RU2014334C1 - Производные имидазо(1,2-б)бензотиазолов в качестве антагонистов бензодиазепинов - Google Patents

Производные имидазо(1,2-б)бензотиазолов в качестве антагонистов бензодиазепинов

Info

Publication number
RU2014334C1
RU2014334C1 SU925010659A SU5010659A RU2014334C1 RU 2014334 C1 RU2014334 C1 RU 2014334C1 SU 925010659 A SU925010659 A SU 925010659A SU 5010659 A SU5010659 A SU 5010659A RU 2014334 C1 RU2014334 C1 RU 2014334C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazo
benzothiazole
methoxy
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SU925010659A
Other languages
English (en)
Inventor
Джон Роберт Хеджкок Чарльз
Пол Кэй Дэвид
Original Assignee
Руссель-Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф filed Critical Руссель-Юклаф
Application granted granted Critical
Publication of RU2014334C1 publication Critical patent/RU2014334C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: производные имидазо (1,2 - б)бензотиазолов ф - лы (1), где R1 - циклопропил, R2 и R3 , взятые вместе, означают группу ф - лы 2 и ф - лы 3, где X1 и X2 - одинаковые или различные и каждый означает атом водорода, C1-C5 -алкил, арилалкокси, нормальный или разветвленный C1-C5 - алкокси или X1 и X2 , взятые вместе, означают группу метилендиокси, в качестве антагонистов бензодиазепинов. 2 табл. ф - лы 1, 2, 3 соответственно:
Figure 00000001
Figure 00000002

Description

Изобретение относится к новым имидазо[1,2-б]бензотиазолам общей формулы
Figure 00000007
где R1 - циклопропил, R2 и R3, взятые вместе, означают группу
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Х1 и Х2 одинаковые или различные, каждый означает атом водорода алкил С1-С5, нормальный или разветвленный алкокси С1-С5, арилалкокси, или Х1 и Х2, взятые вместе, означают группу метилендиокси, являющихся антагонистами бензодиазепинов.
Известен структурный аналог предлагаемых соединений, обладающий тем же видом биологической активности (см. ЕП 27214).
Цель изобретения - разработка новых соединений, обладающих улучшенным биологическим действием по сравнению со структурным аналогом.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся в том, что соединение формулы II
Figure 00000011
NH2 где R2 и R3 указаны выше, подвергают взаимодействию с 3-бром-1-гидроксипропан-2-оном с получением соединения формулы III
Figure 00000012
Figure 00000013
где значения R2 и R3 указаны выше, которое окисляют диоксидом марганца с получением соединения формулы IV
Figure 00000014
где R2 и R3 указаны выше, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы V
R, Mg Hal, где Hal - атом хлора, брома или йода, R1 - указано выше, с получением соединения формулы VI:
Figure 00000015
где R1, R2, R3 указаны выше, которое окисляют с выделением целевого продукта.
7-Метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-карбоксальдегид.
а) 7-Метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанол.
В атмосфере азота при 80оС в течение 3 ч перемешивают 11,6 г 0,69 моля 2-амино-5-метоксибензотиазола и 3-бром-1-гидроксипропан-2-она (11,6 г 0,076 моля) в безводном тетрагидрофуране (120 мл). Смесь охлаждают на льду и поверхностный слой был декантирован. Остаток нагревают в 60 мл этанола в течение 1 ч, охлаждают и отфильтровывают для получения 7-метоксимидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанолового эфира бромистоводородной кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета Продукт растворяют в воде, обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют 5 х 200 мл хлороформа. Экстракты высушивают, упаривают и растворяют в диэтиловом эфире. Получают 6,30 г 42%, т.пл. 202-5оС (ЕтОН) 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанола в виде бесцветных кристаллов.
Вычислено, %: C 56,50; Н 4,30; N 11,96.
С11Н10N2О2S
Найдено, %: С 56,32; Н 4,36; N 11,93; S 13,69.
б) 7-Метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-карбоксальдегид.
5,0 г 0,0225 моля 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2- метано и 10 г, 0,115 моля двуокиси марганца, кипятят в хлороформе (500 мл) в течение 2 ч. В горячем состоянии смесь отфильтровывают и упаривают для получения 3,92 г 79% , бесцветных кристаллов, т. п. = 214-5оС, 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-карбоксальдеги- да (ЕтОН).
Вычислено, %: С 56,89; Н 3,47; N 12,96; S 13,80.
С11Н8О2N2S
Найдено, %: С 56,79; Н 3,56, N 12,08; S 13,75.
П р и м е р 1. (7-Метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол -2-ил)циклопропилметанон.
Стадия А: (7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил) циклопропил метанол.
Приготовленный исходя из 3,6 г 0,03 М циклопропилбромида и 0,8 г, 0,033 М магния в 50 мл безводного тетрагидрофурана, циклопропилбромид магния прибавляют по капле к суспензии 3,9 г 0,0177 М, 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол -2-карбоксальдегида в 80 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь была перемешана при комнатной температуре 3 ч и охлаждают насыщенным водным раствором хлористого аммония. Смесь экстрагируют этиловым уксусной кислоты и экстракты высушивают и упаривают под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 2%-ным метанол/дихлорметан.
Получают 2,75 г 69% (7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил) циклопропил метана в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. = 151-3оС (ЕтОН).
Вычислено, %: С 61,30; Н 5,14; N 10,21; S 11,69.
С14Н14N2О2S.
Найдено, %: С 61,17; Н 5,23; N 10,24; S 11,48.
Стадия Б: (7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил) циклопропил метанон.
Перемешивают при кипении 1 ч, смесь 1,63 г 0,0062 М, 7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил)циклопропил метанола и 4,8 г, 0,055 М, двуокиси марганца в 300 мл хлороформа. Затем смесь отфильтровывают в горячем состоянии и упаривают. Получают 1,45 г 89% (7-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-ил)циклопропил метанола в виде бесцветного твердого вещества, плавящемся при 213 - 4оС (ЕтОН).
Вычислено, %: С 61,75; Н 4,44; N 10,29; S 11,77.
C14H12N2O2
Найдено, %: С 62,01; Н 4,49; N 10,32; S 11,76.
П р и м е р ы 2-8. Применяя способ примера 1, но исходя из соответствующих соединений формулы V, где R2 и R3 имеют значения, указанные в табл. 1, были получены соединения примеров от 2 до 8. Выходы, точки плавления, ИК спектр и результаты анализов, даны в табл.1.
6-Метокси-имдазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанол, употребляемый в примере 3 (соединение формулы VII), был получен, как это указано ниже.
Приготовление Б: 6-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанол.
4 г этилового эфира имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране перемешивают с 1,5 г борогидрида лития 48 ч при комнатной температуре в сухом азоте. Смесь была затем обработана с избытком 2н. соляной кислоты и нагревают при 50оС в течение 2 ч для разложения комплекса. Смесь превращают в основание при помощи водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают досуха под уменьшенным давлением до получения 3,27 г, 96,4% 6-метокси-имидазо/2,1-б/бензотиазол-2-метанола в виде бесцветного твердого тела. Т.пл. = 189-90оС (ЕтОН).
Вычислено, %: С 56,40; Н 4,30; N 11,96; S 13,69.
С11Н10N2О2S
Найдено, %: С 56,37; Н 4,38; N 11,90; S 13,65.
П р и м е р 9. Были приготовлены таблетки по следующему рецепту:
Соединение примера 1 20 мг
Эксципиент для одной
таблетки до 150 мг
(Деталь эксципиента: Лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
П р и м е р 10. Были приготовлены таблетки по следующему рецепту:
Соединение примера 4 20 мг
Экспициент для одной
таблетки до 150 мг
(Деталь эксципиента: Лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Биохимическая активность.
Средство действующих начал к рецепторам бензодиазепинов было измерено с применением соединения флюнитразепам, радиоактивно помеченное (3Н).
Значения, данные в табл.2, являются концентрациями (моль х 10-9) изучаемого соединения, которые задерживают на 50% удельную связь 0,6 х 10-9 флюнитразепама, отмеченного 3Н, в приготовлениях пленок, взятых из задней части мозга крыс (Значение IС50).
Исследовалась активность известного соединения формулы
Figure 00000016
Figure 00000017

Соединение А описанного в европейском патенте N 0.027.214, и проявляющего свойства, аналогичные свойствам получаемых в заявке продуктов.
В тесте на средство к рецепторам бензодиазепиов, продукт А показывает величину СJ50, равную 2500 ИМ. Таким образом, при сравнении этого значения с результатами заявленных соединений, последние демонстрируют значительно более высокую активность.

Claims (1)

  1. Производные имидазо (1,2-б)бензотиазолов общей формулы
    Figure 00000018

    где R1 - циклопропил;
    R2 и R3 вместе - группа
    Figure 00000019
    Figure 00000020
    Figure 00000021

    где X1 и X2, одинаковые или различные - водород, С1 - С5-алкил, нормальный или разветвленный С1 - С5-алкокси, арилалкокси или X1 и X2вместе - группа метилендиокси,
    в качестве антагонистов бензодиазепинов.
SU925010659A 1987-10-20 1992-01-14 Производные имидазо(1,2-б)бензотиазолов в качестве антагонистов бензодиазепинов RU2014334C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878724566A GB8724566D0 (en) 1987-10-20 1987-10-20 Chemical compounds
GB8724566 1987-10-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014334C1 true RU2014334C1 (ru) 1994-06-15

Family

ID=10625613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925010659A RU2014334C1 (ru) 1987-10-20 1992-01-14 Производные имидазо(1,2-б)бензотиазолов в качестве антагонистов бензодиазепинов

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4895863A (ru)
EP (1) EP0313458B1 (ru)
JP (1) JPH01193274A (ru)
AT (1) ATE92928T1 (ru)
AU (1) AU613413B2 (ru)
CA (1) CA1331991C (ru)
DE (1) DE3883140T2 (ru)
DK (1) DK170024B1 (ru)
ES (1) ES2059552T3 (ru)
GB (2) GB8724566D0 (ru)
GR (1) GR3009703T3 (ru)
HU (1) HU201769B (ru)
MX (1) MX173422B (ru)
PT (1) PT88795B (ru)
RU (1) RU2014334C1 (ru)
ZA (1) ZA887433B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8908846D0 (en) * 1989-04-19 1989-06-07 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB8908845D0 (en) * 1989-04-19 1989-06-07 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
FR2679232B1 (fr) * 1991-07-19 1994-01-14 Synthelabo Derives d'alpha-hydroxyimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2679233B1 (fr) * 1991-07-19 1993-10-15 Synthelabo Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2679136A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-22 Synthelabo Medicaments et compositions pharmaceutiques a base de derives d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide.
FR2679231B1 (fr) * 1991-07-19 1994-01-14 Synthelabo Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application, en therapeutique.
FR2699920B1 (fr) * 1992-12-24 1995-02-10 Synthelabo Dérivés d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2699921B1 (fr) * 1992-12-30 1995-02-10 Synthelabo Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP0799830B1 (de) * 1996-04-04 2002-05-29 Rolic AG Imidazothiazol-Derivate als komponente flüssigkristalline Mischungen
DE10004572A1 (de) * 2000-02-02 2001-08-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR039475A1 (es) 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
AR039774A1 (es) 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
GT200600380A (es) * 2005-08-24 2007-03-29 Proceso para la preparacion de inhibidores de beta-lactamasa
TWI648282B (zh) 2014-03-27 2019-01-21 印度商托仁特生技有限公司 新熔合咪唑苯并噻唑化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH621126A5 (ru) * 1974-02-07 1981-01-15 Plantex Ltd
US4464384A (en) * 1981-12-23 1984-08-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them
US4721721A (en) * 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
IL78834A (en) * 1985-05-23 1992-07-15 Smithkline Beckman Corp 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines
ZW24186A1 (en) * 1985-12-12 1987-07-08 Smithkline Beckman Corp Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway

Also Published As

Publication number Publication date
MX13455A (es) 1993-10-01
JPH01193274A (ja) 1989-08-03
AU613413B2 (en) 1991-08-01
CA1331991C (en) 1994-09-13
ZA887433B (en) 1990-01-31
HU201769B (en) 1990-12-28
DK579688A (da) 1989-04-21
EP0313458B1 (fr) 1993-08-11
GB8824492D0 (en) 1988-11-23
DE3883140T2 (de) 1994-01-13
EP0313458A2 (fr) 1989-04-26
GB2211186B (en) 1991-07-31
EP0313458A3 (en) 1990-10-31
GR3009703T3 (ru) 1994-02-28
GB8724566D0 (en) 1987-11-25
MX173422B (es) 1994-03-03
PT88795B (pt) 1993-01-29
HUT50836A (en) 1990-03-28
GB2211186A (en) 1989-06-28
AU2397888A (en) 1989-04-20
ATE92928T1 (de) 1993-08-15
ES2059552T3 (es) 1994-11-16
DK579688D0 (da) 1988-10-18
DE3883140D1 (de) 1993-09-16
DK170024B1 (da) 1995-05-01
US4895863A (en) 1990-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014334C1 (ru) Производные имидазо(1,2-б)бензотиазолов в качестве антагонистов бензодиазепинов
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
SU1227110A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридинов или их фармацевтически приемлемых солей
JPH0853454A (ja) 薬理活性を有するピロロピリミジン
JPS63225374A (ja) チアゾ−ル誘導体、その製造法およびその組成物
EP0008408B1 (en) 1,2,3,5-tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-ones, a process for their preparation and pharmaceutical compositions
PL173738B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych pirolo(2,3-d)pirymidyny
JP3094535B2 (ja) 置換ピリミジン誘導体
US4528288A (en) Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines
WO2007062677A1 (en) Thiazolyl- and pyrimidinyl-acetic acids and their use as crth2 receptor ligands
AU663017B2 (en) Chemical compounds
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
CS250681B2 (en) Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production
EP0846119A1 (en) Thienopyrimidine derivatives, their production and use
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
US4751233A (en) 8[2-(imidazolyl)thio] and 8[2-(thiazolyl)thio]-5,6,7,8-tetrahydroquinolines, and anti-allergic use thereof
HU202526B (en) Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS5949221B2 (ja) ３−アシルアミノ−４−ホモイソツイスタンの製造法
US4426522A (en) Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5 dione derivatives
JPH0723349B2 (ja) ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
JPH0419236B2 (ru)
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
SU576043A3 (ru) Способ получени -оксиметил-2-нитроимидазола
JP4452969B2 (ja) インドール化合物、その製造方法および用途
SU882411A3 (ru) Способ получени триазоло-тиено-диазепин-1-онов или их солей