JP7090036B2

JP7090036B2 - 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP7090036B2
Application number: JP2018567181A
Authority: JP
Inventors: ゴッビ，ルカ; グレター，ウーヴェ; グーバ，ヴォルフガング; クレッツ，ユリアン; マルティン，ライナー・エー; ウェストファル，マティアス・バレンティン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2016-06-23
Filing date: 2017-06-20
Publication date: 2022-06-23
Anticipated expiration: 2037-06-20
Also published as: US10457686B2; CN109311895A; EP3475283A1; US20190127386A1; EP3475283B1; JP2019525906A; WO2017220544A1; CN109311895B

Description

本発明は、２型カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに対する親和性を有する新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体、その製造並びにその診断的及び治療的使用に関する。

本発明は、特に、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロアルキルジアジレニル及びアルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニルから選択される１つの置換基により置換されており、場合により、ハロゲン又はシアノにより更に置換されており、
Ｒ^２及びＲ^３は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され、
Ｒ^４は、アルキル又はフェニルハロアルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。

カンナビノイドＣＢ２レセプターに対する高い親和性及び優れた選択性を有する新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体が見出された。これらの化合物は、ＣＢ２レセプターの活性におけるモデュラトリー効果を有する。「モデュラトリー効果」という用語は、特に、アゴニスト、アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニスト効果を意味する。

カンナビノイドレセプター２のアゴニストは、哺乳類における治療及び／又は予防に有用である。式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血－再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量のレギュレーション、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防に特に有用である。

カンナビノイドレセプター２のインバースアゴニストは、哺乳類における治療及び／又は予防に有用である。

式（Ｉ）で示される化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗しょう症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病及びアレルギーの治療又は予防に特に有用である。

カンナビノイドレセプターは、Ｇプロテイン共役レセプタースーパーファミリーに属する細胞膜レセプターのクラスである。現在、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ１）及びカンナビノイドレセプター２（ＣＢ２）と呼ばれる、２つの公知なサブタイプが存在する。ＣＢ１レセプターは、中枢神経（すなわち、偏桃体、小脳、海馬）系において主に発現され、抹消神経系において少量発現されている。ＣＢ２は、ＣＮＲ２遺伝子によりコードされ、ほとんどが抹消において、免疫系細胞、例えば、マクロファージ及びＴ細胞上（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80；Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308；Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化器系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）において発現される。また、ＣＢ２レセプターは、脳内に広く分布している。脳内では、主にミクログリアに見出され、ニューロンには見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。

カンナビノイドレセプター２のモデュレーターは、哺乳類における治療及び／又は予防に有用である。

ＣＢ２レセプターアゴニストへの関心は、幾つかの初期の化合物が慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量のレギュレーション（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36；Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55；Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む数多くのヒト疾患についての前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されてきたという事実により、最近の１０年の間に着実に高まっている（現在、３０～４０件の特許出願／年）。

虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、脳卒中、心筋梗塞、心肺バイパス術及び他の血管手術並びに臓器移植等の症状において生じる組織損傷の主因であり、種々の病因の循環性ショックの経過を複雑にする終末臓器損傷の主なメカニズムである。全てのこれらの症状は、不十分な組織酸素化をもたらす正常な血液供給の中断により特徴付けられる。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織酸素化を回復するための最終的な処置である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養の欠如により、循環の回復が更なる組織損傷をもたらす症状を生じる。再灌流傷害の損傷は、一部には、損傷した組織の炎症応答による。新たに戻ってきた血液によりその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に対する応答において、様々な炎症因子、例えば、インターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流により、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び形質膜を損傷する酸素が細胞内に再導入される。

リモート虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により受ける傷害に対する身体の内因性保護能を利用するための戦略を表す。ある臓器又は組織の一過性で非致死性の虚血及び再灌流により、離れた臓器又は組織における「致死性」の虚血再灌流傷害のその後のエピソードに対する抵抗性が付与されるという、興味深い現象が説明される。臓器又は組織の一過性虚血及び再灌流により保護が付与される実際のメカニズムは現在不明であるが、幾つかの仮説が提唱されている。

体液性仮説では、離れた臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、エンドカンナビノイド、アンギオテンシンＩ又は未だに特定されていない他の何らかの体液性因子）が血流に入り、ターゲット組織におけるその各レセプターを活性化させ、これにより、虚血プレコンディショニングに関係する心臓保護の種々の細胞内経路をリクルートすることが提唱されている。

最近のデータから、エンドカンナビノイド及びそのレセプター、特に、ＣＢ２は、プレコンディショニングに関与し、炎症応答のダウンレギュレーションによる再灌流傷害を防止するのに寄与している可能性があることが示されている（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）におけるＩ／Ｒ傷害を減少させるためのこの概念の有効性が証明された。

更に、最近数年にわたって増えている文献において、ＣＢ２は、亜慢性及び慢性環境における対象でもある可能性があることが示されている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションは、線維症に関連する慢性疾患の動物モデル（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6；Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）において、線維症進行を担う細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連する発現と関連することが示されてきた。

選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２レセプターの活性化により、実際に、びまん性全身性硬化症（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）における抗線維化効果が発揮されるのが示された。ＣＢ２レセプターは、実験的な皮膚線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び、慢性肝臓疾患に関連する線維化を含む肝臓の病態（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8；Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9；Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）における重要なターゲットであると明らかになった。

ＣＢ２レセプターリガンドへの関心は、最近の１０年の間に着実に高まっている（現在、３０～４０件の特許出願／年）。異なるソースからの証拠により、ＣＢ２レセプターを介した脂質エンドカンナビノイドシグナル伝達がほ乳類の防御ツールの側面を表すという見解が支持されている（Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193）。選択的ＣＢ２レセプターアゴニスト又はインバースアゴニスト／アンタゴニストのいずれかによる（疾患及びその段階に応じた）そのモデュレーションにより、膨大な数の疾患における固有の治療能が保持される。ＣＢ２インバースアゴニスト／アンタゴニストについて、治療機会は、疼痛（Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391）、神経障害性疼痛（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神障害（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、骨粗しょう症及び炎症（Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18）、精神疾患及び精神病（Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951）、腫瘍学（Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65）、脳炎及びマラリア（ＷＯ第２０１１０４５０６８号（Zimmer, A.））、アレルギー及び炎症（Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414）、脳炎及びマラリア（ＷＯ第２０１１０４５０６８号（Zimmer））、喘息（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）、免疫障害（Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653）、関節リウマチ（ＵＳ第７７７６８８９号（Chackalamannil, S.））、関節炎（Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780）並びに胃腸障害（ＦＲ第２８８７５５０号（Barth, F.））を含む多くの病態について証明されてきた。

本発明の化合物は、ＣＢ２レセプターに結合し、同レセプターをモデュレーションし、より低いＣＢ１レセプター活性を有する。

本発明の化合物は、光化学活性化後にＣＢ２レセプターとの共有結合を形成するのに場合により使用することができるジアジリン部分を含有する。このような有機小分子は、共有結合性修飾剤として、ターゲットの検出及び位置決定、画像化並びに治療的使用に使用することができる（例えば、Adebayo A Adeniyi, Ramesh Muthusamy & Mahmoud ES Soliman, Expert Opin. Drug Discov. (2016) 11(1):79-90と比較して）。

本説明において、「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、及びとりわけ、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖又は分岐鎖のＣ_１～Ｃ_８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル及びtert－ブチルである。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、及び特に、フッ素、塩素又は臭素、とりわけ、フッ素及び塩素を意味する。別の基との組合せにおいて、「ハロ」という用語は、少なくとも１つのハロゲンによる前記基の置換、特に、１～５個のハロゲン、特に、１～４個のハロゲン、すなわち、１つ、２つ、３つ又は４つのハロゲンによる前記基の置換を指す。

「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、少なくとも１つのハロゲンにより置換されている、特に、１～５個のハロゲン、特に、１～３個のハロゲンにより置換されているアルキル基を指す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。

「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、炭素－炭素三重結合及び２～最大８個、好ましくは、最大６個、特に好ましくは、最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。アルキニルの特定の例は、１－ブチニルである。

「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、－ＯＨ基を意味する。

「オキシ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、－Ｏ－基を意味する。

「カルボニル」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。

「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせにおいて、一級アミノ基（－ＮＨ_２）、二級アミノ基（－ＮＨ－）又は三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。

「ジアジリニル」及び「ジアジレニル」という用語は両方とも、本説明において、基

を指定するのに使用される。

「薬学的に許容し得る塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しており、生物学的又は他に望ましくないことはないような塩を指す。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に、塩酸及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインと形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から得られる塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩は、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物は、両性イオンの形態でも存在することができる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。

「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物がｉｎｖｉｖｏにおいて親化合物に戻ることができる誘導体を提供するために、官能基において誘導体化することができることを意味する。このような化合物の例は、生理学的に許容することができ、かつ、代謝不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、ｉｎｖｉｖｏにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成可能な、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る均等物は、代謝不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。

開始材料又は式（Ｉ）で示される化合物の一方が１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でない又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rdEd., 1999, Wiley, New Yorkに記載）を、当技術分野において周知な方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後の段階において、文献に記載された標準的な方法を使用して除去することができる。保護基の例は、tert－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。

式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体等、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。「カーン－インゴルド－プレローグ順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであることができる。

本発明は、特に、式（Ｉ）［式中、
Ｒ^１は、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロアルキルジアジレニル及びアルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニルから選択される１つの置換基により置換されており、場合により、ハロゲンにより更に置換されており、
Ｒ^２及びＲ^３は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され、
Ｒ^４は、アルキル又はフェニルハロアルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。

本発明は、更に、
式（Ｉ）［式中、Ｒ^１が、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される環であり、ここで、前記環が、トリフルオロメチルジアジレニル及びブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニルから選択される１つの置換基により置換されており、ここで、前記環が、場合により、塩素により更に置換されている］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^１が、トリフルオロメチルジアジレニル（クロロ）フェニル、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル［１,２,５］オキサジアゾリル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルピリジニル又はトリフルオロメチルジアジレニルピリミジニルである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^１が、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニルにより置換されている［１,２,５］オキサジアゾリルである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^１が、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル［１,２,５］オキサジアゾリルである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^２及びＲ^３が、水素、フルオロ及びヒドロキシルから独立して選択される］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^２及びＲ^３が両方とも、同時にハロゲンである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^２及びＲ^３が両方とも、同時にフルオロである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^４が、tert－ブチル又はフェニルジフルオロメチルである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^４が、tert－ブチルである］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^１が、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される環であり、ここで、前記環が、トリフルオロメチルジアジレニル及びブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニルから選択される１つの置換基により置換されており、ここで、前記環が、場合により、塩素又はシアノにより更に置換されている］で示される化合物；
式（Ｉ）［式中、Ｒ^１が、トリフルオロメチルジアジレニル（クロロ）フェニル、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル［１,２,５］オキサジアゾリル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルピリジニル、トリフルオロメチルジアジレニルピリミジニル又はトリフルオロメチルジアジレニル（シアノ）フェニルである］で示される化合物；及び
式（Ｉ）［式中、Ｒ^２及びＲ^３が両方とも、同時にフルオロであるか、又は、Ｒ^２及びＲ^３の一方が、水素であり、他方が、ヒドロキシルである］で示される化合物
に関する。

本発明は、更に、以下
５－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］フェニル｝メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
４－｛［５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
４－（｛５－tert－ブチル－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］フェニル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－｛５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル｝ピロリジン－３－オール、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－｛５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル｝ピロリジン－３－オール、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリミジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリミジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリミジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－｛５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリミジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル｝ピロリジン－３－オール、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－｛５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル｝ピロリジン－３－オール、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール及び
（３Ｓ）－１－［５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリジン－７－イル］ピロリジン－３－オール
から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明は、更に、
４－｛［５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド及び
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール
から選択される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技術は、当業者に公知である。該プロセスの下記説明に使用される置換基及び指数は、反対に示されない限り、本明細書で先に与えられた意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下で与えられた方法、実施例で与えられた方法又は類似する方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと。溶媒の有無において反応を行うのが都合がよいと見出された。利用される溶媒の性質に特に制限はないが、該溶媒は、関与する反応又は試薬に有害な作用を有さず、試薬を少なくなくともある程度溶解することができるという条件である。記載された反応は、広い範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明には重要ではない。記載された反応を、－７８℃～還流の温度範囲で行うのが都合がよい。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変更することができる。ただし、０．５時間～数日の期間が、通常、記載された中間体及び化合物を生成するのに十分であろう。反応順序は、スキームに示された順序に限定されないが、開始材料及びその各反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。開始材料は、市販されているか、又は、以下に与えられた方法に類似する方法、詳細な説明もしくは実施例で引用された参考文献に記載された方法又は当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。

ａ）ハロゲン化物ＩＩは、市販されているか又は当技術分野において公知の方法に従って合成することができるかのいずれかである。これらのハロゲン化物ＩＩをアジ化ナトリウムと、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、エタノール又はＤＭＦ中において適宜反応させて、アジ化物誘導体ＩＩＩを生成する。代替的な好ましい条件は、ＤＭＡ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯ等の溶媒の使用を含み、更により好ましくは、ＮＭＰ及びＤＭＳＯの使用である。ＮＭＰ及びＤＭＳＯ等の極性の非プロトン性溶媒中において、アルキル化を通常、例えば、アセトニトリル中におけるより低温、多くの場合、室温～４０℃で行うことができる（これは、例えば、ＢｎＣｌ、１－クロロ－２－（クロロメチル）ベンゼン又はＰＭＢ－Ｃｌについての場合であり、これは、当然、ハロゲン化物ＩＩの反応性により決まる）ため、より良好なプロセス安全性ウインドウを提供することができる（注記：有機アジ化物は、当然、危険である可能性があることは公知であり、プロセス安全性は、通常、注意深く評価されなければならない）。水の添加は、アジ化ナトリウムの溶解性を向上させるため有益であることができ、ＮａＮ_３の強固な凝集を解くのに役立つためより堅牢な反応速度プロファイルを提供することができる。また、最終的なアジ化物反応混合物のより良好なろ過性をもたらすこともできる。この反応混合物のろ過は、例えば、その後の環化付加が小型のチャネルリアクタにおいて連続モードで行われる場合に必要な場合がある。該アジ化物を単離せず、その溶液を次の工程に最も良好に導入する。これによっても、安全性問題ももたらすおそれがあるその単離も避ける。

ｂ）トリアゾール誘導体ＩＶを適切な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はＤＭＦ中におけるアジ化物誘導体ＩＩＩの２－シアノアセトアミドとの［２＋３］環化付加により調製することができる。代替的な好ましい条件は、ＮＭＰ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下での該アジ化物と２－シアノアセトアミドとの反応を含む。バッチプロセスを通常、室温～５０℃、好ましくは、室温～４０℃で行う（注記、プロセスの安全性は、通常、注意深く評価されなければならない）。環化付加プロセスは、連続モードにも修正可能であり（関連する文献の例については、Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406を参照のこと）、この場合には、反応温度を５０℃超、例えば、５０℃～９０℃、好ましくは、６０℃～７０℃（ただし、これらに限定されない）に上げることができる。

ｃ）トリアゾール誘導体Ｖを塩基、例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジン等の存在下でＩＶのアシルハライドとのアシル化により得ることができる。二重アシル化及びニトリル副生成物の形成が観察された。これらは、例えば、溶媒としてのピリジン中での作業時に明らかである場合がある。ただし、これらは、ピリジンの代わりに、溶媒として、ＤＭＡ又はＮＭＰ、好ましくは、ＤＭＡを使用すると最小化することができる。好ましい条件は、１．０～２当量、好ましくは、１．０～１．５当量、好ましくは、約１．５当量ピリジン及び塩化ピバロイルの５０～１００℃、好ましくは、７５～８５℃での使用を含む。これらの高沸点極性溶媒は、その後の環化工程を短縮することもでき、プロセスを相当単純化することもできる。

ｄ）トリアゾロピリミジン誘導体ＶＩをＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３等の塩基及び水の存在下、メタノール、エタノール、ジオキサン及びトルエン等の溶媒の有無のいずれかでのトリアゾール誘導体Ｖの分子内環化により調製することができる。代替的な好ましい条件は、溶媒としてのＤＭＡ又はＮＭＰ、好ましくは、ＤＭＡの使用を含む。この反応をＫＨＣＯ_３の存在下、１３０～１７０℃、好ましくは、１４０～１６０℃で行うことができる。化合物ＶＩは、互変異性体又は互変異性体の混合物、例えば、

として存在する場合がある。

場合により、アミドアミドＩＶをニトリルＲ^４－ＣＮとＫ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中において、優先的には、溶媒の沸点に近い温度で反応させて、ピリミドンＶＩに直接達することができる。

ｅ）塩化物ＶＩＩを適切な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジンの存在下でのＶＩと塩素化試薬、例えば、ＰＯＣｌ_３、ＳＯＣｌ_２又は（ＣＯＣｌ）_２との反応により得ることができる。代替的な好ましい条件は、塩素化剤としてのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の使用を含む。該塩素化剤をin situにおいて、塩化オキザリルをＤＭＦと反応させることにより生成することもできる。該塩素化を、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭ又はＡｃＯＥｔ、好ましくは、ＤＣＭ中において行うことができる。これらの条件により、温和な反応温度が可能となり、例えば、後処理による過剰なＰＯＣｌ_３のクエンチを避けることができる。粗生成物を次の工程に導入することができる。

ｆ）塩化物ＶＩＩをアミン求核試薬と、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ又はＤＢＵの存在下、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、メタノール、トルエン又はＤＭＦ中において適宜反応させて、トリアゾロ－ピリミジン誘導体ＶＩＩＩを生成する。

ｇ）ＶＩＩＩの脱保護を、適切な条件下、ＰＧ＝ＭＰＭの場合、酸性条件（ＴＦＡ等）下でのＰｄ触媒を使用する水素化又は酸化的開裂（ＤＤＱ又はＣＡＮ等）により行って、トリアゾロ－ピリミジンＩＸを生成する。

ｈ）トリアゾール誘導体ＩＸをハロゲン化物（又はスルホナート、例えば、メシラート、ノナフラート又はトシラート）と、適切な塩基、例えば、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３、特に、Ａｇ_２ＳＯ_４の存在下、ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエン等の溶媒中において、又は代替的に、アルコールと、適切なジアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等）及びホスフィン、例えば、ＰＢｕ_３又はＰＰｈ_３を使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン中においてのいずれかで適宜反応させて、最終的なトリアゾロ－ピリミジン誘導体Ｉを生成する。

開始材料、工程ｃ）で使用されるアシル化試薬、工程ｆ）で使用されるアミン又は工程ｈ）で使用されるアルキル化試薬のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でない又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3^rd editionに記載）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。このような保護基を、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成のその後の段階で除去することができる。

式ＩＩ～ＩＸで示される１つ以上の化合物、工程ｄ）で使用されるアシル化試薬、工程ｆ）で使用されるアミン又は工程ｈ）で使用されるアルキル化試薬がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるトリアゾロピリミジンは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができる。同混合物は、当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化による、又はキラル吸着もしくはキラル溶出のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩からその対掌体に分離することができる。

またこのため、本発明は、
式（Ａ）

で示される化合物の、Ｒ^１－ＣＨ_２－Ｘ及び塩基の存在下、又は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下におけるＲ^１－ＣＨ_２－ＯＨの存在下での反応を含み、ここで、Ｒ^１～Ｒ^４は、上記定義されたとおりであり、ここで、Ｘは、脱離基である、
式（Ｉ）で示される化合物の調製のための方法に関する。

このため、上記工程ｈ）の反応条件を本発明の方法に使用することができる。

脱離基の例は、ハロゲン（例えば、塩素又は臭素）、メタンスルホニル、パラ－トルエンスルホニル又は－ＯＳＯ_２（ＣＦ_２）_３ＣＦ_３である。

また、本発明の方法に従って製造された、式（Ｉ）で示される化合物も、本発明の目的である。

本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）で示される化合物を、周囲温度において、適切なｐＨ及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレヌス製剤に利用される用量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性である担体と混合することにより製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、特定の使用及び化合物の濃度により決まるが、好ましくは、約３～約８の範囲のどこかである。一例において、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸バッファー中ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成として、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。

組成物は、良好な医療行為に合致する様式で製剤化され、服用され、投与される。この文脈における考慮のための要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医師に公知の他の要因を含む。

本発明の化合物は、任意の適切な手段により投与することができる。同手段は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外並びに鼻内、そして必要に応じて、局所処置、病巣内投与を含む。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。

本発明の化合物は、任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与することができる。このような組成物は、医薬製剤に慣用される成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填材及び更なる活性剤を含有することができる。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、該製剤は、１つ以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の優れた体裁を提供し、又は、医薬品（すなわち、医薬）の製造に役立つ他の公知の添加剤も含むこともできる。

またこのため、本発明は、
治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）で示される化合物；
式（Ｉ）で示される化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物；
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血－再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量のレギュレーション、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用；
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血－再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量のレギュレーション、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物；
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血－再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量のレギュレーション、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を同治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、方法；並びに
ＣＢ２レセプターの検出又は画像化のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用
に関する。

ここから、本発明は、限定する性質を有さない下記実施例により例証されるであろう。

実施例
略語
ＭＳ＝質量分析；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；ＣＡＮ＝ケミカルアブストラクトサービス番号；Ａｃ＝アセチル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一（δ）で報告され、サンプル溶媒（特に断りのない限り、ｄ６－ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを基準とする；結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Hertz）である；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン。

実施例１
５－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］フェニル｝メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン

ａ）１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン

４－ブロモ－２－クロロ－１－メチルベンゼン（５．０ｇ、２４．３mmol、１．０当量）を、ＴＨＦ（５０mL）中に溶解し、－７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１７mL、２７．２mmol、１．１２当量）を滴下した。添加の完了後、反応混合物を３０分間撹拌し、その後、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（４．０ｇ、２５．５mmol、１．０５当量）を加えた。冷却浴を取り外し、それを２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ＨＣｌ（１Ｍ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中２０％Ｅｔ_２Ｏ）により、１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（５．１７ｇ、２３．２mmol、収率９５％）を黄色の油状物として与えた。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.04 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。

ｂ）１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノンオキシム

１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（３．６７ｇ、１６．５mmol、１．０当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２０ｇ、１７．３mmol、１．０５当量）を、ＥｔＯＨ（３２mL）と合わせた。ピリジン（６．７mL、８２mmol、５．０当量）を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水（２００mL）を加え、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液）及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により、１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノンオキシム（３．４５ｇ、１４．５mmol、収率８８％）を与えた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (app s, 2H), 2.44 (s, 3H)。

ｃ）１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノンＯ－トシルオキシム
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノンオキシム（２．９ｇ、１２．２mmol、１．０当量）、ＮＥｔ_３（１．８７mL、１３．４mmol、１．１当量）及びＤＭＡＰ（１４９mg、１．２２mmol、０．１当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４９mL）中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５mL）中のＴｓＣｌ（２．５６ｇ、１３．４mmol、１．１当量）の溶液を加えた。添加を完了したら、冷却浴を取り外し、ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで室温で撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中１０％Ｅｔ_２Ｏ）により、１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノンＯ－トシルオキシム（３．９ｇ、９．９５mmol、収率８２％）を無色の固体として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）３９２．０３２９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｄ）３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン

１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノンＯ－トシルオキシム（８５０mg、２．１７mmol）を、Ｅｔ_２Ｏ（３０mL）中に溶解し、－７８℃まで冷却した。アンモニア（約１５mL）をフラスコ内に縮合し、反応混合物を一晩撹拌した（それにより室温まで温められた）。反応混合物を濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中１０％Ｅｔ_２Ｏ）により精製して、中間体のジアジリジンを与えた（４６４mg、１．９６mmol、収率９０％）。中間体をＥｔ_２Ｏ（１０mL）中に溶解し、Ａｇ_２Ｏ（８５８mg、３．７mmol、２．０当量）を加えた。１５分後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン（４１０mg、１．７５mmol、収率９４％）を黄色の油状物として与えた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。

ｅ）３－（４－（ブロモメチル）－３－クロロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン

３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン（３６５mg、１．５６mmol、１．００当量）、過酸化ベンゾイル（２３mg、０．１０mmol、０．０６当量）及びＮＢＳ（７３１mg、４．１１mmol、２．６４当量）を、ＣＣｌ_４と合わせ、ＴＬＣが出発物質の十分な消費を示すまで加熱還流した。セライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、３－（４－（ブロモメチル）－３－クロロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン（３２０mg、１．０２mmol、収率６６％）を黄色の油状物として与えた。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.48 (d, J=8.2, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.1, 1H), 4.56 (s, 2H)。

ｄ）５－tert－ブチル－３－（｛２－クロロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］フェニル｝メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１４３８４６５－５９－８、５４mg、０．１９mmol、１．０当量）及び３－（４－（ブロモメチル）－３－クロロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン（６６mg、０．２１mmol、１．１当量）を、ＤＭＦ（１mL）中に溶解した。ＤＢＵ（３８μL、０．２５mmol、１．３当量）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物をブラインで洗浄した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＤＣＭ１：１＋０．５％ＭｅＯＨ）により、５－tert－ブチル－３－（｛２－クロロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］フェニル｝メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（２７mg、０．０５２mmol、収率２７％）を僅かに黄色のロウとして与えた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 4.12 (dd, J=28.1, 15.2, 2H), 2.65 - 2.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。

実施例２
４－｛［５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

ａ）Ｎ－（２－（３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－４－（ヒドロキシメチル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

３－（ブタ－３－イニル）－３－（２－アミノエチル）－３Ｈ－ジアジリン（ＣＡＳ１４５０７５２－９７－２、９６mg、０．７０mmol、１．０当量）を、トルエン（２．３mL）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、３７０μL、０．７４mmol、１．０６当量）をゆっくりと加えた。０℃で３０分後、トルエン（１mL）中の６Ｈ－フロ［３，４－ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－オン（ＣＡＳ７３３１４－５８－６、１０６mg、０．８４mmol、１．２当量）溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物が形成し、ＴＨＦ（１mL）を加え、撹拌を１時間続けた。反応物を、飽和水溶液のＲｏｃｈｅｌｌｅ塩（２mL）及び水（２mL）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５mL）を加え、反応混合物を１時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により、Ｎ－（２－（３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－４－（ヒドロキシメチル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１７１mg、０．６５mmol、収率９３％）を帯黄色油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４．１０９６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）（４－（（２－（３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）カルバモイル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）メチルメタンスルホナート

Ｎ－（２－（３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）－４－（ヒドロキシメチル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（８７mg、０．３３mmol、１．０当量）及びＮＥｔ_３（６９μL、０．５０mmol、１．５当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．１mL）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（３１μＬ、０．４０mmol、１．２当量）を加えた。３０分後、ＭｅＯＨ（０．１mL）及びセライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ～ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により、（４－（（２－（３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）カルバモイル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）メチルメタンスルホナート（９０mg、０．２６mmol、収率８０％）を無色の油状物として与えた。

ｃ）４－｛［５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
（４－（（２－（３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）カルバモイル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）メチルメタンスルホナート（４５mg、０．１３mmol、１．０当量）及び５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１４３８４６５－５９－８、３７mg、０．１３mmol、１．０当量）を、ＤＭＦ（０．４４mL）中に溶解し、ＮＥｔ_３（３７μL、０．２６mmol、２．０当量）を加えた。３０分後、ＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。それを５％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、４－｛［５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１２mg、０．０２３mmol、収率１７％）を帯黄色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５２８．２３８７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３
４－（｛５－tert－ブチル－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

４－｛［５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例２、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を（４－（（２－（３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エチル）カルバモイル）－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）メチルメタンスルホナート（４０mg、０．１２mmol、１．０当量）及び（３Ｓ）－１－（５－tert－ブチル－３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール（ＣＡＳ１４３３９４６－７４－７、３１mg、０．１２mmol、１．０当量）から調製し、そして無色の油状物として単離した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）５０８．２５２４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン

ａ）２，６－ジヨードベンジルアルコール

２，６－ジヨード安息香酸（Diiodibenzoic acid）（ＣＡＳ１９４０８４－８４－９、２．１３ｇ、５．３５mmol、１．００当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．７mL）中に懸濁した。ＤＭＦ（３滴）及び塩化オキサリル（０．５２mL、５．９mmol、１．１当量）を加えた。バブリングが停止したら、反応混合物を３０分間加熱還流した（ＴＬＣは出発物質の十分な消費を示した）。それをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗酸塩化物を、ＭｅＣＮとＴＨＦ（３０mL）との１：１混合物中に溶解した。ＮａＢＨ_４（４０５mg、１０．７mmol、２．００当量）を、数回に分けて室温で加えた（発熱）。３０分後、ＴＬＣは酸塩化物の十分な変換を示した。ＭｅＯＨ（５mL）をゆっくりと加え、得られた混合物を水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、ブライン（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃから２０％～５０％）により、標記化合物を無色の固体として与えた（１．５５ｇ、４．３１mmol、８０％）。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）３８２．８３９９（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

ｂ）１，３－ジヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン

２，６－ジヨードベンジルアルコール（１．６１ｇ、４．４７mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、２１５mg、５．３７mmol、１．２０当量）を加え、混合物を２０分間撹拌した。４－メトキシベンジルクロリド（０．６７mL、４．９mmol、１．１当量）を加え、冷却浴を取り外した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５mL）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を５％ＬｉＣｌ水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色の固体として与えた（１．９ｇ、４．０mmol、８８％）。ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）４７９．９０７８（Ｍ^＋）。

ｃ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノン

１，３－ジヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．９ｇ、４．０mmol、１．０当量）を、ＴＨＦ（８mL）中に溶解し、－３０℃まで冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液（０．８７Ｍ、５．０mL、４．３５mmol、１．１０当量）を加え、温度を－２０℃まで上昇させながら得られた溶液を２．５時間撹拌した。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（０．６８ｇ、４．４mmol、１．１当量）を加え、冷却浴を取り外し、そして反応物を一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を無色の油状物として与えた（１．０４ｇ、２．３１mmol、５８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。

ｃ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノンオキシム

２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノン（１．０４ｇ、２．３１mmol、１．００当量）を、ＥｔＯＨ（４．６mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９３mg、２．７７mmol、１．２０当量）及びピリジン（０．２８mL、３．５mmol、１．５当量）と合わせた。ＴＬＣが出発物質の十分な消費を示すまで、混合物を８０℃で加熱した。濃縮及びシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を与えた（６８０mg、１．４６mmol、６３％）。

ｄ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノンＯ－トシルオキシム

２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノンオキシム（６８０mg、１．４６mmol、１．００当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）中に溶解した。ＴｓＣｌ（３０７mg、１．６１mmol、１．１０当量）及びＤＭＡＰ（１８mg、０．１５mmol、０．１０当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣが出発物質の十分な消費を示したら、水を加えた。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過及び濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物をジアステレオマーの２：１混合物として与えた（５２９mg、０．８５mmol、５８％）。

ｅ）３－（３－ヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン

２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）エタノンＯ－トシルオキシム（５２９mg、０．８５mmol、１．００当量）を、Ｅｔ_２Ｏ（６mL）中に溶解し、－７８℃まで冷却した。次に、アンモニア（約６mL）を導入し、反応混合物を還流で４時間撹拌した。冷却浴を取り外し、揮発物を除去した。残留物をジエチルエーテル中に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮した。ＭｅＯＨ（１０mL）を加え、残留アンモニアを除去するために減圧下（２×）で除去した。残留物をＭｅＯＨ（１０mL）中に溶解し、ＮＥｔ_３（０．６mL、４．３mmol、５．０当量）と合わせた。黄褐色の色が残存するまで、混合物をＭｅＯＨ中のヨウ素の溶液で滴定した。混合物を水（２００mL）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２mL）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、ブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を淡黄色の油状物として与えた（２１１mg、０．４６mmol、５４％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (td, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。

ｆ）３－（２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン

３－（３－ヨード－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン（１９６mg、０．４２４mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（１．４mL、凍結－ポンプ－解凍方法により脱気した）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３０mg、０．０４２mmol、０．１０当量）、ＣｕＩ（１６mg、０．０８５mmol、０．２０当量）及びＮＥｔ_３（０．１２mL、０．８５mmol、２．０当量）と合わせた。トリメチルシリルアセチレン（８９μL、０．６４mmol、１．５当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を５％ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を５％ＬｉＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄色の油状物として与えた（１４６mg、０．３４mmol、８０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）４５０．１８１９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）。

ｇ）３－（３－エチニル－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン

３－（２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン（１４６mg、０．３３８mmol、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（１mL）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（５２mg、０．３８mmol、１．１当量）を加えた。１．５時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔ_２Ｏ（３×３０mL）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）３８３．０９７８（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

ｈ）２－エチニル－６－（３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）ベンジルメタンスルホナート

３－（３－エチニル－２－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン（３１８mg、０．８８３mmol、１．００当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８mL）及びＨ_２Ｏ（０．８mL）と０℃で合わせた。ＤＤＱ（３０１mg、１．３２mmol、１．５０当量）を加え、ＴＬＣが出発物質の十分な消費を示すまでそれを撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのプラグ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で濾過して、中間体のベンジルアルコール（alcohl）とｐ－アニスアルデヒドとの混合物を与えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（８mL）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＮＥｔ_３（０．１８mL、１．３mmol、１．５当量）を加え、続いてＭｓＣｌ（７６μL、０．９７mmol、１．１当量）を加えた。２０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色の油状物として与えた（２４４mg、０．７６７mmol、８７％）。物質は放置するとすぐに赤色になり、冷凍庫中で凝固させた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）３４１．０１７８（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

ｉ）５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（実施例２、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（ＣＡＳ１３３９９２－５３－７、２．０ｇ、８．１mmol、１．０当量）及び２，２－ジフルオロ－２－フェニルアセトニトリルから調製し、そして無色の固体として単離した（２．０ｇ、５．２mmol、６５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。

ｊ）７－クロロ－５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン

３－（（５－（tert－ブチル）－７－クロロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）メチル）－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール（実施例１、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンから調製し、そして無色の固体として単離した（１．２１ｇ、３．０１mmol、９３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）４０２．０９２８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｋ）５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン

５－tert－ブチル－３－［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－７－（１，２，５－トリアザスピロ［２．４］ヘプタ－１－エン－５－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を７－クロロ－５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（６２２mg、１．５５mmol、１．００当量）及び３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（２４４mg、１．７０mmol、１．１０当量）から調製し、そして無色の固体として単離した（６００mg、１．２７mmol、８２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）４７３．１７０７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｌ）５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン

５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（２００mg、０．４２３mmol、１．００当量）を、アニソール（１．４０mL、１２．８mmol、３０．３当量）及びトリフルオロ酢酸（６．５mL）と合わせ、６５℃で５時間加熱した。揮発物の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３×１０mL）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ～１００％）により、未確認の副生成物によって汚染された生成物を与えた。固体をＥｔＯＨでトリチュレート、濾過して、黄褐色の固体が残った。洗浄液を濃縮し、残留物をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを同じ溶媒混合物で洗浄して、生成物の別の産生物を与えた（総量で７４mg、０．２１mmol、５０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）３５３．１１３６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｍ）５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン
５－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］フェニル｝メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（２３mg、０．０６５mmol、１．０当量）及び２－エチニル－６－（３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）ベンジルメタンスルホナート（２７mg、０．０８５mmol、１．３当量）から調製し、そして淡赤色の油状物として単離した（１９mg、０．０３３mmol、５１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）５７５．１５３８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン

５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ１４３８４６５－５９－８、２３mg、０．０７２mmol、１．０当量）及び２－エチニル－６－（３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）ベンジルメタンスルホナート（２４mg、０．０８５mmol、１．２当量）を、ＤＭＦ（０．５mL）中に溶解した。トリメチルアミン（２０μL、０．１５mmol、２．０当量）を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０mL）で希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色の油状物として与えた（１３mg、０．０２６mmol、３６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）５０５．１８８２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール

（３Ｓ）－１－（５－tert－ブチル－３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール（２３mg、０．０８８mmol、１．２０当量）及び２－エチニル－６－（３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）ベンジルメタンスルホナート（２３mg、０．０７２mmol、１．００当量）を、ＤＭＦ（０．５mL）中に溶解した。トリエチルアミン（１５μL、０．１１mmol、１．５当量）を加え、それを一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０mL）で希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ＋５％ＡｃＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分をプールし、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の油状物として生成した（１０mg、０．０２１mmol、２９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）４８５．２０１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７
（３Ｓ）－１－［５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール

ａ）（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール

５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（実施例４、工程ｋ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を７－クロロ－５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（２７２mg、０．６７７mmol、１．００当量）及び（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（６５mg、０．７５mmol、１．１当量）から調製し、そして無色の泡状物として単離した（２９１mg、０．６４３mmol、９５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）４５３．１８５０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール

（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール（１４１mg、０．３１２mmol）を、トリフルオロ酢酸（４．３８mL）中に溶解し、３時間７０℃まで加熱した。ＬＣＭＳは、生成物及びそれぞれのトリフルオロアセチルエステルの形成を示した。揮発物の除去後、残留物をＭｅＯＨ（３mL）及びＴＨＦ（３mL）中に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（２１５mg、１．５９mmol、５．０当量）を加え、それを３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、おそらくはアルキル化剤としてのベンジルトリフルオロ酢酸を用いた所望の生成物の非選択的な反応により、主として所望の生成物及び出発物質の両方の少量の異性体を示す。反応混合物を希ＨＣｌで中和し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨから１０％～３０％）により、無色の固体として生成した（２２０mg）。物質をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３に分配した。水相を除去した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を帯黄色の固体として与えた（６９mg、０．２１mmol、６７％）。

ｃ）（３Ｓ）－１－［５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール
（Ｓ）－１－（５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール（３２mg、０．０９６mmol、１．０当量）及び２－エチニル－６－（３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）ベンジルメタンスルホナート（３１mg、０．０９７mmol、１．０当量）を、ＤＭＦ（０．５mL）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２５μL、０．１５mmol、１．５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ＋２０％ＡｃＯＨ）により、標記化合物を無色のロウとして与えた（２４mg、０．０４３mmol、４５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）５５５．１６７７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８
薬理試験
下記試験を式（Ｉ）で示される化合物の活性を決定するために行った。

放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドレセプターに対する本発明の化合物の親和性を、推奨量のヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２レセプターを発現しているヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物（PerkinElmer）を、放射性リガンドとしてのそれぞれ１．５又は２．６nM ［３Ｈ］－CP-55,940（Perkin Elmer）と共に使用して決定した。結合を結合バッファー（ＣＢ１レセプターについて、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ_２、２．５mM ＥＤＴＡ及び０．５％（wt/vol）脂肪酸を含まないＢＳＡ、ｐＨ７．４、並びに、ＣＢ２レセプターについて、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ_２、２．５mM ＥＧＴＡ及び０．１％（wt/vol）脂肪酸を含まないＢＳＡ、ｐＨ７．４）中において、総容量０．２mLで、３０℃において振とうしながら１時間行った。反応を、０．５％ポリエチレンイミンで被覆された精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）を通す急速ろ過により停止させた。結合した放射能を、非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用してＫｉについて分析し、［^３Ｈ］CP55,940についてのＫｄ値を飽和実験から決定した。式（Ｉ）で示される化合物は、１０μM未満、とりわけ、１ｎM～３μM、及び最も特に、１nM～１００nMの親和性で、ＣＢ２レセプターに対する優れた親和性を示す。

式（Ｉ）で示される化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において、特に、０．５nM～１０μM、とりわけ、０．５nM～３μM、及び最も特に、０．５nM～１００nMの活性を有する。

全ての化合物は、３uMを下回るＫｉ値及び、対応するアッセイにおける少なくとも４倍のＣＢ１に対する選択性を有するＣＢ２バインダーである。

cAMP Assay
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７～２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ＣＯ_２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス－リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ－Ｎａｎｏ－ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ＮＰ４０、１０％ＮａＮ_３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂＡｌｅｘａ７００－ｃＡＭＰ１：１、及び４８μMルテニウム－２－ＡＨＡ－ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０－Alexa７３０－Ｐ（Ｔ６４５－Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０－Ｂ７３０／Ｒｕ６４５－Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM～０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。

ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。

β－アレスチン転移アッセイ－PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β－アレスチンＣＨＯ－Ｋ１ＣＮＲ１細胞株（catalog number #93-0200C2）及びβ－アレスチンＣＨＯ－Ｋ１ＣＮＲ２細胞株（catalog number #93-0706C2）は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β－アレスチンに融合したβ－ガラクトシダーゼＥＡフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色、透明底）の２０μLの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）中、７５００個（ＣＮＲ１）及び１００００個（ＣＮＲ２）の細胞を含有するように播種した。３７℃（５％ＣＯ_２、９５％相対湿度）で一晩インキュベートした後、５μlの試験化合物を加え（１％の最終ＤＭＳＯ濃度）、インキュベートを３０℃で９０分間続けた。次に、検出試薬（１２μl）を加え、インキュベートを室温で６０分間続けた。次に、Victor ³Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。

例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液により核を滑らかにする。

例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる:

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる:

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロアルキルジアジレニル及びアルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニルから選択される１つの置換基により置換されており、場合により、ハロゲン又はシアノにより更に置換されており、
Ｒ^２及びＲ^３は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され、
Ｒ^４は、アルキル又はフェニルハロアルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｒ^１が、フェニル、［１，２，５］オキサジアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される環であり、ここで、前記環が、トリフルオロメチルジアジレニル及びブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニルから選択される１つの置換基により置換されており、ここで、前記環が、場合により、クロロ又はシアノにより更に置換されている、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、トリフルオロメチルジアジレニル（クロロ）フェニル、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル［１,２,５］オキサジアゾリル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルピリジニル、トリフルオロメチルジアジレニルピリミジニル又はトリフルオロメチルジアジレニル（シアノ）フェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ^１が、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル［１,２,５］オキサジアゾリルである、請求項１～３のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が、水素、フルオロ及びヒドロキシルから独立して選択される、請求項１～４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が両方とも、同時にフルオロであるか、又は、Ｒ^２及びＲ^３の一方が、水素であり、他方が、ヒドロキシルである、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、tert－ブチル又はフェニルジフルオロメチルである、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、tert－ブチルである、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。
以下
５－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］フェニル｝メチル）－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
４－｛［５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
４－（｛５－tert－ブチル－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛２－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］フェニル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－｛５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル｝ピロリジン－３－オール、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－｛５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－（｛４－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル｝ピロリジン－３－オール、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリミジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリミジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリミジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－｛５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリミジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル｝ピロリジン－３－オール、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－｛５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－（｛３－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－４－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル｝ピロリジン－３－オール、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（｛５－［３－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール及び
（３Ｓ）－１－［５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール
から選択される、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。
以下
４－｛［５－tert－ブチル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛２－［３－（ブタ－３－イン－１－イル）－３Ｈ－ジアジレン－３－イル］エチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド及び
（３Ｓ）－１－［５－tert－ブチル－２－［［２－エチニル－６－［３－（トリフルオロメチル）ジアジリン－３－イル］フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オール
から選択される、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物。
式（Ａ）

で示される化合物の、Ｒ^１－ＣＨ_２－Ｘ及び塩基の存在下、又は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下におけるＲ^１－ＣＨ_２－ＯＨの存在下での反応を含み、ここで、Ｒ^１～Ｒ^４は、請求項１～８のいずれか一項で定義されたとおりであり、ここで、Ｘは、脱離基である、
請求項１～１０のいずれか一項記載の化合物の製造方法。
請求項１１記載の方法に従って製造された、請求項１～１０のいずれか一項記載の化合物。
治療活性物質としての使用のための、請求項１～１０のいずれか一項記載の化合物。
請求項１～１０のいずれか一項記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、
医薬組成物。
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血－再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量のレギュレーション、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１～１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血－再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量のレギュレーション、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防における使用のための、請求項１～１０のいずれか一項記載の化合物。
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血－再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血／梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量のレギュレーション、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための請求項１４記載の医薬組成物。
ＣＢ２レセプターの検出又は画像化のための、請求項１４記載の医薬組成物。