JP2016517874A - Cb2受容体アゴニストとしてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Aは、CH2であるか又は存在せず;
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニル又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルを形成し、該置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルキルカルボニルオキシから独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されているピロリジニルであり;そして、
R3は、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、アルキルオキサジアゾリル、アルキルトリアゾリル、アルキルテトラゾリル、オキソラニル、シクロアルキルテトラゾリル、又はハロアルキル−1H−ピラゾリルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
Aが、CH2である、式(I)で表される化合物;
R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニルを形成し、該置換ピロリジニルが、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されているピロリジニルである、式(I)で表される化合物;
R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニルを形成し、該置換ピロリジニルが、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されているピロリジニルである、式(I)で表される化合物;
R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と共に、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)で表される化合物;
R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と共に、ジフルオロピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、ヒドロキシピロリジニル、又はメチルカルボニルオキシピロリジニルを形成する、式(I)で表される化合物;
R3が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロピリジニル、又はアルキルオキサジアゾリルである、式(I)で表される化合物;
R3が、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、クロロピリジニル、又はメチルオキサジアゾリルである、式(I)で表される化合物;そして、
R3が、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルスルホニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、メチルオキサジアゾリル、ジメチルトリアゾリル、メチルテトラゾリル、シクロプロピルテトラゾリル、オキソラニル、又はトリフルオロメチル−1H−ピラゾリルである、式(I)で表される化合物。
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール;
3−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
2−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(4,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(3S)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(3R)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
[1−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート;
[1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート;
[1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート;
1−[2−tert−ブチル−7−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(3R)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
6−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;及び
6−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン。
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;及び
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール。
(式中、Xは、脱離基であり、そして、A及びR1〜R3は、上に定義した通りである)。
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、式(I)で表される化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防する医薬を調製するための、式(I)で表される化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、式(I)で表される化合物;そして、
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防する方法であって、有効量の式(I)で表される化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む方法。
無水EtOH(290mL)中のナトリウムエトキシド(210mL、563mmol;EtOH中21%)の溶液に、エチル−2−シアノ−4,4−ジエトキシブタノアート(45g、281mmol)及び2,2−ジメチル−プロピオンアミジン(59g、256mmol)を加え、そして12時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を水(100mL)で希釈し、2N HCl水溶液で酸性化(pH6〜7)した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、そしてEtOH(100mL)に溶解した。H2SO4(10mL)を0℃で加え、混合物を2時間加熱還流した。25℃に冷却後、溶液をNH3水溶液で塩基性(pH〜8−9)にした。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、2−tert−ブチル−1,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(18g、47%)を白色の固体として生成し、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。MS(m/e):192(M+H)。
2−tert−ブチル−1,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(2.5g、13mmol)とPOCl3(10mL)の混合物を、3時間還流した。25℃に冷却後、氷水(40mL)を加え、水層をEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×50mL)及び食塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、画分を含有する生成物の蒸発後、標記化合物(1.2g、44%)を明黄色の固体として生成した。MS(m/e):210.4(M+H)。
EtOH(15mL)中の2−tert−ブチル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1g、4.7mmol)、3,3−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩(1.1g、7.18mmol)及びDIPEA(3mL、14.1mmol)の溶液を、密閉管中で100℃にて16時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をDCM(20mL)に溶解した。混合物を水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、20% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1g、74%)をオフホワイトの固体として生成した。MS(m/e):280.8(M+H)。
NMP(1mL)中の2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.17mmol)、カリウムtert−ブトキシド(31mg、0.268mmol)及び2−クロロベンジルブロミド(55mg、0.268mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、150℃で30分間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、分取HPLC[Xterra-RP18、10μ、溶媒系として水中の酢酸アンモニウムを用いる19×250mm/アセトニトリル/10mM]により精製して、画分を含有する生成物の蒸発後、標記化合物(30mg、41%)を無色の粘着性固体として生成した。MS(m/e):405(M+H)。
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):423(M+H)。
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):449(M+H)。
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):439(M+H)。
2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):439(M+H)。
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):406(M+H)。
2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):406(M+H)。
5−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):377(M+H)。
3−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):377(M+H)。
2−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):377(M+H)。
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(4,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):390(M+H)。
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):377(M+H)。
2−tert−ブチル−7−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):403(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
a) 2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
EtOH(15mL)中の2−tert−ブチル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1g、4.7mmol)、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンオキサラート塩(2g、7.18mmol)及びDIPEA(3mL、14.1mmol)の溶液を、密閉管中で100℃にて16時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をDCM(20mL)に溶解した。有機層を水(2×10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、20% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(750mg、57%)を白色の固体として生成した。MS(m/e):273(M+H)。
DMF(5mL)中の2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.11mmol)、NaH(10mg、0.132mmol)及びブロモメチル−2−クロロ−ベンゼン(30mg、0.143mmol)の溶液を、25℃で12時間撹拌した。NH4Cl水溶液を加え、真空下で濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(14mg、32%)をオフホワイトの粘着性固体として生成した。MS(m/e):397(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):369(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(3S)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):343(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(3R)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):343(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):415(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):441(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):398(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):430.8(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):369(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):369.6(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
a) 酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び酢酸 ピロリジン−3−イルエステルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):303(M+H)。
乾燥DMF(5mL)中の酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(100mg、0.33mmol)の溶液に、NaH(油中60%;40mg;0.99mmol)を0℃で加え、そして反応混合物を25℃で1時間撹拌した。1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼン(135.3mg、0.66mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、分取HPLC[Xterra-RP18、10μ、溶媒系として水中の酢酸アンモニウムを用いる19×250mm/アセトニトリル/10mM]により精製して、標記化合物(60mg、46%)を無色の粘着性固体として生成した。MS(m/e):385(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):403(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):429(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):419(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):419(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):386(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):386(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):357(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):357(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):357(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):357(M+H)。
[1−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
乾燥DMF(5mL)中の酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)(50mg、0.16mmol)の溶液に、NaH(油中60%;10mg;0.192mmol)を0℃で加え、そして反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次に、この溶液に、5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾール(28mg、0.20mmol)を0℃で加え、そして反応混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、分取HPLC[Xterra-RP18、10μ、溶媒系として水中の酢酸アンモニウムを用いる19×250mm/アセトニトリル/10mM]により精製して、標記化合物(32mg、48%)をオフホワイトの固体として生成した。MS(m/e):399.2(M+H)。
[1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
[1−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート(実施例35)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル及び1−ブロモメチル−2,3−ジクロロ−ベンゼンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):460.8(M+H)。
[1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
[1−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート(実施例35)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから、標記化合物を調製した。MS(m/e):399(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):383(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(3R)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):331.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例24、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):409.2(M+H)。
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):428.8(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例28)のreprosil Chiral NRでの分取HPLC分離が、標記化合物を白色の泡状物として生成した。MS(m/e):419.1(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例25)のreprosil Chiral NRでの分取HPLC分離が、標記化合物を無色の泡状物として生成した。MS(m/e):403.1(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例27)のreprosil Chiral NRでの分取HPLC分離が、標記化合物を白色の泡状物として生成した。MS(m/e):419.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例26)のreprosil Chiral NRでの分取HPLC分離が、標記化合物を白色の泡状物として生成した。MS(m/e):429.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
a) 酢酸 (S)−1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び酢酸 ピロリジン−3−イルエステルから、標記化合物を調製した。MS(m/e):303(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 (S)−1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例46、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):386(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 (S)−1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例46、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):386(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 (S)−1−(2−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例46、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):357.2(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):398(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14、工程a)から、標記化合物を調製した。MS(m/e):369(M+H)。
薬理試験
下記の試験は、式(I)で表される化合物の活性を決定するために実施された。
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜標本(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合緩衝液(CB1受容体の場合、50mM トリス、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4;CB2受容体の場合、50mM トリス、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振とうしながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/B filter plate; Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能をKiのために、非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を使用して分析し、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)で表される化合物は、10μM未満、より特定すると1nM〜3μM、及び最も特定すると1nM〜100nMの親和性で、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。成長培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlに加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μlの溶解試薬(トリス、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μlの検出液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μMルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(式中、P=Ru730−B730/Ru645−B645)、ここで、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmの緩衝液コントロールである。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPの標準曲線の関数から決定する。
Claims (18)
- 式(I):
(式中、
Aは、CH2であるか又は存在せず;
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニル又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルを形成し、該置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルキルカルボニルオキシから独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されているピロリジニルであり;そして、
R3は、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、アルキルオキサジアゾリル、アルキルトリアゾリル、アルキルテトラゾリル、オキソラニル、シクロアルキルテトラゾリル、又はハロアルキル−1H−ピラゾリルである)
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。 - Aが、CH2である、請求項1記載の化合物。
- R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニルを形成し、該置換ピロリジニルが、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されているピロリジニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニルを形成し、該置換ピロリジニルが、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されているピロリジニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と共に、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロピリジニル、又はアルキルオキサジアゾリルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、クロロピリジニル、又はメチルオキサジアゾリルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール;
3−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
2−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(4,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(3S)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(3R)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
6−[2−tert−ブチル−7−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
[1−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート;
[1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート;
[1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート;
1−[2−tert−ブチル−7−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(3R)−オキソラン−3−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
6−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;及び
6−[2−tert−ブチル−7−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
から選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - 2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[[2−tert−ブチル−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;及び
(3S)−1−[2−tert−ブチル−7−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項10に記載の方法に従って製造したときの、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防する医薬を調製するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防する方法であって、有効量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む方法。
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