JPH0517480A - 縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化１】 ［Ｒ^１；低級アルキル基、Ｒ^２；水素原子またはイミノ
保護基、Ｒ^３；低級アルキル基またはハロゲン原子、Ｒ
^４；低級アルキル基またはハロゲン原子、Ａ；低級アル
キレン基］で示される化合物およびその塩類。 【効果】この化合物は高血圧症に有効。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規な縮合イミダゾー
ル誘導体および医薬として許容されるその塩類に関す
る。さらに詳細には、この発明は、アンジオテンシンＩ
Ｉ拮抗剤等のような薬理学的活性を有する新規な縮合イ
ミダゾール誘導体およびそれらの医薬として許容される
その塩類、それらの製造方法、それらからなる医薬組成
物並びに医薬としてのそれらの用途に関するものであ
る。従って、この発明の１つの目的は、アンジオテンシ
ンＩＩレセプターの潜在的選択的拮抗剤として有用な、
新規な縮合イミダゾール誘導体およびそれらの医薬とし
て許容される塩類を提供することである。この発明のも
う１つの目的は上記縮合イミダゾール誘導体またはそれ
らの塩類の製造方法を提供することである。この発明の
更にもう１つの目的は、活性成分として上記縮合イミダ
ゾール誘導体またはそれらの医薬として許容される塩類
からなる医薬組成物を提供することである。この発明の
更に尚もう１つの目的は、ヒトまたは動物のアンジオテ
ンシンＩＩ介在疾病、例えば高血圧の治療または予防に
有用なアンジオテンシンＩＩ拮抗剤のような医薬として
の、上記縮合イミダゾール誘導体またはそれらの医薬と
して許容される塩類の用途を提供することである。

【０００２】

【発明の構成】この発明の縮合イミダゾール誘導体は新
規であり式（Ｉ）で示すことができる。

【化２】 （式中、Ｒ^１は低級アルキル基、Ｒ^２は水素原子または
イミノ保護基、Ｒ^３は低級アルキル基またはハロゲン原
子、Ｒ^４は低級アルキル基またはハロゲン原子、Ａは低
級アルキレン基である）この発明に従って、目的化合物
（Ｉ）は下記製造法によって製造することができる。

【０００３】製造法１

【化３】

【０００４】製造法２

【化４】

【０００５】製造法３

【化５】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡはそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒ^２ _ａはイミノ保護基、Ｒ^５は酸残
基である）化合物（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）および（ＩＶ）の好適な塩類は、慣用の無毒性の医
薬として許容される塩、すなわち各種塩基との塩ならび
に酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、ア
ルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシ
ウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のような無機
塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等）のような
有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等）、有機カルボン酸付加塩
または有機スルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等），塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸と
の塩（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等）などが挙げられる。

【０００６】この明細書の以上の記載および以下の記載
において、この発明の範囲内に包含される種々の定義の
適切な例と説明とを以下詳細に説明する。「低級」とは
特に指示がなければ炭素原子１〜６個、好ましくは１〜
４個の範囲を意味する。好適な「低級アルキル基」とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖アルキル
基が挙げられ、好ましくは１〜４個の範囲のアルキル基
である。好適な「低級アルキレン基」としてはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ヘキサ
メチレン等の炭素原子１〜６個を有するアルキレン基が
挙げられ、より好ましい例としてはメチレンが挙げられ
る。好ましい「イミノ保護基」としては、常用のイミノ
保護基が挙げられ、その好ましい例としては、モノ（ま
たはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルのような
アル（低級）アルキル（例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルスルフ
ァモイルのようなアシル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルスル
ファモイル等）、低級アルカンスルホニル（例えばメシ
ル等）、アレンスルホニル（例えばトシル等）などが挙
げられ、その最も好ましい例としてトリチル基が挙げら
れる。好ましい「酸残基」としては、ハロゲン（例えば
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）などの基が挙げら
れる。好適な「ハロゲン」としてはフルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨードなどの基が挙げられる。

【０００７】この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以
下詳述する。製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩類を化合物（ＩＩＩ）またはその塩類と反応
させることにより製造することができる。この反応は、
通常、アルカリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム
等）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等）、ジ（低級）アルキルアミン
（例えばジイソプロピルアミン等）、トリ（低級）アル
キルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えばピコリン、
ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）などの塩基
の存在下に行われる。反応は、通常、ジオキサン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、テトラ
ヒドロフランのような溶媒をはじめとして反応に悪影響
を及ぼさないその他の溶媒中で行われる。液状の塩基を
使用する場合は、これを溶媒としても用いることができ
る。反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温また
は加熱下で、反応は行われる。製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩類は化合物（Ｉａ）を
イミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。この反応は、通常、加水分解、還元などのよ
うな慣用の方法により行うことができる。加水分解は塩
基、または酸の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基
としては、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物
（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、
アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸マグネ
シウム、炭酸カルウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩
（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、
アルカリ金属酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等）、アルカリ土類金属りん酸塩（例えばりん酸マ
グネシウム、りん酸カルシウム等）、アルカリ金属りん
酸水素塩（例えばりん酸水素二ナトリウム塩、りん酸水
素二カリウム塩等）、などのような無機塩基およびトリ
アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−オン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−５−エンなどのような有機塩基が挙げら
れる。塩基の存在下に行う加水分解は、しばしば水、親
水性の有機溶媒またはそれらの混合物中で行われる。好
適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
等）が挙げられる。加水分解は、通常、有機溶媒、水ま
たはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定
されず、室温または加温ないし加熱下で、反応は行われ
る。

【０００８】製造法３ 目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩類をハロゲン化または低級アルキル化反応に
付すことにより製造することができる。ハロゲン化反応
は塩化スルフリルにより、酢酸の存在下に行うのが好ま
しい。この反応は、通常、有機溶媒、水またはそれらの
混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常
冷却下、室温または加熱下で、反応は行われる。 出発
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の一部は新規であり、
下記に述べる製造例の方法によって製造することができ
る。この発明の目的化合物（Ｉ）は、抽出、沈殿、分別
晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどの常法により単
離、精製することができる。このようにして得られた目
的化合物（Ｉ）は、慣用の方法によりその塩に変えるこ
とができる。この発明の目的化合物（Ｉ）はアンジオテ
ンシン（ＩＩ）拮抗剤として有用であり、高血圧症等の
ような様々なアンジオテンシン（ＩＩ）介在疾病に有効
である。

【０００９】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、
この発明の代表的化合物の薬理学的活性を以下に示す。 ［１］試験化合物： ２−ブチル−４，６−ジメチル
−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イ
ミダゾール（以下、化合物と称する） ［２］モルモットの切除回腸での拮抗剤によるアンジオ
テンシンＩＩに対するアンジオテンシンＩＩに対する収
縮性応答の阻止 試験方法 ：体重３００〜５００ｇの雄モルモットを断頭
によって屠殺して回腸を切除する。回腸の縦長片（長
さ：２ｃｍ）を次の組成（ｍＭ）のタイロード液を含有
する２５ｍｌの器官浴に入れる。：塩化ナトリウム、１
３７；塩化カリウム、２．７；塩化カルシウム、１．
８；リン酸２水素ナトリウム、０．４；炭酸水素ナトリ
ウム、１２；グルコース、５．６。この浴を３７℃で維
持しそして９５％の酸素＋５％の炭酸ガスを吹き込む。
回腸片は０．５ｇの静止力で伸張させ、等張収縮は力発
現変換器によってインク記載レコーダーに記録する。標
本は上記のクイロード液中で３０分間平衡化させ、次い
でアトロピン（３．２×１０^−７ｇ／ｍｌ）にさらす。
５分後、アンジオテンシンＩＩ（１×１０^−８ｇ／ｍ
ｌ）に対する応答が得られ、標本を２，３回洗浄する。
この方法を２回繰り返す。アンジオテンシンＩＩに対す
る最後の応答（対照応答）が得られた後、標本を洗浄
し、アンジオテンシンＩＩ（１０^−８ｇ／ｍｌ）に対す
る応答が試験化合物の存在下に得られる。試験化合物の
濃度は１０^−７、１０^−８、１０^−９、１０^−１０Ｍで
ある。試験化合物はアンジオテンシンＩＩを加える３分
前に加える。アトロピンもアンジオテンシンＩＩを加え
る５分前に加える。アンジオテンシンＩＩ収縮に対する
試験化合物の阻止は対照応答に対する変化パーセントと
して表現し、ＩＣ_５０（Ｍ）を計算する。

【００１０】治療または予防のために、この発明の目的
化合物（Ｉ）は、経口投与、非経口投与および外用投与
に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状のような
医薬として許容される担体とともに前記化合物を有効成
分として含有する慣用の医薬製剤の形で使用される。医
薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状で
あってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマルジ
ョン、レモネードなどのような液状であってもよい。必
要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およびそ
の他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリー
ブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどのような慣用
添加剤が含まれていてもよい。化合物（Ｉ）の投与量
は、患者の年齢、条件、疾患の種類、使用する化合物
（Ｉ）の種類などによって変化する。一般的には１日あ
たり０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲もしくはそれ以
上を患者に投与すればよい。この発明の目的化合物
（Ｉ）は平均１回投与量約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、
０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇを疾患の治療に投与すればよい。

【００１１】以下、製造例および実施例に従ってこの発
明をさらに詳細に説明する。製造例１ ３，４−ジアミノ２，５−ジメチルチオフェン（１．２
２ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、酢酸（０．０
４ｍｌ）およびオルト吉草酸トリメチル（１．９４ｍ
ｌ）を加える。混合物を５０℃で４０分間攪拌後、４時
間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと酢
酸エチルの混合溶媒（４：１）を溶出液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す。目的化合物を含む
画分を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化
して２−ブチル−４，６−ジメチルチエノ〔３，４−
ｄ〕イミダゾール（５６８ｍｇ）を得る。 ｍｐ：１３７−１３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，
ｍ），２．４７（６Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）実施例１ ２−ブチル−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール（４２８ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）
溶液に、塩化スルフリル（０．１６６ｍｌ）を室温で加
える。９０分間攪拌後、反応混合物の溶媒を減圧下に蒸
発し、クロロホルムで抽出する。目的化合物を含む画分
を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムとメ
タノールの混合溶媒（１０：１）を溶出液とするシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、２−ブチル−４，６−
ジクロロ−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，４
−ｄ〕イミダゾール（１３８ｍｇ）を得る。ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６，δ）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．
７（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．３２（２Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｓ），７．４
５−７．７（４Ｈ，ｍ）

【００１２】実施例２ ２−ブチル−４，６−ジメチルチエノ〔３，４−ｄ〕イ
ミダゾール（５６２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１
３．５ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１０９
ｍｇ）を室温で加えた後、４′ブロモメチル−２−（１
−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル（１．５０ｇ）を固体のまま室温で加え、混合物を
１．５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水を加えて、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄する。塩化メチレンと酢酸エチルの混合溶媒
（４：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、２−ブチル−４，６−ジメチル−１−
〔｛２′−（１−トリチル−１−Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール（１．３６ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，
ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），
２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，
ｓ），６．８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１
Ｈ，ｍ）実施例３ ２−ブチル−４，６−ジメチル−１−〔｛２′−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾー
ル（１．３６ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）および水
（０．８ｍｌ）の混液に溶解し、ＩＲ１２０Ｂ（５０ｍ
ｇ）を加え、５時間還流する。反応混合物をエタノール
でろ過し、ろ液を濃縮し、残存する水をエタノール共沸
で除去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、さらに
ジエチルエーテルで粉末化して、２−ブチル−４，６−
ジメチル−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，４
−ｄ〕イミタゾール（５７６ｍｇ）を得る。 ｍｐ：１９５℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．６３（２
Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２６
（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．
４５−７．７５（４Ｈ，ｍ）

【００１３】実施例４ ２−ブチル−４，６−ジメチル−１−〔｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール（５７６ｍ
ｇ）のエタノール中懸濁液に炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０８ｍｇ）を加え、加温して溶解させる。溶液を活
性炭で処理し、シリポアろ過し、水より凍結乾燥し、２
−ブチル−４，６−ジメチル−１−〔｛２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾールのナトリウム塩
（５２６ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：０．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），０．８−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．
３（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．９９（３
Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），４．４０（２
Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ）実施例５ ２−ブチル−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール（４２８ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）
溶液に、塩化スルフリル（０．１６６ｍｌ）を室温で加
える。１．５時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、トルエン共
沸後、りん酸二水素カリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルムとメタノールの混合溶媒
（１０：１）を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付する。フェノールより凍結乾燥し、２−ブチル
−４，６−ジクロロ−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエ
ノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６，δ）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２
−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７（２Ｈ，
ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３２
（２Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｓ），７．４５−７．
７（４Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 茂樹 茨城県つくば市東２−３−17 サンライフ 横田Ｂ−101 (72)発明者 井上 隆幸 茨城県つくば市松代２−25−10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】式： 【化１】 （式中、Ｒ^１は低級アルキル基、 Ｒ^２は水素原子またはイミノ保護基、 Ｒ^３は低級アルキル基またはハロゲン原子、 Ｒ^４は低級アルキル基またはハロゲン原子、 Ａは低級アルキレン基である）で示される化合物および
   その塩類。