CN107074864A - 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5‑d]嘧啶类 - Google Patents

作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5‑d]嘧啶类 Download PDF

Info

Publication number
CN107074864A
CN107074864A CN201580057112.3A CN201580057112A CN107074864A CN 107074864 A CN107074864 A CN 107074864A CN 201580057112 A CN201580057112 A CN 201580057112A CN 107074864 A CN107074864 A CN 107074864A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
tert
triazol
butyl groups
bases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580057112.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107074864B (zh
Inventor
尤伟·格雷瑟
马蒂亚斯·内特科文
马克·罗杰斯-埃文斯
塞巴斯蒂安·施米特
本杰明·詹姆斯·斯滕顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51945710&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN107074864(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN107074864A publication Critical patent/CN107074864A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107074864B publication Critical patent/CN107074864B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R4和n是如说明书和权利要求中限定的。本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及作为大麻素受体2的优先激动剂的化合物。

Description

作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及作为大麻素受体2的优先激动剂的化合物。
本发明特别涉及式(I)的化合物
其中
n是0、1或2；
R1是苯基、卤代苯基、烷基磺酰基苯基、烷基四唑基、烷基二唑基、卤代羟基烷基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基、卤代烷基、卤代吡啶基或烷基氧杂环丁烷基；
R2是氢、羟基、卤素或卤代烷基；并且
R3和R4独立地选自烷基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、硫杂环丁烷基、卤代烷基环烷基或氧代硫杂环丁烷基；
或
R2不存在；并且
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成烷基苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、卤代吡啶基、烷基吡啶基、烷基吡唑基、苯基、烷基唑基、吡唑基、咪唑基、苄基三唑基或环烯基；
或其药用盐或酯。
式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、青光眼(glaucoma)、糖尿病(diabetes mellitus)、炎症(inflammation)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)、急性肝衰竭(acute liver failure)、肝纤维化(liverfibrosis)、肺纤维化(lung fibrosis)、肾纤维化(kidney fibrosis)、系统性纤维化(systemic fibrosis)、急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)、慢性同种异体移植肾病(chronic allografi nephropathy)、糖尿病肾病(diabetic nephropathy)、肾小球肾病(glomerulonephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、心力衰竭(heartfailure)、心肌缺血(myocardial ischemia)、心肌梗死(myocardial infarction)、系统性硬化(systemic sclerosis)、热损伤(thermal injury)、烧伤(burning)、肥大性疤痕(hypertrophic scars)、瘢痕疙瘩(keloids)、龈炎发热(gingivitis pyrexia)、肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤(tumors)、骨质调节(regulation of bone mass)、神经退化症(neurodegeneration)、卒中(stroke)、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等，J Neuroendocrinol 2008，20Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等，Br J Pharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等，J LeukocBiol 2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等，Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等，J Pharmacol ExpTher 2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等，Faseb J 2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等，J Cereb Blood FlowMetab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等，Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等，Exp Toxicol Pathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等，Liver Int2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等，Gastroenterol Clin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等，Expert Opin Ther Targets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基。烷基的特别的实例是甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基和戊基。甲基，乙基，叔丁基和异丁基是式(I)的化合物中的“烷基”的特别的实例。
术语“环烷基”，单独或组合地表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。“环烷基”的特别的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语“环烯基”，单独或组合地表示如以上所限定的环烷基，其中一个或多个碳-碳单键被碳-碳双键代替。环烯基的实例是环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。优选的环烯基是环戊烯基。
术语“烷氧基”，单独或组合地表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素的取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素的取代。特别的“卤代苯基”是氯苯基和氟苯基和氯氟苯基。特别的“卤代烷基”是三氟丙基，三氟丁基，二氟甲基和氟甲基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地表示-OH基团。
术语“磺酰基”，单独地或组合地表示-SO2-基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及：
式(I)的化合物，其中R1是苯基、卤代苯基、烷基四唑基或烷基二唑基；
式(I)的化合物，其中R1是苯基、氯苯基、甲基四唑基或甲基二唑基；
式(I)的化合物，其中R2不存在并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成卤代吡啶基、烷基吡唑基或烷基唑基，或R2是羟基并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
式(I)的化合物，其中R2不存在并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成氟吡啶基、甲基吡唑基或甲基唑基，或R2是羟基并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丁基；以及
式(I)的化合物，其中n是1。
本发明进一步涉及选自以下的式(I)的化合物：
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(2-氟苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(4-氯-2-氟苯基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(5-甲基吡啶-2-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-苯基三唑并[4，5-d]嘧啶；
4-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-1，2-唑；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
3-[[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
2-[[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑；
1-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4，4，4-三氟丁-2-醇；
(2S)-3-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-1，1，1-三氟丙-2-醇；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(氧杂环戊烷-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(3，3，3-三氟丙基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
1-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙-2-醇；
5-叔丁基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-7-(1H-吡唑-4-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-7-(1H-吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
4-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-1，2-唑；
5-叔丁基-7-(1H-咪唑-2-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
7-(3-苄基三唑-4-基)-5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
3-[[5-叔丁基-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
1-(3-苄基-5-叔丁基三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丁-1-醇；
3-苄基-5-叔丁基-7-(1-氟环丁基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环戊-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环己-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环庚-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环辛-1-醇；
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]戊-3-醇；
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]硫杂环丁烷-3-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-(二氟甲基)环丁-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-(二氟甲基)环丁-1-醇；
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-1-氧硫杂环丁烷-3-醇；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-[1-(氟甲基)环丙基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(环戊烯-1-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-环戊基-三唑并[4，5-d]嘧啶；和
3-苄基-5-叔丁基-7-环戊基-三唑并[4，5-d]嘧啶。
本发明还涉及选自以下的式(I)的化合物：
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
3-[[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
4-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-1，2-唑；
3-[[5-叔丁基-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；并且
1-(3-苄基-5-叔丁基三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丁-1-醇。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以连续的或汇聚的(convergent)合成途径进行。在以下方案中，示出了本发明的化合物的合成。进行所得的产品的反应和纯化所需要的技能对本领域技术人员来说是公知的。除非存在相反指示，在以下的过程描述中所用的取代基和符号具有本文此前给出的含义。更详细地，可以通过以下给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制造式(I)的化合物。用于各个反应步骤的合适的反应条件对于本领域技术人员来说是公知的。而且，对于在文献中描述的影响所述反应的条件，参见例如：综合有机转化：对官能团制备的指南(Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。我们发现，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下进行反应都是便利的。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或者涉及的试剂没有不利的影响并且它可以在至少一定程度上溶解试剂。所述的反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明来说不是关键性的。在-78℃至回流之间的温度范围内进行所述反应是便利的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，取决于许多因素，显著地取决于反应温度和试剂的性质。然而，从0.5h至若干天的时间段将通常足以制得所述的中间体和化合物。反应顺序不限于在方案中展示的反应顺序，而是取决于原材料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原材料可商购的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或者通过本领域公知的方法制备。
在以下描述和方案中，除非另外说明，则n和R1-R4具有如以上所限定的含义。
在本说明书中，使用以下简写：
MS＝质谱；ESI＝电喷射；NMR＝核磁共振；DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA＝二甲基乙酰胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；HPLC＝LC＝高能液相色谱；m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸；NMP＝N-甲基吡咯烷；Ph＝苯基；PMB＝对甲氧基苄基；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；tlc＝薄层色谱；CAN＝CAS登记号。
式(I)的化合物的制备可以以连续的或汇聚的(convergent)合成途径进行。在以下方案中，示出了本发明的化合物的合成。进行所得的产品的反应和纯化所需要的技能对本领域技术人员来说是公知的。除非存在相反指示，在以下的过程描述中所用的取代基和符号具有本文此前给出的含义。更详细地，可以通过以下给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制造式(I)的化合物。用于各个反应步骤的合适的反应条件对于本领域技术人员来说是公知的。而且，对于在文献中描述的影响所述反应的条件，参见例如：综合有机转化：对官能团制备的指南(Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。我们发现，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下进行反应都是便利的。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或者涉及的试剂没有不利的影响并且它可以在至少一定程度上溶解试剂。所述的反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明来说不是关键性的。在-78℃至回流之间的温度范围内进行所述反应是便利的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，取决于许多因素，显著地取决于反应温度和试剂的性质。然而，从0.5h至若干天的时间段将通常足以制得所述的中间体和化合物。反应顺序不限于在方案中展示的反应顺序，而是取决于原材料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原材料可商购的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或者通过本领域公知的方法制备。
方案1
Y是氯或溴。
a)卤化物II是可商购的或可以根据本领域中已知的方法合成。将这些卤化物II方便地与叠氮化钠在合适的溶剂如乙腈，乙醇或DMF中反应从而提供叠氮化物衍生物III。备选的优选条件涉及使用溶剂如DMA、NMP或DMSO，甚至更优选的是NMP和DMSO。在极性非质子溶剂如NMP和DMSO中，烷基化通常可以在比例如在乙腈中的低的温度进行，通常在室温至40℃进行(这适用于例如BnCl、1-氯-2-(氯甲基)苯或PMB-Cl；当然，这取决于卤化物II的反应性)并且因此提供更好的过程安全窗口(当然要注意，已知有机叠氮化物具有潜在的危险性并且过程安全性总是要谨慎评估)。添加水可以是有益的，因为其增加叠氮化钠的溶解度。
b)三唑衍生物IV可以通过叠氮化物衍生物III与2-氰基乙酰胺在合适的碱如甲醇钠或乙醇钠存在下在合适的溶剂如甲醇、乙醇或DMF中的[3+2]环加成制备。备选的优选条件包括使所述叠氮化物与2-氰基乙酰胺在溶剂如NMP或DMSO中在氢氧化钠存在下反应。
c)可以方便地将三唑IV与合适的酰基氯(可商购的或本领域中已知的)在碱(吡啶、DIPEA、NEt3等)存在下在存在或不存在溶剂(DCM、DMF等)的情况下反应从而得到三唑衍生物V。
d)三唑V的环化可以方便地在碱性条件下进行。被证明有利的是将该反应在含水条件下在碱存在下进行。合适的碱是NaHCO3或KHCO3等。这提供三唑并嘧啶衍生物VI。这些衍生物可能是中间化合物，然而优选地当R1＝取代的或未取代的苯基如对甲氧基苯基并且n是1时，这些基团可以利用TFA、CAN、氢化等除去从而提供衍生物I。苄基可以在标准氢解条件下(同样例如在酸存在下)除去。
使三唑衍生物VI(R1＝H)方便地与卤化物、磺酸酯或环氧化物在合适的碱如DIPEA、DBU、K2CO3或Cs2CO3存在下在溶剂如DMF、二烷或甲苯中反应，或备选地与醇在Mitsunobu反应条件下使用合适的二偶氮二甲酸酯(DEAD、DIAD等)和膦如PBu3或PPh3在合适的溶剂如THF、DCM、甲苯中反应，从而提供中间体三唑并嘧啶衍生物VI(其中R1≠H)。
e)氯化物VII可以通过VI与氯化剂如POCl3、SOCl2或(COCl)2在合适的碱如N，N-二乙基苯胺、卢剔啶或吡啶存在下的反应获得。备选的优选条件包括使用Vislmeier试剂作为氯化剂。其还可以通过使草酰氯与DMF反应而原位产生。氯化可以例如在乙腈、DCM或AcOEt中进行，优选在DCM中进行。这些条件允许温和的反应温度并且例如，避免了后处理时过量POCl3的猝灭。粗产物可用于下个步骤。
f)使VII方便地与各种硼酸或酯在钯催化下反应，从而产生三唑并-嘧啶衍生物I。
这些衍生物可以是最终的化合物，然而优选地，当R1＝取代的或未取代的苯基如对甲氧基苯基并且n是1时，这些基团可以利用TFA、CAN、氢化等除去从而提供衍生物I(R1＝H)。苄基可以在标准氢解条件下(同样例如在酸存在下)除去。
使三唑衍生物I(R1＝H)方便地与卤化物、磺酸酯或环氧化物在合适的碱如DIPEA、DBU、K2CO3或Cs2CO3存在下在溶剂如DMF、二烷或甲苯中反应，或备选地与醇在Mitsunobu反应条件下使用合适的二偶氮二甲酸酯(DEAD、DIAD等)和膦如PBu3或PPh3在合适的溶剂如THF、DCM、甲苯中反应，从而提供最终的三唑并嘧啶衍生物I。
使用本领域技术人员已知的反应条件，氯化物或溴化物VII还可以进行卤素金属交换反应，之后用亲电子试剂处理，从而提供最终的化合物I。例如，卤素金属交换可以使用正丁基锂在THF中在-78℃实现。随后同样，优选地在-78℃的利用酮作为亲电子试剂的捕获提供最终的化合物I，其中R2＝OH。
本发明还涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)式(II)的化合物在B(OH)2CR2R3R4或B(OR)2CR2R3R4存在下在碱和钯催化剂存在下的反应
其中n和R1至R4是如以上所限定的，Y是氯或溴并且B(OR)2是4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊基；或
(b)如以上所限定的式(II)的化合物在正丁基锂存在下的反应，之后添加R3C(O)R4，其中R3和R4是如以上所限定的。
在步骤(a)中，所述碱例如是CS2CO3。
在步骤(a)中，所述钯催化剂例如是典型地用于Suzuki偶联的催化剂，例如Pd(PPh3)4。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物按如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
本发明还特别地涉及：
式(I)的化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎的用途；
根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎；
式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎；以及
用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括将有效量的式(I)的化合物向需要它的患者给药。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。
实施例
实施例1
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶
a)5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
在N2气氛下将1-(溴甲基)-2-氯苯(5g，24.3mmol)和叠氮化钠(2.37g，36.5mmol)在乙腈(48.7mL)中的混合物回流3h。然后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将剩余物在DCM中稀释，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而提供粗的1-(叠氮基甲基)-2-氯苯。将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下个反应。
在N2气氛下将以上粗的剩余物、2-氰基乙酰胺(1.82g，21.7mmol)和乙醇钠(1.47g，21.7mmol)在乙醇(43.3mL)中的混合物回流3h。将混合物在真空中浓缩，用4MAcOH水溶液稀释并过滤。将剩余物用H2O洗涤并在真空中干燥从而提供5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，为浅橙色固体(5.10g，94％，2步)。MS(m/e)：252.1(MH+)。
b)5-叔丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮
在N2气氛下将5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(2g，7.95mmol)和新戊酰氯(1.47mL，11.9mmol)在吡啶(3.98mL)中的混合物在80℃搅拌2h。然后，向反应混合物加入8M氢氧化钠水溶液(2.98mL，23.8mmol)和甲醇(3.98mL)。在80℃搅拌2h后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，用二乙醚萃取，用2M HCl、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而提供粗的1-(2-氯苄基)-5-新戊酰胺基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺和N-(1-(2-氯苄基)-4-氰基-1H-1，2，3-三唑-5-基)新戊酰胺的混合物。将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下个反应。
将以上粗的剩余物和KHCO3(3.00g，30.0mmol)在H2O(60.0mL)中的混合物回流18h。将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗的剩余物通过急骤色谱纯化(硅胶，10％至70％EtOAc，在庚烷中)从而提供5-叔丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮，为白色固体(1.03g，41％，2步)。MS(m/e)：318.2(MH+)。
c)5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶
在N2气氛下将5-叔丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮(12.3g，38.7mmol)和N，N-二乙基苯胺(12.3mL，77.4mmol)在POCl3(252mL，2.73mol)中的混合物回流2h。将反应混合物在真空中浓缩，倒入冰中并用DCM(2x250mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩并通过在二氧化硅上利用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱的柱色谱纯化从而在将含产物的级分蒸发后提供6.6g(51％)的标题化合物。MS(m/e)：336.2(MH+)。
d)5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶
将5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(33.6mg，0.1mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(0.7mmol)、Cs2CO3(2M水溶液)(150μl，0.3mmol)和对甲苯基硼酸(20.4mg，0.15mmol)在二烷(2mL)中的混合物加热至100℃达2h。对粗的混合物进行通过利用由乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱的在反相上的制备型HPLC的纯化。含产物的级分的蒸发产生标题化合物(11mg，0.028mmol，28％)。MS(m/e)：392.3(MH+)。
实施例2
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(m/e)：396.3(MH+)。
实施例3
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(m/e)：408.3(MH+)。
实施例4
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(2-氟苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和2-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(m/e)：396.3(MH+)。
实施例5
5-叔丁基-7-(4-氯-2-氟苯基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-氯-2-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(m/e)：430.3(MH+)。
实施例6
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和6-氟吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。MS(m/e)：397.2(MH+)。
实施例7
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(5-甲基吡啶-2-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-甲基吡啶-2-基硼酸制备标题化合物。MS(m/e)：393.3(MH+)。
实施例8
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物。MS(m/e)：382.2(MH+)。
实施例9
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物。MS(m/e)：382.2(MH+)。
实施例10
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-苯基三唑并[4，5-d]嘧啶
将5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(20mg，0.059mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.87mg，0.059mmol)、碳酸钠(12.6mg，0.12mmol)和苯基硼酸(10.9mg，0.089mmol)在二烷/水(2mL/0.33mL)中的混合物加热至100℃达4h。对粗的混合物进行通过利用由乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱的在反相上的制备型HPLC的纯化。含产物的级分的蒸发产生标题化合物(3.6mg，16％)。MS(m/e)：378.2(MH+)。
实施例11
4-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-1，2-唑
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异唑制备标题化合物。MS(m/e)：383.2(MH+)。
实施例12
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
(a)3-苄基-5-叔丁基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由3-苄基-5-叔丁基-7-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(US 20130116236 A1)和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物。MS(m/e)：348.2(MH+)。
(b)5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶
将3-苄基-5-叔丁基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(5.55g，16mmol)在20mL甲醇中的溶液利用H2(10巴)用Pd/C 10％在100℃氢化16h。将混合物过滤并蒸发并将标题化合物在没有进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)：299.2(M+AcCN+H+)。
(c)5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
将5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶(56.1mg，0.22mmol)、1-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)苯(70.6mg，0.28mmol)和DBU(79.7mg，0.523mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌4h。对粗的混合物进行通过利用由乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱的在反相上的制备型HPLC的纯化。含产物的级分的蒸发产生标题化合物(2.8mg，3％)。MS(m/e)：426.1(MH+)。
实施例13
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：354.1(MH+)。
实施例14
3-[[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：354.1(MH+)。
实施例15
2-[[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：354.1(MH+)。
实施例16
1-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4，4，4-三氟丁-2-醇
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和2-(2，2，2-三氟乙基)氧杂环丙烷制备标题化合物。MS(m/e)：384.1(MH+)。
实施例17
(2S)-3-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-1，1，1-三氟丙-2-醇
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和(S)-2-(三氟甲基)氧杂环丙烷制备标题化合物。MS(m/e)：370.1(MH+)。
实施例18
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(氧杂环戊烷-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-溴四氢呋喃制备标题化合物。MS(m/e)：328.1(MH+)。
实施例19
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-溴氧杂环丁烷制备标题化合物。MS(m/e)：314.1(MH+)。
实施例20
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(3，3，3-三氟丙基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-溴-1，1，1-三氟丙烷制备标题化合物。MS(m/e)：314.1(MH+)。
实施例21
5-叔丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：383.1(MH+)。
实施例22
1-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙-2-醇
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和2，2-二甲基氧杂环丙烷制备标题化合物。MS(m/e)：330.2(MH+)。
实施例23
5-叔丁基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例12)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷制备标题化合物。MS(m/e)：342.2(MH+)。
实施例24
5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
a)5-叔丁基-3，4-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮
将3-苄基-5-叔丁基-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-醇(US 20130116236)(7.47g，26.4mmol)在100mL甲醇中的溶液利用H2(10巴)用Pd/C 10％在100℃氢化20h。将混合物过滤并蒸发并将标题化合物在没有进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)：235.1(M+AcCN+H+)。
b)5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-4H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和5-叔丁基-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-4H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮
将5-叔丁基-3，4-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(2.5g，12.3mmol)、5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑(2.94g，22.2mmol)和DBU(4.1g，27.1mmol)在DMF(12mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入1M HCl(20mL)中并用DCM(2x150mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，吸附在isolute上并通过在二氧化硅上利用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱的急骤色谱纯化。蒸发含产物的级分产生标题化合物5-叔丁基-2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮化合物和5-叔丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮(1∶1)(2.92g，5.05mmol，41％)。MS(m/e)：290.1(MH+)。
c)5-叔丁基-7-氯-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-叔丁基-7-氯-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
将5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-4H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和5-叔丁基-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-4H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(2.92g，5.05mmol)在DCM(100mL)中的混合物用DMF(1.02mL)和草酰氯(1.28g，10.1mmol)处理并在22℃搅拌4h。将混合物倒入1M NaHCO3水溶液(200mL)中并用DCM(2x150mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发并在没有进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
d)5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
将5-叔丁基-7-氯-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-叔丁基-7-氯-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(31.7mg，0.1mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(5.72mg，0.07mmol)、Cs2CO3(58.6mg，0.018mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(27mg，0.13mmol)在二烷(2mL)和水(0.1mL)中的混合物在100℃搅拌16h。对粗的混合物进行通过利用由乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱的在反相上的制备型HPLC的纯化。含产物的级分的蒸发产生标题化合物(7.4mg，21％)。MS(m/e)：354.3(MH+)。
实施例25
5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-7-(1H-吡唑-4-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-叔丁基-7-氯-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24，c)和1H-吡唑-4-基硼酸的混合物制备标题化合物。MS(m/e)：340.3(MH+)。
实施例26
5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-7-(1H-吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-叔丁基-7-氯-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24，c)和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的混合物制备标题化合物。MS(m/e)：340.3(MH+)。
实施例27
4-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-1，2-唑
类似于对于5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-叔丁基-7-氯-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24，c)和5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异唑的混合物制备标题化合物。MS(m/e)：355.3(MH+)。
实施例28
5-叔丁基-7-(1H-咪唑-2-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
类似于对于5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24)的合成所述的程序，由5-叔丁基-7-氯-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-叔丁基-7-氯-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24，c)和1H-咪唑-2-基硼酸盐酸盐的混合物制备标题化合物。MS(m/e)：340.3(MH+)。
实施例29
7-(3-苄基三唑-4-基)-5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
a)2-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]乙炔基-三甲基-硅烷和2-[5-叔丁基-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]乙炔基-三甲基-硅烷
将5-叔丁基-7-氯-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-叔丁基-7-氯-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(2.2g，6.1mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.1g，1.58mL，10.9mmol)、三乙胺(1.23g，1.69ml，12.2mmol)、碘化铜(I)(116mg，608μmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(218mg，304mmol)在二烷(30mL)中的混合物除气并用氩冲洗。将混合物在室温搅拌1h，吸附在isolute上并通过在二氧化硅上利用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱的急骤色谱纯化从而在含产物的级分蒸发后产生1.65g(73％)的标题化合物。MS(m/e)：370.3(MH+)。
b)7-(3-苄基三唑-4-基)-5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
将2-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]乙炔基-三甲基-硅烷和2-[5-叔丁基-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]乙炔基-三甲基-硅烷(881mg，2.38mmol)和在THF中的1M TBAF(4.77ml，4.77mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在室温搅拌1h。加入(叠氮基甲基)苯(381mg，358μl，2.86mmol)和碘化铜(I)(454mg，2.38mmol)并将混合物在室温搅拌30min。将粗的混合物通过在二氧化硅上利用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱的急骤色谱纯化从而在含产物的级分蒸发后产生272mg(27％)的标题化合物。MS(m/e)：431.3(MH+)。
实施例30
3-[[5-叔丁基-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑
a)5-叔丁基-3-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和5-叔丁基-2-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和5-叔丁基-1-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮
类似于对于5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-4H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和5-叔丁基-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-4H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(实施例24，b)的合成所述的程序，由5-叔丁基-3，4-二氢三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物并将其在没有进一步纯化的情况下用于随后的步骤。
b)3-[(5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑和3-[(5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑和3-[(5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-1-基)甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑
类似于对于5-叔丁基-7-氯-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶和5-叔丁基-7-氯-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24，b)的合成所述的程序，由5-叔丁基-3-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和5-叔丁基-2-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和5-叔丁基-1-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮和草酰氯制备标题化合物。将粗混合物用于相继的步骤。
c)3-[[5-叔丁基-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑
类似于对于5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例24)的合成所述的程序，由3-[(5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑和3-[(5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑和3-[(5-叔丁基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-1-基)甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑的混合物和1H-咪唑-2-基硼酸盐酸盐制备标题化合物。MS(m/e)：368.1(MH+)。
实施例31
1-(3-苄基-5-叔丁基三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丁-1-醇
a)3-苄基-7-溴-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶
将3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮(2g，7.06mmol；CAN 1433363-42-8)、K2CO3(2.93g，21.2mmol)和磷酰三溴(6.07g，21.2mmol)在乙腈(70mL)中的混合物加热至回流达19h，缓慢倾倒到50mL饱和NaHCO3/冰上并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用冰水/盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩从而提供褐色固体，将其通过急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中0％至5％EtOAc)纯化从而提供标题化合物(1.99g，81％)为白色固体。MS(m/e)：346.4(MH+)。
b)1-(3-苄基-5-叔丁基三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丁-1-醇
将分子筛、3-苄基-7-溴-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(647mg，1.87mmol)和环丁酮(144mg，154μL，2.06mmol)在无水THF(7.5mL)中的混合物在氩气氛下在室温搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。用20min利用注射器加入正丁基锂(1.4mL，2.24mmol)。将混合物在-78℃搅拌3h，用水(2mL)猝灭，使其温热至室温，倾倒到饱和NH4Cl溶液上并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用冰水/盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而提供727mg黄色油状物，将其通过制备型HPLC纯化从而得到197mg(31％)的标题化合物，为浅黄色油状物。MS(m/e)：338.2(MH+)。
实施例32
3-苄基-5-叔丁基-7-(1-氟环丁基)三唑并[4，5-d]嘧啶
将二乙基氨基三氟化硫(21.5mg，17.6μL，133μmol)加入至1-(3-苄基-5-叔丁基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丁醇(30mg，88.9μmol，实施例31b)在DCM(445μL)中的冰冷的溶液中。将混合物在0℃搅拌50min，倾倒到冰/饱和NaHCO3上并用DCM(2x20mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而提供绿色油状物，将其通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚烷中0％至5％EtOAc)纯化从而提供标题化合物(17mg，56％)，为无色油状物。MS(m/e)：340.3(MH+)。
实施例33
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇
a)5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-醇
将5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(3.0g，11.9mmol；CAN93444-91-8)与N，N-二甲基乙酰胺(15mL)和吡啶(1.45mL)合并从而提供白色悬浮液。将反应混合物加热至80℃并搅拌1h。然后用10min逐滴加入新戊酰氯(2.18g，2.22mL，18.1mmol；CAN3282-30-2)。将反应混合物在80℃搅拌1h。然后加入碳酸氢钾(6.01g，60.0mmol)，并将反应温度升高至150℃达21h。将混合物用冰冷的水猝灭并搅拌1h。将沉淀物过滤，用冰冷的水洗涤并在40℃在真空中干燥8h从而提供2.83g(75％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI)：针对C15H17ClN5O计算的m/e[M+H]：318.1，实测值：318.1。
b)7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶
在氩气氛下将5-叔丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7(4H)-酮(500mg，1.57mmol)、K2CO3(435mg，3.15mmol)和磷酰三溴(1.9g，6.63mmol)的混合物在回流条件下在无水乙腈(5.5mL)中加热2h。使反应混合物回到室温，然后在冰/盐浴中冷却至～-16℃并用冰冷的饱和NaHCO3溶液(3mL)猝灭。将混合物倾倒到冰/饱和Na2CO3溶液(100mL)上，用DCM(2x100mL)萃取。将有机层用冰水/盐水(100mL)洗涤，合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发从而提供529mg粗的标题化合物，为橙色固体，将其通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷/EtOAc 0-15％，90min.)纯化从而提供474mg(79％)纯的标题化合物，为白色粉末。m.p.＝138.4℃；MS(ESI)：针对C15H16BrClN5计算的m/e[M+H]：380.0，实测值：380.0。
c)1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇
将分子筛、7-溴-5-叔丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(14mg，36.8μmol)和环丁酮(2.9mg，3.1μL，41.4μmol；CAN 1191-95-3)在无水THF(300μL)中的混合物在氩气氛下在室温搅拌15min。将混合物冷却至-78℃并用10min通过注射器加入正丁基锂(0.1mL，160μmol)从而提供黄色溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3.5h。将反应通过用1h时间逐滴加入冰水(2mL)猝灭，温热至0℃，然后使其温热至室温。将剩余物倾倒到冰/25％NH4Cl溶液(40mL)上并用EtOAc(2x40mL)萃取。将有机层用冰水/盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而提供23mg粗产物，为无色油状物。将粗材料通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，庚烷/EtOAc 4∶1)纯化并在DCM/EtOAc 1∶1(100mL)中洗脱从而提供6.8mg(50％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：针对C19H23ClN5O计算的m/e[M+H]：372.2，实测值：372.2。
实施例34
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环戊醇
类似于对于1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇(实施例33)的合成所述的程序，由7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例33b)和环戊酮制备标题化合物。MS(ESI)：针对C20H25ClN5O计算的m/e[M+H]：386.2，实测值：386.2。
实施例35
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环己醇
类似于对于1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇(实施例33)的合成所述的程序，由7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例33b)和环己酮制备标题化合物。MS(ESI)：针对C21H27ClN5O计算的m/e[M+H]：400.2，实测值：400.2。
实施例36
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环庚醇
类似于对于1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇(实施例33)的合成所述的程序，由7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例33b)和环庚酮制备标题化合物。MS(ESI)：针对C22H29ClN5O计算的m/e[M+H]：414.2，实测值：414.2。
实施例37
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环辛醇
类似于对于1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇(实施例33)的合成所述的程序，由7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例33b)和环辛酮制备标题化合物。MS(ESI)：针对C23H31ClN5O计算的m/e[M+H]：428.2，实测值：428.2。
实施例38
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]戊-3-醇
类似于对于1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇(实施例33)的合成所述的程序，由7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例33b)和3-戊酮制备标题化合物。MS(ESI)：针对C20H27ClN5O计算的m/e[M+H]：388.2，实测值：388.2。
实施例39
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]硫杂环丁烷-3-醇
类似于对于1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇(实施例33)的合成所述的程序，由7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例33b)和硫杂环丁烷-3-酮制备标题化合物。MS(ESI)：m/e＝390.1[M+H]+。
实施例40
反式-1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-(二氟甲基)环丁醇
类似于对于1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇(实施例33)的合成所述的程序，由7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例33b)和3-(二氟甲基)环丁酮制备标题化合物。MS(ESI)：针对C20H23ClF2N5O计算的m/e[M+H]：422.2，实测值：422.2。
实施例41
顺式-1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-(二氟甲基)环丁醇
类似于对于1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁醇(实施例33)的合成所述的程序，由7-溴-5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶(实施例33b)和3-(二氟甲基)环丁酮制备标题化合物。MS(ESI)：针对C20H23ClF2N5O计算的m/e[M+H]：422.2，实测值：422.2。
实施例42
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-1-氧代-硫杂环丁烷-3-醇
将3-(5-叔丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)硫杂环丁烷-3-醇(10mg，25.6μmol；实施例39)在无水DCM(0.1mL)中的悬浮液在0℃搅拌10min。加入m-CPBA(13.3mg，76.9μmol)并将混合物在0℃搅拌2h。然后使反应混合物回到室温并搅拌另外2h。将反应混合物倾倒到10％Na2S2O3-溶液(30mL)上，用DCM(2x30mL)萃取。将有机层用冰水/盐水(30mL)洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而提供28mg黄色固体。将粗材料通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，EtOAc)纯化并且在CH2Cl2/EtOAc 1∶1中洗脱从而提供2.9mg(28％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：针对C18H21ClN5O2S计算的m/e：406.1，实测值：406.1。
实施例43
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-[1-(氟甲基)环丙基]三唑并[4，5-d]嘧啶
在氩气氛下将二乙基氨基三氟化硫(6.5mg，5.33μL，40.3μmol)加入至(5-叔丁基-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丁醇(3mg，8.07μmol；实施例33)在无水DCM(0.2mL)中的冰冷的溶液中。将混合物在0℃搅拌1h，倾倒到冰水/饱和Na2CO3溶液(30mL)上并用DCM(2x30mL)萃取。将有机层用冰水/盐水(30mL)洗涤，合并，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而提供20mg黄色固体。将粗材料通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，庚烷/EtOAc4∶1)纯化并且在DCM/EtOAc 1∶1(100mL)中洗脱从而提供6mg的标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：针对C19H22ClFN5计算的m/e[M+H]：374.154，实测值：374.154。
实施例44
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(环戊烯-1-基)三唑并[4，5-d]嘧啶
将二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(17mg，20.8μmol)加入至5-(叔丁基)-7-氯-3-(2-氯苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(100mg，297μmol，实施例1c)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(69.3mg，357μmol)和2M Cs2CO3水溶液(149μL，297μmol)在二烷(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物在氩下在100℃搅拌3h，倾倒到冰/饱和NaHCO3(1x25mL)上，用EtOAc(2x25mL)萃取并用冰水/盐水(1x25mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且在减压下至无水从而提供褐色固体，将其通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，19∶1庚烷/EtOAc)纯化从而提供标题化合物(95mg，87％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/e＝368.2(MH+)。
实施例45
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-环戊基-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-苄基-5-叔丁基-7-环戊基-三唑并[4，5-d]嘧啶
在下氢气氛将碳载钯(10％)(1.92mg，18.1μmol)加入至5-(叔丁基)-3-(2-氯苄基)-7-(环戊-1-烯-1-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(95mg，258μmol，实施例44)在甲醇(5mL)中的溶液。将悬浮液在环境温度搅拌4h，过滤，用EtOAc洗涤并使其干燥从而产生5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-环戊基-三唑并[4，5-d]嘧啶和3-苄基-5-叔丁基-7-环戊基-三唑并[4，5-d]嘧啶的混合物(74mg)。
实施例46
药理学试验
进行以下试验以确定式I化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读出器(EvotecTechnologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
本发明的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于1μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。
例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下的人EC50值：
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并将活性成分与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每片
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物
其中
n是0、1或2；
R1是苯基、卤代苯基、烷基磺酰基苯基、烷基四唑基、烷基二唑基、卤代羟基烷基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基、卤代烷基、卤代吡啶基或烷基氧杂环丁烷基；
R2是氢、羟基、卤素或卤代烷基；并且
R3和R4独立地选自烷基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、硫杂环丁烷基、卤代烷基环烷基或氧代硫杂环丁烷基；
或
R2不存在；并且
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成烷基苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、卤代吡啶基、烷基吡啶基、烷基吡唑基、苯基、烷基唑基、吡唑基、咪唑基、苄基三唑基或环烯基；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基、卤代苯基、烷基四唑基或烷基二唑基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是苯基、氯苯基、甲基四唑基或甲基二唑基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2不存在并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成卤代吡啶基、烷基吡唑基或烷基唑基，或R2是羟基并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2不存在并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成氟吡啶基、甲基吡唑基或甲基唑基，或R2是羟基并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丁基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中n是1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自：
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(2-氟苯基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(4-氯-2-氟苯基)-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(5-甲基吡啶-2-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-苯基三唑并[4，5-d]嘧啶；
4-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-1，2-唑；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
3-[[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
2-[[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑；
1-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4，4，4-三氟丁-2-醇；
(2S)-3-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-1，1，1-三氟丙-2-醇；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(氧杂环戊烷-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)-3-(3，3，3-三氟丙基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
1-[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-甲基丙-2-醇；
5-叔丁基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-7-(1H-吡唑-4-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-7-(1H-吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
4-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-1，2-唑；
5-叔丁基-7-(1H-咪唑-2-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
7-(3-苄基三唑-4-基)-5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
3-[[5-叔丁基-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
1-(3-苄基-5-叔丁基三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丁-1-醇；
3-苄基-5-叔丁基-7-(1-氟环丁基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环丁-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环戊-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环己-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环庚-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]环辛-1-醇；
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]戊-3-醇；
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]硫杂环丁烷-3-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-(二氟甲基)环丁-1-醇；
1-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-(二氟甲基)环丁-1-醇；
3-[5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-1-氧硫杂环丁烷-3-醇；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-[1-(氟甲基)环丙基]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(环戊烯-1-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-环戊基-三唑并[4，5-d]嘧啶；和
3-苄基-5-叔丁基-7-环戊基-三唑并[4，5-d]嘧啶。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其选自：
5-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶；
3-[[5-叔丁基-7-(2-甲基吡唑-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
4-[5-叔丁基-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-1，2-唑；
3-[[5-叔丁基-7-(6-氟吡啶-3-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；和
1-(3-苄基-5-叔丁基三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)环丁-1-醇。
9.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一；
(a)式(II)的化合物在B(OH)2CR2R3R4或B(OR)2CR2R3R4存在下，在碱和钯催化剂存在下的反应
其中n和R1至R4是如权利要求1至6中任一项所限定的，Y是氯或溴并且B(OR)2是4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊基；或
(b)如以上所限定的式(II)的化合物在正丁基锂存在下的反应，之后添加R3C(O)R4，其中R3和R4是如权利要求1至6中任一项所限定的。
10.根据权利要求9的方法制备的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎的用途。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎。
16.一种用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经退化症、卒中、短暂性脑缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物向需要它的患者给药。
17.如上所述的发明。
CN201580057112.3A 2014-11-07 2015-11-04 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类 Expired - Fee Related CN107074864B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14192245.0 2014-11-07
EP14192245 2014-11-07
PCT/EP2015/075654 WO2016071375A1 (en) 2014-11-07 2015-11-04 Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107074864A true CN107074864A (zh) 2017-08-18
CN107074864B CN107074864B (zh) 2019-12-27

Family

ID=51945710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580057112.3A Expired - Fee Related CN107074864B (zh) 2014-11-07 2015-11-04 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10183946B2 (zh)
EP (1) EP3215506B1 (zh)
JP (1) JP6669743B2 (zh)
KR (1) KR20170078781A (zh)
CN (1) CN107074864B (zh)
AR (1) AR102539A1 (zh)
AU (1) AU2015341811A1 (zh)
BR (1) BR112017009629A2 (zh)
CA (1) CA2960794A1 (zh)
CL (1) CL2017001100A1 (zh)
CO (1) CO2017003004A2 (zh)
EA (1) EA031735B1 (zh)
IL (1) IL250983A0 (zh)
MX (1) MX2017005857A (zh)
PE (1) PE20170683A1 (zh)
PH (1) PH12017500839A1 (zh)
SG (1) SG11201703416WA (zh)
TW (1) TW201625631A (zh)
WO (1) WO2016071375A1 (zh)
ZA (1) ZA201701814B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3215506B1 (en) 2014-11-07 2019-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
IL292015B2 (en) 2016-06-23 2024-07-01 Hoffmann La Roche History of a [3,2,1]triazolo[5,4–D]pyrimidine with affinity for the type 2 cannabinoid receptor
CN109311886B (zh) 2016-06-23 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
EP3475280B1 (en) 2016-06-23 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2023237460A1 (en) * 2022-06-07 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for preparing 1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5 -yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102803266A (zh) * 2010-03-31 2012-11-28 伊莱利利公司 嘌呤化合物
CN103930426A (zh) * 2011-11-08 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为大麻素受体2激动剂的[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
CN104039791A (zh) * 2011-11-25 2014-09-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为大麻素受体2激动剂的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
WO2014177527A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
WO2014177490A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives as cb2 receptor agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008076810A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7655685B2 (en) 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
CN105555788B (zh) 2013-09-06 2018-11-23 豪夫迈·罗氏有限公司 三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
EP3215506B1 (en) 2014-11-07 2019-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102803266A (zh) * 2010-03-31 2012-11-28 伊莱利利公司 嘌呤化合物
CN103930426A (zh) * 2011-11-08 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为大麻素受体2激动剂的[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
CN104039791A (zh) * 2011-11-25 2014-09-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为大麻素受体2激动剂的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
WO2014177527A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
WO2014177490A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives as cb2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP6669743B2 (ja) 2020-03-18
EA031735B1 (ru) 2019-02-28
US20170204103A1 (en) 2017-07-20
JP2017533918A (ja) 2017-11-16
KR20170078781A (ko) 2017-07-07
TW201625631A (zh) 2016-07-16
AR102539A1 (es) 2017-03-08
PE20170683A1 (es) 2017-05-22
PH12017500839A1 (en) 2017-10-30
EP3215506B1 (en) 2019-01-02
SG11201703416WA (en) 2017-05-30
US10183946B2 (en) 2019-01-22
MX2017005857A (es) 2017-06-26
CN107074864B (zh) 2019-12-27
CA2960794A1 (en) 2016-05-12
IL250983A0 (en) 2017-04-30
BR112017009629A2 (pt) 2017-12-19
WO2016071375A1 (en) 2016-05-12
ZA201701814B (en) 2018-05-30
EP3215506A1 (en) 2017-09-13
CL2017001100A1 (es) 2018-01-05
AU2015341811A1 (en) 2017-03-30
CO2017003004A2 (es) 2017-07-19
EA201790939A1 (ru) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107074864A (zh) 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5‑d]嘧啶类
CN105555788B (zh) 三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
CN105143220B (zh) 吡唑衍生物
CN105164133B (zh) 作为CB2受体激动剂的吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物
CN105073748B (zh) 作为自分泌运动因子抑制剂的新型八氢-吡咯并[3,4-c]-吡咯衍生物及其类似物
TWI704150B (zh) 新穎[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
CN105121436B (zh) 新的吡啶衍生物
CN104039791B (zh) 作为大麻素受体2激动剂的[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
CN110062758A (zh) 作为rho-激酶抑制剂的二环二氢嘧啶-甲酰胺衍生物
CN105209466B (zh) 作为cb2受体激动剂的嘌呤衍生物
CN109311886A (zh) 新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
CN109348716A (zh) 对2型大麻素受体具有亲和力的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
CN109311895A (zh) 新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1236027

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20191227

Termination date: 20211104

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee