−1、
−2、−3又は−4に示す方法により得られる。本反応
は一般に非プロトン性溶媒中にて有利に進行する。かか
る溶媒としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン等の三級アミン類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等
をあげることができ、好ましくはベンゼンとピリジンの
混合溶媒を用いるのがよい。その混合割合は特に限定さ
れないが、通常前者を後者に対して4〜5倍にするのが
よい。また反応は通常室温〜溶媒の還流温度、好ましく
は70〜90℃程度にて、2〜lO時間程度で終了する
。
本発明のカルボン酸アミド誘導体中R2がr^八へ
アルコキシカルボニル)基である化合物(Ie)を塩基
で加水分解することにより得られる。該化合物(16)
は、前記反応式−1〜−5に示すいずれかの方法により
得られる。上記加水分解反応に用いられる塩基としては
具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ・金属水酸化物を例示できる。該
塩基は化合物(Ie)に対して通常過剰量用いられる。
で加水分解することにより得られる。該化合物(16)
は、前記反応式−1〜−5に示すいずれかの方法により
得られる。上記加水分解反応に用いられる塩基としては
具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ・金属水酸化物を例示できる。該
塩基は化合物(Ie)に対して通常過剰量用いられる。
反応は溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パツール等の低級アルコール類と水との混合溶媒中、冷
却下、室温又は加熱下、好ましくは室温下に、約2〜I
O時間を要して行なわれる。 ゛ か(して得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段、
例えば溶媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、プレパラテイブ薄贋クロマトゲラフイー等により
容易曇ζ単離精製できる。
パツール等の低級アルコール類と水との混合溶媒中、冷
却下、室温又は加熱下、好ましくは室温下に、約2〜I
O時間を要して行なわれる。 ゛ か(して得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段、
例えば溶媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、プレパラテイブ薄贋クロマトゲラフイー等により
容易曇ζ単離精製できる。
以下、本発明化合物の製造例を実施例として掲げる。
実施例1
4−ジェトキシホスフィニルメチル安息香酸1.36F
(5ミリモル)とベンジルアミン0.54F(5ミリモ
ル)とを、乾燥DMF 15 ml IC溶解し、水冷
攪拌下、ジエチルリン酸シアニド1.009 (5,5
ミリモル)ノ乾燥DMF2mJ溶液を滴下する。次いで
トリエチルアミン0.56 f(6,5ミリモル)の乾
燥DMF1mJ溶液を5分間を要して滴下し、水冷下に
30分攪拌後、室温で1時間攪拌する。反応混合物中に
水30 mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水
で2回洗浄する。芒硝上で乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム−酢酸エチルエ1:1で溶出)に付し、4−ジェトキ
シホスフィニルメチル−N−ベンジルベンズアミドを得
る。ベンゼン−n−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶
1.6Ofを得る。II)99−100℃。
(5ミリモル)とベンジルアミン0.54F(5ミリモ
ル)とを、乾燥DMF 15 ml IC溶解し、水冷
攪拌下、ジエチルリン酸シアニド1.009 (5,5
ミリモル)ノ乾燥DMF2mJ溶液を滴下する。次いで
トリエチルアミン0.56 f(6,5ミリモル)の乾
燥DMF1mJ溶液を5分間を要して滴下し、水冷下に
30分攪拌後、室温で1時間攪拌する。反応混合物中に
水30 mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水
で2回洗浄する。芒硝上で乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム−酢酸エチルエ1:1で溶出)に付し、4−ジェトキ
シホスフィニルメチル−N−ベンジルベンズアミドを得
る。ベンゼン−n−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶
1.6Ofを得る。II)99−100℃。
実施例2〜34
上記実施例1と同様にして下記第1表に記載の各化合物
を得る。尚第1表中性状の項には融点(”C)と再結晶
溶媒とを掲げるか、油状のものでは”)(−NMR(C
DCI 、 内部標準TMS )分析結果(δ値;pp
m)を掲げる。また第1表には、上記実施例1で得た化
合物をも併記する。
を得る。尚第1表中性状の項には融点(”C)と再結晶
溶媒とを掲げるか、油状のものでは”)(−NMR(C
DCI 、 内部標準TMS )分析結果(δ値;pp
m)を掲げる。また第1表には、上記実施例1で得た化
合物をも併記する。
実施例35
4−ジェトキシホスフィニルメチル安息香酸1.36f
(5ミリモル)とトリエチルアミン0.56 F (5
,5ミリモル)とを乾燥THF 15mlに溶解し、水
冷攪拌下に、クロル炭酸エチル0.60 f (5,5
ミリモル)の乾燥THF2ml溶液をゆっくり滴下する
。水冷下で30分攪拌した後、アンモニアガスをゆっく
り15分間吹き込む。
(5ミリモル)とトリエチルアミン0.56 F (5
,5ミリモル)とを乾燥THF 15mlに溶解し、水
冷攪拌下に、クロル炭酸エチル0.60 f (5,5
ミリモル)の乾燥THF2ml溶液をゆっくり滴下する
。水冷下で30分攪拌した後、アンモニアガスをゆっく
り15分間吹き込む。
室温で2時間攪拌した後、反応混合物中に水30tll
lを加え、クロロホルムで抽出する。芒硝上で乾燥し、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム−メタノール=10:1で溶出)
に付し、4−ジェトキシホスフィニルメチルベンズアミ
ドを得る。クロロホルム−ベンゼンより再結晶し、無色
板状晶0.8゜fを得る。mp 177.0−177.
5℃。
lを加え、クロロホルムで抽出する。芒硝上で乾燥し、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム−メタノール=10:1で溶出)
に付し、4−ジェトキシホスフィニルメチルベンズアミ
ドを得る。クロロホルム−ベンゼンより再結晶し、無色
板状晶0.8゜fを得る。mp 177.0−177.
5℃。
実施例36及び37
実施例35においてアンモニアガスに代え、3゜3−ジ
フェニルプロピルアミン(実施例36)及びモルホリン
(実施例37)の夫々を用い、45分間反応させる以外
は、同様にして第2表に示す各化合物を得る。第2表に
おける性状の項の記載は第1表と同様である。
フェニルプロピルアミン(実施例36)及びモルホリン
(実施例37)の夫々を用い、45分間反応させる以外
は、同様にして第2表に示す各化合物を得る。第2表に
おける性状の項の記載は第1表と同様である。
実施例38
4−ジェトキシホスフィニルメチル−N−(2−メトキ
シカルボニルフェニル)ベンズアミド0.73 f (
1,8ミリモル)をエタノ−71zlQ7FJlに溶解
し、水冷攪拌下、IN水酸化ナトリウム10 mlをゆ
っくり滴下する。室温で5時間攪拌した後、反応混合物
中に2N塩酸10 mlを加えクロロホルムで抽出する
。芒硝上で乾燥し、溶媒を留去する。結晶残渣をベンゼ
ンより再結晶し、4−ジェトキシホスフィニルメチル−
N−(2−カルボキシフェニル)ベンズアミドの無色板
状晶0、601を得る。mp171−172℃。
シカルボニルフェニル)ベンズアミド0.73 f (
1,8ミリモル)をエタノ−71zlQ7FJlに溶解
し、水冷攪拌下、IN水酸化ナトリウム10 mlをゆ
っくり滴下する。室温で5時間攪拌した後、反応混合物
中に2N塩酸10 mlを加えクロロホルムで抽出する
。芒硝上で乾燥し、溶媒を留去する。結晶残渣をベンゼ
ンより再結晶し、4−ジェトキシホスフィニルメチル−
N−(2−カルボキシフェニル)ベンズアミドの無色板
状晶0、601を得る。mp171−172℃。
実施例39
4−ブロモメチル−N−(2−メトキシカルボニルフェ
ニル)ベンズアミド1.07f(8,1t’Jモル)を
亜リン酸トリエチル5 mlに懸濁させ、140〜15
0℃で30分加熱攪拌する。過剰の亜リン酸トリエチル
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホル 礪ムーメタノール=1=1
で溶出)に付し、4−ジOウ エトキシホスフィニルメチル−N−(2−メトキシカル
ボニルフェニル)ベンズアミドを得る。べ 昧ンゼ
ンーn−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶1.20f
を得る。 mp 111.5−112.5℃。
ニル)ベンズアミド1.07f(8,1t’Jモル)を
亜リン酸トリエチル5 mlに懸濁させ、140〜15
0℃で30分加熱攪拌する。過剰の亜リン酸トリエチル
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホル 礪ムーメタノール=1=1
で溶出)に付し、4−ジOウ エトキシホスフィニルメチル−N−(2−メトキシカル
ボニルフェニル)ベンズアミドを得る。べ 昧ンゼ
ンーn−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶1.20f
を得る。 mp 111.5−112.5℃。
実施例40〜48
上記実施例39と同様にして下記第3表に記載の各化合
物を得る。第3表における性状の項の記載方法は第1表
・のそれと同様とする。
物を得る。第3表における性状の項の記載方法は第1表
・のそれと同様とする。
実施例49
4−ジェトキシホスフィニルメチル−N−(4水素化ナ
トリウム(60%、油性)0.07F(1,6tリモル
)を少量ずつ加える。水冷下に30分攪拌した後、ベン
ジルプロミド0.231(1,3ミリモル)の乾燥テト
ラヒドロフラン2ml溶液を滴下する。室温で5時間攪
拌した後、反応混合物中に水30 mlを加え、クロロ
ホルムで抽出する。芒硝上で乾燥し、溶媒を留去する。
トリウム(60%、油性)0.07F(1,6tリモル
)を少量ずつ加える。水冷下に30分攪拌した後、ベン
ジルプロミド0.231(1,3ミリモル)の乾燥テト
ラヒドロフラン2ml溶液を滴下する。室温で5時間攪
拌した後、反応混合物中に水30 mlを加え、クロロ
ホルムで抽出する。芒硝上で乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム−酢酸エチル=1:1で溶出)に付し、4−ジェト
キシホスフィニルメチル−N−ベンジル−N−(4−ク
ロロフェニル)ベンズアミドを得る。ベンゼン−n−ヘ
キサンより再結晶し、無色柱状晶0.40fを得る。m
p81−82℃。
ルム−酢酸エチル=1:1で溶出)に付し、4−ジェト
キシホスフィニルメチル−N−ベンジル−N−(4−ク
ロロフェニル)ベンズアミドを得る。ベンゼン−n−ヘ
キサンより再結晶し、無色柱状晶0.40fを得る。m
p81−82℃。
実施例50〜64
上記実施例49と同様にして下記第4表に記載の各化合
物を得る。第4表における注状の項の記載方法は第1表
のそれと同じである。
物を得る。第4表における注状の項の記載方法は第1表
のそれと同じである。
実施例65
4−ジェトキシホスフィニルメチル−N−メチル−N−
フェニルベンズアミド0.40 f (1,1ミリモル
)と三硫化ニリン0.56f(2,5ミリモル)とを、
無水ベンゼン20 mlと脱水ピリジン5mlとの混合
溶媒に懸濁させ、7時間加熱還流する。室温まで放冷し
た後、反応混合物を氷水50m1中に添加する。水層を
4N塩酸で酸性にして、クロロホルムで抽出する。芒硝
上で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル=1:lで溶出)
に付し、4−ジェトキシホスフィニルメチル−N−メチ
ル−N−フェニルチオベンズアミドを得る。ベンゼン−
n−ヘキサンより再結晶し黄色針状晶0.23fを得る
。mp6G、5−61.5℃。
フェニルベンズアミド0.40 f (1,1ミリモル
)と三硫化ニリン0.56f(2,5ミリモル)とを、
無水ベンゼン20 mlと脱水ピリジン5mlとの混合
溶媒に懸濁させ、7時間加熱還流する。室温まで放冷し
た後、反応混合物を氷水50m1中に添加する。水層を
4N塩酸で酸性にして、クロロホルムで抽出する。芒硝
上で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル=1:lで溶出)
に付し、4−ジェトキシホスフィニルメチル−N−メチ
ル−N−フェニルチオベンズアミドを得る。ベンゼン−
n−ヘキサンより再結晶し黄色針状晶0.23fを得る
。mp6G、5−61.5℃。
実施例66〜70
上記実施例65と同様にして下記第5表に記載の各化合
物を得る。第5表における性状の項の記載方法は第1表
のそれと同じである。
物を得る。第5表における性状の項の記載方法は第1表
のそれと同じである。
実施例71及び72
実施例1と同様にして下記第6表に記載の各化合物を得
る。
る。
第 6 表
実施例73
実施例38と同様にして下記第71こ記載の化合物を得
る。
る。
第 7 表
実施例74及び75
実施例49と同様にして下記第8表に記載の化合物を得
る。
る。
第 8 表
(以上)
手続補正書(自相
昭和60年4月30日
昭和、59年特 許 願第276912 号2、 発
明o名vs 力、$、酸アエアニド誘導体補正をする者 事件との関係 特許出願人 株式金社 大板製薬工場 4、代理人 大阪市東区平野町2の10沢の鶴ビル電話06−203
−0941 C代)自 発 6、補正により増加する発明の数 な し 7° 補正0対象明細書中「発明の詳細な説明」の環2
補 正 の 内 容 1 明細書第9頁第1行に「α−フエネル、β−フエネ
ル」とあるを「α−フェネチル、β−フェネチル」と訂
正する。
明o名vs 力、$、酸アエアニド誘導体補正をする者 事件との関係 特許出願人 株式金社 大板製薬工場 4、代理人 大阪市東区平野町2の10沢の鶴ビル電話06−203
−0941 C代)自 発 6、補正により増加する発明の数 な し 7° 補正0対象明細書中「発明の詳細な説明」の環2
補 正 の 内 容 1 明細書第9頁第1行に「α−フエネル、β−フエネ
ル」とあるを「α−フェネチル、β−フェネチル」と訂
正する。
2 明細書第27頁に記載の第1表中、実施例番号7の
性状の項に「l今4.5−145.5Jとあるをr 1
44.5−145.5 (分解)」と訂正する。
性状の項に「l今4.5−145.5Jとあるをr 1
44.5−145.5 (分解)」と訂正する。
3 明細書第46頁に記載の第4表中、実施例番号52
の性状の項に「3.Q5 (zackd 、 J−22
,0Hz 、 tatallW2H) Jとあるをr3
.05(ztselt d 、 Jml’l、、 QH
x、 totalll 2H) jと、また「5.06
(tack z 、 totalll 2M ) Jと
あるを[5,Q6(ttsck z 、 logal
ll 2H) Jと夫々証する。
の性状の項に「3.Q5 (zackd 、 J−22
,0Hz 、 tatallW2H) Jとあるをr3
.05(ztselt d 、 Jml’l、、 QH
x、 totalll 2H) jと、また「5.06
(tack z 、 totalll 2M ) Jと
あるを[5,Q6(ttsck z 、 logal
ll 2H) Jと夫々証する。
今 明細書第47頁に記載の第4表中、実施例番号53
の性状の項に[5,16、5,19(ttlckl 。
の性状の項に[5,16、5,19(ttlckl 。
totttlly 2H)Jとあるを「5.16,5.
19(tack x 、 totally 2H)
Jと訂正する。
19(tack x 、 totally 2H)
Jと訂正する。
5 明細書第48頁に記載の第4表中、実施例番号58
の性状の項に「今、8 、5.3 (tack br。
の性状の項に「今、8 、5.3 (tack br。
x 、 ttstally 2H) Jとあるを「今
、8,5.3(each br、s 、 total
ly 2H) Jと訂正する。
、8,5.3(each br、s 、 total
ly 2H) Jと訂正する。
6 明細書第57頁に記載の第6表中、R1の項に[M
taK=XJとあるを[H,C0XN Jと訂正し、
また性状の項にr 1.29 (z、 6M、 7−7
、 OEM )、 3.33(d、 2M、 /−21
,5H1)Jとあるをr 1.29(j、 J−7,0
H1,6#)、 3.33(d、 /−21,5Hz、
2#) Jと訂正する。
taK=XJとあるを[H,C0XN Jと訂正し、
また性状の項にr 1.29 (z、 6M、 7−7
、 OEM )、 3.33(d、 2M、 /−21
,5H1)Jとあるをr 1.29(j、 J−7,0
H1,6#)、 3.33(d、 /−21,5Hz、
2#) Jと訂正する。
7 明細書第58頁に記載の第7表中、性状の項にr
1.20(1,6M、 /−7,0#j )、 3.0
6(4,2M。
1.20(1,6M、 /−7,0#j )、 3.0
6(4,2M。
/−22,0il )Jとあるをrl、20(t、/−
7,0#j、6#)、3、06(d、 /−22,0 Hz、2Hン」と訂正する。
7,0#j、6#)、3、06(d、 /−22,0 Hz、2Hン」と訂正する。
8 明細書第59頁に記載の第8表中、性状の項にr
1.20CI、 6H,/−7,0H1)、 3.20
(d、 2H。
1.20CI、 6H,/−7,0H1)、 3.20
(d、 2H。
J−21,5Mg )J とあるを[1,20(tl
/−7,0HI。
/−7,0HI。
6M>、 3.20(d、 J−21,5H1,2H)
Jと訂正する。
Jと訂正する。
9 明細書第60頁に記載の第9表中、性状の項にr
1.28(j、 6M、 /−7,0HJ L 3.5
2(d、 2M。
1.28(j、 6M、 /−7,0HJ L 3.5
2(d、 2M。
/−22,0#M )Jとあるをr 1.28(tI
J−7,0g1e6H)、3.52(d、 /−22,
0#g、 2#)Jと訂正する。
J−7,0g1e6H)、3.52(d、 /−22,
0#g、 2#)Jと訂正する。
(以 上)
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^2はそれぞれ水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、ジフェニル低級アルキル基又は
基▲数式、化学式、表等があります▼を 示す。該基においてR^5、R^6及びR^7はそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハ
ロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル基
又は水酸基を、Aは低級アルキレン基を、lは0又は1
を示す。またR^1及びR^2は之等が結合する窒素原
子と共に、窒素原子又は酸素原子を介するか介すること
なく互いに結合して、複素環基を形成してもよく、該複
素環基は低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有する
ことのあるフェニル基で置換されていてもよい。R^3
は水素原子、アルキル基又はフェニル低級アルキル基を
示す。R^4は低級アルキル基又はフェニル基を示す。 Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27691284A JPS61151199A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | カルボン酸アミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27691284A JPS61151199A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | カルボン酸アミド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61151199A true JPS61151199A (ja) | 1986-07-09 |
JPH0419236B2 JPH0419236B2 (ja) | 1992-03-30 |
Family
ID=17576118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27691284A Granted JPS61151199A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | カルボン酸アミド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61151199A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0273444A2 (en) * | 1986-12-29 | 1988-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Use of carboxamide compounds for the preparation of a medicament for treating hyperlipidemia |
FR2633624A1 (fr) * | 1988-06-29 | 1990-01-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carboxamide, procedes pour le preparer et composition pharmaceutique le contenant |
WO1999040923A1 (fr) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Agent prophylactique et therapeutique contre la steatose hepatique |
JP2006523705A (ja) * | 2003-04-16 | 2006-10-19 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | セリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規ホスホン酸化合物 |
WO2009023718A3 (en) * | 2007-08-13 | 2009-04-16 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel activators of glucokinase |
US7572775B2 (en) | 2004-10-13 | 2009-08-11 | Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center | Method of inhibiting intestinal polyps |
-
1984
- 1984-12-26 JP JP27691284A patent/JPS61151199A/ja active Granted
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0273444A2 (en) * | 1986-12-29 | 1988-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Use of carboxamide compounds for the preparation of a medicament for treating hyperlipidemia |
EP0273444A3 (en) * | 1986-12-29 | 1990-07-11 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Use of carboxamide compounds for treating hyperlipidemia and pharmaceutical composition containing them |
US5081112A (en) * | 1986-12-29 | 1992-01-14 | Otsuka Pharmaceutical Factory Inc. | Method for treating hyperlipidemia |
FR2633624A1 (fr) * | 1988-06-29 | 1990-01-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carboxamide, procedes pour le preparer et composition pharmaceutique le contenant |
US4971957A (en) * | 1988-06-29 | 1990-11-20 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Carboxamide compounds, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
US6274571B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-08-14 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Agent for preventing and curing fatty liver and method for curing thereof |
WO1999040923A1 (fr) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Agent prophylactique et therapeutique contre la steatose hepatique |
JP2006523705A (ja) * | 2003-04-16 | 2006-10-19 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | セリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規ホスホン酸化合物 |
US7572775B2 (en) | 2004-10-13 | 2009-08-11 | Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center | Method of inhibiting intestinal polyps |
WO2009023718A3 (en) * | 2007-08-13 | 2009-04-16 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel activators of glucokinase |
CN101821276A (zh) * | 2007-08-13 | 2010-09-01 | 症变治疗公司 | 新颖的葡糖激酶活化剂 |
US8940927B2 (en) | 2007-08-13 | 2015-01-27 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Activators of glucokinase |
US9522926B2 (en) | 2007-08-13 | 2016-12-20 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Activators of glucokinase |
US10174062B2 (en) | 2007-08-13 | 2019-01-08 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Activators of glucokinase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0419236B2 (ja) | 1992-03-30 |
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---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |