KR790000940B1

KR790000940B1 - 벤조디아제핀 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR790000940B1
Application number: KR750000600A
Authority: KR
Inventors: 헬러바하 조세프; 발서 아르민
Original assignee: 쿠르트 네젤보쉬, 한스 스튀클린; 에프 · 호프만-라 롯슈 주식회사
Priority date: 1975-03-21
Filing date: 1975-03-21
Publication date: 1979-07-31

Abstract

내용 없음.

Description

벤조디아제핀 유도체의 제조방법

본 발명은 구조식(I) 벤도디아제핀(혹은 4-옥사이드) 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

여기서 R은 수소나 알킬

R₁은 수소나 할로겐, 3불화메틸

R₂는 페닐이나 할로페닐, 피리딜이다.

"알킬"이라는 말은 탄소수 7까지의 직, 측쇄의 탄화수소이며 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드이다.

본 발명에서, 구체적으로 R₁이 할로겐, 좋기로는 염소는 R₂가 페닐일 때가 좋다. R₂가 할로페닐일 때는 페닐환의 2위치에 치환기, 좋기로는 염소나 불소가 있는 것이 좋다. R₂가 피리딜일 때는 α-피리딜이 좋으며 R₁은 브롬이 좋다. R₂가 알킬일 때는 메틸이 좋으며, 특히 좋은 화합물은 7-클로로-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온이다.

본 발명의 제조방법은 구조식(II)의 벤조페논을 니트로초산 할라이드와 반응시켜서 얻어진 구조식(III)의 니트로 아세틸 화합물을

여기서 R, R₁,R₂은 전술한 바와 같다.

그 상응하는 하이드록실아민이나 아민유도체로 전환시킨 후 그 화합물을 폐환시키는 것이다.

구조식(II) 화합물을 산 할라이드와 반응시킬 때는 불활성 유기용매(예 : 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 염화탄화수소, 디옥산 등의 에테르류) 중에서 -5 -50℃에서 수행하는 것이 좋다.

니트로산 할라이드로서는 염화니트로초산을 사용하는 것이 편리하다. 염화니트로초산은 니트로 초산과 오염화인을 반응시켜 제조한다. 이 염화니트로초산과 포스포러스옥시클로라이드의 혼합물을 아실화에 직접 사용할 수 있다.

구조식(III) 화합물의 환원은 예를들면 산성 혹은 중성매체 주에서 -20-100℃에서 아연으로 한다. 반응조건, 즉 반응온도 및 사용한 산 및 아연의 량에 따라서 구조(IV)의 하이드록실아민 유도체나 구조식(V)의 아민유도체가 구조식(III)의 촉매적 환원(예를들면 팔라듐, 백금 등등)에 의해서 얻어진다.

구조식(III)의 화합물을 하이드록실아민이나 아민유도체로 환원할 때는, 벤젠이나 톨루엔 등의 탄화수소나 염화메틸렌 같은 염화탄화수소, 메타놀이나 에타놀 동의 알콜, 에테르류, 빙초산, 초산 수용액(그 한가지 혹은 그들의 혼합물)등의 용매 중에서 수행하는 것이 효과적이다.

하이드록실아민이나 아민유도체의 폐환은 산성, 혹은 알카리성 매체에서 효과적이다.

구조식(IV) 및 (V)의 화합물은 반응혼합물 중에서 분리해 내지 않고 폐환시킬 수 있다.

구조식(I)의 벤조디아제핀 유도체 및 4-옥사이드를 진정제, 항경련제, 근육 이완제로서 유용한 화합물이다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명해 주며 모든 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

니트로초산 10.5g(0.1몰)을 무수 클로로포름 50ml에 현탁시키고 오염화인 23g(0.11몰)을 -20°에서 가한다. 반응 혼합물을 -20°내지 -10°에서 30분간 교반하고 이리하여 얻어진 맑은 용액을 15% 탄산나트륨 200ml와 함께 클로로포름 100ml 중의 2-아미노-5-클로로벤조페논 11.6g(0.05몰) 용액에 2-5°에서 강력히 교반하면서 적가시킨다. 산 클로라이드 혼합물을 신속히 가하고 5-10°에서 15분 동안 더 교반후 클로로포름층을 분리하여 수세하고 황산나트륨으로 건조 후 철저히 증발시킨다(〈30°). 결정성 잔유물을 에테르에 현탁시키고 흡인 여과하면 융점 163-166°의 2'-벤조일-4'-클로로-2-니트로아세트아닐리드가 얻어진다(융점에서 분해되어 6-클로로-3-니트로-4-페닐카보스티릴이 된다).

2'-벤조일-4'-크롤로-2-니트로아세트아닐리드 3.2g(0.01몰)의 염화메틸렌 100ml의 용액에 연말(鉛末) 4g을 가하고, 빙초산 4ml를 질소 가스하에서 교반하면서 가한다. 온도 상승은 용매의 환류를 격렬히 해준다. 발열반응이 끝난 후 10분 동안 더 교반하고 희암모니아수로 알카리성으로 한다. 염화메틸렌층을 무수 황산나토륨으로 건조시킨 후 진공 증발시켜 그 잔유물을 에테르에 취하면 2'-벤조일-4'-크롤로-2-하이드록실아세트아닐리드가 결정으로 얻어지며 알콜로 재결정하면 융점 125-128°이다. 이 산물은 알콜성 염산으로 처리하면 융점 231-233°의 7-클로로-1,3-디하이드로-5-페닐-2H-1,4-벤조데아제핀-2-온 4-옥사이드로 전환된다.

[실시예 2]

실시예 1의 방법에 따라 니트로초산 10.5g과 오염화인 23g으로 염화니트로초산을 제조한다. 이 산클로라이드를 15% 소다 용액 200ml와 함께 강력히 교반하면서 5-10°에서 클로로포름 50ml 중의 5-클로로-2-메틸아미노펜조페논 12.3g(0.05ml)용액에 가하고, 적가가 끝난 후 5-10°에서 20분간 더 교반한다. 클로로포름층을 분리하여 수세하고 황산나토륨으로 건조하여 30°에서 진공증발시킨다. 에테르로 잔유물을 결정화하고 염화메틸렌/헥산으로 재결정하면 융점 120-123°의 2'-벤조일-4'-클로로-N-메틸-2-니트로아세트아닐리드가 얻어진다(융점에서 분해되어 융점 212-214°의 6-클로로-1-메틸-3-니트로-4-페닐카보스티릴로 전환된다).

빙초산 1ml와 연말(鉛末) 2g을 염화메틸렌 15ml 중의 2'-벤조일-4'-클로로-N-메틸-2-니트로아세트아닐리드 1g을 용액에 가하고 발열반응 후에 실온에서 15분간 더 교반한다. 농암모니아 5ml를 가한 후 반응 혼합물을 물과 에테르층으로 분리시키고 에테르층을 2N 염산으로 3회 추출한다. 추출액을 에테르로 세척하고 암모니아로 알카리성으로 한 다음 황산 나토륨으로 건조 후 증발시키면 조산물이 얻어진다. 염화메틸렌 중에서 실리카겔 15g상에서 10% 초산에틸로 크로마토그라피하고 에테르/헥산으로 결정화하면 융점 130-132°의 7-클로로-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온이 얻어진다.

Claims

구조식(II)의 벤조페논과 니트로초산 할라이드를 반응시켜 얻어진 구조식(III)의 니트로초산 화합물을 환원시켜 그 상응하는 하이드록실아민이나 아민유도체로 하고 이를 폐환시켜 구조식(I)의 벤조디아제핀 유도체(및 4-옥사이드)를 제조하는 방법.

여기서 R은 수소나 알킬

R₁은 수소나 할로겐, 3불화메틸이며

R₂는 페닐이나 할로페딜, 피리닐이다.