JP6513636B2 - Cb2受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 - Google Patents
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[式中、
Aは、CH2、CH2CH2、CH2COであるか又は存在せず;
R1は、tert−ブチル、tert−ブチルアミノ、2,2−ジメチルプロピルオキシ又はハロゲンであり;
R2及びR3は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、置換ピロリジニル、チアゾリジニル、アルキルピペラジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクチル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、置換アゼチジニル、2,2−ジオキソ−2λ6−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル又はハロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプチルを形成し(ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ及びハロアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル及びハロアルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである);そして
R4は、水素、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、シクロアルキル、アルキル、アルキルオキサジアゾリル、オキソラニル、アルキルテトラゾリル、アルコキシ、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキル、アルコキシフェニル、ジオキソチエタニル、シクロアルキルテトラゾリル、ハロアルキル−1H−ピラゾリル又はシクロアルキルアルキルテトラゾリルである]で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステルに関する。
Aが、CH2、CH2CH2、CH2COであるか又は存在せず;
R1が、tert−ブチル、tert−ブチルアミノ又は2,2−ジメチルプロピルオキシであり;
R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、置換ピロリジニル、チアゾリジニル、アルキルピペラジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクチル又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルを形成し(ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ及びアルキルカルボニルアミノから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているピロリジニルである);そして
R4が、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、シクロアルキル、アルキル、アルキルオキサジアゾリル、オキソラニル、アルキルテトラゾリル、アルコキシ、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキル、アルコキシフェニル、ジオキソチエタニル、シクロアルキルテトラゾリル又はハロアルキル−1H−ピラゾリルである、化合物又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステルを対象とする。
Aが、CH2である、式(I)の化合物;
R1が、tert−ブチル又は2,2−ジメチルプロピルオキシである、式(I)の化合物;
R1が、tert−ブチルである、式(I)の化合物;
R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、置換ピロリジニル又は置換アゼチジニルを形成する(ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル及びシアノから独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びハロアルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである)、式(I)の化合物;
R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、置換ピロリジニル又は置換アゼチジニルを形成する(ここで、置換ピロリジニルは、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル及びシアノから独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、フルオロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである)、式(I)の化合物;
R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、ジフルオロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、シアノピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル又は(ヒドロキシル)(トリフルオロメチル)アゼチジニルを形成する、式(I)の化合物;
R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換ピロリジニルを形成する(ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン及びヒドロキシルから独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているピロリジニルである)、式(I)の化合物;
R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換ピロリジニルを形成する(ここで、置換ピロリジニルは、フッ素及びヒドロキシルから独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているピロリジニルである)、式(I)の化合物;
R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物;
R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ジフルオロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、メチルカルボニルアミノ、チアゾリジニル、メチルピペラジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクチル又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、(メチル)(ヒドロキシル)ピロリジニル、ヒドロキシアルキルピロリジニル又はシアノピロリジニルを形成する、式(I)の化合物;
R4が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、オキソラニル、アルキルスルホニルフェニル、ピリジニル又はシクロアルキルテトラゾリルである、式(I)の化合物;
R4が、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、オキソラニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル又はシクロプロピルテトラゾリルである、式(I)の化合物;
R4が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、オキソラニル、アルキルスルホニルフェニル又はピリジニルである、式(I)の化合物;
R4が、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、オキソラニル、メチルスルホニルフェニル又はピリジニルである、式(I)の化合物;及び
R4が、フェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、オキソラニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、メチルオキサジアゾリル、シクロヘキシル、メチル、オキソラニル、メチルテトラゾリル、メトキシ、トリフルオロメチル、メトキシフェニル、チエタニル、トリフルオロメチル−1H−ピラゾリル又はシクロプロピルテトラゾリルである、式(I)の化合物に関する。
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メチルフェニル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
5−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−9−(シクロヘキシルメチル)−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−エチルプリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−プロピルプリン;
2−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(オキソラン−3−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−フェニルエチル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−メトキシエチル)プリン;
3−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
2−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−(2−クロロフェニル)エタノン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メトキシフェニル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−ピリジン−3−イルエチル)プリン;
2−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−ピリジン−2−イルエタノン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
3−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]チエタン1,1−ジオキシド;
1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メトキシフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−(2−tert−ブチル−9−エチルプリン−6−イル)ピロリジン−3−オール;
1−(2−tert−ブチル−9−プロピルプリン−6−イル)ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(2−フェニルエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(シクロヘキシルメチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(オキソラン−3−イル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−[2−tert−ブチル−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−(2−クロロフェニル)エタノン;
N−{(S)−1−[2−tert−ブチル−9−(2−クロロ−ベンジル)−9H−プリン−6−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
7−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
7−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
N−[1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
7−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
2−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
5−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
3−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
7−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
N−[(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
7−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−2−アミン;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン;
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン;
2−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
5−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール;
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
N−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プリン−2−アミン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
3−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
N−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−2−アミン;
6−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
3−[[2−tert−ブチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール;
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール;
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
6−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;及び
3−[[2−tert−ブチル−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール。
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9H−プリン;
[(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート;
[1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−イル]アセタート;
9−ベンジル−2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−プロパン−2−イルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−プロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(2R,3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プリン;
3−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−1,3−チアゾリジン;
6−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2λ6−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド;
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[1−(シクロプロピルメチル)テトラゾール−5−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−tert−ブチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)プリン;及び
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルアゼチジン−3−オール。
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(オキソラン−3−イル)プリン;
2−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−(2−クロロフェニル)エタノン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−ピリジン−3−イルエチル)プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン;及び
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン。
2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プリン;
3−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−1,3−チアゾリジン;
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル;及び
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール。
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防用の医薬品の製造のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための式(I)の化合物;及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、虚血性眼症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物をこれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
で示される化合物のY−A−R4(式中、Yは、脱離基であり、そしてA及びR1〜R4は、上記と同義である)の存在下での反応を含む方法に関する。
無水ピリジン(200mL)中の5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アミド(10g、79.36mmol)及びDMAP(291mg、2.38mmol)の溶液に、2,2−ジメチル−プロピオニルクロリド(10.74mL、87.30mmol)をゆっくり加え、反応混合物を80℃で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を冷水(50mL)で希釈した。沈殿物を濾過し、水(30mL)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(9g、54%)を灰色の固体として生成した。MS(m/e):211.4(M+H)。
KHCO3水溶液(0.5N、400mL)中の5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アミド(22g、174.6mmol)の溶液を、48時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を0℃に冷却し、10% HCl水溶液を用いてpHを6に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、トルエンで共沸して、褐色の固体を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2〜5% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(12g、36%)を淡黄色の固体として生成した。MS(m/e):191.0(M+H)。
CHCl3(100mL)中の2−tert−ブチル−5,9−ジヒドロ−プリン−6−オン(4g、20.83mmol)の溶液に、DMF(4mL)、続いてSOCl2(3.04mL、41.66mmol)を加え、反応混合物を3時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水(50mL)で希釈し、25℃で10分間撹拌し、濾過した。沈殿物を水及びペンタンで洗浄して、標記化合物(3.6g、82%)をオフホワイトの固体として生成した。MS(m/e):211.2(M+H)。
EtOH(10mL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン(970mg、4.62mmol)及び3,3−ジフルオロ−ピロリジン(995mg、6.93mmol)の溶液に、DIPEA(2.29mL、13.86mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(60mL)で溶解し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(1g、77%)をオフホワイトの固体として生成した。MS(m/e):282.2(M+H)。
乾燥DMF(3mL)中の2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(50mg、0.178mmol)の溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%)(10mg、0.214mmol)を加え、反応混合物を25℃で45分間撹拌した。反応混合物に1−ブロモメチル−4−クロロ−ベンゼン(54.7mg、0.267mmol)を0℃で加え、反応混合物を60℃に16時間加熱した。混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×15mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(54.7mg、61%)を淡黄色の液体として生成した。MS(M/e):406.4(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):406.4(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メチルフェニル)メチル]プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1−ブロモメチル−4−メチル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):386.0(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):424.0(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):440.0(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):407.0(M+H)。
5−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び5−クロロメチル−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾールから調製した。MS(m/e):378.2(M+H)。
2−tert−ブチル−9−(シクロヘキシルメチル)−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及びブロモメチル−シクロヘキサンから調製した。MS(m/e):378.2(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−エチルプリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及びヨード−エタンから調製した。MS(m/e):310.2(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−プロピルプリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1−ヨード−プロパンから調製した。MS(m/e):324.0(M+H)。
2−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び2−クロロメチル−5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾールから調製した。MS(m/e):378.2(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(オキソラン−3−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び3−ブロモ−テトラヒドロ−フランから調製した。MS(m/e):352.0(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−フェニルエチル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び2−ブロモ−エチル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):386.0(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e):378.2(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−メトキシエチル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1−ヨード−2−メトキシ−エタンから調製した。MS(m/e):340.0(M+H)。
3−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから調製した。MS(m/e):378.2(M+H)。
2−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−(2−クロロフェニル)エタノン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び2−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノンから調製した。MS(m/e):434.0(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):450.0(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパンから調製した。MS(m/e):378.2(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メトキシフェニル)メチル]プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び1−ブロモメチル−4−メトキシ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):402.2(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び3−クロロ−2−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):407.0(M+H)。
EtOH(7mL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン(1.2g、5.71mmol)及び酢酸ピロリジン−3−イルエステル(1.66g、6.85mmol)の溶液に、Et3N(2.37mL、17.14mmol)を25℃で加え、反応混合物を100℃で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー(30〜45%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(1.1g、63%)をオフホワイトの固体として生成した。MS(m/e):304.0(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):386.2(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−ピリジン−3−イルエチル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び3−(2−ブロモ−エチル)−ピリジンから調製した。MS(m/e):387.2(M+H)。
2−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−ピリジン−2−イルエタノン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び2−ブロモ−1−ピリジン−2−イル−エタノンから調製した。MS(m/e):401.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):386.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ブロモメチル−4−クロロ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):386.2(M+H)。
3−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]チエタン1,1−ジオキシド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び3−ブロモ−チエタン1,1−ジオキシドから調製した。MS(m/e):386.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):420.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び5−クロロメチル−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾールから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):358.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾールから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):358.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メトキシフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ブロモメチル−4−メトキシ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):382.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び3−クロロ−2−クロロメチル−ピリジンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):387.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):387.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):430.0(M+H)。
1−(2−tert−ブチル−9−エチルプリン−6−イル)ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及びヨード−エタンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):290.0(M+H)。
1−(2−tert−ブチル−9−プロピルプリン−6−イル)ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及びヨード−プロパンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):304.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ヨード−2−メトキシ−エタンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):320.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−(2−フェニルエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び2−(ブロモ−エチル)−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):365.9(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ブロモメチル−4−メチル−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):365.9(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−(シクロヘキシルメチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及びブロモメチル−シクロヘキサンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):358.0(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例1、工程d)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから調製した。MS(m/e):430.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):404.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):358.4(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。その後、トリチル保護基をTFAで切断した。MS(m/e):410.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):358.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−(オキソラン−3−イル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び3−ブロモテトラヒドロフランから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):332.2(M+H)。
2−[2−tert−ブチル−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−(2−クロロフェニル)エタノン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例22、工程a)及び2−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):414.0(M+H)。
EtOH(30mL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン(600mg、2.857mmol)及び(S)−N−ピロリジン−3−イル−アセトアミド(402.28mg、3.143mmol)の溶液に、DIPEA(1.49mL、8.571mmol)を加え、生じた反応混合物を100℃で16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をDCM(200mL)で希釈し、水で洗浄した(2×75mL)。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(30〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(660mg、76%)をオフホワイトの固体として生成した。MS(m/e):303.0(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):427.4(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):427.4(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び1−ブロモメチル−4−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):427.0(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び1−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):461.2(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):471.2(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):428.2(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び3−クロロ−2−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):428.2(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び2−クロロメチル−5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾールから調製した。MS(m/e):399.0(M+H)。
N−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタンから調製した。MS(m/e):288.0(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):412.4(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):412.2(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び1−ブロモメチル−4−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):412.2(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び1−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):446.0(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):456.0(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):413.2(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから調製した。MS(m/e):384.2(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び1−ブロモ−2−メトキシ−エタンから調製した。MS(m/e):346.0(M+H)。
N−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン及び酢酸3−メチル−ピロリジン−3−イルエステルから調製した。MS(m/e):317.8(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):400.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):400.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び1−ブロモメチル−4−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):400.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び1−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):434.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び2−クロロ−3−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):401.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び3−クロロ−2−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):401.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから調製した。MS(m/e):372.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び1−ブロモ−2−メトキシ−エタンから調製した。MS(m/e):334.0(M+H)。
N−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン及び3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジンから調製した。MS(m/e):318.0(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):442.3(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):441.2(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):444.2(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、TFAを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。MS(m/e):451.2(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、TFAを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。MS(m/e):436.2(M+H)。
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び3−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、TFAを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。MS(m/e):451.0(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、TFAを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。MS(m/e):436.2(M+H)。
2−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び2−クロロメチル−5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾールから調製した。MS(m/e):413.8(M+H)。
5−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び5−クロロメチル−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾールから調製した。MS(m/e):414.0(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e):414.2(M+H)。
3−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから調製した。MS(m/e):414.2(M+H)。
2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び1−ブロモ−2−メトキシ−エタンから調製した。MS(m/e):376.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、TFAを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。MS(m/e):424.3(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び3−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、TFAを用いてトリチル保護基をその後切断して調製した。MS(m/e):424.0(M+H)。
N−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン及び酢酸(S)−ピロリジン−3−イルエステルから調製した。MS(m/e):303.8(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):420.0(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):386.0(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び1−ブロモメチル−4−クロロ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):386.0(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び1−ブロモ−2−メトキシ−エタンから調製した。MS(m/e):384.0(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):430.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):387.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び3−クロロ−2−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):387.2(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパンから調製した。MS(m/e):414.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び1−ブロモ−2−メトキシ−エタンから調製した。MS(m/e):320.0(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び5−クロロメチル−1−メチル−1H−テトラゾールから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):358.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):358.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):386.4(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。その後、トリチル基をTFAを用いて切断した。MS(m/e):410.4(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパンから調製した。MS(m/e):358.0(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び3−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾールから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。その後、トリチル基をTFAを用いて切断した。MS(m/e):410.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)酢酸(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例86、工程a)及び5−クロロメチル−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾールから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):358.0(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例64、工程a)及び1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパンから、さらにMeOH中K2CO3を用いた粗混合物/残留物のその後の処理によりエステル部分を切断し、調製した。MS(m/e):372.2(M+H)。
N−[(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をN−[(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド(実施例48、工程a)及び1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパンから調製した。MS(m/e):399.0(M+H)。
7−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をa)2−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−9H−プリン(実施例56、工程a)及び3−クロロ−2−クロロメチル−ピリジンから調製した。MS(m/e):413.0(M+H)。
2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び1−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):476.0(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン(実施例1)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(実施例72、工程a)及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから調製した。MS(m/e):485.8(M+H)。
tBuOH(10mL)中の6−クロロ−2−フルオロ−9H−プリン(500mg、2.89mmol)の溶液に、DIPEA(0.68mL、3.76mmol)、続いて3,3−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩(415.5mg、2.89mmol)を加え、反応混合物を密閉チューブ中、80℃で22時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー(40g、ヘキサン/EtOAc1/6)により精製して、標記化合物(500mg;71%)を褐色の固体として生成した。MS(m/e):244.2(M+H)。
密閉チューブ中、t−BuOH(10mL)及びtert−ブチルアミン(1.5g、20.57mmol)中の6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フルオロ−9H−プリン(500mg、2.058mmol)の溶液を160℃で24時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー(40g、ヘキサン/EtOAc1/7)により精製して、標記化合物(214mg;35%)を白色の固体として生成した。MS(m/e):297.2(M+H)。
DMF(5mL)中の2−tert−ブチル−4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−7H−ピロロ[2.3−d]ピリミジン(30mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、NaH(10mg、0.132mmol)を0℃で加え、25℃で1時間撹拌した。これに、1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼン(30mg、0.143mmol)を一度に加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をNH4Clでクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O(10mL)に溶解し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物(25mg、59%)をオフホワイトの固体として生成した。MS(m/e):421(M+H)。
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)から調製した。MS(m/e):455(M+H)。
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)から調製した。MS(m/e):393(M+H)。
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)から調製した。MS(m/e):393(M+H)。
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)から調製した。MS(m/e):393(M+H)。
N−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)から調製した。MS(m/e):422(M+H)。
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)から調製した。MS(m/e):393(M+H)。
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)から調製した。MS(m/e):465(M+H)。
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)から調製した。MS(m/e):393(M+H)。
6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フルオロ−9H−プリン(実施例107、工程a)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−クロロ−2−フルオロ−9H−プリン及び酢酸(S)−ピロリジン−3−イルエステルから調製した。MS(m/e):266.1(M+H)。
tert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル及びtert−ブチル−アミンから調製した。MS(m/e):318.8(M+H)。
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例108、工程b)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):401.3(M+H)。
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例116、工程b)から調製した。MS(m/e):435.2(M+H)。
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例116、工程b)から調製した。MS(m/e):401.8(M+H)。
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例116、工程b)から調製した。MS(m/e):373.4(M+H)。
6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フルオロ−9H−プリン(実施例107、工程a)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−クロロ−2−フルオロ−9H−プリン及び酢酸3−メチル−ピロリジン−3−イルエステルから調製した。MS(m/e):280.1(M+H)。
tert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル及びtert−ブチル−アミンから調製した。MS(m/e):333.2(M+H)。
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例120、工程b)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):415.2(M+H)。
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例120、工程b)から調製した。MS(m/e):449.2(M+H)。
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例116、工程b)から、さらにTFAを用いてトリチル基を脱保護して調製した。MS(m/e):425(M+H)。
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例120、工程b)から調製した。MS(m/e):387.3(M+H)。
EtOAc(5mL)中の2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(1g、4.12mmol)の溶液に、ジヒドロ−ピラン(0.75mL、8.23mmol)及びpTSA(39mg;0.21mmol)を25℃で加え、反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を25℃で、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー(40g;ヘキサン/EtOAc20/80)により精製して、2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(1.0g;74%)を白色の固体として生成した。LC−MS:344(M+H)。
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン(実施例124、工程a)及び1−ブロモメチル−2−クロロ−ベンゼンから調製した。MS(m/e):436(M+H)。
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン(実施例124、工程a)から調製した。MS(m/e):470(M+H)。
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン(実施例124、工程a)から調製した。MS(m/e):479.8(M+H)。
2−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン(実施例124、工程a)から調製した。MS(m/e):408(M+H)。
5−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン(実施例124、工程a)から調製した。MS(m/e):408(M+H)。
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン(実施例124、工程a)から調製した。MS(m/e):408(M+H)。
6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−フルオロ−9H−プリン(実施例107、工程a)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−クロロ−2−フルオロ−9H−プリン及び酢酸(S)−ピロリジン−3−イルエステルから調製した。MS(m/e):266.1(M+H)。
tert−ブチル−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例107、工程b)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル及びtert−ブチル−アミンから調製した。MS(m/e):277(M+H)。
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例130、工程b)から調製した。MS(m/e):373.3(M+H)。
1−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン(実施例124)の合成のために記載した手順と同様にして、中間体1−[2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン−6−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オールを、酢酸1−(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステルから、THPを用いたN1の脱保護、及びその後の2,2−ジメチル−プロパン−1−オールを用いたC7の求核置換、最後にp−TSAを用いたN1の脱保護により調製した。LC−MS:306.4(M+H)。
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
1−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール(実施例131)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をTBDMSで保護した1−[2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン−6−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び1−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンから、さらにTBAFを用いてTBDMS基を切断して調製した。MS(m/e):463.8(M+H)。
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
1−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール(実施例131)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をTBDMSで保護した1−[2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン−6−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び1−ブロモメチル−2−メタンスルホニル−ベンゼンから、さらにTBAFを用いてTBDMS基を切断して調製した。MS(m/e):474.0(M+H)。
1−[9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
1−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール(実施例131)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をTBDMSで保護した1−[2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン−6−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び2−ブロモメチル−3−クロロ−ピリジンから、さらにTBAFを用いてTBDMS基を切断して調製した。MS(m/e):430.8(M+H)。
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
1−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール(実施例131)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をTBDMSで保護した1−[2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン−6−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから、さらにTBAFを用いてTBDMS基を切断して調製した。MS(m/e):401.8(M+H)。
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例120、工程b)から、さらにTFAを用いてトリチル基を切断して調製した。MS(m/e):439.3(M+H)。
標記化合物を6−クロロ−2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリンから、THPを用いて保護して調製した。LC−MS:320.3(M+H)。
標記化合物を2−フルオロ−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリンから、tert−ブチルアミンとの求核置換、その後のPTSAを用いたTHP基の切断により調製した。
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例137、工程b)から調製した。MS(m/e):446.8(M+H)。
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例137、工程b)から調製した。MS(m/e):413(M+H)。
DMF(8mL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン(200mg、949μmol)、60% NaH(49.4mg、1.23mmol)の混合物を、5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾール(226mg、1.42mmol)で処理し、60℃で撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×20mL)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、標記化合物(203mg、64%)をオフホワイトの固体として生成した。
アセトニトリル(683μL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−9H−プリン(50mg、150μmol)を、DIPEA(29.1mg、225μmol)及び(S)−ピロリジン−3−オール(14.4mg、165μmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。トルエン 1mLを反応混合物に加え、溶液を濃縮した。残留物を分液漏斗に移し、10%クエン酸で処理し、抽出した。水相をトルエンで再度抽出した。合わせた有機相をNaHCO3、続いてNaClで洗浄した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。撹拌下、ヘプタンを加えた。5分後、生成物が晶出し始め、懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶をヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(16mg、28%)を白色の固体として生成した。MS(m/e):384.5(M+H)。
3−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−9H−プリン(実施例124、工程a)から調製した。MS(m/e):408(M+H)。
N−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例137、工程b)から調製した。MS(m/e):385.3(M+H)。
N−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−2−アミン
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物をtert−ブチル−[6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン(実施例137、工程b)から調製した。MS(m/e):385.2(M+H)。
2,6−ジクロロ−9H−プリンのN1をPTSAの存在下、THPで保護した。その後、最初にC5で2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン、次にC7で2,2−ジメチル−プロパン−1−オールとの求核置換により、中間体が生成され、PTSAを用いたN1の脱保護を行い、標記化合物を生成した。
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−6−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−9H−プリン(実施例143、工程a)から調製した。MS(m/e):428(M+H)。
3−[[2−tert−ブチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール(実施例139)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン、3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール及び1−メチルピペラジンから調製した。MS(m/e):371.7(M+H)。
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール(実施例139)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン、3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール及び(R)−ピロリジン−2−イルメタノールから調製した。MS(m/e):372.7(M+H)。
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール(実施例139)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン、5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾール及び(R)−ピロリジン−2−イルメタノールから調製した。MS(m/e):398.5(M+H)。
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール(実施例139)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン、5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾール及び(R)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩から調製した。MS(m/e):393.6(M+H)。
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール(実施例139)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン、3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール及び(R)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩から調製した。MS(m/e):367.5(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール(実施例139)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン、3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサラートから調製した。MS(m/e):370.5(M+H)。
3−[[2−tert−ブチル−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール(実施例139)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン、3−(クロロメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール及びチアゾリジンから調製した。MS(m/e):360.5(M+H)。
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9H−プリン
EtOAc(5mL)中の2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(1g、4.12mmol)の溶液に、ジヒドロ−ピラン(0.75mL、8.23mmol)及びpTSA(39mg;0.21mmol)を25℃で加え、反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を25℃で、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をCombi-Flashカラムクロマトグラフィー(40g;ヘキサン/EtOAc 20/80)により精製して、2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(1.0g;74%)を白色の固体として生成した。LC−MS:344(M+H)。
[(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸(S)−1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例116、工程b)及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから調製した。MS(m/e):415(M+H)。
[1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−イル]アセタート
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン(実施例107)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を酢酸1−(2−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−6−イル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(実施例120、工程b)及び3−クロロメチル−4−メチル−フラザンから調製した。MS(m/e):428.8(M+H)。
9−ベンジル−2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン
DMF(10mL)中の2,6−ジクロロ−9H−プリン(市販)(1g;5.29mmol)の溶液に、Et3N(0.8mL;5.82mmol)、続いて(3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(0.8g;5.56mmol)を25℃で加え、反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、0℃で30分間撹拌した。固体を濾過し;冷水で洗浄し、最後に高真空下50℃で乾燥させて、2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9H−プリン(1g;73%)を明黄色の固体として与え;これをさらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。LC−MS:260.2(M+H)。DMF(10mL)中の粗2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン(200mg、0.7mmol)の溶液に、NaH(70mg、1.7mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。これに、臭化ベンジル(160mg、0.92mmol)を一度に加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をNH4Clでクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O(10mL)に溶解し、EtOAcで抽出し;ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;100〜200メッシュ;20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、9−ベンジル−2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9H−プリン(100mg、59%)をオフホワイトの固体として与えた。LC−MS:349.8(M+H)。
NaH(60%、49.4mg、1.23mmol)をDMF(4mL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン(CAN733736−31−7、200mg、949μmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。5−(クロロメチル)−1−イソプロピル−1H−テトラゾール(CAN187739−97−5、229mg、1.42mmol)を反応混合物に0℃で加え、反応混合物を60℃で12時間撹拌した。水(20mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×20mL)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体 446mgを与え、これをHPLCにより精製して、標記化合物(218mg、69%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):335.2(M+H)。
DIPEA(CAN7087−68−5、29.0mg、38.3μL、224μmol)及び(S)−ピロリジン−3−オール(CAN100243−39−8、14.3mg、13.7μL、164μmol)を、アセトニトリル(679μL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−9H−プリン(50mg、149μmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(65mg、quant.)を白色の固体として与えた。MS(m/e):386.2(M+H)。
実施例155a)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン(CAN733736−31−7、400mg、1.9mmol)を、5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾール(CAN949980−56−7、452mg、2.85mmol)と反応させて、標記化合物(348mg、55%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/e):333.2(M+H)。
実施例155b)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−9H−プリン(50mg、150μmol)を、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(CAN163457−23−6、23.7mg、165μmol)と反応させて、標記化合物(28mg、46%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):404.3(M+H)。
実施例155a)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン(CAN733736−31−7、500mg、2.37mmol)を、3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(CAN124425−87−2、707mg、3.56mmol)と反応させて、標記化合物(208mg、26%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/e):336.4(M+H)。
実施例155b)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(40mg、119μmol)を、(R)−ピロリジン−2−イルメタノール(CAN68832−13−3、13.2mg、12.9μL、131μmol)と反応させて、標記化合物(16mg、34%)を無色の固体として与えた。MS(m/e):401.2(M+H)。
DIPEA(CAN7087−68−5、123mg、166μL、949μmol)を、MeCN(2.5mL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9H−プリン(CAN733736−31−7、100mg、475μmol)及び(S)−ピロリジン−3−オール(CAN100243−39−8、74.4mg、71.0μL、854μmol)の溶液に加えた。反応を周囲温度で24時間撹拌した。10%クエン酸を加え、混合物をDCMで洗浄した(2×20mL)。水層をNaHCO3で塩基性化し、DCMで抽出した(2×20mL)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(50mg、80%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):262.5(M+H)。
DBU(CAN6674−22−2、93.8mg、92.9μL、616μmol)を、DMF(1mL)中の(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)ピロリジン−3−オール(46mg、176μmol)及び5−(クロロメチル)−1−プロピル−1H−テトラゾール(CAN848178−47−2、84.8mg、528μmol)の溶液に加えた。反応を周囲温度で16時間撹拌した。水/1N HCl(1:1、20mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×20mL)。合わせた有機相を水及びブラインで順次洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(62mg、91%)をオフホワイトの泡状物として与えた。MS(m/e):386.6(M+H)。
(2R,3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール
実施例155b)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、40mg、119μmol)を、(2R,3S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール(CAN105017−31−0、13.9mg、119μmol)と反応させて、標記化合物(3mg、6%)を無色の固体として与えた。MS(m/e):417.6(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プリン
実施例155b)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、40mg、119μmol)を、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN288315−03−7、30.8mg、238μmol)と反応させて、標記化合物(13mg、28%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):393.50(M+H)。
3−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−1,3−チアゾリジン
DIPEA(CAN7087−68−5、123mg、166μL、949μmol)を、ジオキサン(1mL)及びN,N−ジメチルアセトアミド(122μL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、37mg、110μmol)及びチアゾリジン(CAN504−78−9、31.0mg、27.4μL、330μmol)の溶液に加えた。反応を120℃で2.5時間撹拌した。水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(2×20mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体 39mgを与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、ヘプタン中の0%〜35% EtOAc)及び分取HPLCにより精製して、標記化合物(13mg、30%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/e):389.2(M+H)。
6−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2λ6−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド
DIPEA(CAN7087−68−5、76.9mg、102μL、595μmol)を、ジオキサン(1.1mL)及びN,N−ジメチルアセトアミド(131μL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、40mg、119μmol)及び2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,2−ジオキシド(CAN1263182−09−7のトリフルオロ酢酸塩、62.2mg、238μmol)の溶液に加えた。反応混合物を120℃で16時間撹拌した。水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(2×20mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、明褐色の固体55mgを与え、これを分取TLC(シリカゲル、1.0mm、EtOAc)により精製して、標記化合物(27mg、51%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):447.2(M+H)。
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル
DIPEA(CAN7087−68−5、76.9mg、102μL、595μmol)を、ジオキサン(623μL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、40mg、119μmol)及び(R)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩(CAN675602−84−3、47.3mg、357μmol)の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波加熱炉で、120℃で30分間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×20mL)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物 38mgを与え、これを分取TLC(シリカゲル、1.0mm、1:1、ヘプタン/EtOAc)により精製して、標記化合物(3mg、6%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):396.2(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[1−(シクロプロピルメチル)テトラゾール−5−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
実施例158b)に記載した手順と同様にして、(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)ピロリジン−3−オール(実施例158a、40mg、153μmol)を、5−(クロロメチル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−テトラゾール(CAN1341701−60−7、79.3mg、459μmol)と反応させて、標記化合物(45mg、74%)を白色の粘性油状物として与えた。MS(m/e):398.3(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール
DIPEA(CAN7087−68−5、46.1mg、61.1μL、357μmol)を、NMP(1mL)中の2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、30mg、89.2μmol)及び3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩(CAN1334147−81−7、34.2mg、178μmol)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した(2×20mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物 76mgを与え、これを分取TLC(シリカゲル、2.0mm、ヘプタン/EtOAc 1:1)により精製して、標記化合物(29mg、72%)をオフホワイトの粘性油状物として与えた。MS(m/e):455.3(M+H)。
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−tert−ブチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール
実施例158b)に記載した手順と同様にして、(S)−1−(2−tert−ブチル−9H−プリン−6−イル)ピロリジン−3−オール(実施例158a、40mg、153μmol)を、1−tert−ブチル−5−(クロロメチル)−1H−テトラゾール(CAN75470−92−7、88.1mg、459μmol)と反応させて、標記化合物(29mg、47%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/e):400.4(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール
実施例171a)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、30mg、89.2μmol)を、3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール塩酸塩(CAN848192−96−1、31.7mg、178μmol)と反応させて、標記化合物(26mg、66%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):441.3(M+H)。
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)プリン
実施例171a)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、29mg、86.3μmol)を、1,1−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩(CAN1215071−12−7、29.3mg、173μmol)と反応させて、標記化合物(29mg、78%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(m/e):433.3(M+H)。
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルアゼチジン−3−オール
実施例171a)に記載した手順と同様にして、2−tert−ブチル−6−クロロ−9−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−9H−プリン(実施例157a、30mg、89.2μmol)を、3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩(CAN124668−46−8、22.1mg、178μmol)と反応させて、標記化合物(11mg、32%)を無色の固体として与えた。MS(m/e):387.3(M+H)。
薬理試験
下記の試験は、式(I)の化合物の活性を測定するために実施された。
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4;CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振とうしながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のKiは、非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、以下の10μM、より詳しくは1nM〜3μM、及び最も詳しくは1nM〜100nMの親和性と共にCB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μlの溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μlの検出液(20μM mAbAlexa700−cAMP1:1、及び48μMルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(式中、P=Ru730−B730/Ru645−B645)、ここで、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmのバッファーコントロールである。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPの標準曲線の関数から決定する。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
注射液剤は下記の組成を有することができる。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
Aは、CH2、CH2CH2、CH2COであるか又は存在せず;
R1は、tert−ブチル、tert−ブチルアミノ、2,2−ジメチルプロピルオキシ又はハロゲンであり;
R2及びR3は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、置換ピロリジニル、チアゾリジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクチル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、置換アゼチジニル、2,2−ジオキソ−2λ6−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル又はハロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプチルを形成し(ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ及びハロアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル及びハロアルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである);そして
R4は、水素、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ハロアルキルフェニル、ピリジニル、ハロピリジニル、シクロアルキル、アルキル、アルキルオキサジアゾリル、オキソラニル、アルキルテトラゾリル、アルコキシ、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキル、アルコキシフェニル、ジオキソチエタニル、シクロアルキルテトラゾリル、ハロアルキル−1H−ピラゾリル又はシクロアルキルアルキルテトラゾリルである]で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩;
但し、
2−クロロ−6−(1−ピロリジニル)−9H−プリン;
2−クロロ−9−(フェニルメチル)−6−(1−ピロリジニル)−9H−プリン;及び
1−[2−クロロ−9−(1−メチルエチル)−9H−プリン−6−イル]−3−ピロリジノール
を除く。 - Aが、CH2である、請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R1が、tert−ブチル又は2,2−ジメチルプロピルオキシである、請求項1若しくは2記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R1が、tert−ブチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、置換ピロリジニル又は置換アゼチジニルを形成する(ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル及びシアノから独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びハロアルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである)、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、置換ピロリジニル又は置換アゼチジニルを形成する(ここで、置換ピロリジニルは、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル及びシアノから独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されているピロリジニルであり、そして置換アゼチジニルは、フルオロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される1個又は2個の置換基で置換されているアゼチジニルである)、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R2及びR3が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、チアゾリジニル、ジフルオロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、シアノピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル又は(ヒドロキシル)(トリフルオロメチル)アゼチジニルを形成する、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R4が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、オキソラニル、アルキルスルホニルフェニル、ピリジニル又はシクロアルキルテトラゾリルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- R4が、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、オキソラニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル又はシクロプロピルテトラゾリルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩。
- 以下から選択される請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物:
2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メチルフェニル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
5−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−9−(シクロヘキシルメチル)−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−エチルプリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−プロピルプリン;
2−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(オキソラン−3−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−フェニルエチル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−メトキシエチル)プリン;
3−[[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
2−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−(2−クロロフェニル)エタノン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メトキシフェニル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−ピリジン−3−イルエチル)プリン;
2−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−ピリジン−2−イルエタノン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
3−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]チエタン1,1−ジオキシド;
1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メトキシフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−(2−tert−ブチル−9−エチルプリン−6−イル)ピロリジン−3−オール;
1−(2−tert−ブチル−9−プロピルプリン−6−イル)ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(2−フェニルエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(シクロヘキシルメチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(オキソラン−3−イル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−[2−tert−ブチル−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−(2−クロロフェニル)エタノン;
N−{(S)−1−[2−tert−ブチル−9−(2−クロロ−ベンジル)−9H−プリン−6−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
7−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
7−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
7−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
N−[(S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
7−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
2−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
5−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
3−[[2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
7−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(2−メトキシエチル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
N−[(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
7−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン;
2−tert−ブチル−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]プリン−2−アミン;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン;
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン;
2−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
5−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール;
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン;
(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−オール;
N−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プリン−2−アミン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
3−[[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
N−tert−ブチル−9−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プリン−2−アミン;
N−tert−ブチル−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プリン−2−アミン;
6−[9−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン−6−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール;
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール;
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
6−[2−tert−ブチル−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
3−[[2−tert−ブチル−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)プリン−9−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9H−プリン;
[(3S)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート;
[1−[2−(tert−ブチルアミノ)−9−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルピロリジン−3−イル]アセタート;
9−ベンジル−2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−プロパン−2−イルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−プロピルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(2R,3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プリン;
3−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−1,3−チアゾリジン;
6−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−2λ6−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2−ジオキシド;
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[1−(シクロプロピルメチル)テトラゾール−5−イル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(1−tert−ブチルテトラゾール−5−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)プリン;及び
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−メチルアゼチジン−3−オール;
又は薬学的に許容し得るその塩。 - 以下から選択される請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物:
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(オキソラン−3−イル)プリン;
2−[2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン−9−イル]−1−(2−クロロフェニル)エタノン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
2−tert−ブチル−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−9−(2−ピリジン−3−イルエチル)プリン;
1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−[2−tert−ブチル−9−[(2−クロロフェニル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−3−オール;
9−[(2−クロロフェニル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)プリン;
6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−(2,2−ジメチルプロポキシ)−9−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]プリン;
2−tert−ブチル−9−[(1−シクロプロピルテトラゾール−5−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プリン;
[(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−イル]メタノール;
2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プリン;
3−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−1,3−チアゾリジン;
(2R)−1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]ピロリジン−2−カルボニトリル;及び
1−[2−tert−ブチル−9−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]プリン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール;
又は薬学的に許容し得るその塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための請求項14記載の医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防用の医薬の製造のための請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎の発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防のための請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
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