JPH0419236B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は新規なカルボン酸アミド誘導体に関す
る。 従来の技術 本発明のカルボン酸アミド誘導体は、文献未載
の新規化合物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を提供することを目的とする。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、一般式 〔式中R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、ジフエニル低級アルキル
基又は基

【式】を示す。該基に おいてR⁵、R⁶及びR⁷はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハ
ロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボキ
シル基又は水酸基を、Ａは低級アルキレン基を、
ｌは０又は１を示す。またR¹及びR²は之等が結
合する窒素原子と共に、窒素原子又は酸素原子を
介するか介することなく互いに結合して、複数環
基を形成してもよく、該複数環基は低級アルキル
基、フエニル低級アルキル基又は置換基として低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有するこ
とのあるフエニル基で置換されていてもよい。
R³は水素原子、アルキル基又はフエニル低級ア
ルキル基を示す。R⁴は低級アルキル基又はフエ
ニル基を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示
す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体が提供され
る。 上記一般式〔〕において示される各基として
は、具体的にはそれぞれ以下の各基を例示でき
る。 アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル基等を例示でき
る。 シクロアルキル基としては、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
基等を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子を例示できる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ基等を例示できる。 低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基等を
例示できる。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等を例示できる。 ハロゲン置換低級アルキル基としては、トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチル基等を例示できる。 ジフエニル低級アルキル基としては、ジフエニ
ルメチル、２，２−ジフエニルエチル、３，３−
ジフエニルプロピル、４，４−ジフエニルブチル
基等を例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
α−フエネチル、β−フエネチル、３−フエニル
プロピル、４−フエニブチル、２−メチル−２−
フエニルエチル、２−メチル−３−フエニルプロ
ピル基等を例示できる。 低級アルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、メチルメチレン、１−メチルエチレン、トリ
メチレン、２−メチルプロピレン、テトラメチレ
ン基等を例示できる。 置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子もしくはハロゲン置換低級アル
キル基を有することのあるフエニル基としては、
フエニル、４−メチルフエニル、３−トリフルオ
ロメチルフエニル、３，４−ジメチルフエニル、
３，４，５−トリメチルフエニル、２−エチルフ
エニル、４−トリクロロメチルフエニル、２−メ
トキシフエニル、３，４−ジメトキシフエニル、
３，４，５−トリメトキシフエニル、３−エトキ
シフエニル、４−メトキシフエニル、４−クロロ
フエニル、３，４−ジクロロフエニル、２，６−
ジクロロフエニル、３，４，５−トリクロロフエ
ニル、３，４−ジブロモフエニル、４−フルオロ
フエニル、２−フルオロフエニル、２−クロロフ
エニル、４−ブロモフエニル、４−クロロ−２−
メチルフエニル、３，４−ジメトキシ−２−クロ
ロフエニル基等を例示できる。 基

【式】（ｌ＝０）として は、上記例示のフエニル基及び置換フエニル基の
他、４−ニトロフエニル、２−ニトロフエニル、
２−メトキシカルボニルフエニル、２−ヒドロキ
シ−４−エトキシカルボニルフエニル、４−シア
ノフエニル、２−シアノフエニル、２−カルボキ
シフエニル、４−カルボキシフエニル、２−ヒド
ロキシフエニル、４−ヒドロキシフエニル、２−
ヒドロキシ−４−メチルフエニル、４−メトキシ
カルボニルフエニル基を例示できる。 基

【式】（ｌ＝１）として は、ベンジル、α−フエネチル、β−フエネチ
ル、３−フエニルプロピル、４−フエニルブチ
ル、４−メチルベンジル、２，５−ジメチルベン
ゼン、３−トリフルオロメチルベンジル、２−エ
チルベンジル、４−トリクロロメチルベンジル、
α−（２−メトキシフエニル）エチル、β−（３，
４−ジメトキシフエニル）エチル、３−エトキシ
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベ
ンジル、２，４−ジクロロベンジル、β−（２，
６−ジクロロフエニル）エチル、３，４−ジブロ
モベンジル、α−（４−フルオロフエニル）エチ
ル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジ
ル、３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジル、
２−ニトロベンジル、３−（４−ニトロフエニル）
プロピル、４−ニトロベンジル基等を例示でき
る。 結合する窒素原子と共に、酸素原子又は窒素原
子を介するか介することなく互いに結合して形成
される複素環基としては、１−ピロリジニル、ピ
ペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ基等を
例示できる。 低級アルキル基、フエニル低級アルキル基又は
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子もしくはハロゲン置換低級アル
キル基を有することのあるフエニル基で置換され
た上記複素環基としては、４−メチル−１−ピペ
ラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−
tert−ブチル−１−ピペラジニル、４−フエニル
−１−ピペラジニル、４−ペンジル−１−ピペラ
ジニル、４−（２−メトキシフエニル−１−ピペ
ラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、４
−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル、
４−（３−エトキシフエル）−１−ピペラジニル、
４−（４−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（４−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（２−フルオロフエニル）−１−ピペラジ
ニル、４−（４−ブロモフエニル）−１−ピペラジ
ニル、４−（４−フルオロフエニル）−１−ピペラ
ジニル、４−（２−メチルフエニル）−１−ピペラ
ジニル、４−（４−エチルフエニル）−１−ピペラ
ジニル、４−（３−トリフルオロフエニル）−１−
ピペラジニル、４−（β−フエネチル）−１−ピペ
ラジニル、４−メチルピペラジノ、４−フエニル
ピペラジノ基等を例示できる。 上記一般式〔〕で表わされる本発明の化合物
は、優れた抗炎症作用、カルシウム拮抗作用を有
し、抗炎症剤及び狭心症、心筋硬塞症、不整脈症
の如き虚血性心疾患及び高血圧症の予防並びに治
療剤として有用である。 本発明化合物は、種々の方法により製造するこ
とができ、その代表的な方法を下記反応式−１〜
−６に示す。 反応式−１ カルボン酸誘導体〔〕とアミン類〔〕とを
縮合させる方法 反応式−２ カルボン酸誘導体〔〕を混合酸無水物にし
て、アミン類〔〕と反応させる方法 反応式−３ ハロアミド誘導体〔）に亜リン酸エステル類
〔）を反応させる方法 反応式−４ 塩基の存在下にカルボン酸アミド誘導体〔
ｂ〕にハロゲン化アルキル類〔〕を反応させる
方法 反応式−５ カルボン酸アミド誘導体〔ａ〕に五硫化二リ
ン〔〕を反応させる方法 反応式−６ カルボン酸エステル〔ｅ〕を塩基で加水分解
する方法 〔上記反応式−１〜−６に示す各式中、R¹〜
R⁴及びＸは前記に同じ。Ｙ及びＺはそれぞれハ
ロゲン原子を、R⁵′は低級アルコキシカルボニル
基を示す。〕 反応式−１に示す反応において、縮合剤として
は従来公知の縮合剤を広く使用でき、具体的に
は、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、
ジフエニルリン酸アジド等を例示できる。これら
のうちジエチルリン酸シアニドをトリエチルアミ
ンと共に用いるのが有利である。反応は公知の非
プロトン性溶媒中、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（DMF）中で概ね氷冷下〜室
温付近の温度下、0.5〜２時間程度で行なわれる。
化合物〔〕と化合物〔〕との使用割合は、特
に限定されず広い範囲内から適宜選択できるが、
通常前者に対して後者を等モル〜過剰量、好まし
くは等モル程度とするのがよい。又、縮合剤、特
にジエチルリン酸シアニドとトリエチルアミン
は、化合物〔〕に対して等モル〜過剰量、好ま
しくは少過剰量用いるのが好ましい。 反応式−２に示す混合酸無水物を経る反応は、
一般に、混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハ
ライド類又はスルホン酸ハライド類を、脱酸剤共
存下で用いて実施される。上記カルボン酸ハライ
ド類及びスルホン酸ハライド類としては、通常の
もの、例えばクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソ
ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、ベン
ゼンスルホン酸クロリド等を用い得る。これらの
うちでクロル炭酸エチルは好適である。脱酸剤と
しては反応に悪影響を及ぼさない公知のものをい
ずれも使用でき、好ましくはトリエチルアミン、
ピリジン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リン等の三級アミン類を使用できる。該反応は、
一般に適当な溶媒中で行なわれ、溶媒としてはベ
ンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の
芳香族ないし脂肪族炭化水素類、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
（THF）、ジオキサン等の鎖状ないし環状エーテ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフ
エノン等のケトン類、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化
水素類が用いられる。化合物〔〕と化合物
〔〕との使用割合は、特に限定されないが、通
常前者に対して後者を等モル〜過剰量用いるのが
よい。また前記カルボン酸ハライド類及びスルホ
ン酸ハライド類と脱酸剤とは、夫々化合物〔〕
に対して等モル〜少過剰量用いるのが好ましい。
反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進
行するが、通常室温〜溶媒の還流温度範囲とする
のがよく、一般に0.5〜５時間程度で終了する。 反応式−３に示す反応は、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒、例えば低級アルコール類、芳香族な
いし脂肪族炭化水素類、DMF等の溶媒中でも行
なわれるが、通常無溶媒で行なわれるのが好まし
い。化合物〔〕は、通常化合物〔〕に対して
過剰量用いられる。反応温度は約130〜180℃、好
ましくは約140〜150℃とされ、反応時間は、化合
物〔〕の種類により異なるが、通常約0.5〜３
時間程度とされる。 反応式−４に示す反応において塩基としては、
従来公知の塩基性化合物を広く使用できる。その
具体例としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムエトキシド等の無機塩
基を例示できる。これらのうちでは水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の金属水素化物が好適で
ある。反応は通常適当な溶媒中で行なわれる。溶
媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、石油エーテル等の芳香族ないし脂肪族炭化水
素類、エチルエーテル、メチルフエニルエーテ
ル、THF、ジオキサン等の鎖状ないし環状エー
テル類、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等の低級アルコール類等が、用いられる塩基
の種類、原料物質の性状、その他の反応条件に応
じて適宜選択使用される。本反応において化合物
〔Ib〕と化合物〔〕との使用割合は特に限定さ
れないが、通常前者に対して後者を等モル〜過剰
量、好ましくは等モル程度とするのがよい。塩基
の使用割合は化合物〔ｂ〕に対して等モル〜少
過剰量程度とするのが好ましい。反応は冷却下、
室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常
室温〜溶媒の還流温度の温度条件とするのがよ
く、一般に１〜６時間程度で完了する。 反応式−５に示す反応において、化合物〔
ａ〕と五硫化二リン〔〕との使用割合は特に限
定されず広い範囲内で適宜選択すればよいが、通
常前者に対して後者を等モル〜過剰量、好ましく
は1.5〜2.5倍モル程度とするのがよい。尚化合物
〔ａ〕は前記反応式−１、−２、−３又−４に示
す方法により得られる。本反応は一般に非プロト
ン性溶媒中にて有利に進行する。かかる溶媒とし
ては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン等の三級アミン類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニ
トリル等をあげることができ、好ましくはベンゼ
ンとピリジンの混合溶媒を用いるのがよい。その
混合割合は特に限定されないが、通常前者を後者
に対して４〜５倍にするのがよい。また反応は通
常室温〜溶媒の還流温度、好ましくは70〜90℃程
度にて、２〜10時間程度で終了する。 本発明のカルボン酸アミド誘導体中R²が

【式】基である化合物〔ｆ〕は、反 応式−６に示す方法に従いR²が

【式】 （R⁵′＝低級アルコキシカルボニル）基である化合
物〔ｅ〕を塩基で加水分解することにより得ら
れる。該化合物〔ｅ〕は、前記反応式−１〜−
５に示すいずれかの方法により得られる。上記加
水分解反応に用いられる塩基としては具体的には
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物を例示できる。該
塩基は化合物〔ｅ〕に対して通常過剰量用いら
れる。反応は溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類と水
との混合溶媒中、冷却下、室温又は加熱下、好ま
しくは室温下に、約２〜10時間を要して行なわれ
る。 かくして得られる本発明の化合物は、慣用の分
離手段、例えば溶媒抽出、蒸留、再結晶、カラム
クロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層クロマ
トグラフイー等により容易に単離精製できる。 実施例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として掲
げる。 実施例 １ ４−ジエトキシホスフイニルメチル安息香酸
1.36ｇ（５ミリモル）とベンジルアミン0.54ｇ
（５ミリモル）とを、乾燥DMF15mlに溶解し、氷
冷撹拌下、ジエチルリン酸シアニド1.00ｇ（5.5
ミリモル）の乾燥DMF2ml溶液を滴下する。次い
でトリエチルアミン0.56ｇ（5.5ミリモル）の乾
燥DMF3ml溶液を５分間を要して滴下し、氷冷下
に30分撹拌後、室温で１時間撹拌する。反応混合
物中に水30mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水で２回洗浄する。芒硝上で乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（クロロホルム−酢酸エチル＝１：１で溶
出）に付し、４−ジエトキシホスフイニルメチル
−Ｎ−ベンジルベンズアミドを得る。ベンゼン−
ｎ−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶1.60ｇを
得る。mp99−100℃。 実施例 ２〜34 上記実施例１と同様にして下記第１表に記載の
各化合物を得る。尚第１表中性状の項には融点
（℃）と再結晶溶媒とを掲げるか、油状のもので
は¹H−NMR（CDCl₃、内部標準TMS）分析結果
（δ値；ppm）を掲げる。また第１表には、上記
実施例１で得た化合物をも併記する。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 35 ４−ジエトキシホスフイニルメチル安息香酸
1.36ｇ（５ミリモル）とトリエチルアミン0.56ｇ
（5.5ミリモル）とを乾燥THF15mlに溶解し、氷
冷撹拌下に、クロル炭酸エチル0.60ｇ（5.5ミリ
モル）の乾燥THF2ml溶液をゆつくり滴下する。
氷冷下で30分撹拌した後、アンモニアガスをゆつ
くり15分間吹き込む。室温で２時間撹拌した後、
反応混合物中に水30mlを加え、クロロホルムで抽
出する。芒硝上で乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム−メタノール＝10：１で溶出）に付し、４
−ジエトキシホスフイニルメチルベンズアミドを
得る。クロロホルム−ベンゼンより再結晶し、無
色板状晶0.80ｇを得る。mp177.0−177.5℃。 実施例 36及び37 実施例35においてアンモニアガスに代え、３，
３−ジフエニルプロピルアミン（実施例36）及び
モルホリン（実施例37）の夫々を用い、45分間反
応させる以外は、同様にして第２表に示す各化合
物を得る。第２表における性状の項の記載は第１
表と同様である。 実施例 38 ４−ジエトキシホスフイニルメチル−Ｎ−（２
−メトキシカルボニルフエニル）ベンズアミド
0.73ｇ（1.8ミリモル）をエタノール10mlに溶解
し、氷冷撹拌下、1N水酸化ナトリウム10mlをゆ
つくり滴下する。室温で５時間撹拌した後、反応
混合物中に2N塩酸10mlを加えクロロホルムで抽
出する。芒硝上で乾燥し、溶媒を留去する。結晶
残渣をベンゼンより再結晶し、４−ジエトキシホ
スフイニルメチル−Ｎ−（２−カルボキシフエニ
ル）ベンズアミドの無色板状晶0.60ｇを得る。
mp171−172℃。

【表】 実施例 39 ４−ブロモメチル−Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルフエニル）ベンズアミド1.07ｇ（3.1ミリモ
ル）を亜リン酸トリエチル５mlに懸濁させ、140
〜150℃で30分加熱撹拌する。過剰の亜リン酸ト
リエチルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム−メタノ
ール＝１：１で溶出）に付し、４−ジエトキシホ
スフイニルメチル−Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルフエニル）ベンズアミドを得る。ベンゼン−ｎ
−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶1.20ｇを得
る。mp111.5−112.5℃。 実施例 40〜48 上記実施例39と同様にして下記第３表に記載の
各化合物を得る。第３表における性状の項の記載
方法は第１表のそれと同様とする。

【表】

【表】 実施例 49 ４−ジエトキシホスフイニルメチル−Ｎ−（４
−クロロフエニル）ベンズアミド0.50ｇ（1.3ミ
リモル）を乾燥THF10mlに溶解し、氷冷撹拌下、
水素化ナトリウム（60％、油性）0.07ｇ（1.6ミ
リモル）を少量ずつ加える。氷冷下に30分撹拌し
た後、ベンジルプロミド0.23ｇ（1.3ミリモル）
の乾燥テトラヒドロフラン２ml溶液を滴下する。
室温で５時間撹拌した後、反応混合物中に水30ml
を加え、クロロホルムで抽出する。芒硝上で乾燥
し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム−酢酸エチル＝
１：１で溶出）に付し、４−ジエトキシホスフイ
ニルメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフ
エニル）ベンズアミドを得る。ベンゼン−ｎ−ヘ
キサンより再結晶し、無色柱状晶0.40ｇを得る。
mp81−82℃。 実施例 50〜64 上記実施例49と同様にして下記第４表に記載の
各化合物を得る。第４表における性状の項の記載
方法は第１表のそれと同じである。

【表】

【表】

【表】 実施例 65 ４−ジエトキシホスフイニルメチル−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエニルベンズアミド0.40ｇ（1.1ミリ
モル）と五硫化二リン0.56ｇ（2.5ミリモル）と
を、無水ベンゼン20mlと脱水ピリジン５mlとの混
合溶媒に懸濁させ、７時間加熱還流する。室温ま
で放冷した後、反応混合物を氷水50ml中に添加す
る。水層を4N塩酸で酸性にして、クロロホルム
で抽出する。芒硝上で乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン
−酢酸エチル＝１：１で溶出）に付し、４−ジエ
トキシホスフイニルメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
エニルチオベンズアミドを得る。ベンゼン−ｎ−
ヘキサンより再結晶し黄色針状晶0.23ｇを得る。
mp60.5−61.5℃。 実施例 66〜70 上記実施例65と同様にして下記第５表に記載の
各化合物を得る。第５表における性状の項の記載
方法は第１表のそれと同じである。

【表】

【表】 実施例 71及び72 実施例１と同様にして下記の第６表に記載の各
化合物を得る。

【表】 実施例 73 実施例38と同様にして下記第７表に記載の化合
物を得る。

【表】 実施例 74及び75 実施例49と同様にして下記第８表に記載の化合
物を得る。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アルキル
   基、シクロアルキル基、ジフエニル低級アルキル
   基又は基【式】を示す。該基に おいてR⁵、R⁶及びR⁷はそれぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲ
   ン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル
   基又は水酸基を、Ａは低級アルキレン基を、ｌは
   ０又は１を示す。またR¹及びR²は之等が結合す
   る窒素原子と共に、窒素原子又は酸素原子を介す
   るか介することなく互いに結合して、複数環基を
   形成してもよく、該複素環基は低級アルキル基、
   フエニル低級アルキル基又は置換基として低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子もし
   くはハロゲン置換低級アルキル基を有することの
   あるフエニル基で置換されていてもよい。R³は
   水素原子、アルキル基又はフエニル低級アルキル
   基を示す。R⁴は低級アルキル基又はフエニル基
   を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体。