CN109311895A - 新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物 - Google Patents

新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R其中R1至R4如说明书中和权利要求书中所定义。所述式(I)的化合物可以用作药物。

Description

新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
本发明涉及对2型大麻素(CB2)受体具有亲和力的新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物、其制备及其诊断和治疗用途。
本发明特别涉及式(I)的化合物，
其中
R1是选自苯基、[1,2,5]二唑基、吡啶基和嘧啶基的环，其中所述环被选自卤代烷基二氮杂环丙烯基(haloalkyldiazirenyl)和炔基二氮杂环丙烯基烷基氨基羰基(alkynyldiazirenylalkylaminocarbonyl)的一个取代基取代并且任选地进一步被卤素或氰基取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素和羟基；并且
R4是烷基或苯基卤代烷基；
或其药用盐或酯。
已经发现了对于大麻素CB2受体具有高亲和力和极大选择性的新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物。这些化合物对于CB2受体的活性具有调节作用。术语‘调节作用’尤其意指激动剂、拮抗剂和/或反向激动剂作用。
大麻素受体2的激动剂可用于哺乳动物的治疗和/或预防。式(I)的化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、老年性黄斑变性(age-related macular degeneration)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、青光眼(glaucoma)、糖尿病(diabetes mellitus)、炎症(inflammation)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)、急性肝功能衰竭(acute liver failure)、肝纤维化(liver fibrosis)、肺纤维化(lungfibrosis)、肾纤维化(kidney fibrosis)、系统性纤维化(systemic fibrosis)、急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)、慢性同种异体移植肾病(chronicallograft nephropathy)、糖尿病性肾病(diabetic nephropathy)、肾小球性肾病(glomerulonephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、心力衰竭(heart failure)、心肌缺血/梗死(myocardial ischemia/infarction)、系统性硬化病(systemic sclerosis)、热伤(thermal injury)、烧伤(burning)、增生性瘢痕(hypertrophic scars)、瘢痕瘤(keloids)、牙龈炎发热(gingivitis pyrexia)、肝硬化或肿瘤(liver cirrhosis ortumors)、骨量调节(regulation of bone mass)、神经变性(neurodegeneration)、卒中(stroke)、暂时性局部缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。
大麻素受体2的反向激动剂可用于哺乳动物的治疗和/或预防。
式(I)的化合物特别可用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神异常、类风湿性关节炎、精神病和变态反应。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。
大麻素受体2的调节剂可用于哺乳动物的治疗和/或预防。
在过去十年对CB2受体激动剂的兴趣稳步上升(目前30-40件专利申请/年)，这是由于以下事实所致，即早期化合物中的多种已显示在大量人类疾病的临床前模型中具有有益作用，这些疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25),动脉粥样硬化(Mach，F.等J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7),骨量调节(Bab,I.等Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8),神经性炎症(Cabral,G.A.等J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7),缺血/再灌注损伤(Pacher,P.等Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62),系统性纤维化(Akhmetshina,A.等Artritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6),肝纤维化(Julien,B.等Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque，J.等J Pharmacol Exp Ther2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在病症如卒中、心肌梗死、心肺分流术(cardiopulmonary bypass)及其他血管外科手术和器官移植中发生的组织损伤的主要原因，以及使得多种病因学的循环性休克的过程复杂化的终末器官损伤的主要机制。所有这些病症的特征在于正常血压供应破坏，这导致不足的血液氧合。再氧合例如再灌注是用于恢复正常组织氧合的终极治疗。然而，来自血液的氧和营养的缺乏产生其中循环恢复导致进一步组织损伤的病况。再灌注损伤的损害部分地是由于受损组织的炎性反应。由新回血携带至该区域的白血球响应于组织损伤而释放许多炎性因子如白介素以及自由基。恢复的血流在细胞内重新引入氧，其损害细胞蛋白、DNA和质膜。
远端缺血预处理(RIPC)代表利用身体内源性保护能力对抗由于缺血和再灌注引起的损伤的策略。其描述了其中一个器官或组织的短暂非致死性缺血和再灌注对于远端器官或组织中的“致死性”缺血再灌注损伤的后续发作(subsequent episode)提供抗性的一种非常有趣的现象。尽管已经提出多种假说，但是器官或组织的短暂缺血和再灌注借以提供保护的确切机制在当前是未知的。
体液假说提出，在远端器官或组织中产生的内源性物质(如腺苷、缓激肽、阿片类、CGRP、内源性大麻素、血管紧缩素I或一些还没有被鉴别的体液因子的其他物质)进入血流并在靶组织中激活其相应受体，并由此募集在缺血预适应中涉及的心肌保护的各种细胞内途径。
近期数据表明，内源性大麻素及其受体，特别是CB2可能涉及预适应并且通过下调炎性反应而有助于预防再灌注损伤(Pacher,P.等Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。具体地，利用CB2工具激动剂的近期研究证实了此构思对于减少心脏(Defer,N.等Faseb J2009,23(7),2120-30)、大脑(Zhang,M.等J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝脏(Batkai,S.等Faseb J 2007,21(8),1788-800)和肾脏(Feizi,A.等Exp ToxicolPathol 2008,60(4-5),405-10)中的I/R损伤的功效。
此外，在过去的几年内，越来越多的文献表明，CB2在亚慢性和慢性情形中也可以令人感兴趣。CB1和CB2的特异性上调已经显示在与纤维化相关的慢性疾病的动物模型(Garcia-Gonzalez,E.等Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等LiverInt 2009,29(5),678-85)中与肌纤维母细胞(负责纤维化进展的细胞)中的CB2的相关表达是有关的。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的激活事实上已经显示在扩散性系统硬化病中发挥抗纤维化作用(Garcia-Gonzalez,E.等Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)并且CB2受体已经在实验性皮肤纤维化(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)和肝脏病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生(fibrogenesis)(Lotersztajn，S.等Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等ExpertOpin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)中作为关键靶标出现。
大麻素受体2的反向激动剂可用于哺乳动物的治疗和/或预防。
式(I)的化合物特别可用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神异常、类风湿性关节炎、精神病和变态反应。
在过去十年对CB2受体配体的兴趣稳步上升(目前30-40件专利申请/年)。不同来源的证据支持这样的观点：通过CB2受体的脂内源性大麻素信号传导代表哺乳动物保护性医疗设备的一个方面(Pacher，P.Prog Lipid Res 2011，50，193)。通过选择性CB2受体激动剂或反向激动剂/拮抗剂(取决于疾病及其阶段)对其的调节在大量疾病中保持唯一的治疗潜能。对于CB2反向激动剂/拮抗剂，对于很多病理状况显示了治疗可能性：所述病理状况包括疼痛(Pasquini，S.J Med Chem 2012，55(11):5391)，神经性疼痛(Garcia-Gutierrez，M.S.Br J Pharmacol 2012，165(4):951)，精神病症(Garcia-Gutierrez，M.S.Br JPharmacol 2012，165(4):951)，精神病(Garcia-Gutierrez，M.S.Br J Pharmacol 2012，165(4):951)，骨质疏松和炎症(Sophocleous，A.Calcif Tissue Int 2008，82(Suppl.1):Abst OC18)，精神疾病和精神病(Garcia-Gutierrez，M.S.Br J Pharmacol 2012，165(4):951)，肿瘤(Preet，A.Cancer Prev Res 2011，4:65)，脑炎和疟疾(Zimmer，A.WO2011045068)，变态反应和炎症(Ueda，Y.Life Sci 2007，80(5):414)，脑炎和疟疾(Zimmer，WO 2011045068)，哮喘(Lunn，C.A.J Pharmacol Exp Ther 2006，316(2):780)，免疫性病症(Fakhfouri，G.Neuropharmacology 2012，63(4):653)，类风湿性关节炎(Chackalamannil，S.US 7776889)，关节炎(Lunn，C.A.J Pharmacol Exp Ther 2006，316(2):780)，和胃肠道病症(Barth，F.FR 2887550)。
本发明的化合物结合和调节CB2受体并且具有较低的CB1受体活性。
本发明的化合物含有二氮杂环丙烯(diazirin)部分，其可以任选地用于在光化学激活后与CB2受体形成共价键。作为共价改性剂的这样的小有机分子可用于检测和定位靶标、用于成像和用于治疗用途(比较，例如Adebayo A Adeniyi,Ramesh Muthusamy&MahmoudES Soliman,Expert Opin.Drug Discov.(2016)11(1):79-90)。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特别的实例是甲基、乙基和叔丁基。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘，并特别是氟、氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一、二、三或四个卤素取代。
术语“卤代烷基”，单独或组合地，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基基团。特别的“卤代烷基”是三氟甲基和二氟甲基。
术语“炔基”，单独或组合地，表示包含碳-碳三键和2至多达8个、优选多达6个、特别优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基。炔基的特别的实例是1-丁炔基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地，表示-OH基团。
术语“氧基”，单独或组合地，表示-O-基团。
术语“羰基”，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语“氨基”，单独或组合地，表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。
术语“二氮杂环丙烯基(diazirinyl/diazirenyl)”都用于本说明书中以表示以下基团
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
"药用酯"表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)的母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域公知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog协定，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明特别涉及式(I)的化合物，其中
R1是选自苯基、[1,2,5]二唑基、吡啶基和嘧啶基的环，其中所述环被选自卤代烷基二氮杂环丙烯基和炔基二氮杂环丙烯基烷基氨基羰基的一个取代基取代并且任选地进一步被卤素取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素和羟基；并且
R4是烷基或苯基卤代烷基；
或其药用盐或酯。
本发明还涉及：
一种式(I)的化合物，其中R1是选自苯基、[1,2,5]二唑基、吡啶基和嘧啶基的环，其中所述环被选自三氟甲基二氮杂环丙烯基和丁炔基二氮杂环丙烯基乙基氨基羰基的一个取代基取代并且其中所述环任选地进一步被氯取代；
一种式(I)的化合物，其中R1是三氟甲基二氮杂环丙烯基(氯)苯基、丁炔基二氮杂环丙烯基乙基氨基羰基[1,2,5]二唑基、三氟甲基二氮杂环丙烯基苯基、三氟甲基二氮杂环丙烯基吡啶基或三氟甲基二氮杂环丙烯基嘧啶基；
一种式(I)的化合物，其中R1是被炔基二氮杂环丙烯基烷基氨基羰基取代的[1,2,5]二唑基；
一种式(I)的化合物，其中R1是丁炔基二氮杂环丙烯基乙基氨基羰基[1,2,5]二唑基；
一种式(I)的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、氟和羟基；
一种式(I)的化合物，其中R2和R3二者同时是卤素；
一种式(I)的化合物，其中R2和R3二者同时是氟；
一种式(I)的化合物，其中R4是叔丁基或苯基二氟甲基；
一种式(I)的化合物，其中R4是叔丁基；
一种式(I)的化合物，其中R1是选自苯基、[1,2,5]二唑基、吡啶基和嘧啶基的环，其中所述环被选自三氟甲基二氮杂环丙烯基和丁炔基二氮杂环丙烯基乙基氨基羰基的一个取代基取代并且其中所述环任选地进一步被氯或氰基取代；
一种式(I)的化合物，其中R1是三氟甲基二氮杂环丙烯基(氯)苯基、丁炔基二氮杂环丙烯基乙基氨基羰基[1,2,5]二唑基、三氟甲基二氮杂环丙烯基苯基、三氟甲基二氮杂环丙烯基吡啶基、三氟甲基二氮杂环丙烯基嘧啶基或三氟甲基二氮杂环丙烯基(氰基)苯基；和
一种式(I)的化合物，其中R2和R3二者同时是氟，或者R2和R3中的一个是氢而另一个是羟基。
本发明还涉及式(I)的化合物，所述化合物选自：
5-叔丁基-2-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
4-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]甲基}-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺；
4-({5-叔丁基-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基}甲基)-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({2-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-{5-[二氟(苯基)甲基]-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-3-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-({4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-3-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-3-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-{5-[二氟(苯基)甲基]-2-({4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-3-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]嘧啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]嘧啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]嘧啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-{5-[二氟(苯基)甲基]-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]嘧啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-{5-[二氟(苯基)甲基]-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；和
(3S)-1-[5-[二氟(苯基)甲基]-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇。
本发明还涉及式(I)的化合物，所述化合物选自：
4-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]甲基}-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺；和
(3S)-1-[5-叔丁基-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以顺序或收敛合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中显示。对于进行反应和所得产物的纯化所需的技巧对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指示，在这些方法的以下描述中使用的取代基和索引具有前文所给出的含义。更具体地，式(I)的化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单独反应步骤的适当反应条件对于本领域技术人员是已知的。而且，对于影响所述反应的文献中描述的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations(有机转化大全：官能团制备指南),第2版,Richard C.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.1999)。我们发现在溶剂存在或不存在下很方便地进行反应。对于要采用的溶剂的性质没有特别限制，只要其对所涉及的反应或试剂没有不利影响并且其可以溶解这些试剂，至少达到一定程度。所描述的反应可以在宽范围的温度下发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流的温度范围内合宜地进行所描述的反应。反应所需的时间也可以宽泛地变化，其取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间段通常将足以生成所述的中间体和化合物。反应顺序不限于在这些方案中展示的顺序，然而，取决于起始物料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始物料要么可商购获得，要么可以通过与以下所给出的方法类似的方法、通过在本说明书中或实施例中所引述的文献中所描述的方法或者通过本领域已知的方法制备。
方案1
a)卤化物II要么可商购获得，要么可以根据本领域已知的方法合成。这些卤化物II便利地与叠氮化钠在合适溶剂如乙腈、乙醇或DMF中反应，得到叠氮化物衍生物III。备选的优选条件包括使用溶剂如DMA、NMP或DMSO，甚至更优选的是NMP和DMSO。在极性非质子溶剂如NMP和DMSO中，烷基化通常可以在比例如在乙腈中更低的温度下进行，通常在室温至40℃(例如对于BnCl、1-氯-2-(氯甲基)苯或PMB-Cl正是如此；这当然取决于卤化物II的反应性)并且因此提供更好的过程安全窗口(警告有机叠氮化物当然已知是潜在危险的并且过程安全性总是必须小心评估)。因为其提高叠氮化钠的溶解性，所以加入水可以是有利的，并且因为其有助于溶解NaN3的硬块，所以提供更稳健的动力学曲线。它还可以导致最终叠氮化物反应混合物的更好的可滤性。例如当在小通道反应器中以连续方式进行以下环加成时，可能需要过滤反应混合物。不分离叠氮化物并且将其溶液最佳地引入下一步骤。这也避免了其分离，这样的分离也可能导致安全问题。
b)三唑衍生物IV可以在适当碱如甲醇钠或乙醇钠存在下，在合适溶剂如甲醇、乙醇或DMF中，通过叠氮化物衍生物III与2-氰基乙酰胺的[2+3]环加成来制备。备选的优选条件包括使叠氮化物与2-氰基乙酰胺在溶剂如NMP或DMSO中，在氢氧化钠存在下反应。分批工艺通常在室温至50℃，优选在室温至40℃(警告，过程安全性总是必须小心评估)进行。环加成过程也可修改成连续方式(对于相关文献，例如，参见Org.Process Res.Dev.,2009,13(6),pp 1401–1406)并且在这种情况下，反应温度可以升高高于50℃，例如(但不限于)50℃至90℃，优选地60℃至70℃。
c)三唑衍生物V可以在碱如DIEA、DMAP、吡啶等存在下通过IV与酰基卤的酰化作用获得。已观察到双酰化和腈副产物的形成。当例如在作为溶剂的吡啶中工作时，这些可以是显著的。然而，当代替吡啶而使用DMA或NMP，优选地DMA作为溶剂时，这些可以被最小化。优选的条件包括在50-100℃，优选地75-85℃，使用1.0-2当量的吡啶和新戊酰氯，优选地1.0至1.5当量，优选地约1.5当量。这些高沸点极性溶剂还可以缩短以下环化步骤，这大大地简化该过程。
d)三唑并嘧啶衍生物VI可以在有或没有溶剂如甲醇、乙醇、二烷和甲苯的情况下在碱如KHCO3、Na2CO3和水存在下通过三唑衍生物V的分子内环化作用来制备。备选的优选条件包括使用DMA或NMP作为溶剂，优选地使用DMA。反应可以在KHCO3存在下在130-170℃，优选地140至160℃进行。化合物VI可以作为互变异构体或互变异构体的混合物存在，例如：
任选地氨基酰胺IV可以与腈R4-CN在碱如K2CO3存在下在溶剂如DMF中，优先地在接近溶剂的沸点的温度下反应，以直接得到嘧啶酮VI。
e)氯化物VII可以在适当碱如N,N-二乙基苯胺、二甲基吡啶或吡啶存在下通过与氯化试剂如POCl3、SOCl2或(COCl)2的反应获得。备选的优选条件包括使用Vilsmeier试剂作为氯化剂。其还可以通过使草酰氯与DMF反应原位产生。氯化可以例如在乙腈、DCM或AcOEt中，优选在DCM中进行。这些条件允许温和的反应温度并且例如避免在后处理时过量POCl3的猝灭。粗产物可以被引入到下一步骤中。
f)氯化物VII在适当碱如三乙胺、DIEA或DBU存在下在合适溶剂如乙腈、甲醇、甲苯或DMF中与胺亲核试剂合宜地反应，得到三唑并-嘧啶衍生物VIII。
g)在PG＝MPM的情况下，在酸性条件(TFA等)、使用Pd催化剂的氢化或氧化切割(DDQ或CAN等)下，在合适的条件下进行VIII的脱保护以产生三唑并-嘧啶IX。
h)三唑衍生物IX在合适碱如DIEA、DBU、K2CO3、或Cs2CO3(特别是Ag2SO4)存在下在溶剂如DMF、二烷或甲苯中，与卤化物(或磺酸酯如甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯或甲苯磺酸酯)合宜地反应，或者备选地在适当溶剂如THF、DCM或甲苯中，在使用合适重氮二羧酸酯(DEAD、DIAD等)和膦如PBu3或PPh3的Mitsunobu反应条件下与醇合宜地反应，得到最终的三唑并-嘧啶衍生物I。
如果起始材料、步骤c)中使用的酰化试剂、步骤f)中使用的胺或步骤h)中使用的烷基化试剂中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以利用本领域公知方法在关键步骤之前引入适当的保护基团(P)(如例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&SonsInc.New York 1999，第3版所述的)。这样的保护基团可以在合成的较后阶段使用本领域中已知的标准方法去除。
如果式II至IX的一个或多个化合物、步骤c)中使用的酰化试剂、步骤f)中使用的胺或步骤h)中使用的烷基化试剂含有手性中心，则可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得式I的三唑并嘧啶，其可以通过本领域中公知的方法，例如(手性)HPLC或结晶来分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构盐通过结晶或通过特定色谱方法使用手性吸附剂或手性洗脱剂分离对映体而分离为其对映体。
因此，本发明还涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物
在R1-CH2-X和碱的存在下反应，或在Mitsunobu条件下在R1-CH2-OH的存在下反应，其中R1至R4如上所定义并且其中X是离去基团。
因此，上述步骤h)的反应条件可以用于本发明的方法中。
离去基团的实例是卤素(例如氯或溴)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或-OSO2(CF2)3CF3。
根据本发明的方法制备的式(I)的化合物也是本发明的目的。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物通过如下配制：在环境温度在合适的pH，并以期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对接受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或无定形组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂、散剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂及其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、增味剂、稀释剂及其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致呈现或协助制备药物产品(即，药品)。
本发明因此还涉及:
式(I)的化合物，其用作治疗活性物质；
一种药物组合物，其包含式(I)的化合物和治疗惰性载体；
式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血再灌注损伤、急性肝功能衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病性肾病、肾小球性肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血/梗死、系统性硬化病、热伤、烧伤、增生性瘢痕、瘢痕瘤、牙龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨量调节、神经变性、卒中、暂时性局部缺血发作、葡萄膜炎、哮喘、骨质疏松、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、类风湿性关节炎或变态反应；
一种式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血再灌注损伤、急性肝功能衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病性肾病、肾小球性肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血/梗死、系统性硬化病、热伤、烧伤、增生性瘢痕、瘢痕瘤、牙龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨量调节、神经变性、卒中、暂时性局部缺血发作、葡萄膜炎、哮喘、骨质疏松、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、类风湿性关节炎或变态反应；
一种用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血再灌注损伤、急性肝功能衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病性肾病、肾小球性肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血/梗死、系统性硬化病、热伤、烧伤、增生性瘢痕、瘢痕瘤、牙龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨量调节、神经变性、卒中、暂时性局部缺血发作、葡萄膜炎、哮喘、骨质疏松、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、类风湿性关节炎或变态反应的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物；和
式(I)的化合物用于对CB2受体进行检测或成像的用途。
现在将利用以下实施例描述本发明，所述实施例不具有限制特性。
实施例
缩写
MS＝质谱；CAN＝硝酸高铈铵；CAN＝化学文摘服务编号；Ac＝乙酰基；DIEA＝N,N-二异丙基乙胺；DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DMF＝二甲基甲酰胺；HPLC＝LC＝高效液相色谱；HRMS＝高分辨率质谱；MeCN＝乙腈；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NMR数据以相对于内部四甲基硅烷以百万分之一为单位(δ)报告，并且参比来自样品溶剂(d6-DMSO，除非另有说明)的氘锁场信号；偶合常数(J)以赫兹(Hertz)记；THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；DCM＝二氯甲烷。
实施例1
5-叔丁基-2-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮
将4-溴-2-氯-1-甲苯(5.0g，24.3mmol，1.0当量)溶解于THF(50mL)中并且冷却至–78℃。逐滴加入BuLi(在己烷中的1.6M，17mL，27.2mmol，1.12当量)。在添加完成之后，将反应混合物搅拌30min，然后加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.0g，25.5mmol，1.05当量)。将冷却浴移除并且将其搅拌20分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液来猝灭反应，并且用EtOAc萃取。将合并的有机物用HCl水溶液(1M)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在戊烷中的20％Et2O)得到1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(5.17g，23.2mmol，95％产率)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ＝8.04(s,1H),7.89–7.83(m,1H),7.45–7.39(m，1H)，2.49(s,3H)。
b)1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮肟
将1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(3.67g，16.5mmol，1.0当量)和盐酸羟胺(1.20g，17.3mmol，1.05当量)与EtOH(32mL)合并。加入吡啶(6.7mL，82mmol，5.0当量)并且将混合物在70℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，加入水(200mL)并且将混合物用Et2O萃取。将合并的有机物用HCl(水溶液，0.5M)和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的10％EtOAc)得到1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮肟(3.45g，14.5mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.24(s,1H),7.58(s,1H),7.35(app s,2H),2.44(s,3H)。
c)1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮O-甲苯磺酰基肟
将1-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酮肟(2.9g，12.2mmol，1.0当量)、NEt3(1.87mL，13.4mmol，1.1当量)和DMAP(149mg，1.22mmol，0.1当量)溶解于CH2Cl2(49mL)中并且冷却至0℃。然后加入TsCl(2.56g，13.4mmol，1.1当量)在CH2Cl2(25mL)中的溶液。在完成添加时，将冷却浴移除并且在室温对其进行搅拌直至TLC指示起始物料完全消耗。加入水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在戊烷中的10％Et2O)得到1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮O-甲苯磺酰基肟(3.9g，9.95mmol，82％产率)，为无色固体。HRMS(ESI+)392.0329(M+H+)。
d)3-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯
将1-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮O-甲苯磺酰基肟(850mg，2.17mmol)溶解于Et2O(30mL)中并且冷却至–78℃。氨(大约15mL)凝聚至烧瓶中，并且将反应混合物搅拌过夜(由此温热至室温)。将反应混合物过滤，并且用Et2O洗涤固体。将滤液浓缩并且通过二氧化硅上的急骤色谱法(在戊烷中的10％Et2O)纯化，以得到中间体二氮杂环丙烷(diaziridine)(464mg，1.96mmol，90％产率)。将中间体溶解于Et2O(10mL)中并且加入Ag2O(858mg，3.7mmol，2.0当量)。在15min后，将反应混合物用硅藻土过滤并且浓缩，以得到3-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(410mg，1.75mmol，94％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.62–7.57(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.28–7.23(m,1H),2.62(s,3H)。
e)3-(4-(溴甲基)-3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯
将3-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(365mg，1.56mmol，1.00当量)、过氧化苯甲酰(23mg，0.10mmol，0.06当量)和NBS(731mg，4.11mmol，2.64当量)与CCl4合并，并且加热至回流直至TLC指示起始物料的完全消耗。加入硅藻土并将溶剂除去。二氧化硅上的急骤色谱法得到3-(4-(溴甲基)-3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(320mg，1.02mmol，66％产率)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝7.48(d,J＝8.2,1H),7.23–7.18(m,1H),7.09(d,J＝8.1,1H),4.56(s,2H)。
d)5-叔丁基-3-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
将5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶(CAS1438465-59-8，54mg，0.19mmol，1.0当量)和3-(4-(溴甲基)-3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(66mg，0.21mmol，1.1当量)溶解于DMF(1mL)中。加入DBU(38μL，0.25mmol，1.3当量)，并且将反应混合物30min。将混合物倒入水中并且用EtOAc(3x)萃取。将有机物用盐水洗涤。水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(hex/DCM 1:1+0.5％MeOH)得到5-叔丁基-3-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(27mg，0.052mmol，27％产率)，为浅黄色蜡状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.25–7.20(m,2H),7.08–7.04(m,1H),5.92(s,2H),4.48–4.28(m,2H),4.12(dd,J＝28.1,15.2,2H),2.65–2.44(m,2H),1.39(s,9H)。
实施例2
4-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]甲基}-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺
a)N-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)-4-(羟甲基)-1,2,5-二唑-3-甲酰胺
将3-(丁-3-炔基)-3-(2-氨基乙基)-3H-二氮杂环丙烯(CAS1450752-97-2，96mg，0.70mmol，1.0当量)溶解于甲苯(2.3mL)中并且冷却至0℃。缓慢加入AlMe3(在甲苯中的2M，370μL，0.74mmol，1.06当量)。在0℃、30min后，缓慢加入6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]二唑-4-酮(CAS 73314-58-6，106mg，0.84mmol，1.2当量)在甲苯(1mL)中的溶液。将冷却浴移除并且将混合物在室温搅拌1h。形成沉淀，加入THF(1mL)，并且继续搅拌1h。通过加入罗谢尔盐(Rochelle’s salt)的饱和水溶液(2mL)和水(2mL)来猝灭反应。加入EtOAc(5mL)，并且将反应混合物剧烈搅拌1h。用EtOAc(3x 5mL)萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，随后进行二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的25％EtOAc)，得到N-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)-4-(羟甲基)-1,2,5-二唑-3-甲酰胺(171mg，0.65mmol，93％产率)，为浅黄色油状物。HRMS(ESI+)264.1096(M+H+)。
b)甲磺酸(4-((2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)氨甲酰基)-1,2,5-二唑-3-基)甲酯
将N-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)-4-(羟甲基)-1,2,5-二唑-3-甲酰胺(87mg，0.33mmol，1.0当量)和NEt3(69μL，0.50mmol，1.5当量)溶解于CH2Cl2(1.1mL)中并且冷却至0℃。加入MsCl(31μL，0.40mmol，1.2当量)。在30分钟后，加入MeOH(0.1mL)和硅藻土，并且将溶剂除去。二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的30％EtOAc至在己烷中的40％EtOAc)得到甲磺酸(4-((2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)氨甲酰基)-1,2,5-二唑-3-基)甲酯(90mg，0.26mmol，80％产率)，为无色油状物。
c)4-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺
将甲磺酸(4-((2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)氨甲酰基)-1,2,5-二唑-3-基)甲酯(45mg，0.13mmol，1.0当量)和5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(CAS 1438465-59-8，37mg，0.13mmol，1.0当量)溶解于DMF(0.44mL)中，并且加入NEt3(37μL，0.26mmol，2.0当量)。在30min后，加入EtOAc(30mL)。将其用5％LiCl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法得到4-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺(12mg，0.023mmol，17％产率)，为浅黄色油状物。HRMS(ESI+)528.2387(M+H+)。
实施例3
4-({5-叔丁基-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基}甲基)-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺
以类似于对于合成4-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1，2，5-二唑-3-甲酰胺(实施例2，步骤c)所述的程序，由甲磺酸(4-((2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)氨甲酰基)-1,2，5-二唑-3-基)甲酯(40mg，0.12mmol，1.0当量)和(3S)-1-(5-叔丁基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(CAS 1433946-74-7，31mg，0.12mmol，1.0当量)制备标题化合物并分离，为无色油状物。HRMS(ESI+)508.2524(M+H+)。
实施例4
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)2,6-二碘苄醇
将2,6-二碘苯甲酸(CAS 194084-84-9，2.13g，5.35mmol，1.00当量)悬浮于CH2Cl2(10.7mL)中。加入DMF(3滴)和草酰氯(0.52mL，5.9mmol，1.1当量)。当停止鼓泡时，将反应混合物加热至回流达30分钟(TLC指示起始物料的完全消耗)。将其用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制酰基氯溶解于MeCN和THF的1:1混合物(30mL)中。在室温分部分加入NaBH4(405mg，10.7mmol，2.00当量)(放热)。在30min后，TLC指示酰基氯的完全转化。缓慢加入MeOH(5mL)，并且将所得混合物用水稀释。用EtOAc(3x 100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，随后进行二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的15％EtOAc到20％至50％)，得到标题化合物，为无色固体(1.55g，4.31mmol，80％)。HRMS(MALDI)382.8399(M+Na+)。
b)1,3-二碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯
将2,6-二碘苄醇(1.61g，4.47mmol，1.00当量)溶解于DMF中并且冷却至0℃。加入NaH(在矿物油中的60％，215mg，5.37mmol，1.20当量)，并且将混合物搅拌20min。加入4-甲氧基苄基氯(0.67mL，4.9mmol，1.1当量)，并且将冷却浴移除。在30min后，通过加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)来猝灭反应。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机物用5％LiCl水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的5％EtOAc)得到标题化合物，为无色固体(1.9g，4.0mmol，88％)。HRMS(MALDI)479.9078(M+)。
c)2,2,2-三氟-1-(3-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)乙酮
将1,3-二碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯(1.9g，4.0mmol，1.0当量)溶解于THF(8mL)中并且冷却至–30℃。加入iPrMgCl·LiCl(0.87M，5.0mL，4.35mmol，1.10当量)的溶液，并且将所得溶液搅拌2.5h，同时使温度升高至–20℃。加入N-甲氧基-N-甲基三氟乙酰胺(0.68g，4.4mmol，1.1当量)，将冷却浴移除，并且将反应搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液并且将其用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法得到标题化合物，为无色油状物(1.04g，2.31mmol，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),4.57(s,2H),4.48(s,2H),3.82(s,3H)。
c)2,2,2-三氟-1-(3-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)乙酮肟
将2,2,2-三氟-1-(3-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)乙酮(1.04g，2.31mmol，1.00当量)与EtOH(4.6mL)、盐酸羟胺(193mg，2.77mmol，1.20当量)和吡啶(0.28mL，3.5mmol，1.5当量)合并。将混合物在80℃加热直至TLC指示起始物料的完全消耗。浓缩和二氧化硅上的急骤色谱法得到标题化合物(680mg，1.46mmol，63％)。
d)2,2,2-三氟-1-(3-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)乙酮O-甲苯磺酰基肟
将2,2,2-三氟-1-(3-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)乙酮肟(680mg，1.46mmol，1.00当量)溶解于CH2Cl2(3mL)中。加入TsCl(307mg，1.61mmol，1.10当量)和DMAP(18mg，0.15mmol，0.10当量)，并且将混合物在室温搅拌。当TLC指示起始物料的完全消耗时，加入水。用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，随后进行急骤色谱法，得到标题化合物，为非对映异构体的2:1混合物(529mg，0.85mmol，58％)。
e)3-(3-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯
将2,2,2-三氟-1-(3-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)乙酮O-甲苯磺酰基肟(529mg，0.85mmol，1.00当量)溶解于Et2O(6mL)中并且冷却至–78℃。然后引入氨(大约6mL)，并且将反应混合物在回流下搅拌4h。将冷却浴移除并且将挥发物移除。将剩余物悬浮于二乙醚中并过滤。将滤液浓缩。加入MeOH(10mL)并且在减压下移除(2x)，以除去剩余的氨。将剩余物溶解于MeOH(10mL)中并且与NEt3(0.6mL，4.3mmol，5.0当量)合并。将混合物用碘在MeOH中的溶液滴定，直至存留有黄褐色。将混合物用水(200mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)稀释。用EtOAc(3x 50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，随后进行二氧化硅上的急骤色谱法，得到标题化合物，为浅黄色油状物(211mg，0.46mmol，54％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.06(td,J＝7.8,0.8Hz,1H),6.93–6.88(m,2H),4.89(s，2H),4.68(s,2H),3.82(d,J＝0.8Hz,3H)。
f)3-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯
将3-(3-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(196mg，0.424mmol，1.00当量)与DMF(1.4mL，通过冷冻-泵-解冻方法脱气)、PdCl2(PPh3)2(30mg，0.042mmol，0.10当量)、CuI(16mg，0.085mmol，0.20当量)和NEt3(0.12mL，0.85mmol，2.0当量)合并。加入三甲基硅烷基乙炔(89μL，0.64mmol，1.5当量)，并且将混合物在室温搅拌20min。将反应混合物用5％LiCl水溶液稀释并且用二乙醚萃取。将有机物用5％LiCl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的2％EtOAc)得到标题化合物，为黄色油状物(146mg，0.34mmol，80％)。HRMS(ESI+)450.1819(M+NH4 +)。
g)3-(3-乙炔基-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯
将3-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(146mg，0.338mmol，1.00当量)溶解于MeOH(1mL)中，并且加入K2CO3(52mg，0.38mmol，1.1当量)。在1.5h后，加入饱和NH4Cl水溶液，并且将混合物用Et2O(3x 30mL)萃取。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的3％EtOAc)得到标题化合物，为黄色油状物。HRMS(ESI+)383.0978(M+Na+)。
h)甲磺酸2-乙炔基-6-(3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)苄酯
在0℃将3-(3-乙炔基-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(318mg，0.883mmol，1.00当量)与CH2Cl2(8mL)和H2O(0.8mL)合并。加入DDQ(301mg，1.32mmol，1.50当量)并且对其进行搅拌直至TLC指示起始物料的完全消耗。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用CH2Cl2萃取。将有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用二氧化硅塞过滤(在己烷中的20％EtOAc)得到中间体苄醇和对甲氧基苯甲醛(p-anisaldehyde)的混合物。将混合物溶解于CH2Cl2(8mL)中并且冷却至0℃。加入NEt3(0.18mL,1.3mmol,1.5当量)，随后加入MsCl(76μL，0.97mmol，1.1当量)。在20min后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来猝灭反应，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的15％EtOAc)得到标题化合物，为无色油状物(244mg，0.767mmol，87％)。在静置时物料变为红色并且在冰箱中固化。HRMS(ESI+)341.0178(M+Na+)。
i)5-(二氟(苯基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮
以类似于对于合成5-(二氟(苯基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(实施例2，步骤b)所述的程序，由5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(CAS 133992-53-7，2.0g，8.1mmol，1.0当量)和2,2-二氟-2-苯乙腈制备标题化合物并分离，为无色固体(2.0g，5.2mmol，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.57(s,1H),7.75–7.66(m,2H),7.64–7.53(m,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),5.64(s,2H),3.72(s,3H)。
j)7-氯-5-(二氟(苯基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
以类似于对于合成3-((5-(叔丁基)-7-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-二唑(实施例1，步骤a)所述的程序，由5-(二氟(苯基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮制备标题化合物并分离，为无色固体(1.21g，3.01mmol，93％)。HRMS(ESI+)402.0928(M+H+)。
k)5-(二氟(苯基)甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
以类似于对于合成5-叔丁基-3-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基]-7-(1,2,5-三氮杂螺[2.4]庚-1-烯-5-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(实施例1，步骤d)所述的程序，由7-氯-5-(二氟(苯基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(622mg，1.55mmol，1.00当量)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(244mg，1.70mmol，1.10当量)制备标题化合物并分离，为无色固体(600mg，1.27mmol，82％)。HRMS(ESI+)473.1707(M+H+)。
l)5-(二氟(苯基)甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
将5-(二氟(苯基)甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(200mg.0.423mmol.1.00当量)与苯甲醚(1.40mL，12.8mmol，30.3当量)和三氟乙酸(6.5mL)合并，并且在65℃加热5h。在移除挥发物之后，将剩余物置于EtOAc(50mL)中并且用NaOH水溶液(1M，3x 10mL)洗涤。水相用EtOAc(2x 20mL)反萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的50％EtOAc至100％)得到被未鉴别的副产物污染的产物。将固体用EtOH研制并过滤，以留下棕褐色固体。将洗液浓缩并且将剩余物用在己烷中的20％EtOAc研制。将悬浮液过滤并且将滤饼用相同的溶剂混合物洗涤，以得到另一批产物(总计74mg，0.21mmol，50％)。HRMS(ESI+)353.1136(M+H+)。
m)5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶
以类似于对于合成5-叔丁基-2-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(实施例1，步骤d)所述的程序，由5-(二氟(苯基)甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(23mg，0.065mmol，1.0当量)和甲磺酸2-乙炔基-6-(3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)苄酯(27mg，0.085mmol，1.3当量)制备标题化合物并分离，为浅红色油状物(19mg，0.033mmol，51％)。HRMS(ESI+)575.1538(M+H+)。
实施例5
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶
将5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(CAS1438465-59-8，23mg，0.072mmol，1.0当量)和甲磺酸2-乙炔基-6-(3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)苄酯(24mg，0.085mmol，1.2当量)溶解于DMF(0.5mL)中。加入三甲胺(20μL，0.15mmol，2.0当量)，并且将其在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，用5％LiCl水溶液(2x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的5％EtOAc)得到标题化合物，为无色油状物(13mg，0.026mmol，36％)。HRMS(ESI+)505.1882(M+H+)。
实施例6
(3S)-1-[5-叔丁基-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
将(3S)-1-(5-叔丁基-3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(23mg，0.088mmol，1.20当量)和甲磺酸2-乙炔基-6-(3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)苄酯(23mg，0.072mmol，1.00当量)溶解于DMF(0.5mL)中。加入三乙胺(15μL，0.11mmol，1.5当量)，并且将其搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，用5％LiCl水溶液(2x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制物通过二氧化硅上的急骤色谱法(在己烷中的30％EtOAc+5％AcOH)纯化。合并含有产物的级分用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(10mg，0.021mmol，29％)。HRMS(ESI+)485.2015(M+H+)。
实施例7
(3S)-1-[5-[二氟(苯基)甲基]-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
a)(S)-1-(5-(二氟(苯基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇
以类似于对于合成5-(二氟(苯基)甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(实施例4，步骤k)所述的程序，由7-氯-5-(二氟(苯基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(272mg，0.677mmol，1.00当量)和(S)-吡咯烷-3-醇(65mg，0.75mmol，1.1当量)制备标题化合物并分离，为无色泡沫(291mg，0.643mmol，95％)。HRMS(ESI+)453.1850(M+H+)。
b)(S)-1-(5-(二氟(苯基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇
将(S)-1-(5-(二氟(苯基)甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(141mg，0.312mmol)溶解于三氟乙酸(4.38mL)中并且加热至70℃达3h。LCMS指示产物和相应的三氟乙酸酯的形成。在移除挥发物之后，将剩余物溶解于MeOH(3mL)和THF(3mL)中。加入K2CO3(215mg，1.59mmol，5.0当量)并且将其搅拌30分钟。LCMS指示主要的所需产物和少量的起始物料的两个异构体，大概是由于所需产物与作为烷化剂的苄基三氟乙酸酯的非选择性反应。将反应混合物用稀HCl中和并浓缩。二氧化硅上的急骤色谱法(在EtOAc中的5％MeOH到10％至30％)得到无色固体(220mg)。使物料在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。将水相移除。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(69mg，0.21mmol，67％)。
c)(3S)-1-[5-[二氟(苯基)甲基]-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
将(S)-1-(5-(二氟(苯基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇(32mg，0.096mmol，1.0当量)和甲磺酸2-乙炔基-6-(3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)苄酯(31mg，0.097mmol，1.0当量)溶解于DMF(0.5mL)中。加入DIPEA(25μL，0.15mmol，1.5当量)，并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用5％LiCl水溶液(2x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。制备型TLC(在己烷中的20％EtOAc+20％AcOH)得到标题化合物，为无色蜡状物(24mg，0.043mmol，45％)。HRMS(ESI+)555.1677(M+H+)。
实施例8
药理学试验
进行以下试验以确定式(I)的化合物的活性：
放射性配体结合测定
使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别联合1.5或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作为放射性配体来确定本发明化合物对大麻素受体的亲和性。在总体积为0.2mL的结合缓冲液(对于CB1受体：50mM Tris，5mM MgCl2、2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体：50mM Tris，5mM MgCl2、2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行结合，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚氮丙啶的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，从饱和试验确定对于[3H]CP55,940的Kd值。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异亲和性，其中亲和性低于10μM，更特别地为1nM至3μM并且最特别地为1nM至100nM。
在上述测定(Ki)中，根据式(I)的化合物具有的活性特别地为0.5nM至10μM，更特别地为0.5nM至3μM并且最特别地为0.5nM至100nM。
所有化合物都是CB2结合剂，其中Ki值低于3uM并且在相应的测定中相对于CB1具有至少4倍的选择性。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中(补充1x HT，具有10％胎牛血清)并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μL，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μL裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μL检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1:1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND:YAG激光器作为激发源的TRF读出器(EvotecTechnologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值相吻合。
β-抑制蛋白易位测定–PathHunterTM.(DiscoveRx)
PathHunterTMβ-抑制蛋白CHO-K1 CNR1细胞系(目录号#93-0200C2)和β-抑制蛋白CHO-K1 CNR2细胞系(目录号#93-0706C2)购自DiscoveRx Corporation。将该细胞系改造以表达融合至β-抑制蛋白的β-半乳糖苷酶EA片段和融合至靶受体的ProLink互补肽。PathHunterTM蛋白质互补测定(DiscoveRx Corporation#93-0001)根据制造商方案进行。在20μL细胞铺板试剂2(Discoverx#93-0563R2A)中，在384孔板(Corning Costar#3707，白色，透明底部)中对测定板接种，含有7500个(CNR1)和10000个(CNR2)细胞。在37℃(5％CO2，95％相对湿度)温育过夜之后，加入5μL的试验化合物(1％终DMSO浓度)并在30℃继续温育90min。然后加入检测试剂(12μL)并在室温继续温育60min。然后利用Victor 3V读数器(Perkin Elmer)分析板的化学发光信号。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
<u>成分</u> <u>每片</u>
核:
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣:
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并将活性成分与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
筛分各组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物，
其中
R1是选自苯基、[1,2,5]二唑基、吡啶基和嘧啶基的环，其中所述环被选自卤代烷基二氮杂环丙烯基和炔基二氮杂环丙烯基烷基氨基羰基的一个取代基取代并且任选地进一步被卤素或氰基取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素和羟基；并且
R4是烷基或苯基卤代烷基；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是选自苯基、[1,2,5]二唑基、吡啶基和嘧啶基的环，其中所述环被选自三氟甲基二氮杂环丙烯基和丁炔基二氮杂环丙烯基乙基氨基羰基的一个取代基取代并且其中所述环任选地进一步被氯或氰基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是三氟甲基二氮杂环丙烯基(氯)苯基、丁炔基二氮杂环丙烯基乙基氨基羰基[1,2,5]二唑基、三氟甲基二氮杂环丙烯基苯基、三氟甲基二氮杂环丙烯基吡啶基、三氟甲基二氮杂环丙烯基嘧啶基或三氟甲基二氮杂环丙烯基(氰基)苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是丁炔基二氮杂环丙烯基乙基氨基羰基[1,2,5]二唑基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、氟和羟基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2和R3二者同时是氟，或者R2和R3中的一个是氢而另一个是羟基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是叔丁基或苯基二氟甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4是叔丁基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，所述化合物选自
5-叔丁基-2-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
4-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]甲基}-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺；
4-({5-叔丁基-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基}甲基)-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({2-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-{5-[二氟(苯基)甲基]-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-3-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-({4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-3-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-3-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-{5-[二氟(苯基)甲基]-2-({4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-3-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]嘧啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]嘧啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]嘧啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-{5-[二氟(苯基)甲基]-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]嘧啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-{5-[二氟(苯基)甲基]-2-({3-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-4-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}吡咯烷-3-醇；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-({5-[3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]吡啶-2-基}甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；
5-[二氟(苯基)甲基]-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶；
(3S)-1-[5-叔丁基-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；和
(3S)-1-[5-[二氟(苯基)甲基]-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，所述化合物选自
4-{[5-叔丁基-7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]甲基}-N-{2-[3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基]乙基}-1,2,5-二唑-3-甲酰胺；和
(3S)-1-[5-叔丁基-2-[[2-乙炔基-6-[3-(三氟甲基)二氮杂环丙烯-3-基]苯基]甲基]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇。
11.一种用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：使式(A)的化合物
在R1-CH2-X和碱的存在下反应，或在Mitsunobu条件下在R1-CH2-OH的存在下反应，其中R1至R4如权利要求1至8任一项中所定义并且其中X是离去基团。
12.根据权利要求11所述的方法制备的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血再灌注损伤、急性肝功能衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病性肾病、肾小球性肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血/梗死、系统性硬化病、热伤、烧伤、增生性瘢痕、瘢痕瘤、牙龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨量调节、神经变性、卒中、暂时性局部缺血发作、葡萄膜炎、哮喘、骨质疏松、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、类风湿性关节炎或变态反应。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血再灌注损伤、急性肝功能衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病性肾病、肾小球性肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血/梗死、系统性硬化病、热伤、烧伤、增生性瘢痕、瘢痕瘤、牙龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨量调节、神经变性、卒中、暂时性局部缺血发作、葡萄膜炎、哮喘、骨质疏松、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、类风湿性关节炎或变态反应。
17.一种用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血再灌注损伤、急性肝功能衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病性肾病、肾小球性肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血/梗死、系统性硬化病、热伤、烧伤、增生性瘢痕、瘢痕瘤、牙龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨量调节、神经变性、卒中、暂时性局部缺血发作、葡萄膜炎、哮喘、骨质疏松、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、类风湿性关节炎或变态反应的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物给药于有需要的患者。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于对CB2受体进行检测或成像的用途。
19.如上所述的发明。
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