CN105164133B - 作为CB2受体激动剂的吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物 - Google Patents

作为CB2受体激动剂的吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中A和R1至R3是如在说明书中和在权利要求中所限定的。式(I)的化合物可以用作药物。

Description

作为CB2受体激动剂的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为大麻素受体2的优先激动剂的化合物。
本发明尤其涉及式(I)的化合物，
其中
A是CH2或不存在；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自卤素、羟基和烷基羰基氧基中的取代基取代的吡咯烷基；且
R3是卤代苯基、烷基磺酰基苯基、卤代烷基苯基、卤代吡啶基、烷基二唑基、烷基三唑基、烷基四唑基、四氢呋喃基(oxolanyl)、环烷基四唑基或卤代烷基-1H-吡唑基；
或其药用盐或酯。
式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal veinocclusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocularischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)，急性肝衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liverfibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronic allograft nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heartfailure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemic sclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophic scars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤(tumors)，骨质调节(regulation of bone mass)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)，帕金森病(Parkinson′s disease)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。
式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等，J Neuroendocrinol 2008，20Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等，J LeukocBiol 2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，p.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等，Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等，J Pharmacol ExpTher 2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等，Faseb J 2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等，J Cereb Blood FlowMetab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等，Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等，Exp Toxicol Pathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等，Liver Int2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等，Gastroenterol Clin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等，Expert Opin Ther Targets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基。烷基的特别的实例是甲基。
术语“环烷基”，单独或组合地表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。环烷基的特别的实例是环丙基。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素的取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素的取代。特别的“卤素”是氟和氯。在R1和R2的定义中，氟是特别的卤素。
术语“卤代烷基”，单独或组合地表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合地表示-C(O)-基团。
术语“氧代”，单独地或组合地表示-O-基团。
术语“氨基”，单独或组合地表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。特别的氨基是-NH-。
术语“磺酰基”，单独地或组合地表示-S(O)2-基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及：
式(I)的化合物，其中，A是CH2；
式(I)的化合物，其中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自卤素和羟基中的取代基取代的吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自氟和羟基中的取代基取代的吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成二氟吡咯烷基或羟基吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成二氟吡咯烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、羟基吡咯烷基或甲基羰基氧基吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中，R3是卤代苯基、卤代烷基苯基、烷基磺酰基苯基、卤代吡啶基或烷基二唑基；
式(I)的化合物，其中，R3是二氯苯基、氯氟苯基、三氟甲基苯基、甲磺酰基苯基、氯吡啶基或甲基二唑基；和
式(I)的化合物，其中，R3是氯苯基、二氯苯基、氯氟苯基、甲磺酰基苯基、三氟甲基苯基、氯吡啶基、甲基二唑基、二甲基三唑基、甲基四唑基、环丙基四唑基、四氢呋喃基或三氟甲基-1H-吡唑基。
本发明还涉及选自如下的式(I)的化合物：
2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-3-甲基-1，2，4-二唑；
3-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
2-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯；
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯；
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯；
1-[2-叔丁基-7-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
6-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；和
6-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
本发明还涉及选自如下的式(I)的化合物：
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
3-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；和
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇。
式(I)的化合物的合成可以例如根据以下方案实现。
除非另外说明，A和R1至R3具有如上限定的含义。
本发明的式I的化合物的制备可以以连续的或汇聚的(convergent)合成途径进行。在以下方案中，示出了本发明的化合物的合成。进行所得的产品的反应和纯化所需要的技能对本领域技术人员来说是公知的。除非存在相反指示，在以下的过程描述中所用的取代基和符号具有本文此前给出的含义。更详细地，可以通过以下给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制造式I的化合物。用于各个反应步骤的合适的反应条件对于本领域技术人员来说是公知的。而且，对于在文献中描述的影响所述反应的条件，参见例如：综合有机转化：对官能团制备的指南(Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。我们发现，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下进行反应都是便利的。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或者涉及的试剂没有不利的影响并且它可以在至少一定程度上溶解试剂。所述的反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明来说不是关键性的。在-78℃至回流之间的温度范围内进行所述反应是便利的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，取决于许多因素，显著地取决于反应温度和试剂的性质。然而，从0.5h至若干天的时间段将通常足以制得所述的中间体和化合物。反应顺序不限于在方案中展示的反应顺序，而是取决于原材料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原材料可商购的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或者通过本领域公知的方法制备。
方案1
a)2-叔丁基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶II是可商购的，并且可以在存在或不存在碱的情况下便利地与胺(可商购的，或本领域中公知的)反应，以提供中间体III。
b)中间体III可以在存在或不存在碱的情况下便利地与亲电子试剂(可商购的，或本领域中公知的)反应，以得到标题化合物(I)。
在此顺序中所用的任何保护基团可以在步骤a)或b)中任一个之后裂开。
本发明因此还涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物在X-A-R3存在下的反应：
其中X是离去基团且其中A和R1至R3是如上所限定的。
在本发明的方法中，合适的离去基团是例如氯或溴。
本发明的方法可以在碱存在下进行。合适的碱的实例是NaH或KOtBu。
本发明的方法可以例如在NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、DMF(二甲基甲酰胺)或THF(四氢呋喃)中进行。
本发明还涉及根据以上方法制备的式(I)的化合物。
本发明还尤其涉及：
式(I)化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal vein occlusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocular ischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)，急性肝衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronicallograft nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heart failure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemicsclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤，骨质调节(regulation of bone mass)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)，帕金森病(Parkinson′s disease)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemicattack)或葡萄膜炎(uveitis)的用途；
根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；
式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；和
一种用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物向需要其的患者给药。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防心肌梗死。
本发明还特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩或葡萄膜炎。
本发明还特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防肌萎缩侧索硬化或多发性硬化。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物按如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。
实施例
实施例1
2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
a)2-叔丁基-1，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
向在无水EtOH(290mL)中的乙醇钠的溶液(210mL，563mmol；21％在EtOH中)中加入乙基-2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸酯(45g，281mmol)和2，2-二甲基-丙脒(2，2-dimethyl-propionamidine)(59g，256mmol)，并且加热至回流12h。将混合物浓缩，将残余物用水(100mL)稀释并且用2N HCl水溶液酸化(pH 6-7)。将沉淀物过滤，在真空下干燥并且溶解在EtOH(100mL)中。在0℃加入H2SO4(10mL)，并且将混合物加热至回流2h。在冷却至25℃后，用NH3水溶液使溶液为碱性(pH～8-9)。将沉淀物过滤并在真空下干燥，以得到作为白色固体的2-叔丁基-1，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(18g，47％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(m/e)：192(M+H)。
b)2-叔丁基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2-叔丁基-1，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(2.5g，13mmol)和POCl3(10mL)的混合物回流3h。在冷却至25℃后，加入冰水(40mL)，并且用EtOAc(2x 75mL)萃取水层。将合并的有机层用水(4x 50mL)和盐水(40mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱在急骤硅胶(50％EtOAc/己烷)上将残余物纯化，以在蒸发含有级分的产物之后得到作为淡黄色固体的标题化合物(1.2g，44％)。MS(m/e)：210.4(M+H)。
c)2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2-叔丁基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1g，4.7mmol)、3，3-二氟-吡咯烷盐酸盐(1.1g，7.18mmol)和DIPEA(3ml，14.1mmol)在EtOH(15mL)中的溶液在100℃在密封管中搅拌16h。在真空中移除挥发性物质，并且将残余物溶解在DCM(20mL)中。将混合物用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过柱色谱在二氧化硅上用20％EtOAc/己烷洗脱将残余物纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(1g，74％)。MS(m/e)：280.8(M+H)。
d)2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(50mg，0.17mmol)、叔丁醇钾(31mg，0.268mmol)和2-氯苄基溴(55mg，0.268mmol)在NMP(1mL)中的溶液在微波辐射下在150℃加热30min。将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc(15mL)稀释，用水(2x 10mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过制备型HPLC[Xterra-RP18，10μ，19x250mm/乙腈/10mM，使用在水中的乙酸铵作为溶剂体系]纯化，以在蒸发含有级分的产物之后得到作为无色粘性固体的标题化合物(30mg，41％)。MS(m/e)：405(M+H)。
实施例2
2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：423(M+H)。
实施例3
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：449(M+H)。
实施例4
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：439(M+H)。
实施例5
2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：439(M+H)。
实施例6
2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：406(M+H)。
实施例7
2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：406(M+H)。
实施例8
5-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-3-甲基-1，2，4-二唑
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：377(M+H)。
实施例9
3-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：377(M+H)。
实施例10
2-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：377(M+H)。
实施例11
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：390(M+H)。
实施例12
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：377(M+H)。
实施例13
2-叔丁基-7-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：403(M+H)。
实施例14
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
a)2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2-叔丁基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1g，4.7mmol)、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(2g，7.18mmol)和DIPEA(3mL，14.1mmol)在EtOH(15mL)中的溶液在密封管中在100℃搅拌16h。在真空中移除挥发性物质，并且将残余物溶解在DCM(20mL)中。将有机层用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥、过滤、并且蒸发。通过柱色谱在二氧化硅上用20％EtOAc/己烷洗脱将残余物纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(750mg，57％)。MS(m/e)：273(M+H)。
b)6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
将2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(30mg，0.11mmol)、NaH(10mg，0.132mmol)和溴甲基-2-氯-苯(30mg，0.143mmol)在DMF(5mL)中的溶液在25℃搅拌12h。加入NH4Cl水溶液溶液并且在真空中浓缩。将残余物溶解在水(10mL)中，并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC将残余物纯化，以得到作为灰白色粘性固体的标题化合物(14mg，32％)。MS(m/e)：397(M+H)。
实施例15
6-[2-叔丁基-7-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：369(M+H)。
实施例16
6-[2-叔丁基-7-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：343(M+H)。
实施例17
6-[2-叔丁基-7-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：343(M+H)。
实施例18
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：415(M+H)。
实施例19
6-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：441(M+H)。
实施例20
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：398(M+H)。
实施例21
6-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：430.8(M+H)。
实施例22
6-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：369(M+H)。
实施例23
6-[2-叔丁基-7-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：369.6(M+H)。
实施例24
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
a)乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯
类似于用于2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和乙酸吡咯烷-3-基酯制备标题化合物。MS(m/e)：303(M+H)。
b)1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
在0℃向乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(100mg，0.33mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％，在油中；40mg；0.99mmol)，并且将反应混合物在25℃搅拌1h。在0℃加入1-溴甲基-2-氯-苯(135.3mg，0.66mmol)，并且将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，并且用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC[Xterra-RP18，10μ，19x250mm/乙腈/10mM，使用在水中的乙酸铵作为溶剂体系]将残余物纯化，以得到作为无色粘性固体的标题化合物(60mg，46％)。MS(m/e)：385(M+H)。
实施例25
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：403(M+H)。
实施例26
1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：429(M+H)。
实施例27
1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：419(M+H)。
实施例28
1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：419(M+H)。
实施例29
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：386(M+H)。
实施例30
1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：386(M+H)。
实施例31
1-[2-叔丁基-7-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：357(M+H)。
实施例32
1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：357(M+H)。
实施例33
1-[2-叔丁基-7-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：357(M+H)。
实施例34
1-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：357(M+H)。
实施例35
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯
在0℃向乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)(50mg，0.16mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％，在油中；10mg；0.192mmol)，并且将反应混合物在25℃搅拌1h。随后在0℃向此溶液加入5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑(28mg，0.20mmol)，并且将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，并且用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC[Xterra-RP18，10μ，19x250mm/乙腈/10mM，使用在水中的乙酸铵作为溶剂体系]将残余物纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(32mg，48％)。MS(m/e)：399.2(M+H)。
实施例36
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯
类似于用于乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯(实施例35)的合成所述的程序，由制备标题化合物乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯和1-溴甲基-2，3-二氯-苯。MS(m/e)：460.8(M+H)。
实施例37
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯
类似于用于乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯(实施例35)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯和3-氯甲基-4-甲基-呋咱制备标题化合物。MS(m/e)：399(M+H)。
实施例38
1-[2-叔丁基-7-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：383(M+H)。
实施例39
1-[2-叔丁基-7-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：331.2(M+H)。
实施例40
1-[2-叔丁基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例24，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：409.2(M+H)。
实施例41
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶
类似于用于2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)制备标题化合物。MS(m/e)：428.8(M+H)。
实施例42
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例28)在reprosil Chiral NR上的制备型HPLC分离得到作为白色泡沫体的标题化合物。MS(m/e)：419.1(M+H)。
实施例43
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例25)在reprosil Chiral NR上的制备型HPLC分离得到作为无色泡沫体的标题化合物。MS(m/e)：403.1(M+H)。
实施例44
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例27)在reprosil Chiral NR上的制备型HPLC分离得到作为白色泡沫体的标题化合物。MS(m/e)：419.2(M+H)。
实施例45
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例26)在reprosil Chiral NR上的制备型HPLC分离得到作为白色泡沫体的标题化合物。MS(m/e)：429.2(M+H)。
实施例46
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
a)乙酸(S)-1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯
类似于用于2-叔丁基-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1，步骤c)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和乙酸吡咯烷-3-基酯制备标题化合物。MS(m/e)：303(M+H)。
b)(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸(S)-1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例46，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：386(M+H)。
实施例47
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸(S)-1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例46，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：386(M+H)。
实施例48
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇
类似于用于1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇(实施例24)的合成所述的程序，由乙酸(S)-1-(2-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基酯(实施例46，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：357.2(M+H)。
实施例49
6-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：398(M+H)。
实施例50
6-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
类似于用于6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(实施例14)的合成所述的程序，由2-叔丁基-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14，步骤a)制备标题化合物。MS(m/e)：369(M+H)。
实施例51
药理学试验
进行以下试验以确定式I化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读出器(EvotecTechnologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
本发明的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于1μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。
例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下的人EC50值：
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并将活性成分与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每片
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (13)

1.式(I)的化合物：
其中
A是CH2或不存在；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自卤素、羟基和C1-8烷基羰基氧基中的取代基取代的吡咯烷基；且
R3是卤代苯基、C1-8烷基磺酰基苯基、卤代C1-8烷基苯基、卤代吡啶基、C1-8烷基二唑基、C1-8烷基三唑基、C1-8烷基四唑基、四氢呋喃基、C3-8环烷基四唑基或卤代C1-8烷基-1H-吡唑基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是CH2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自卤素和羟基中的取代基取代的吡咯烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自氟和羟基中的取代基取代的吡咯烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成二氟吡咯烷基或羟基吡咯烷基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是卤代苯基、卤代C1-8烷基苯基、C1-8烷基磺酰基苯基、卤代吡啶基或C1-8烷基二唑基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是二氯苯基、氯氟苯基、三氟甲基苯基、甲磺酰基苯基、氯吡啶基或甲基二唑基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自
2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-3-甲基-1，2，4-二唑；
3-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
2-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-叔丁基-7-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯；
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯；
乙酸[1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]酯；
1-[2-叔丁基-7-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
6-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；和
6-[2-叔丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自
2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；
3-[[2-叔丁基-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2，3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；和
(3S)-1-[2-叔丁基-7-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇。
10.一种用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物在X-A-R3存在下的反应：
其中X是离去基团且其中A和R1至R3是如权利要求1至7中任一项所限定的。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中或一过性缺血发作，或用于骨质调节。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防葡萄膜炎。
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