JP2955318B2 - 置換ピリミジン誘導体 - Google Patents
置換ピリミジン誘導体Info
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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Description
【発明の詳細な説明】 細胞内の高められたソルビトール濃度は糖尿病による
晩発障害例えば網膜症、神経症および腎臓病の原因と考
えられている。血中グルコースが高められると、酵素ア
ルドースレダクターゼによるソルビトールの生成が増加
する。ソルビトールの蓄積はアルドースレダクターゼ阻
害剤によって防止することができる。
晩発障害例えば網膜症、神経症および腎臓病の原因と考
えられている。血中グルコースが高められると、酵素ア
ルドースレダクターゼによるソルビトールの生成が増加
する。ソルビトールの蓄積はアルドースレダクターゼ阻
害剤によって防止することができる。
アルドースレダクターゼ阻害剤（ARI）に関するスク
リーニングはストレプトゾトシンによって惹起された糖
尿病を有するラツトで実施する。ラツトの体重1kg当り6
0mgのストレプトゾトシン硫酸塩を用いて糖尿病を引起
こしてから１〜２週間後にこれらの動物をARIスクリー
ニングに使用した。アルドースレダクターゼ阻害剤の活
性について使用する測定基準は、調査すべきARIで処置
してから５〜６時間後における赤血球、神経および水晶
体中の高められたソルビトール含量の低下である。
リーニングはストレプトゾトシンによって惹起された糖
尿病を有するラツトで実施する。ラツトの体重1kg当り6
0mgのストレプトゾトシン硫酸塩を用いて糖尿病を引起
こしてから１〜２週間後にこれらの動物をARIスクリー
ニングに使用した。アルドースレダクターゼ阻害剤の活
性について使用する測定基準は、調査すべきARIで処置
してから５〜６時間後における赤血球、神経および水晶
体中の高められたソルビトール含量の低下である。
ストレプトゾトシンは発がん性物質である。従って、
ストレプトゾトシンの投与および投与後のこれら動物の
居住（２〜３日間）は生物学的危険防止の下で行わなけ
ればならない。ストレプトゾトシン投与後の最初の２日
間に排出される尿は特別な方法で捨てなければならない
し、汚染されたボツクスは特別清潔にしなければならな
い。しかしながら、ストレプトゾトシンは発がん性であ
りそしてβ細胞に対して毒性であると同時に肝臓および
腎臓障害をも引起こす。このために投与後10〜14日まで
はこれらの動物をARIスクリーニングに使用しない。
ストレプトゾトシンの投与および投与後のこれら動物の
居住（２〜３日間）は生物学的危険防止の下で行わなけ
ればならない。ストレプトゾトシン投与後の最初の２日
間に排出される尿は特別な方法で捨てなければならない
し、汚染されたボツクスは特別清潔にしなければならな
い。しかしながら、ストレプトゾトシンは発がん性であ
りそしてβ細胞に対して毒性であると同時に肝臓および
腎臓障害をも引起こす。このために投与後10〜14日まで
はこれらの動物をARIスクリーニングに使用しない。
本発明によれば、予想外なことに下記式Ｉ のピリミジン誘導体およびその塩が経口または非経口投
与される場合には血中グルコースに対する急性または慢
性作用なしで細胞内ソルビトールを増加させるというこ
とが見出された。式Ｉのピリミジン誘導体によって引起
こされるソルビトールの増加はアルドースリダクターゼ
阻害剤との同時処置によって防止される。従って、この
ソルビトール蓄積性のピリミジン誘導体は糖尿病でない
正常なラツトにおけるアルドースリダクターゼ阻害剤に
ついての新規で、簡素化されかつ経費および時間消費の
より少ない鋭敏なスクリーニングに適している。
与される場合には血中グルコースに対する急性または慢
性作用なしで細胞内ソルビトールを増加させるというこ
とが見出された。式Ｉのピリミジン誘導体によって引起
こされるソルビトールの増加はアルドースリダクターゼ
阻害剤との同時処置によって防止される。従って、この
ソルビトール蓄積性のピリミジン誘導体は糖尿病でない
正常なラツトにおけるアルドースリダクターゼ阻害剤に
ついての新規で、簡素化されかつ経費および時間消費の
より少ない鋭敏なスクリーニングに適している。
また、例えば飲料水に入れた式Ｉのピリミジン誘導体
を投与して、長期にわたり処置した動物の糖尿病による
晩発障害の機能的かつ形態学的性質の変化を誘発させる
ことにより、細胞内ソルビトールの蓄積が実際には糖尿
病による晩発障害の直接原因であることを明示すること
も可能である。
を投与して、長期にわたり処置した動物の糖尿病による
晩発障害の機能的かつ形態学的性質の変化を誘発させる
ことにより、細胞内ソルビトールの蓄積が実際には糖尿
病による晩発障害の直接原因であることを明示すること
も可能である。
糖尿病による晩発障害の因子としては神経伝導速度、
瞳孔拡大、網膜毛細管動脈瘤および毛細管基礎膜の厚さ
をあげることができる。
瞳孔拡大、網膜毛細管動脈瘤および毛細管基礎膜の厚さ
をあげることができる。
すなわち、本発明は下記式Ｉ 〔式中、 R1、R4およびR5は同一であるかまたは相異なっていて
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−ヒドロキシア
ルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、（C6〜C12）−アリ
ールまたはアミノであり、 R2およびR3は同一であるかまたは相異なっていて水
素、（C1〜C6）−アルキル、（C6〜C12）−アリールま
たは（C6〜C12）−アラルキル（ここで、アルキルは１
〜４個の炭素原子を有する）であるか、またはR2および
R3はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジノ、
ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ
基または同一もしくは相異なる基R6およびR7で置換され
たアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノま
たはモルホリノ基を形成し、そしてここで R6およびR7は（C1〜C6）−アルキル、スルフアモイ
ル、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルスルフアモイル、N,N−
（C1〜C4）−ジアルキルスルフアモイル、（C1〜C6）−
アルコキシカルボニル、N,N−（C1〜C4）−ジアルキル
カルバモイル、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（C6〜C12）−アリールカルバモイルまたは（C
6〜C12）−アリールカルバモイル（ここでアリール基は
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロ
ゲン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている）ま
たはカルバモイル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、
（C6〜C12）−アリールカルボニル、アリール基が（C1
〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている（C6〜C
12）−アリールカルボニル、または（C1〜C6）−アルキ
ルスルホニル、（C1〜C6）−アルキルスルフイニル（C6
〜C12）−アリールスルホニル、アリール基が（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲン、
NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている（C6〜C12）
−アリールスルホニル、またはヘテロアリールカルボニ
ルもしくはヘテロアリールスルホニルであり、または置
換基R6、R7のうちの一方は水素である〕で表されるピリ
ミジン誘導体およびその生理学的に許容しうる塩に関す
る。
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−ヒドロキシア
ルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、（C6〜C12）−アリ
ールまたはアミノであり、 R2およびR3は同一であるかまたは相異なっていて水
素、（C1〜C6）−アルキル、（C6〜C12）−アリールま
たは（C6〜C12）−アラルキル（ここで、アルキルは１
〜４個の炭素原子を有する）であるか、またはR2および
R3はそれらが結合する窒素と一緒になってアゼチジノ、
ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ
基または同一もしくは相異なる基R6およびR7で置換され
たアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノま
たはモルホリノ基を形成し、そしてここで R6およびR7は（C1〜C6）−アルキル、スルフアモイ
ル、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルスルフアモイル、N,N−
（C1〜C4）−ジアルキルスルフアモイル、（C1〜C6）−
アルコキシカルボニル、N,N−（C1〜C4）−ジアルキル
カルバモイル、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（C6〜C12）−アリールカルバモイルまたは（C
6〜C12）−アリールカルバモイル（ここでアリール基は
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロ
ゲン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている）ま
たはカルバモイル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、
（C6〜C12）−アリールカルボニル、アリール基が（C1
〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている（C6〜C
12）−アリールカルボニル、または（C1〜C6）−アルキ
ルスルホニル、（C1〜C6）−アルキルスルフイニル（C6
〜C12）−アリールスルホニル、アリール基が（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲン、
NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている（C6〜C12）
−アリールスルホニル、またはヘテロアリールカルボニ
ルもしくはヘテロアリールスルホニルであり、または置
換基R6、R7のうちの一方は水素である〕で表されるピリ
ミジン誘導体およびその生理学的に許容しうる塩に関す
る。
本明細書中における定義においてアルキルおよびアル
コキシ（誘導される基中に包含される）は直鎖または分
枝鎖状基を示し、ハロゲンはフツ素、塩素、臭素および
沃素特に塩素を示す。
コキシ（誘導される基中に包含される）は直鎖または分
枝鎖状基を示し、ハロゲンはフツ素、塩素、臭素および
沃素特に塩素を示す。
ヘテロアリールはヘテロ原子として１個の酸素原子ま
たは１〜３個の窒素原子を有する非置換ヘテロアリール
基として定義される。（C6〜C12）−アリールは例えば
フエニル、ナフチルまたはビフエニリルである。
たは１〜３個の窒素原子を有する非置換ヘテロアリール
基として定義される。（C6〜C12）−アリールは例えば
フエニル、ナフチルまたはビフエニリルである。
式Ｉの好ましいピリミジン誘導体は式中、 R1、R4およびR5が同一であるかまたは相異なっていて
水素または（C1〜C6）−アルキルであり、 R2およびR3がそれらが結合する窒素と一緒になって同
一もしくは相異なる基R6およびR7で場合により置換され
たピペラジン環を形成し、そしてここで R6およびR7が（C1〜C6）−アルキル、スルフアモイ
ル、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルスルフアモイル、N,N−
（C1〜C4）−ジアルキルスルフアモイル、（C1〜C6）−
アルコキシカルボニル、N,N−（C1〜C4）−ジアルキル
カルバモイル、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカルバモイ
ル、カルバモイル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、
（C6〜C12）−アリールカルボニル、アリール基が（C1
〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている（C6〜C
12）−アリールカルボニル、または（C1〜C6）−アルキ
ルスルホニル、（C1〜C6）−アルキルスルフイニル、
（C6〜C12）−アリールスルホニル、アリール基が（C1
〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている（C6〜C
12）−アリールスルホニル、またはヘテロアリールカル
ボニルもしくはヘテロアリールスルホニルであり、また
は置換基R6、R7のうちの一方が水素である該誘導体およ
びその生理学的に許容しうる塩である。
水素または（C1〜C6）−アルキルであり、 R2およびR3がそれらが結合する窒素と一緒になって同
一もしくは相異なる基R6およびR7で場合により置換され
たピペラジン環を形成し、そしてここで R6およびR7が（C1〜C6）−アルキル、スルフアモイ
ル、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルスルフアモイル、N,N−
（C1〜C4）−ジアルキルスルフアモイル、（C1〜C6）−
アルコキシカルボニル、N,N−（C1〜C4）−ジアルキル
カルバモイル、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカルバモイ
ル、カルバモイル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、
（C6〜C12）−アリールカルボニル、アリール基が（C1
〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている（C6〜C
12）−アリールカルボニル、または（C1〜C6）−アルキ
ルスルホニル、（C1〜C6）−アルキルスルフイニル、
（C6〜C12）−アリールスルホニル、アリール基が（C1
〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換されている（C6〜C
12）−アリールスルホニル、またはヘテロアリールカル
ボニルもしくはヘテロアリールスルホニルであり、また
は置換基R6、R7のうちの一方が水素である該誘導体およ
びその生理学的に許容しうる塩である。
式Ｉの特に好ましいピリミジン誘導体は、式中、 R1が（C1〜C6）−アルキル基または（C1〜C6）−ヒド
ロキシアルキル基であり、 R2およびR3が、それらが結合する窒素と一緒になっ
て、他方の窒素原子の位置で（C1〜C6）−アルキル−CO
−、ベンゾイル基｛ここで該基中のフェニル部分は置換
されていないかまたは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、CNもしくはCF
3で置換されている｝、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカル
バモイル基、スルファモイル基、Ｎ−（C1〜C4）−アル
キルスルファモイル基、N,N−（C1〜C4）−ジアルキル
スルファモイル基、（C1〜C6）−アルキルスルホニル
基、フェニルスルホニル基｛ここでフェニル部分は置換
されていないかまたは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、CNもしくはCF
3で置換されている｝またはニコチノイル基により置換
されているピペラジノ基を形成し、 R4およびR5が水素または（C1〜C6）−アルキル基であ
る、ピリミジン誘導体およびその生理学的に許容し得る
塩である。
ロキシアルキル基であり、 R2およびR3が、それらが結合する窒素と一緒になっ
て、他方の窒素原子の位置で（C1〜C6）−アルキル−CO
−、ベンゾイル基｛ここで該基中のフェニル部分は置換
されていないかまたは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、CNもしくはCF
3で置換されている｝、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカル
バモイル基、スルファモイル基、Ｎ−（C1〜C4）−アル
キルスルファモイル基、N,N−（C1〜C4）−ジアルキル
スルファモイル基、（C1〜C6）−アルキルスルホニル
基、フェニルスルホニル基｛ここでフェニル部分は置換
されていないかまたは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、CNもしくはCF
3で置換されている｝またはニコチノイル基により置換
されているピペラジノ基を形成し、 R4およびR5が水素または（C1〜C6）−アルキル基であ
る、ピリミジン誘導体およびその生理学的に許容し得る
塩である。
極めて特に好ましいピリミジン誘導体は、式中、 R1が（C1〜C4）−アルキル基または（C1〜C4）−ヒド
ロキシアルキル基であり、 R2およびR3が、それらが結合する窒素と一緒になっ
て、他方の窒素原子の位置で（C1〜C4）−アルキル−CO
−、ベンゾイル基（ここで該基中のフェニル部分は置換
されていないかまたはメチル、メトキシ、Ｆ、Cl、N
O2、NH2もしくはCNで置換されている）、スルファモイ
ル基、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルスルファモイル基、N,
N−（C1〜C4）−ジアルキルスルファモイル基、（C1〜C
4）−アルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル
基（ここでフェニル部分は置換されていないかまたはメ
チル、メトキシ、Ｆ、Cl、NO2もしくはNH2で置換されて
いる）により置換されているピペラジノ基を形成し、そ
して R4およびR5が水素であり、ピリミジン誘導体およびそ
の生理学的に許容し得る塩である。
ロキシアルキル基であり、 R2およびR3が、それらが結合する窒素と一緒になっ
て、他方の窒素原子の位置で（C1〜C4）−アルキル−CO
−、ベンゾイル基（ここで該基中のフェニル部分は置換
されていないかまたはメチル、メトキシ、Ｆ、Cl、N
O2、NH2もしくはCNで置換されている）、スルファモイ
ル基、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルスルファモイル基、N,
N−（C1〜C4）−ジアルキルスルファモイル基、（C1〜C
4）−アルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル
基（ここでフェニル部分は置換されていないかまたはメ
チル、メトキシ、Ｆ、Cl、NO2もしくはNH2で置換されて
いる）により置換されているピペラジノ基を形成し、そ
して R4およびR5が水素であり、ピリミジン誘導体およびそ
の生理学的に許容し得る塩である。
本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法に関する。そ
の方法はそれ自体知られた方法で ａ）式II （式中R1は前述の定義を有する）の化合物またはその酸
付加塩を式III （式中R4およびR5は前述の定義を有しそしてR8はメチル
またはエチルである）の化合物またはその塩基性塩と反
応させて式IV （式中R1、R4およびR5は前述の定義を有する）の化合物
を得、 ｂ）得られた化合物IVを無機酸クロライドと反応させて
式Ｖ （式中R1、R4およびR5は前述の定義を有する）のピリミ
ジン誘導体を得、 ｃ）得られた式Ｖの化合物を式VI （式中R2およびR3は前述の定義を有する）のアミンと反
応させて式Ｉの化合物を得そして ｄ）必要な場合に、置換基R2/R3のうちの一方または両
方が水素である得られた式Ｉの化合物をR2/R3が水素以
外である前述の定義を有する化合物に変換し、 ｅ）必要な場合に、R2およびR3がそれらを担持している
窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成する得ら
れた式Ｉの化合物に基R6/R7を導入し、そして ｆ）必要な場合に、得られた式Ｉの化合物を生理学的に
許容し得る塩に変換することからなる。
の方法はそれ自体知られた方法で ａ）式II （式中R1は前述の定義を有する）の化合物またはその酸
付加塩を式III （式中R4およびR5は前述の定義を有しそしてR8はメチル
またはエチルである）の化合物またはその塩基性塩と反
応させて式IV （式中R1、R4およびR5は前述の定義を有する）の化合物
を得、 ｂ）得られた化合物IVを無機酸クロライドと反応させて
式Ｖ （式中R1、R4およびR5は前述の定義を有する）のピリミ
ジン誘導体を得、 ｃ）得られた式Ｖの化合物を式VI （式中R2およびR3は前述の定義を有する）のアミンと反
応させて式Ｉの化合物を得そして ｄ）必要な場合に、置換基R2/R3のうちの一方または両
方が水素である得られた式Ｉの化合物をR2/R3が水素以
外である前述の定義を有する化合物に変換し、 ｅ）必要な場合に、R2およびR3がそれらを担持している
窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成する得ら
れた式Ｉの化合物に基R6/R7を導入し、そして ｆ）必要な場合に、得られた式Ｉの化合物を生理学的に
許容し得る塩に変換することからなる。
本発明による方法は文献（例えばD.J.Brown,The Chem
istry of Heterocyclic Compounds,The Pyrimidines Su
ppl.I（1970）,Suppl.II（1985）,Wiley−Interscience
N.Y.およびそこに記載の文献参照）に記載のと類似の
手法で実施される。
istry of Heterocyclic Compounds,The Pyrimidines Su
ppl.I（1970）,Suppl.II（1985）,Wiley−Interscience
N.Y.およびそこに記載の文献参照）に記載のと類似の
手法で実施される。
式Ｖの化合物をアンモニア（式VI、R2＝R3＝Ｈ）また
は第一アミン（式VI、R2＝Ｈ、R3≠Ｈ）と反応させると
R2＝R3＝ＨまたはR2＝Ｈ、R3≠Ｈである式Ｉの化合物が
得られそしてそれらの（残りの）水素原子は化合物Ｚ−
R2/Z−R3（ここでＺは塩素、臭素またはヨウ素を示しそ
してR2およびR3は水素を除く式Ｉに定義の意味を有す
る）との反応によって場合により置換されることができ
る。
は第一アミン（式VI、R2＝Ｈ、R3≠Ｈ）と反応させると
R2＝R3＝ＨまたはR2＝Ｈ、R3≠Ｈである式Ｉの化合物が
得られそしてそれらの（残りの）水素原子は化合物Ｚ−
R2/Z−R3（ここでＺは塩素、臭素またはヨウ素を示しそ
してR2およびR3は水素を除く式Ｉに定義の意味を有す
る）との反応によって場合により置換されることができ
る。
式Ｖの化合物を式VI（ここでR2およびR3はそれらが結
合している窒素と一緒で環系で形成する）のアミンと反
応させると該環系がすでに前述の定義を有する置換基
R6、R7を担持しているかまたは置換されていない式Ｉの
化合物が得られる。該環系は例えばピペラジンのように
さらに酸性水素原子を担持している場合には、これらは
化合物Ｚ−R6/Z−R7（ここでＺは塩素、臭素またはヨウ
素を示しそしてR6/R7は式Ｉに定義の意味を有す）との
反応によって場合により置換され得る。
合している窒素と一緒で環系で形成する）のアミンと反
応させると該環系がすでに前述の定義を有する置換基
R6、R7を担持しているかまたは置換されていない式Ｉの
化合物が得られる。該環系は例えばピペラジンのように
さらに酸性水素原子を担持している場合には、これらは
化合物Ｚ−R6/Z−R7（ここでＺは塩素、臭素またはヨウ
素を示しそしてR6/R7は式Ｉに定義の意味を有す）との
反応によって場合により置換され得る。
式Ｉの化合物は酸との反応によりそれらの生理学的に
許容しうる塩に変換され得る。
許容しうる塩に変換され得る。
本発明化合物は細胞内ポリオール蓄積のために糖尿病
性代謝状態なしで糖尿病性神経症の性質を有する機能的
症状を誘発する。
性代謝状態なしで糖尿病性神経症の性質を有する機能的
症状を誘発する。
薬理学的調査 ラツトに本発明化合物を５〜50mg/kgの用量で経口投
与すると４〜５時間内にストレプトゾトシンにより惹起
された糖尿病を有するラツトおよび正常ラツトの座骨神
経および赤血球中にソルビトール濃度の用量依存性によ
る増加が生じる。
与すると４〜５時間内にストレプトゾトシンにより惹起
された糖尿病を有するラツトおよび正常ラツトの座骨神
経および赤血球中にソルビトール濃度の用量依存性によ
る増加が生じる。
ラツトに実施例1dの化合物25mg/kgを経口投与してか
ら４〜５時間後では、正常ラツトの前記組織中に達する
ソルビトール濃度はストレプトゾトシンにより惹起され
た糖尿病を有するラツトにおいて８日後に示された濃度
に相当する。ソルビトールの増加はARIであるスピロー
2,7−ジフルオロ−9H−フルオレン−9,4−イミダゾリジ
ン−2,5−ジオン（＝HOE 843）による同時経口治療によ
って用量依存性的に防止される。
ら４〜５時間後では、正常ラツトの前記組織中に達する
ソルビトール濃度はストレプトゾトシンにより惹起され
た糖尿病を有するラツトにおいて８日後に示された濃度
に相当する。ソルビトールの増加はARIであるスピロー
2,7−ジフルオロ−9H−フルオレン−9,4−イミダゾリジ
ン−2,5−ジオン（＝HOE 843）による同時経口治療によ
って用量依存性的に防止される。
ソルビトール蓄積を引起こすことができるために、本
発明化合物はアルドースレダクターゼ阻害剤の試験用の
ための薬理的モデルにおけるツールすなわち、糖尿病診
断のためのアルドースレダクターゼ阻害活性試験におけ
る試薬として特に適している。従って本発明はまた式Ｉ
のピリミジン誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩
の該用途にも関する。
発明化合物はアルドースレダクターゼ阻害剤の試験用の
ための薬理的モデルにおけるツールすなわち、糖尿病診
断のためのアルドースレダクターゼ阻害活性試験におけ
る試薬として特に適している。従って本発明はまた式Ｉ
のピリミジン誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩
の該用途にも関する。
実施例に記載の化合物とは別に、下記の表中に示され
ている一般式Ｉの化合物およびその塩を得ることができ
る。使用されている略語は以下のとおりである。
ている一般式Ｉの化合物およびその塩を得ることができ
る。使用されている略語は以下のとおりである。
メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（Pr）、ブチル
（Bu）、ヘキシル（Hex）、アセチル（Ac）、フエニル
（Ph）、イソ（ｉ）およびシクロ（ｃ）。
（Bu）、ヘキシル（Hex）、アセチル（Ac）、フエニル
（Ph）、イソ（ｉ）およびシクロ（ｃ）。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。
れらに限定されるものではない。
実施例 １ ２−メチル−４−（４−N,N−ジメチルスルフアモイル
−ピペラジノ）ピリミジンおよび対応する塩酸塩 ａ）４−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジントルエン
５中に懸濁した水素化ナトリウム（55％懸濁液）240g
の撹拌懸濁液にぎ酸エチル555gおよび酢酸エチル440gの
混合物を水素の発生が止むまで室温において滴加した。
次にこの混合物を１時間撹拌し、沈澱を吸引去しつい
でエーテルで洗浄した。ホルミル酢酸エチルのナトリウ
ム塩650gを得、これを水４中に溶解しそしてアセタミ
ジン塩酸塩475gと反応させた。反応溶液を室温で２日間
放置しついで水を真空蒸溜により除去し、残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフイー処理した。４−ヒドロキシ
−２−メチル−ピリミジン240gが得られた。（融点:214
℃） ｂ）４−クロロ−２−メチル−ピリミジン ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン11gにオキ
シ塩化りん50mlを加え、その混合物を徐々に80℃に加熱
した。固形物が完全に溶解してから過剰のオキシ塩化り
んを真空蒸溜により除去し、残留物を氷上に注いだ。水
性相をジクロロメタンで数回抽出し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、過ついで濃縮した。４−クロロ−２
−メチル−ピリミジン8gが得られた。（融点:59℃） ｃ）２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン ４−クロロ−２−メチル−ピリミジン13gをテトラヒ
ドロフラン200ml中に溶解し、ピペラジン17.5gを加え
た。この反応混合物を24時間還流した。沈澱したピペラ
ジン塩酸塩を吸引去しついでテトラヒドロフランで洗
浄した。この溶液を真空中で濃縮して２−メチル−４−
ピペラジノ−ピリミジン19gを得た。これはそれ以上精
製しないで反応させた。
−ピペラジノ）ピリミジンおよび対応する塩酸塩 ａ）４−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジントルエン
５中に懸濁した水素化ナトリウム（55％懸濁液）240g
の撹拌懸濁液にぎ酸エチル555gおよび酢酸エチル440gの
混合物を水素の発生が止むまで室温において滴加した。
次にこの混合物を１時間撹拌し、沈澱を吸引去しつい
でエーテルで洗浄した。ホルミル酢酸エチルのナトリウ
ム塩650gを得、これを水４中に溶解しそしてアセタミ
ジン塩酸塩475gと反応させた。反応溶液を室温で２日間
放置しついで水を真空蒸溜により除去し、残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフイー処理した。４−ヒドロキシ
−２−メチル−ピリミジン240gが得られた。（融点:214
℃） ｂ）４−クロロ−２−メチル−ピリミジン ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン11gにオキ
シ塩化りん50mlを加え、その混合物を徐々に80℃に加熱
した。固形物が完全に溶解してから過剰のオキシ塩化り
んを真空蒸溜により除去し、残留物を氷上に注いだ。水
性相をジクロロメタンで数回抽出し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、過ついで濃縮した。４−クロロ−２
−メチル−ピリミジン8gが得られた。（融点:59℃） ｃ）２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン ４−クロロ−２−メチル−ピリミジン13gをテトラヒ
ドロフラン200ml中に溶解し、ピペラジン17.5gを加え
た。この反応混合物を24時間還流した。沈澱したピペラ
ジン塩酸塩を吸引去しついでテトラヒドロフランで洗
浄した。この溶液を真空中で濃縮して２−メチル−４−
ピペラジノ−ピリミジン19gを得た。これはそれ以上精
製しないで反応させた。
ｄ）２−メチル−４−（４−N,N−ジメチルスルフアモ
イル−ピペラジノ）−ピリミジン ２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン5gをピリミ
ジン80ml中に溶解し、室温でN,N−ジメチルアミドスル
ホニルクロライド4.7gを加えた。この反応溶液を50℃で
５時間加熱した。出発化合物が完全に反応したら、反応
混合物を室温に冷却しついでジエチルエーテルを加え
た。分離した結晶を吸引去した。カラムクロマトグラ
フイーによる精製で２−メチル−４−（４−N,N−ジメ
チルスルフアモイル−ピペラジノ）−ピリミジン2.6gを
得た。（融点:114℃） ｅ）２−メチル−４−（N,N−ジメチルスルフアモイル
−ピペラジノ）−ピリミジン塩酸塩 ２−メチル−４−（N,N−ジメチルスルフアモイル−
ピペラジノ）−ピリミジン1gをメタノール5ml中に溶解
し、室温でメタノール性塩酸10mlを撹拌下に加えた。15
分後、溶媒を真空蒸溜により除去しそして残留物にアセ
トンを加えた。塩酸塩1gを白色結晶として単離した。
（融点:238℃、分解） 実施例 ２ ２−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）−ピ
リミジン ２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン1gをアセト
ン50ml中に溶解し、炭酸カリウム2gおよびベンゾイルク
ロライド0.8gを加えた。この懸濁液をもはや出発化合物
が検出され得なくなるまで６時間還流した。過後、
液を真空中で濃縮しついで残留物をジクロロメタン／石
油エーテルから再結晶した。２−メチル−４−（４−ベ
ンゾイル−ピペラジノ）−ピリミジン0.5gを得た。（融
点:147℃） 下記の化合物が類似の方法で製造された。
イル−ピペラジノ）−ピリミジン ２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン5gをピリミ
ジン80ml中に溶解し、室温でN,N−ジメチルアミドスル
ホニルクロライド4.7gを加えた。この反応溶液を50℃で
５時間加熱した。出発化合物が完全に反応したら、反応
混合物を室温に冷却しついでジエチルエーテルを加え
た。分離した結晶を吸引去した。カラムクロマトグラ
フイーによる精製で２−メチル−４−（４−N,N−ジメ
チルスルフアモイル−ピペラジノ）−ピリミジン2.6gを
得た。（融点:114℃） ｅ）２−メチル−４−（N,N−ジメチルスルフアモイル
−ピペラジノ）−ピリミジン塩酸塩 ２−メチル−４−（N,N−ジメチルスルフアモイル−
ピペラジノ）−ピリミジン1gをメタノール5ml中に溶解
し、室温でメタノール性塩酸10mlを撹拌下に加えた。15
分後、溶媒を真空蒸溜により除去しそして残留物にアセ
トンを加えた。塩酸塩1gを白色結晶として単離した。
（融点:238℃、分解） 実施例 ２ ２−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）−ピ
リミジン ２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン1gをアセト
ン50ml中に溶解し、炭酸カリウム2gおよびベンゾイルク
ロライド0.8gを加えた。この懸濁液をもはや出発化合物
が検出され得なくなるまで６時間還流した。過後、
液を真空中で濃縮しついで残留物をジクロロメタン／石
油エーテルから再結晶した。２−メチル−４−（４−ベ
ンゾイル−ピペラジノ）−ピリミジン0.5gを得た。（融
点:147℃） 下記の化合物が類似の方法で製造された。
実施例 ３ ２−メチル−４−（４−エチルカルバモイル−ピペラジ
ノ）−ピリミジン（融点:138℃） 実施例 ４ ２−メチル−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）
−ピリミジン（融点:241℃）（分解） 実施例 ５ ２−メチル−４−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）−ピペラジノ〕−ピリミジン（融点:166℃） 実施例 ６ ２−メチル−４−〔４−（ｐ−トルエンスルホニル）−
ピペラジノ〕−ピリミジン（融点:142℃） 実施例 ７ ２−メチル−４−（４−ニコチノイル−ピペラジノ）−
ピリミジン（融点:118℃） 実施例 ８ ６−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）−ピ
リミジン（融点:132℃） 実施例 ９ ６−メチル−４−〔４−（ｐ−トルエンスルホニル）−
ピペラジノ〕−ピリミジン（融点:221℃） 実施例 10 ６−メチル−４−（４−ニコチノイル−ピペラジノ）−
ピリミジン（融点:78℃） 実施例 11 ６−メチル−４−（４−N,N−ジメチルスルフアモイル
ピペラジノ）−ピリミジン（融点:107℃） 実施例 12 ６−メチル−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）
−ピリミジン（融点:198℃）
ノ）−ピリミジン（融点:138℃） 実施例 ４ ２−メチル−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）
−ピリミジン（融点:241℃）（分解） 実施例 ５ ２−メチル−４−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）−ピペラジノ〕−ピリミジン（融点:166℃） 実施例 ６ ２−メチル−４−〔４−（ｐ−トルエンスルホニル）−
ピペラジノ〕−ピリミジン（融点:142℃） 実施例 ７ ２−メチル−４−（４−ニコチノイル−ピペラジノ）−
ピリミジン（融点:118℃） 実施例 ８ ６−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）−ピ
リミジン（融点:132℃） 実施例 ９ ６−メチル−４−〔４−（ｐ−トルエンスルホニル）−
ピペラジノ〕−ピリミジン（融点:221℃） 実施例 10 ６−メチル−４−（４−ニコチノイル−ピペラジノ）−
ピリミジン（融点:78℃） 実施例 11 ６−メチル−４−（４−N,N−ジメチルスルフアモイル
ピペラジノ）−ピリミジン（融点:107℃） 実施例 12 ６−メチル−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）
−ピリミジン（融点:198℃）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒルデガルト・ニメスゲルン ドイツ連邦共和国デー‐6000フランクフ ルト・アム・マイン71．ラウエンターラ ーヴエーク32 (72)発明者 クラウス・ヴアイトマン ドイツ連邦共和国デー‐6242クロンベル ク／タウヌス．タールヴエーク11 (56)参考文献 特開 昭63−154677（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−104074（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−44872（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−203072（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．52 （Ｎｏ．６）Ｐ1017−1021（1987) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ▲ＩＩ▼，1979（Ｎｏ．９）Ｐ1248− 1252 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 239/42 C07D 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 R1は（C1〜C6）−アルキル基または（C1〜C6）−ヒドロ
キシアルキル基であり、 R2およびR3はそれらが結合する窒素と一緒になって、他
方の窒素原子の位置で（C1〜C6）−アルキル−CO−、ベ
ンゾイル基｛ここで該基中のフェニル部分は置換されて
いないかまたは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−ア
ルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換
されている｝、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルカルバモイル
基、スルファモイル基、Ｎ−（C1〜C4）−アルキルスル
ファモイル基、N,N−（C1〜C4）−ジアルキルスルファ
モイル基、（C1〜C6）−アルキルスルホニル基、フェニ
ルスルホニル基｛ここでフェニル部分は置換されていな
いかまたは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコ
キシ、ハロゲン、NO2、NH2、CNもしくはCF3で置換され
ている｝またはニコチノイル基により置換されているピ
ペラジノ基を形成し、 R4およびR5は水素または（C1〜C6）−アルキル基であ
る〕 で表されるピリミジン誘導体およびその生理学的に許容
し得る塩。 - 【請求項２】式中、R1は（C1〜C4）−アルキル基または
（C1〜C4）−ヒドロキシアルキル基であり、 R2およびR3はそれらが結合する窒素と一緒になって、他
方の窒素原子の位置で（C1〜C4）−アルキル−CO−、ベ
ンゾイル基（ここで該基中のフェニル部分は置換されて
いないかまたはメチル、メトキシ、Ｆ、Cl、NO2、NH2も
しくはCNで置換されている）、スルファモイル基、Ｎ−
（C1〜C4）−アルキルスルファモイル基、N,N−（C1〜C
4）−ジアルキルスルファモイル基、（C1〜C4）−アル
キルスルホニル基またはフェニルスルホニル基（ここで
フェニル部分は置換されていないかまたはメチル、メト
キシ、Ｆ、Cl、NO2もしくはNH2で置換されている）によ
り置換されているピペラジノ基を形成し、そして R4およびR5は水素である、請求項１記載のピリミジン誘
導体およびその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項３】糖尿病診断のためのアルドースレダクター
ゼ阻害活性試験において、細胞内ソルビトール蓄積のた
めに使用される、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導
体またはその生理学的に許容し得る塩からなる試薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3905364A DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| DE3905364.4 | 1989-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02255662A JPH02255662A (ja) | 1990-10-16 |
| JP2955318B2 true JP2955318B2 (ja) | 1999-10-04 |
Family
ID=6374628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2038507A Expired - Lifetime JP2955318B2 (ja) | 1989-02-22 | 1990-02-21 | 置換ピリミジン誘導体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0384370B1 (ja) |
| JP (1) | JP2955318B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE96787T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2010588C (ja) |
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| DK (1) | DK0384370T3 (ja) |
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| FI (1) | FI95694C (ja) |
| IE (1) | IE63570B1 (ja) |
| IL (1) | IL93465A (ja) |
| NO (1) | NO178431C (ja) |
| NZ (1) | NZ232601A (ja) |
| PH (1) | PH27222A (ja) |
| PT (1) | PT93224B (ja) |
| ZA (1) | ZA901309B (ja) |
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| DE4025387A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien |
| DE4142191A1 (de) * | 1991-12-20 | 1993-06-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-alkoxy-acrylestern |
| ES2130258T3 (es) * | 1992-04-28 | 1999-07-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Compuesto amino terciario sustituido o sal de este compuesto. |
| CA2145640C (en) * | 1992-09-28 | 2001-01-30 | Banavara L. Mylari | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| AU1608397A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| DE69711965T2 (de) * | 1996-02-29 | 2003-01-23 | Pfizer Inc., New York | Verwendung von Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren zum Reduzieren von Ischämie-assozierten Gewebeschäden |
| JPH09301868A (ja) * | 1996-05-10 | 1997-11-25 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 抗白内障剤 |
| TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
| WO1998014430A1 (fr) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyrimidine |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| JP2001511798A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 |
| DE19710435A1 (de) * | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| ATE264311T1 (de) | 1999-04-01 | 2004-04-15 | Pfizer Prod Inc | Verbindungen zur behandlung und vorsorge bei diabetes |
| MXPA01009871A (es) | 1999-04-01 | 2002-04-24 | Pfizer Prod Inc | Aminopiridinas como inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa. |
| EP1313713B1 (en) * | 2000-08-08 | 2008-06-11 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods |
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| US6503907B2 (en) | 2000-11-28 | 2003-01-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indole and dihydroindole derivatives |
| EP1247809A3 (en) * | 2001-03-30 | 2003-12-17 | Pfizer Products Inc. | Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| US6825198B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| WO2004000318A2 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
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