CN104395290A - 作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物 - Google Patents

作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104395290A
CN104395290A CN201380034653.5A CN201380034653A CN104395290A CN 104395290 A CN104395290 A CN 104395290A CN 201380034653 A CN201380034653 A CN 201380034653A CN 104395290 A CN104395290 A CN 104395290A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
diamantane
dihydro
ketone
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380034653.5A
Other languages
English (en)
Inventor
金原笃
尤伟·格雷瑟
马蒂亚斯·内特科文
贝恩德·皮尔曼
马克·罗杰斯-埃文斯
坦贾·舒尔兹-加施
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Hoffmann La Roche Inc
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN104395290A publication Critical patent/CN104395290A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中A1是-CH2-或-C(O)-；R1和R2中的一个是氢并且另一个是-A2-C(O)-R3；A2是-NH-或不存在；R3是(A)、(B)或(C)。所述化合物是大麻素受体2(CB2)的优选激动剂并且可以用作药物，用于治疗疼痛、炎症、缺血等。

Description

作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并特别涉及为大麻素受体2的优选激动剂的化合物。
本发明特别涉及式(I)化合物，
其中，
A1是-CH2-或-C(O)-；
R1和R2中的一个是氢并且另一个是-A2-C(O)-R3；
A2是-NH-或不存在；
R3是(A)、(B)或(C)；
A3是-CR18R19-、-NR20-或-C(O)-；
A4是氮或-CR12-；
R4是氢或烷氧羰基；
R5是氢或烷基；
R6和R7独立地选自氢和烷基；
R8和R9独立地选自氢和烷基；
R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是它们不全部同时是氢；
或者R13是烷氧羰基并且R10、R11和R12全部同时是氢；
或者R10、R11、R12和R13全部同时是氢，条件是：
R6、R7、R8和R9中的至少两个是烷基并且其他的是氢；
或者A1是-C(O)-；
或者R1是氢并且R2是-A2-C(O)-R3；
R14和R17独立地选自氢和卤素；
R15和R16独立地选自氢、吗啉基和卤素；
R18和R19中的一个是氢并且另一个独立地选自烷基氨基羰基、羟烷基、烷基、烷氧基和烷氧烷氧基；
或者R18和R19中的一个是羟烷基并且另一个是烷基；
或者R18和R19同时都是氢，条件是R4是烷氧羰基或R5是烷基；并且
R20是烷基；
或其药用盐。
式(I)的化合物特别可用于治疗或预防以下疾病：例如疼痛特别是慢性疼痛、动脉粥样硬化、骨量调节、炎症、缺血、再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、高血压性肾病、狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛、心肌病、心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr Pharm Des 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br JPharmacol 2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等JNeuroendocrinol 2008，20Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等Br J Pharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等J Leukoc Biol 2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等J Pharmacol Exp Ther 2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预调节(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预调节中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预调节中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等Faseb J 2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等J Cereb Blood Flow Metab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等Exp ToxicolPathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等Liver Int 2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等GastroenterolClin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等Expert Opin Ther Targets 2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和异戊基。烷基的特别的实例是甲基，乙基，异丙基和叔丁基，更特别是甲基，异丙基，叔丁基。
术语“烷氧基”，单独或组合，表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基(或异丙基氧基)，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基、乙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
术语“氧基”，单独或组合，表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素取代。特别的卤素是氟，溴和氯。
术语“卤代烷基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合，表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合，表示-C(O)-基团。
术语“硝基”，单独或组合，表示-NO2基团。
术语“氨基”，单独或组合，表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Chemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明特别涉及以下内容：
式(I)的化合物，其中A1是-CH2-；
式(I)的化合物，其中R1是-A2-C(O)-R3并且R2是氢；
式(I)的化合物，其中A3是-CR18R19-或-NR20-；
式(I)的化合物，其中：
R18和R19中的一个是氢并且另一个独立地选自叔丁基氨基羰基、羟甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基和甲氧基乙氧基；
或者R18和R19中的一个是羟甲基并且另一个是异丙基；
或者R18和R19同时都是氢，条件是R4是甲氧基羰基或R5是甲基；
式(I)的化合物，其中R18和R19中的一个是氢并且另一个是甲氧基乙氧基或正丁氧基；
式(I)的化合物，其中R20是甲基或异丙基；
式(I)的化合物，其中R6和R7独立地选自氢和甲基；
式(I)的化合物，其中R6和R7同时都是氢；
式(I)的化合物，其中R6和R7同时都是甲基；
式(I)的化合物，其中R6和R7中的一个是氢并且另一个是甲基；
式(I)的化合物，其中R8和R9独立地选自氢和甲基；
式(I)的化合物，其中R8和R9同时都是氢；
式(I)的化合物，其中R8和R9同时都是甲基；
式(I)的化合物，其中R8和R9中的一个是氢并且另一个是甲基；
式(I)的化合物，其中R10是氢、烷基或烷氧基，并且R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢；
式(I)的化合物，其中R10是氢、甲基或甲氧基，并且R11、R12和R13独立地选自氢、甲基、硝基、氟、氯、三氟甲基和甲氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢；
式(I)的化合物，其中R11是氢、硝基、卤素、烷基或卤代烷基，并且R10、R12和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢；
式(I)的化合物，其中R11是氢、硝基、氟、甲基或三氟甲基，并且R10、R12和R13独立地选自氢、甲基、硝基、氟、氯和甲氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢；
式(I)的化合物，其中R12是氢、卤素、硝基或烷基，并且R10、R11和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢；
式(I)的化合物，其中R12是氢、氟、硝基或甲基，并且R10、R11和R13独立地选自氢、甲基、硝基、氟、氯、三氟甲基和甲氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢；
式(I)的化合物，其中R13是氢、卤素、烷基或烷氧基，并且R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢。
式(I)的化合物，其中R13是氢、氟、氯、甲基或甲氧基，并且R10、R11和R12独立地选自氢、甲基、硝基、氟、三氟甲基和甲氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢；
式(I)的化合物，其中R13是甲氧基羰基，并且R10、R11和R12全部同时是氢；
式(I)的化合物，其中R14和R17独立地选自氢和氟；
式(I)的化合物，其中R15和R16独立地选自氢、氟、氯和吗啉基；
式(I)的化合物，其中R3是(A)；
式(I)的化合物，其中R3是(B)；
式(I)的化合物，其中R3是(C)；
本发明还涉及选自以下各项的化合物：
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮；
1-(金刚烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸叔丁基酰胺；
1-(金刚烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-甲酸甲酯；
金刚烷-1-基-(4-羟甲基-4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-乙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4，6-二氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(6-三氟甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-氯-2，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(7-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
金刚烷-1-基-(2，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(6-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-丁氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-异丙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-2-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5，6-二氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-金刚烷-2-酮；
(2，3-二氢-吲哚-1-基)-(3-羟基-金刚烷-1-基)-甲酮；
1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
金刚烷-1-基-(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；和
金刚烷-1-基-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮。
本发明还涉及选自以下各项的化合物：
金刚烷-1-基-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-丁氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；和
金刚烷-2-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮。
本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物，所述化合物用于由大麻素受体2调节的疾病的治疗或预防。
本发明因此还涉及：
式(I)的化合物，所述化合物用于作为药物使用；
一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物；
式(I)的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：疼痛特别是慢性疼痛、动脉粥样硬化、骨量调节、炎症、缺血、再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、高血压性肾病、狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛、心肌病、心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤；
式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防以下疾病：疼痛特别是慢性疼痛、动脉粥样硬化、骨量调节、炎症、缺血、再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、高血压性肾病、狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛、心肌病、心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤；
式(I)的化合物，所述化合物用于在以下疾病的治疗或预防中使用：疼痛特别是慢性疼痛、动脉粥样硬化、骨量调节、炎症、缺血、再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、高血压性肾病、狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛、心肌病、心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤；以及
用于以下疾病的治疗或预防的方法：疼痛特别是慢性疼痛、动脉粥样硬化、骨量调节、炎症、缺血、再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、高血压性肾病、狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛、心肌病、心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤，所述方法包括将有效量的式(I)的化合物给药至需要其的患者。
本发明的化合物特别可用于以下疾病的治疗或预防：慢性肾病，特别是肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、高血压性肾病、狼疮肾炎和肾小球性肾病。
本发明的化合物特别可用于疼痛的治疗。
本发明还涉及选自以下各项的化合物：
金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；和
2，3-二氢-吲哚-1-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
所述化合物用于通过CB2调节的疾病的治疗或预防。
本发明因此还涉及选自以下各项的化合物：
金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；和
2，3-二氢-吲哚-1-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
所述化合物用于以下疾病的治疗或预防：疼痛特别是慢性疼痛、动脉粥样硬化、骨量调节、炎症、缺血、再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、高血压性肾病、狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛、心肌病、心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤。
本发明还涉及选自以下各项的化合物：
金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；和
2，3-二氢-吲哚-1-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
所述化合物用于疼痛的治疗或预防。
上面定义的化合物可以通过如下方法配制：在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将本发明的化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，本发明的化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook ofPharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式(I)化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明化合物的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有另外相反指示。更具体地，式(I)化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。对于各个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。此外，对于影响所述反应的文献中描述的反应条件参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY，1999)。据发现，合宜的是在存在或不存在溶剂的条件下进行反应。对于所采用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或涉及的试剂没有不利影响并且其至少可以一定程度上溶解试剂。所述反应可以在宽温度范围内发生，并且准确的反应温度对于本发明并不关键。合宜的是在-78℃至回流之间的温度范围进行所述反应。反应所需的时间也可以广泛变化，取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至几天的时间通常将足以获得所述中间体和化合物。反应顺序不限于方案中所示的顺序，而是，取决于原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料是可商购的或可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过说明书引用的文献中或实施例中所述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
方案1
在A2不存在的情况下式(I)的化合物的合成可以如下进行。取代的和未取代的1-和2-金刚烷甲酸或酰氯(II)或者是可商购的或者可以根据本领域中已知的方法合成。相应的酸或酰氯(II)可以与合适的胺在碱如NEt3或DIPEA(二异丙基乙胺)的存在下反应以产生最终的金刚烷基衍生物(I)。
方案2
在A2是-NH-的情况下式(I)的化合物的合成可以如下进行。取代的和未取代的异氰酸1-和2-金刚烷酯(III)或者是可商购的或者可以根据本领域已知的方法合成。相应的衍生物(III)可以与合适的胺在碱如NEt3或DIPEA的存在下反应以产生最终的金刚烷基衍生物(I)。
本发明因此还涉及一种用于制备如上定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)式(D)的化合物
在R3-H和碱的存在下的反应；或者
(b)式(E)的化合物
在R3-H和碱的存在下的反应；
其中
Ra和Rb中的一个是氢并且另一个是-COOH或-COCl；
Rc和Rd中的一个是氢并且另一个是-N＝C＝O；
并且其中A1和R3如上所定义。
用于本发明的方法的合适的碱可以是例如NEt3或DIPEA。
本发明还涉及通过根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
现将通过以下没有限制性的实施例说明本发明。
实施例
实施例1
金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
将20mg(0.15mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉、32.8mg(0.165mmol)1-金刚烷甲酰氯和45.5mg(0.45mmol)NEt3在2mL DCM中的混合物在室温振荡过夜。将混合物蒸发并进行反相柱色谱，用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱，在含产物的级分蒸发之后产生30.1mg(68％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：296.3(MH+)。
实施例2
金刚烷-1-基-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
将24.5mg(0.18mmol)1，2，3，4-四氢喹啉、37.3mg(0.188mmol)1-金刚烷甲酰氯和44.4mg(0.34mmol)DIPEA在1mL DCM中的混合物在室温振荡4h。将混合物蒸发，溶解在DMF中并进行反相柱色谱，用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱，在含产物的级分蒸发之后产生34.9mg(64％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：296.3(MH+)。
实施例3
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
将25.2mg(0.17mmol)2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮和52.9mg(0.26mmol)金刚烷甲酰氯在0.9mL二烷和0.041mL吡啶中的混合物在110℃振荡16h。将混合物蒸发，溶解在DMF中并进行反相柱色谱，用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱，在含产物的级分蒸发之后产生11.5mg(22％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：310.4(MH+)。
实施例4
1-(金刚烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸叔丁基酰胺
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例2)的合成所描述的程序类似地由N-叔丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：395.3(MH+)。
实施例5
1-(金刚烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-甲酸甲酯
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例2)的合成所描述的程序类似地由1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酸甲酯和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为无色粘性油。MS(m/e)：354.4(MH+)。
实施例6
金刚烷-1-基-(4-羟甲基-4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例2)的合成所描述的程序类似地由(4-异丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)甲醇盐酸盐和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：368.3(MH+)。
实施例7
金刚烷-1-基-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：298.4(MH+)。
实施例8
金刚烷-1-基-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：310.4(MH+)。
实施例9
金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
将0.6g(1.94mmol)1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮和0.11g(2.91mmol)NaBH4在20mL甲醇中的混合物在室温搅拌。将混合物蒸发，置于isolute上并在二氧化硅上用由庚烷和TBME形成的梯度洗脱进行柱色谱，在含有产物的级分蒸发之后产生0.557g(92％)白色固体。MS(m/e)：312.4(MH+)。
实施例10
金刚烷-1-基-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由2-甲基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：296.4(MH+)。
实施例11
金刚烷-1-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：282.4(MH+)。
实施例12
金刚烷-1-基-(4-乙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
将0.1g(0.32mmol)金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮和35mg(油中55％，0.8mmol)NaH在5mL THF中在0℃的混合物用0.15g(0.99mmol)碘乙烷处理并允许搅拌至室温并且随后加热至50℃过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将残留物进行用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱的反相柱色谱，在含有产物的级分蒸发之后产生24.5mg(22％)的标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：340.3(MH+)。
实施例13
金刚烷-1-基-(6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由6-硝基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：327.3(MH+)。
实施例14
金刚烷-1-基-(5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由5-硝基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：327.3(MH+)。
实施例15
金刚烷-1-基-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由5-硝基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：327.3(MH+)。
实施例16
金刚烷-1-基-(4，6-二氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由4，6-二氟二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：318.2(MH+)。
实施例17
金刚烷-1-基-(6-三氟甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由6-(三氟甲基)二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：350.3(MH+)。
实施例18
金刚烷-1-基-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由5-氟二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：300.3(MH+)。
实施例19
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由二氢吲哚-5-甲酸甲酯和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：340.2(MH+)。
实施例20
金刚烷-1-基-(4-氯-2，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由4-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：317.2(MH+)。
实施例21
金刚烷-1-基-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由异吲哚啉和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：282.4(MH+)。
实施例22
金刚烷-1-基-(7-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由7-甲氧基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：312.4(MH+)。
实施例23
金刚烷-1-基-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由3，3-二甲基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：310.4(MH+)。
实施例24
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由二氢吲哚-4-甲酸甲酯和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：340.2(MH+)。
实施例25
金刚烷-1-基-(2，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由2，3-二甲基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：310.4(MH+)。
实施例26
金刚烷-1-基-(5-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由5-甲基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：296.4(MH+)。
实施例27
金刚烷-1-基-(6-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由6-甲基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：296.4(MH+)。
实施例28
金刚烷-1-基-(7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由7-甲基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：296.4(MH+)。
实施例29
金刚烷-1-基-(4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由4-甲氧基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：312.4(MH+)。
实施例30
金刚烷-1-基-(4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由4-甲基二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：296.4(MH+)。
实施例31
金刚烷-1-基-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：311.4(MH+)。
实施例32
金刚烷-1-基-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由1-异丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉和金刚烷甲酰氯制备标题化合物。MS(m/e)：339.4(MH+)。
实施例33
金刚烷-1-基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(4-乙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例12)的合成所描述的程序类似地由金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮和1-溴-2-甲氧基乙烷在THF中制备标题化合物。MS(m/e)：370.3(MH+)。
实施例34
金刚烷-1-基-(4-丁氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(4-乙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例12)的合成所描述的程序类似地由金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮和1-碘丁烷制备标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：368.3(MH+)。
实施例35
金刚烷-1-基-(4-异丙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(4-乙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例12)的合成所描述的程序类似地由金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮和2-碘丙烷制备标题化合物，为无色固体。MS(m/e)：354.4(MH+)。
实施例36
金刚烷-1-基-(4-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(4-乙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮(实施例12)的合成所描述的程序类似地由金刚烷-1-基-(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮和甲基碘制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：326.3(MH+)。
实施例37
金刚烷-2-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
将24.2mg(0.134mmol)金刚烷-2-甲酸、20mg(0.168mmol)二氢吲哚、64.7mg(0.2mmol)TBTU和43.4mg(0.336mmol)DIPEA在1mL DMF中的混合物在室温搅拌过夜。加入甲酸并且对混合物进行用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的反相柱色谱，在含有产物的级分蒸发之后产生14.1mg(30％)的标题化合物。MS(m/e)：282.4(MH+)。
实施例38
2，3-二氢-吲哚-1-甲酸金刚烷-1-基酰胺
将35.7mg(0.2mmol)异氰酸1-金刚烷酯、20mg(0.168mmol)二氢吲哚和51mg(0.5mmol)NEt3在2mL DCM中的混合物在室温振荡过夜并蒸发至干。将残留物置于DMF中并进行反相柱色谱，用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱，在含产物的级分蒸发之后产生15.2mg(30％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：297.4(MH+)。
实施例39
金刚烷-1-基-(5，6-二氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由5，6-二氟二氢吲哚和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：318.3(MH+)。
实施例40
5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-金刚烷-2-酮
以与对于金刚烷-2-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮(实施例37)的合成所描述的程序类似地由二氢吲哚和4-酮-1-金刚烷甲酸制备标题化合物。MS(m/e)：296.2(MH+)。
实施例41
(2，3-二氢-吲哚-1-基)-(3-羟基-金刚烷-1-基)-甲酮
以与对于金刚烷-2-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮(实施例37)的合成所描述的程序类似地由二氢吲哚和3-羟基金刚烷-1-甲酸制备标题化合物。MS(m/e)：298.2(MH+)。
实施例42
1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸金刚烷-1-基酰胺
以与对于2，3-二氢-吲哚-1-甲酸金刚烷-1-基酰胺(实施例38)的合成所描述的程序类似地由异吲哚啉和异氰酸1-金刚烷酯制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：297.3(MH+)。
实施例43
金刚烷-1-基-(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由4-(6-氯异吲哚啉-5-基)吗啉盐酸盐和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：401.4(MH+)。
实施例44
金刚烷-1-基-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由4-氟异吲哚啉盐酸盐和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：300.3(MH+)。
实施例45
金刚烷-1-基-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
以与对于金刚烷-1-基-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(实施例1)的合成所描述的程序类似地由5-氟异吲哚啉盐酸盐和金刚烷甲酰氯制备标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：300.2(MH+)。
实施例46
药理学试验
进行以下试验以确定式(I)化合物的活性。
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CBl受体：50mM Tris，5mMMgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体：50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID Business Solution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
根据式I的化合物在上述测定中的活性(Ki)特别是0.5nM至10μM，更特别是0.5nM至3μM并且最特别是0.5nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读出器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.1nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
根据本发明的所有化合物均为CB2激动剂，其EC50低于3uM，特别地低于1uM，更特别地低于0.5uM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。
例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下人EC50值(以uM表达)：
实施例 Ec50：CB1-hu cAMP Ec50：CB2-hu cAMP
1 ＞10 0.0694
2 ＞10 0.0716
3 ＞10 0.3303
4 ＞10 0.4447
5 ＞10 0.2211
6 ＞10 0.4
7 ＞10 0.1801
8 ＞10 0.2766
9 ＞10 0.2652
10 ＞10 0.2612
11 ＞10 0.0232
12 ＞10 0.0186
13 ＞10 0.0194
14 ＞10 0.082
15 ＞10 0.0115
16 ＞10 0.054
17 ＞10 0.0146
18 ＞10 0.0046
19 ＞10 0.0706
20 ＞10 0.2725
21 ＞10 0.0199
22 ＞10 0.0264
23 ＞10 0.0159
24 ＞10 0.0421
25 ＞10 0.1632
26 ＞10 0.0104
27 ＞10 0.0066
28 ＞10 0.0557
29 ＞10 0.0296
30 ＞10 0.0043
31 ＞10 0.0289
32 ＞10 0.0062
33 ＞10 0.0213
34 ＞10 0.0072
35 ＞10 0.1221
36 ＞10 0.0272
37 ＞10 0.0067
38 ＞10 0.0024
39 ＞10 0.0176
40 ＞10 0.5937
41 ＞10 0.4923
42 ＞10 0.0221
43 ＞10 0.0822
44 ＞10 0.0589
45 ＞10 0.0417
β-抑制蛋白易位测定-PathHunter TM (DiscoveRx)
PathHunterTMβ-抑制蛋白CHO-K1 CNR1细胞系(目录号#93-0200C2)和β-抑制蛋白CHO-K1 CNR2细胞系(目录号#93-0706C2)购自DiscoveRxCorporation。将细胞系改造以表达融合至β-抑制蛋白的β-半乳糖苷酶EA片段和融合至目标受体的ProLink互补肽。PathHunterTM蛋白互补测定(DiscoveRx Corporation#93-0001)根据制造商的方案进行。将测定板接种，使得在384孔板(Corning Costar#3707，白色，透明底部)中在20μL细胞平板试剂2(Discoverx#93-0563R2A)中含有7500(CNR1)和10000(CNR2)细胞。在37℃(5％CO2，95％相对湿度)温育过夜后，加入5μl的测试化合物(1％最终DMSO浓度)并继续在30℃温育90min。然后加入检测试剂(12μl)并继续在室温温育60min。然后使用Victor3V读数器(Perkin Elmer)分析板的化学发光信号。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (25)

1.式(I)的化合物
其中
A1是-CH2-或-C(O)-；
R1和R2中的一个是氢并且另一个是-A2-C(O)-R3；
A2是-NH-或不存在；
R3是(A)、(B)或(C)；
A3是-CR18R19-、-NR20-或-C(O)-；
A4是氮或-CR12-；
R4是氢或烷氧羰基；
R5是氢或烷基；
R6和R7独立地选自氢和烷基；
R8和R9独立地选自氢和烷基；
R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是它们不全部同时是氢；
或者R13是烷氧羰基并且R10、R11和R12全部同时是氢；
或者R10、R11、R12和R13全部同时是氢，条件是：
R6、R7、R8和R9中的至少两个是烷基并且其他的是氢；
或者A1是-C(O)-；
或者R1是氢并且R2是-A2-C(O)-R3；
R14和R17独立地选自氢和卤素；
R15和R16独立地选自氢、吗啉基和卤素；
R18和R19中的一个是氢并且另一个独立地选自烷基氨基羰基、羟烷基、烷基、烷氧基和烷氧烷氧基；
或者R18和R19中的一个是羟烷基并且另一个是烷基；
或者R18和R19同时都是氢，条件是R4是烷氧羰基或R5是烷基；并且
R20是烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是-CH2-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是-A2-C(O)-R3并且R2是氢。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中A3是-CR18R19-或-NR20-。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中
R18和R19中的一个是氢并且另一个独立地选自叔丁基氨基羰基、羟甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基和甲氧基乙氧基；
或者R18和R19中的一个是羟甲基并且另一个是异丙基；
或者R18和R19同时都是氢，条件是R4是甲氧基羰基或R5是甲基。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R18和R19中的一个是氢并且另一个是甲氧基乙氧基或正丁氧基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R20是甲基或异丙基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地选自氢和甲基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R8和R9独立地选自氢和甲基。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中R10是氢、烷基或烷氧基，并且R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中R11是氢、硝基、卤素、烷基或卤代烷基，并且R10、R12和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，其中R12是氢、卤素、硝基或烷基，并且R10、R11和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中R13是氢、卤素、烷基或烷氧基，并且R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R10、R11、R12和R13不全部同时是氢。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物，其中R14和R17独立地选自氢和氟。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的化合物，其中R15和R16独立地选自氢、氟、氯和吗啉基。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述的化合物，所述化合物选自
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮；
1-(金刚烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸叔丁基酰胺；
1-(金刚烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-甲酸甲酯；
金刚烷-1-基-(4-羟甲基-4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-乙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4，6-二氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(6-三氟甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-氯-2，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(7-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
1-(金刚烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
金刚烷-1-基-(2，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(6-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-丁氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-异丙氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-2-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(5，6-二氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
5-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-金刚烷-2-酮；
(2，3-二氢-吲哚-1-基)-(3-羟基-金刚烷-1-基)-甲酮；
1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸金刚烷-1-基酰胺；
金刚烷-1-基-(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；和
金刚烷-1-基-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述的化合物，所述化合物选自
金刚烷-1-基-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-甲酮；
金刚烷-1-基-(4-丁氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；和
金刚烷-2-基-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮。
18.一种用于制备权利要求1至17中的任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)式(D)的化合物
在R3-H和碱的存在下的反应；或者
(b)式(E)的化合物
在R3-H和碱的存在下的反应；
其中
Ra和Rb中的一个是氢并且另一个是-COOH或-COCl；
Rc和Rd中的一个是氢并且另一个是-N＝C＝O；
并且其中A1和R3如权利要求1至15中的任一项所定义。
19.根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物，所述化合物通过根据权利要求18所述的方法制备。
20.根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物。
22.根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨量调节，炎症，缺血，再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，高血压性肾病，狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤。
23.根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨量调节，炎症，缺血，再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，高血压性肾病，狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤。
24.一种用于治疗或预防以下疾病的方法：疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨量调节，炎症，缺血，再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，高血压性肾病，狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤，所述方法包括将有效量的如权利要求1至17中的任一项所述的化合物向需要其的患者给药。
25.如上所述的本发明。
CN201380034653.5A 2012-07-04 2013-07-01 作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物 Pending CN104395290A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12174968.3 2012-07-04
EP12174968 2012-07-04
PCT/EP2013/063773 WO2014005968A1 (en) 2012-07-04 2013-07-01 Novel adamantyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104395290A true CN104395290A (zh) 2015-03-04

Family

ID=48703559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380034653.5A Pending CN104395290A (zh) 2012-07-04 2013-07-01 作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9090615B2 (zh)
EP (1) EP2870139B1 (zh)
JP (1) JP2015521652A (zh)
KR (1) KR20150027824A (zh)
CN (1) CN104395290A (zh)
BR (1) BR112014032996A2 (zh)
CA (1) CA2876443A1 (zh)
HK (1) HK1202546A1 (zh)
MX (1) MX2014015491A (zh)
RU (1) RU2015101818A (zh)
WO (1) WO2014005968A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20151539A1 (es) 2013-03-07 2015-10-28 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirazol
PE20151559A1 (es) 2013-03-26 2015-11-05 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina
KR102330794B1 (ko) 2013-05-02 2021-11-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체
EP2991988B1 (en) 2013-05-02 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
EP3483163B1 (en) 2013-09-06 2021-06-23 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2172453A1 (en) * 2007-06-27 2010-04-07 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. COMPOUND HAVING 11 ß-HSD1 INHIBITORY ACTIVITY

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012027564A1 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2172453A1 (en) * 2007-06-27 2010-04-07 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. COMPOUND HAVING 11 ß-HSD1 INHIBITORY ACTIVITY

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REGISTRY: "RN883841-97-2", 《STN COLUMBUS》, 11 May 2006 (2006-05-11) *
SCOTT P. WEBSTER, ET AL.: "Discovery and biological evaluation of adamantyl amide 11b-HSD1 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, no. 17, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 2838 - 2843 *
SIMONE BROGI,ET AL.: "Three-dimensional quantitative structureeselectivity relationships analysis guided rational design of a highly selective ligand for the cannabinoid receptor 2", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, no. 46, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 547 - 555 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2870139B1 (en) 2016-06-15
US20150111886A1 (en) 2015-04-23
US9090615B2 (en) 2015-07-28
BR112014032996A2 (pt) 2018-05-15
KR20150027824A (ko) 2015-03-12
HK1202546A1 (zh) 2015-10-02
JP2015521652A (ja) 2015-07-30
MX2014015491A (es) 2015-03-06
CA2876443A1 (en) 2014-01-09
RU2015101818A (ru) 2016-08-27
EP2870139A1 (en) 2015-05-13
WO2014005968A1 (en) 2014-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6321045B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
Ishida et al. Discovery of potent and selective PARP-1 and PARP-2 inhibitors: SBDD analysis via a combination of X-ray structural study and homology modeling
DK2401267T3 (en) JAK-kinase modulating quinazoline derivatives AND THEIR APPLICATION IN PROCESSES
CN104395290A (zh) 作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物
CN104039791A (zh) 作为大麻素受体2激动剂的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
CN103930426A (zh) 作为大麻素受体2激动剂的[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
CN105555788A (zh) 新的三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
PL191489B1 (pl) Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy
SA05260409B1 (ar) مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين
CN105164133A (zh) 作为CB2受体激动剂的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物
CN100369919C (zh) 三环蛋白激酶抑制剂
CA2901267C (en) Novel n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-4-quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4-quinazolinamine derivatives as perk inhibitors
CN105209466A (zh) 作为cb2受体激动剂的嘌呤衍生物
US20120053176A1 (en) Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
CN104837830A (zh) 作为cb2受体激动剂的新的吡嗪衍生物
CN101270110B (zh) 磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物及其制备方法与应用
Jorgensen et al. Flexible analogues of WAY-267,464: synthesis and pharmacology at the human oxytocin and vasopressin 1a receptors
CN103649019A (zh) 用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满
CN105837574B (zh) N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途
CN105283452A (zh) 新的四唑酮衍生物
Kinoyama et al. (+)-(2R, 5S)-4-[4-cyano-3-(trifluoromethyl) phenyl]-2, 5-dimethyl-N-[6-(trifluoromethyl) pyridin-3-yl] piperazine-1-carboxamide (YM580) as an orally potent and peripherally selective nonsteroidal androgen receptor antagonist
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
Nakagawa et al. Progesterone receptor antagonists with a 3-phenylquinazoline-2, 4-dione/2-phenylisoquinoline-1, 3-dione skeleton
Letellier et al. Synthesis of potential Rho-kinase inhibitors based on the chemistry of an original heterocycle: 4, 4-dimethyl-3, 4-dihydro-1H-quinolin-2-one
CN102171191A (zh) 吲唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1202546

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150304

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1202546

Country of ref document: HK