TWI680129B - 新穎吡咯并［２,３-ｄ］嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物
Figure TWI680129B_A0001
其中A及R1至R3係如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
本發明係關於可用於哺乳動物之治療及/或預防之有機化合物，且尤其關於為大麻受體2之優先激動劑之化合物。
本發明尤其係關於式(I)化合物
Figure TWI680129B_D0001
其中A係CH2或不存在；R1及R2與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其中經取代之吡咯啶基係經一或兩個獨立地選自鹵素、羥基及烷基羰氧基之取代基取代之吡咯啶基；且R3係鹵苯基、烷基磺醯基苯基、鹵烷基苯基、鹵吡啶基、烷基噁二唑基、烷基三唑基、烷基四唑基、氧雜戊環基、環烷基四唑基或鹵烷基-1H-吡唑基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
式(I)化合物尤其可用於治療或預防例如疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關之黃斑點退化、糖尿病性視網膜病、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒之視網膜病、眼部缺血性症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺 纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、灼熱、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調控、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、中風、短暫性缺血發作或眼色素層炎；式(I)化合物尤其可用於治療或預防糖尿病性視網膜病、視網膜靜脈阻塞或眼色素層炎。
大麻受體係一類屬於G蛋白偶聯受體超家族之細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱為大麻受體1(CB1)及大麻受體2(CB2)。CB1受體主要在中樞神經(即杏仁體、小腦、海馬)系統中表現且在周邊中以較少量表現。由CNR2基因編碼之CB2主要在免疫系統之細胞(例如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)表現。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現該受體主要在微膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
由於已顯示若干早期化合物在臨床前模型中對於多種人類疾病具有有益效應的事實，在過去的十年間對CB2受體激動劑之興趣已穩定上升(目前每年30-40個專利申請案)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20增刊1,53-7)、骨質量調控(Bab,I.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化 (Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)損傷係諸如中風、心肌梗塞、心肺分流及其他血管手術以及器官移植等病況中發生之組織損害的主要原因，且係多種病因之循環性休克過程併發的最終器官損害之主要機制。所有該等病況之特徵在於正常血液供應受破壞，從而導致組織氧化不足。再氧化(例如再灌注)係用以恢復正常組織氧化之最終治療。然而，血液缺乏氧及營養素會產生其中恢復循環會導致其他組織損害的病況。再灌注損傷之損害部分歸因於受損組織之發炎反應。由新返回之血液攜帶至區域之白血球因應組織損害釋放許多發炎因子(例如介白素)以及自由基。恢復血流將氧重新引入損害細胞蛋白、DNA及質膜之細胞內。
遠距缺血預處理(RIPC)代表控制身體抵抗由缺血及再灌注招致之損傷之內源保護能力的策略。其闡述以下有趣的現象：一個器官或組織之短暫性非致死缺血及再灌注在遠距器官或組織中賦予「致死」缺血再灌注損傷之後續發作的抗性。儘管已提出若干假說，但目前仍未知器官或組織之短暫性缺血及再灌注賦予保護之實際機制。
體液假說提出遠距器官或組織中產生之內源物質(例如腺苷、緩激肽、類鴉片、CGRP、內源性大麻、血管收縮素I或一些其他尚未鑒定之體液因子)進入血流並在靶組織中活化其各別受體且藉此募集參與缺血預處理之心臟保護之多種細胞內途徑。
最近數據指示內源性大麻及其受體、具體而言CB2可能藉由下調發炎反應來參與預處理且幫助預防再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。特定而言，使用CB2工具激動劑之最近研究展示減輕以下器官中之I/R損傷之此概念的功效：心臟 (Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年中，日益增加之文獻指示CB2亦可在亞慢性及慢性環境中令人感興趣。已顯示在與纖維化相關之慢性疾病之動物模型(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)；Yang,Y.Y.等人Liver Int 2009,29(5),678-85)中，CB1及CB2之特異性上調與CB2在肌纖維母細胞(負責纖維化進展之細胞)中之相關表現相關。
實際上已顯示，由選擇性CB2激動劑活化CB2受體可在彌漫性全身性硬化中發揮抗纖維化效應(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)，且CB2受體已作為實驗真皮纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及包含與慢性肝病相關之纖維形成的肝病理生理學(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)中之關鍵靶出現。
本發明化合物結合且調節CB2受體並具有較低CB1受體活性。
在本發明說明中，術語「烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，尤其甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基之具體實例係甲基。
術語「環烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環 烷基環，且具體而言為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之具體實例係環丙基。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或呈組合形式)表示氟、氯、溴或碘，且具體而言為氟、氯或溴，更具體而言為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示用至少一個鹵素取代該基團，具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至4個鹵素(即1個、2個、3個或4個鹵素)取代。具體「鹵素」係氟及氯。在R1及R2之定義中，氟為具體鹵素。
術語「鹵烷基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷基。具體「鹵烷基」係三氟甲基。
術語「羥基(hydroxyl及hydroxy)」(單獨或呈組合形式)表示-OH基團。
術語「羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-基團。
術語「氧基」(單獨或呈組合形式)表示-O-基團。
術語「胺基」(單獨或呈組合形式)表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。具體胺基係-NH-。
術語「磺醯基」(單獨或呈組合形式)表示-S(O)2-基團。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性且並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體而言鹽酸)及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸)形成。 此外，該等鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。源自無機鹼之鹽包含(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。源自 有機鹼之鹽包含(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包含天然經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂)。式(I)化合物亦可以兩性離子存在。式(I)化合物之尤佳醫藥上可接受之鹽係鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸之鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能基上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包含生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯基氧基甲基酯。此外，類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯，通式(I)化合物之任何生理上可接受之等效物皆在本發明之範疇內。
若起始材料之一或式(I)化合物含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在關鍵步驟前使用業內熟知之方法引入適當保護基團(如(例如)「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley,New York中所闡述)。該等保護基團可在合成之後期階段使用文獻中所闡述之標準方法來移除。保護基團之實例係第三丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、羰苄氧基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以下列形式存在：光學純鏡像異構體、鏡像異構體(例如外消旋物)之混合物、非鏡像異構體之混合物、非鏡像異構體外消旋物或非鏡像異構體外消旋物之混合物。
術語「不對稱碳原子」意指具有4個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
本發明尤其係關於：式(I)化合物，其中A係CH2；式(I)化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基係經一或兩個獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代之吡咯啶基；式(I)化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基係經一或兩個獨立地選自氟及羥基之取代基取代之吡咯啶基；式(I)化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子一起形成二氟吡咯啶基或羥基吡咯啶基；式(I)化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子一起形成二氟吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、羥基吡咯啶基或甲基羰氧基吡咯啶基；式(I)化合物，其中R3係鹵苯基、鹵烷基苯基、烷基磺醯基苯基、鹵吡啶基或烷基噁二唑基；式(I)化合物，其中R3係二氯苯基、氯氟苯基、三氟甲基苯基、甲基磺醯基苯基、氯吡啶基或甲基噁二唑基；及式(I)化合物，其中R3係氯苯基、二氯苯基、氯氟苯基、甲基磺醯基苯基、三氟甲基苯基、氯吡啶基、甲基噁二唑基、二甲基三唑基、甲基四唑基、環丙基四唑基、氧雜戊環基或三氟甲基-1H-吡唑基。
本發明進一步係關於式(I)化合物，其選自：2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶； 2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；5-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；3-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；2-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷； 6-[2-第三丁基-7-[(3S)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(3R)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇； 1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯；乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯；乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯；1-[2-第三丁基-7-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(3R)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶； (3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；6-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；及6-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。
本發明進一步係關於式(I)化合物，其選自：2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；3-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；及(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇。
可根據以下方案完成式(I)化合物之合成。
除非另外指明，否則A及R1至R3具有如上文所定義之含義。
本發明式I化合物之製備可以依序或彙聚式合成途徑實施。本發明化合物之合成顯示於以下方案中。實施反應及純化所得產物所需之技術為彼等熟習此項技術者已知。除非指明相反之情形，否則在對該等製程之以下說明中所用的取代基及上下標具有本文之前所給出之含義。更詳細地，式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出 之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者已知。而且，關於影響所述反應之文獻中所闡述之反應條件參見(例如)：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons,New York,NY.1999)。已發現可在溶劑存在或不存在下方便地實施反應。對欲採用之溶劑之性質無具體限制，前提係其對所涉及反應或試劑無有害效應且其可至少一定程度地溶解試劑。所述反應可在寬溫度範圍內進行，且精確反應溫度對本發明並不重要。方便地在介於-78℃與回流間之溫度範圍內實施所述反應。反應所需之時間亦可端視許多因素(尤其為反應溫度及試劑之性質)廣泛地變化。然而，0.5h至若干天之時段通常將足以獲得所述中間體及化合物。反應序列並不限於方案中所展示者，然而，端視起始材料及其各別反應性，反應步驟之序列可自由變化。起始材料在市面上有售或可藉由類似於下文所給出之方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所闡述之方法或藉由業內已知之方法製備。
Figure TWI680129B_D0002
a)2-第三丁基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶II在市面上有售，且可在鹼存在或不存在下方便地與胺(市售或業內已知)反應，以提供中間體III。
b)中間體III可在鹼存在或不存在下方便地與親電子劑(市售或業內已知)反應，以獲得標題化合物(I)。
序列中所用之任何保護基團可在步驟a)或b)之後裂解。
因此，本發明係關於製備式(I)化合物之製程，其包括使式(A)化合物在X-A-R3存在下反應，
Figure TWI680129B_D0003
其中X係離去基團，且其中A及R1至R3係如上文所定義。
在本發明製程中，適宜離去基團係例如氯或溴。
本發明製程可在鹼存在下實施。適宜鹼之實例係NaH或KOtBu。
本發明製程可在例如NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)、DMF(二甲基甲醯胺)或THF(四氫呋喃)中實施。
本發明亦係關於根據上述製程製造之式(I)化合物。
本發明亦尤其係關於：式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關之黃斑點退化、糖尿病性視網膜病、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒之視網膜病、眼部缺血性症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、灼熱、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調控、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、中風、短暫性缺血發作或眼色素層炎；式(I)化合物之用途，其用於製備用來治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關之黃斑點退化、糖尿病性視網膜病、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒之視網膜病、眼部缺血性症候 群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、灼熱、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調控、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、中風、短暫性缺血發作或眼色素層炎；式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關之黃斑點退化、糖尿病性視網膜病、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒之視網膜病、眼部缺血性症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、灼熱、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調控、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、中風、短暫性缺血發作或眼色素層炎；及治療或預防以下疾病之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關之黃斑點退化、糖尿病性視網膜病、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒之視網膜病、眼部缺血性症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、灼熱、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調控、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、中風、短暫性缺血 發作或眼色素層炎，該方法包括向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
本發明尤其係關於式(I)化合物，其用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，尤其缺血或再灌注損傷。
本發明尤其係關於式(I)化合物，其用於治療或預防心肌梗塞。
本發明進一步尤其係關於式(I)化合物，其用於治療或預防年齡相關之黃斑點退化、糖尿病性視網膜病、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒之視網膜病、眼部缺血性症候群、地圖狀萎縮或眼色素層炎。
本發明進一步尤其係關於式(I)化合物，其用於治療或預防肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或多發性硬化症。
本發明進一步係關於根據本發明製程製造之式(I)化合物。
本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。在一實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下且以期望純度與生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來調配成蓋侖氏投與形式。調配物之pH主要取決於化合物之具體用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一實例中，將式(I)化合物調配於乙酸鹽緩衝液(pH 5)中。在另一實施例中，式(I)化合物無菌。化合物可以(例如)固體或非晶型組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包含所治療之具體病症、所治療之具體哺乳動物、個體患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包含經口、局部(包含經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、 肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包含肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於例如以下文獻中：Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之美觀呈現或幫助製造醫藥產品(即藥劑)。
現在將藉由以下實例來闡釋本發明，該等實例不具有限制性特徵。
實例 實例1 2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0004
a)2-第三丁基-1,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
Figure TWI680129B_D0005
向乙醇鈉(210mL,563mmol；於EtOH中之21%)於無水EtOH(290mL)中之溶液添加2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(45g,281mmol)及2,2-二甲基-丙脒(59g,256mmol)，且加熱至回流並保持12h。將混合物濃縮，用水(100mL)稀釋殘餘物且用2N HCl水溶液酸化(pH 6-7)。將沈澱過濾，在真空下乾燥且溶解於EtOH(100mL)中。在0℃下添加H2SO4(10mL)，且將混合物加熱至回流並保持2h。冷卻至25℃後，用NH3水溶液將溶液製成鹼性(pH約8-9)。將沈澱過濾且在真空下乾燥，以獲得白色固體狀2-第三丁基-1,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(18g,47%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(m/e)：192(M+H)。
b)2-第三丁基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0006
將2-第三丁基-1,7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(2.5g,13mmol)及POCl3(10mL)之混合物回流3h。冷卻至25℃後，添加冰水(40mL)且用EtOAc(2×75mL)萃取水層。用水(4×50mL)及鹽水(40mL)洗 滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠(50% EtOAc/己烷)上之管柱層析純化殘餘物，以在蒸發含有產物之流份後獲得淺黃色固體狀標題化合物(1.2g,44%)。MS(m/e)：210.4(M+H)。
c)2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0007
在100℃下將2-第三丁基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,4.7mmol)、3,3-二氟-吡咯啶鹽酸鹽(1.1g,7.18mmol)及DIPEA(3ml,14.1mmol)於EtOH(15mL)中之溶液於密封管中攪拌16h。在真空中移除揮發物且將殘餘物稀釋於DCM(20mL)中。用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由二氧化矽上之管柱層析純化殘餘物，用20% EtOAc/己烷溶析，以獲得灰白色固體狀標題化合物(1g,74%)。MS(m/e)：280.8(M+H)。
d)2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
在150℃下在微波輻照下，將2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50mg,0.17mmol)、第三丁醇鉀(31mg,0.268mmol)及2-氯苄溴(55mg,0.268mmol)於NMP(1mL)中之溶液加熱30min。將反應混合物冷卻至25℃，用EtOAc(15mL)稀釋，用水(2×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC[Xterra-RP18,10μ,19×250mm/使用乙腈/於水中之10mM乙酸銨作為溶劑系統]純化殘餘物，以在蒸發含有產物之流份後獲得無色黏性固體狀標題化合物(30mg,41%)。MS(m/e)：405(M+H)。
實例2 2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0008
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：423(M+H)。
實例3 2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0009
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：449(M+H)。
實例4 2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0010
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：439(M+H)。
實例5 2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0011
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：439(M+H)。
實例6 2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0012
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：406(M+H)。
實例7 2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0013
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：406(M+H)。
實例8 5-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑
Figure TWI680129B_D0014
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例4，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：377(M+H)。
實例9 3-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
Figure TWI680129B_D0015
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：377(M+H)。
實例10 2-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑
Figure TWI680129B_D0016
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：377(M+H)。
實例11 2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0017
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：390(M+H)。
實例12 2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯 并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0018
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：377(M+H)。
實例13 2-第三丁基-7-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0019
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：403(M+H)。
實例14 6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6- 氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0020
a)2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0021
在100℃下將2-第三丁基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,4.7mmol)、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷草酸鹽(2g,7.18mmol)及DIPEA(3mL,14.1mmol)於EtOH(15mL)中之溶液於密封管中攪拌16h。在真空中移除揮發物且將殘餘物溶解於DCM(20mL)中。用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且蒸發。藉由二氧化矽上之管柱層析純化殘餘物，用20% EtOAc/己烷溶析，以獲得白色固體狀標題化合物(750mg,57%)。MS(m/e)：273(M+H)。
b)6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
在25℃下將2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30mg,0.11mmol)、NaH(10mg,0.132mmol)及溴甲基-2-氯-苯(30mg,0.143mmol)於DMF(5mL)中之溶液攪拌12h。添加NH4Cl水溶液且在真空中濃縮。將殘餘物溶於水(10mL)中且用EtOAc(2×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得灰白色黏性 固體狀標題化合物(14mg,32%)。MS(m/e)：397(M+H)。
實例15 6-[2-第三丁基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0022
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：369(M+H)。
實例16 6-[2-第三丁基-7-[(3S)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0023
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：343(M+H)。
實例17 6-[2-第三丁基-7-[(3R)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0024
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：343(M+H)。
實例18 6-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0025
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：415(M+H)。
實例19 6-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0026
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：441(M+H)。
實例20 6-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0027
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：398(M+H)。
實例21 6-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0028
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：430.8(M+H)。
實例22 6-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0029
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：369(M+H)。
實例23 6-[2-第三丁基-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0030
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：369.6(M+H)。
實例24 1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0031
a)乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯
Figure TWI680129B_D0032
以與合成2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及乙酸吡咯啶-3-基酯製備標題化合物。MS(m/e)：303(M+H)。
b)1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
在0℃下向乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(100mg,0.33mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液添加NaH(於油中之60%；40mg；0.99mmol)，且在25℃下將反應混合物攪拌1h。在0℃下添加1-溴甲基-2-氯-苯(135.3mg,0.66mmol)，並在25℃下將反應混合物攪拌12h。用NH4Cl水溶液(10mL)驟冷混合物且用 EtOAc(2×20mL)萃取。用水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC[Xterra-RP18,10μ,19×250mm/使用乙腈/於水中之10mM乙酸銨作為溶劑系統]純化殘餘物，以獲得無色黏性固體狀標題化合物(60mg,46%)。MS(m/e)：385(M+H)。
實例25 1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0033
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：403(M+H)。
實例26 1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0034
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：429(M+H)。
實例27 1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0035
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：419(M+H)。
實例28 1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0036
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：419(M+H)。
實例29 1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0037
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：386(M+H)。
實例30 1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0038
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：386(M+H)。
實例31 1-[2-第三丁基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0039
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：357(M+H)。
實例32 1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0040
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：357(M+H)。
實例33 1-[2-第三丁基-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0041
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：357(M+H)。
實例34 1-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0042
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：357(M+H)。
實例35 乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯
Figure TWI680129B_D0043
在0℃下向乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)(50mg,0.16mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液添加NaH(於油中之60%；10mg；0.192mmol)，且在25℃下將反應混合物攪拌1h。然後在0℃下向此溶液中添加5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑(28mg,0.20mmol)，並在25℃下將反應混合物攪拌12h。用 NH4Cl水溶液(10mL)驟冷混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC[Xterra-RP18,10μ,19×250mm/使用乙腈/於水中之10mM乙酸銨作為溶劑系統]純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀標題化合物(32mg,48%)。MS(m/e)：399.2(M+H)。
實例36 乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯
Figure TWI680129B_D0044
以與合成乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯(實例35)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯及1-溴甲基-2,3-二氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：460.8(M+H)。
實例37 乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯
Figure TWI680129B_D0045
以與合成乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯(實例35)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯及3-氯甲基 -4-甲基-呋呫製備標題化合物。MS(m/e)：399(M+H)。
實例38 1-[2-第三丁基-7-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0046
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：383(M+H)。
實例39 1-[2-第三丁基-7-[(3R)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0047
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：331.2(M+H)。
實例40 1-[2-第三丁基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0048
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例24，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：409.2(M+H)。
實例41 2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure TWI680129B_D0049
以與合成2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)製備標題化合物。MS(m/e)：428.8(M+H)。
實例42 (3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0050
藉由reprosil對掌性NR上之製備型HPLC分離1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例28),獲得白色泡沫狀標題化合物。MS(m/e)：419.1(M+H)。
實例43 (3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0051
藉由reprosil對掌性NR上之製備型HPLC分離1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例25)，獲得無色泡沫狀標題化合物。MS(m/e)：403.1(M+H)。
實例44 (3S)-1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0052
藉由reprosil對掌性NR上之製備型HPLC分離1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例27)，獲得白色泡沫狀標題化合物。MS(m/e)：419.2(M+H)。
實例45 (3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0053
藉由reprosil對掌性NR上之製備型HPLC分離1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例26),獲得白色泡沫狀標題化合物。MS(m/e)：429.2(M+H)。
實例46 (3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0054
a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯
Figure TWI680129B_D0055
以與合成2-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例1，步驟c)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及乙酸吡咯啶-3-基酯製備標題化合物。MS(m/e)：303(M+H)。
b)(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶)-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例46，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：386(M+H)。
實例47 (3S)-1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0056
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例46，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：386(M+H)。
實例48 (3S)-1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇
Figure TWI680129B_D0057
以與合成1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇(實例24)所闡述類似之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-基酯(實例46，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：357.2(M+H)。
實例49 6-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0058
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：398(M+H)。
實例50 6-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure TWI680129B_D0059
以與合成6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(實例14)所闡述類似之程序，自2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(實例14，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：369(M+H)。
實例51 藥理學測試
實施以下測試以測定式I化合物之活性：
放射性配體結合分析
分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及1.5nM或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體來測定本發明化合物對大麻CB1受體之親和力。在30℃振盪下以0.2ml之總體積在結合緩衝液(50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸BSA(對於CB1受體為pH 7.4)及50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸BSA(對於CB2受體為pH 7.4))中結合1h。藉由塗覆有0.5%聚乙烯亞胺之微過濾板(UniFilter GF/B過濾板；Packard)快速過濾來終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution有限公司)利用自飽和實驗測定之[3H]CP55,940之Kd值來分析 結合放射活性之Ki。式(I)化合物顯示對CB2受體之極佳親和力，且親和力低於10μM、更具體而言1nM至3μM且最具體而言1nM至100nM。
cAMP分析
在實驗前17-24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞以50.000個細胞/孔接種於具有平坦透明底部之黑色96孔板(Corning Costar第3904號)中之DMEM(Invitrogen編號31331)、1×HT補充物與10%胎牛血清中，且在5% CO2及37℃下在加濕培育器中培育。將生長培養基更換為含有1mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液，並在30℃下培育30min。將化合物添加至100μl之最終分析體積且在30℃下培育30min。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組，藉由添加50μl溶解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50μl檢測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM釕-2-AHA-cAMP)來終止分析(Roche Diagnostics)，並在室溫下振盪2h。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時間解析能量轉移。將板量測兩次，其中在355nm下激發且分別在730nm(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)下發射(延遲100ns且設門100ns，總暴露時間為10s)。如下計算FRET信號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係在730nM下量測之測試孔，T645係在645nm下量測之測試孔，B730及B645分別係730nm及645nm下之緩衝液對照。根據自10μM跨越至0.13nM cAMP之標準曲線的函數測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution有限公司)測定EC50值。自此分析產生之寬範圍大麻激動劑之EC50值與科學文獻中所公開之值一致。
本發明化合物係CB2受體激動劑，其EC50值低於1μM且在相應分 析中其相對CB1之選擇性為至少10倍。本發明之具體化合物係CB2受體激動劑，其EC50低於0.05μM且在相應分析中其相對CB1之選擇性為至少500倍。
例如，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC50值：
實例A
可以習用方式製造含有下列成份之膜包衣錠劑：
篩分活性成份且與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液對混合物進行造粒。然後將顆粒與羥乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓縮，分別獲得120mg或350mg之核心。用上文所提及膜包衣之水溶液/懸浮液對核心進行包覆。
實例B
可以習用方式製造含有下列成份之膠囊：
篩分該等組份並混合且填充至2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有下列組成：
將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，適當過量地填充至瓶中並滅菌。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI680129B_C0001
    其中A係CH2或不存在；R1及R2與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其中經取代之吡咯啶基係經一或兩個獨立地選自鹵素、羥基及C1-8烷基羰氧基之取代基取代之吡咯啶基；且R3係鹵苯基、C1-8烷基磺醯基苯基、鹵C1-8烷基苯基、鹵吡啶基、C1-8烷基噁二唑基、C1-8烷基三唑基、C1-8烷基四唑基、氧雜戊環基、環烷基四唑基或鹵C1-8烷基-1H-吡唑基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A係CH2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基係經一或兩個獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代之吡咯啶基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基係經一或兩個獨立地選自氟及羥基之取代基取代之吡咯啶基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子一起形成二氟吡咯啶基或羥基吡咯啶基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R3係鹵苯基、鹵C1-8烷基苯基、C1-8烷基磺醯基苯基、鹵吡啶基或C1-8烷基噁二唑基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3係二氯苯基、氯氟苯基、三氟甲基苯基、甲基磺醯基苯基、氯吡啶基或甲基噁二唑基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其選自2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；5-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；3-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；2-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；6-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(3S)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(3R)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；6-[2-第三丁基-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；1-[2-第三丁基-7-[(2-氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯；乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯；乙酸[1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-基]酯；1-[2-第三丁基-7-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(3R)-氧雜戊環-3-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；6-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；及6-[2-第三丁基-7-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。
  9. 如請求項1或2之化合物，其選自2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶；3-[[2-第三丁基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2,3-二氯苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇；及(3S)-1-[2-第三丁基-7-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡咯啶-3-醇。
  10. 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法，其包括使式(A)化合物在X-A-R3存在下反應，
    Figure TWI680129B_C0002
    其中X係離去基團，且其中A及R1至R3係如請求項1至7中之任一項所定義。
  11. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至9中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製備用來治療以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關之黃斑點退化、糖尿病性視網膜病、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒之視網膜病、眼部缺血性症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、灼熱、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、發熱、肝硬化或腫瘤、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、中風、短暫性缺血發作或眼色素層炎，或用於製備用來調控骨質量之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該發炎為發炎性腸病或牙齦炎。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58390B1 (sr) 2013-09-06 2019-04-30 Hoffmann La Roche Derivati triazolo[4,5-d]pirimidina kao antagonisti cb2 receptora
CN107074864B (zh) * 2014-11-07 2019-12-27 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
JP7090037B2 (ja) 2016-06-23 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体
CN113943297A (zh) * 2016-06-23 2022-01-18 豪夫迈·罗氏有限公司 对2型大麻素受体具有亲和力的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
JP6964099B2 (ja) 2016-06-23 2021-11-10 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653304B2 (en) 2000-02-11 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Co. Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
TWI270549B (en) * 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
PT1999132E (pt) * 2006-03-30 2012-10-02 Irm Llc Azolopirimidinas como inibidores de atividade do recetor canabinóide 1
WO2008141239A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol [1,2-a] pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
US20090062253A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclodiazepine cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
WO2009051705A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
AP2012006192A0 (en) * 2009-10-15 2012-04-30 Pfizer PyrroloÄ2,3-DÜ pyrimidine compounds.
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
UA111640C2 (uk) 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
WO2014005968A1 (en) 2012-07-04 2014-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel adamantyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
WO2014086805A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
SI2928882T1 (sl) 2012-12-07 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazinski derivati kot agonisti receptorja CB2
JP6426618B2 (ja) 2012-12-07 2018-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規なピリジン誘導体
BR112015009600A2 (pt) 2012-12-07 2017-07-04 Hoffmann La Roche piridina-2-amidas úteis como agonistas cb2
KR102369407B1 (ko) 2013-03-07 2022-03-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 피라졸 유도체
PE20151977A1 (es) 2013-05-02 2016-01-07 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de purina

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