PL191489B1 - Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy - Google Patents
Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowyInfo
- Publication number
- PL191489B1 PL191489B1 PL340925A PL34092598A PL191489B1 PL 191489 B1 PL191489 B1 PL 191489B1 PL 340925 A PL340925 A PL 340925A PL 34092598 A PL34092598 A PL 34092598A PL 191489 B1 PL191489 B1 PL 191489B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 253
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 trifluoromethylphenyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- BDLXUCFMXCBQPH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=CN=C2C1=CC=CC=C1 BDLXUCFMXCBQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AVQSOJBJNQGERD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-9-yl)-n,n-dipropylacetamide Chemical compound N=1C=C2N(C)C(=O)N(CC(=O)N(CCC)CCC)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 AVQSOJBJNQGERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- NBMBIEOUVBHEBM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethyl-2-(7-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-9-yl)acetamide Chemical compound C12=NC(C=3C=CC=CC=3)=NC=C2N(C)C(=O)N1CC(=O)N(CC)CC1=CC=CC=C1 NBMBIEOUVBHEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- XBSQMRBRINIYEM-UHFFFAOYSA-N 2-(7-ethyl-8-oxo-2-phenylpurin-9-yl)-n,n-dipropylacetamide Chemical compound N=1C=C2N(CC)C(=O)N(CC(=O)N(CCC)CCC)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 XBSQMRBRINIYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WCGVYRVCYAXRLS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[2-(4-chlorophenyl)-7-methyl-8-oxopurin-9-yl]-n-ethylacetamide Chemical compound C12=NC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=NC=C2N(C)C(=O)N1CC(=O)N(CC)CC1=CC=CC=C1 WCGVYRVCYAXRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUSYVZKYVPSLJP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[2-(4-chlorophenyl)-7-methyl-8-oxopurin-9-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C12=NC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=NC=C2N(C)C(=O)N1CC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 JUSYVZKYVPSLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRJXASBDTLXBQA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[2-(4-fluorophenyl)-9-methyl-8-oxopurin-7-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=CN=C2C1=CC=C(F)C=C1 YRJXASBDTLXBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAAFHIRSRJZNIF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-2-(7-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-9-yl)acetamide Chemical compound C12=NC(C=3C=CC=CC=3)=NC=C2N(C)C(=O)N1CC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 OAAFHIRSRJZNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical group CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 25
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- KUJFYHDZFBLORI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)-n-ethyl-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=C(Cl)N=C2C1=CC=CC=C1 KUJFYHDZFBLORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKWNWJKRRXNPGO-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2-phenyl-7h-purin-8-one Chemical compound N=1C=C2NC(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 DKWNWJKRRXNPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- JSIHCFJCICVJHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-2-phenyl-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 JSIHCFJCICVJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIXZKCGHEREWEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)acetic acid Chemical compound N=1C=C2N(CC(O)=O)C(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 PIXZKCGHEREWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKSFFBSFRSXUOI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-9-methyl-8-oxopurin-7-yl]-n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=CN=C2C1=CC=C(F)C=C1 AKSFFBSFRSXUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 2
- BNCGMNSYOJXSOO-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-2-phenylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(NC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BNCGMNSYOJXSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- TZJXYWAYBPFLOW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-nitro-2-phenylpyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C1C1=CC=CC=C1 TZJXYWAYBPFLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXJREEIUKMAKFN-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C([N+](=O)[O-])=CN=C1C1=CC=CC=C1 IXJREEIUKMAKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQCSFFGTHXYTCD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-methyl-2-phenyl-7h-purin-8-one Chemical compound N=1C(Cl)=C2NC(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 QQCSFFGTHXYTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- VXWYTPARKVGWFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 VXWYTPARKVGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 2
- XYDWBTJQSCLZBO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-nitro-2-phenylpyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XYDWBTJQSCLZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNINQASUQBBFEL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(4-methoxyphenyl)-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N(CC)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=CN=C2C1=CC=CC=C1 BNINQASUQBBFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJXNJEWVVQDWBG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=CN=C2C1=CC=CC=C1 FJXNJEWVVQDWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- PUMYFTJOWAJIKF-UHFFFAOYSA-N ro5-4864 Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PUMYFTJOWAJIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFFWKRQYAFBQU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3,6-dioxocyclohex-4-ene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1(Cl)C(=O)C=CC(=O)C1(Cl)C#N UEFFWKRQYAFBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIXQZFAMWZSOSU-UHFFFAOYSA-N 2-(8-oxo-2-phenyl-7h-purin-9-yl)-n,n-dipropylacetamide Chemical compound N=1C=C2NC(=O)N(CC(=O)N(CCC)CCC)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 QIXQZFAMWZSOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHFLVCDEHHGVPO-UHFFFAOYSA-N 2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)-n-phenylacetamide Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(C=3C=CC=CC=3)=NC=C2N1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 YHFLVCDEHHGVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLQNLMYNOGPKX-UHFFFAOYSA-N 2-(n-[2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)acetyl]anilino)ethyl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CCOC(=O)C)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=CN=C2C1=CC=CC=C1 XZLQNLMYNOGPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPLBNRMHZJAQLY-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-ethoxycarbonyl-2-phenylpyrimidin-4-yl)amino]acetic acid Chemical compound N1=C(NCC(O)=O)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 OPLBNRMHZJAQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPVMAWWLMKAGHA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-8-oxo-7h-purin-9-yl]-n,n-dipropylacetamide Chemical compound N=1C=C2NC(=O)N(CC(=O)N(CCC)CCC)C2=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 BPVMAWWLMKAGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURCSFNMIFTCKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-chlorophenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]amino]-n,n-dipropylacetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCC(=O)N(CCC)CCC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 TURCSFNMIFTCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTANGUFVJJHRC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-ethyl-n-phenylacetamide Chemical compound BrCC(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 AZTANGUFVJJHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJZBASRBEGDLNO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 JJZBASRBEGDLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKULYKFSYZBQR-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxycarbonyl-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C([O-])=O)=CC1=CC=CC=C1 BHKULYKFSYZBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRVVHEQSXKFSAG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-9-propyl-7h-purin-8-one Chemical compound N=1C=C2NC(=O)N(CCC)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 DRVVHEQSXKFSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDWYUIVXOJWKKA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-phenylpyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C(Cl)N=C1C1=CC=CC=C1 SDWYUIVXOJWKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)=O)C=NC2=C1 UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZQDABCMAQWAS-UHFFFAOYSA-M 4-chloro-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)[O-])=CN=C1C1=CC=CC=C1 QZZQDABCMAQWAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- WTDXDRUHQKVYKO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-phenyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WTDXDRUHQKVYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYOWXPKWVKUFS-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-phenyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 HZYOWXPKWVKUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 5-alpha-THDOC Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 0.000 description 1
- BTQMGPTYXGASST-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(4-chlorophenyl)-4-methyl-2h-1,4-diazepin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BTQMGPTYXGASST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAGDVLVOKMRCQ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=NO1 OAAGDVLVOKMRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTFJBIHLKSWRPW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methyl-5-nitro-2-phenylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C([N+]([O-])=O)C(NC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JTFJBIHLKSWRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKQWYSCKLGNOE-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-9-methyl-2-phenylpurin-8-one Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C(=O)CN1C(=O)N(C)C2=NC(C=3C=CC=CC=3)=NC=C21 UCKQWYSCKLGNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIUVUIEYCGIIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-2-phenyl-7h-purin-8-one Chemical compound O=C1NC2=CN=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1CC1=CC=CC=C1 SNIUVUIEYCGIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPNNEQHYPAWAA-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-2-phenyl-7h-purin-8-one Chemical compound N=1C=C2NC(=O)N(CC)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 KFPNNEQHYPAWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRJAQNRXYVOHE-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-7h-purin-8-one Chemical compound N=1C=C2NC(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NDRJAQNRXYVOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003251 Na K Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100031274 Translocator protein Human genes 0.000 description 1
- 101710166801 Translocator protein Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHMNBQAVPCQIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenyl-4-(propylamino)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C(NCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZNHMNBQAVPCQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHIXBVLHGTXFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-nitroprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C([N+]([O-])=O)=CN(C)C SYHIXBVLHGTXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEHYETXFNXZAOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methylamino)-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(NC)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 HEHYETXFNXZAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGXBYSLLQPKCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[benzyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1N(CC(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 SFGXBYSLLQPKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQUPPYWZABQEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,6-diphenyl-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 JYQUPPYWZABQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTHQSOAZSPRQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OCC)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 KWTHQSOAZSPRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PGNWLLVXMHCSJK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)-n-phenylacetamide Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(C=3C=CC=CC=3)=NC=C2N1CC(=O)N(CCO)C1=CC=CC=C1 PGNWLLVXMHCSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHFRGVNJVPFQP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-methyl-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)acetamide Chemical compound C12=CN=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N(C)C(=O)N1CC(=O)N(C)CC1=CC=C(F)C=C1 UBHFRGVNJVPFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUIHYFWANIXBX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethyl-2-(7-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-9-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=NC(C=3C=CC=CC=3)=NC=C2N(C)C(=O)N1CC(=O)N(CC)CC1=CC=CC=C1 RVUIHYFWANIXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXZPXYGAXJYBL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)acetamide Chemical compound C12=CN=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N(C)C(=O)N1CC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 CYXZPXYGAXJYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNUCEPWESUXHSK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(6-methoxy-9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=C(OC)N=C2C1=CC=CC=C1 XNUCEPWESUXHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQCSNUBWZMKTOE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)-n-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N(CC)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=CN=C2C1=CC=CC=C1 MQCSNUBWZMKTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTWFWTZJPRNOSN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(4-hydroxyphenyl)-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1N(CC)C(=O)CN(C(N(C)C1=N2)=O)C1=CN=C2C1=CC=CC=C1 RTWFWTZJPRNOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBRBYYSXIVDGRB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(9-methyl-8-oxo-2-phenylpurin-7-yl)acetamide Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(CC(=O)NC)C2=CN=C1C1=CC=CC=C1 QBRBYYSXIVDGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKYNYVZXCFLAFN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-nitro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 QKYNYVZXCFLAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000010957 pewter Substances 0.000 description 1
- 229910000498 pewter Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- OTRCLINFKXQIBG-UHFFFAOYSA-N propylsulfonyl propane-1-sulfonate Chemical compound CCCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CCC OTRCLINFKXQIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o ponizszym wzorze w którym W oznacza atom wodoru, grupe C 1-C 6alkilowa, atom chlorowca, grupe C 1-C 6alkoksylowa, di-C 1-C 6alkiloaminowa, grupe fenylowa lub grupe trifluorometylofenylowa; X oznacza atom wodoru, grupe C 1-C 6alkilowa, grupe fenylo-C 1-C 4alkilowa, grupe karbamoilowa, di-C 1-C 6alkilokarbamoilowa lub grupe o wzorze (Q): -CH(R 3 )CON(R 1 )(R 2 ) (Q) (w którym R 1 oznacza grupe C 1-C 6 alkilowa lub hydroksyetylowa, R 2 oznacza grupe C 1-C 6 alkilowa, grupe fenylowa ewentu- alnie podstawiona przez grupe wybrana z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe C 1-C 6 alkilowa, C 1-C 6 alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, grupe hydroksylowa i grupe nitro; lub grupe C 1-C 4alkilowa podstawiona grupa fenylowa ewentual- nie podstawiona grupa wybrana z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe C 1-C 6alkoksylowa, lub R 1 i R 2 lacznie z przyla- czonym do nich atomem azotu moga tworzyc pierscien piperydynowy, pierscien pirolidynowy lub pierscien morfolinowy oraz te pierscienie moga ewentualnie byc podstawione jedna lub dwoma grupami C 1-C 6 alkilowymi oraz R 3 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C 6alkilowa); Y oznacza atom wodoru, grupe C 1-C 6alkilowa, grupe fenylo-C 1-C 4alkilowa lub grupe o wzorze (Q): -CH(R 3 )CON(R 1 )(R 2 ) (Q) (w którym R 1 , R 2 i R 3 maja znaczenie takie same jakie podano powyzej); oraz A oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa wybrana z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe C 1-C 6 alkilowa, C 1-C 6alkoksylowa, trifluorometylowa i grupe nitrowa; grupe pirydylowa lub tienylowa; pod warunkiem, ze jesli jeden z podstawników X i Y w powyzszym wzorze (I) oznacza grupe o wzorze (Q), to drugi oznacza grupe podana powyzej dla podstawników X lub Y, za wyjatkiem grupy o wzorze (Q), lub jej sól addycyjna z kwasem, do- puszczona do stosowania w farmacji. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania ijej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy. Pochodne 2-arylo-8-oksodihydropuryny, selektywnie działają na obwodowe receptory benzodiazepinowe, bardziej szczegółowo, pochodne 2-arylo-8-oksodihydropuryny posiadają acetamidową grupę w położeniu 7-lub w położeniu 9-układu puryny.
W tkankach ssaków, w tym również ludzi, występują trzy rodzaje miejsc rozpoznających benzodiazepiny (poniżej określanych jako BZ), oznaczone odpowiednio jako receptory benzodiazepin typu ośrodkowego (ω1, ω2) i receptory benzodiazepin typu obwodowego (ω3) (poniżej, określane odpowiednio, jako receptor-BZω1, receptor-BZω2 i receptor-BZω3). Spośród nich, receptory-BZ typu ośrodkowego są wiążącymi miejscami dla związków benzodiazepinowych i są obecne w kompleksach kwasu g-aminomasłowego-(czasami określanym jako „GABA)A-receptor BZ-kanał jonu chlorkowego Cl-. Z drugiej strony, receptory-BZ typu obwodowego są szeroko rozprzestrzenione w tkankach centralnych i obwodowych lub w narządach, takich jak,mózg, nerki, wątroba, serce i tym podobne, zwłaszcza w dużej gęstości występują w komórkach narządów wydzielania wewnętrznego, takich jak, nadnercze, jądra i tym podobnych lub w komórkach istotnie uczestniczących w układzie opornościowym całego organizmu,takich jak, komórki tuczne, limfocyty, makrofagi, płytki krwi i tym podobne, tak że znaczenie fizjologiczne receptorów BZ typu obwodowego ostatnio opisywane jest z uwagą. Z drugiej strony receptor-BZ typu obwodowego występuje w błonie mitochondrialnej komórek glejowych mózgu i uczestniczy w przepływie cholesterolu do błony mitochondrialnej, tym samym uczestniczy w ścieżce biosyntezy prowadzącej z cholesterolu do neurosteroidów, takich jak, progesteron, allopregnanolon itym podobne, przez pregnenolon. Tak więc, ważnym jest, że stymulowanie receptora-BZ typu obwodowego przyspiesza syntezę neurosteroidów w mózgu, co wpływa na proces zamykania kanału jonu chlorkowego przez wiązanie z miejscem rozpoznania specyficznym dla neurosteroidu (które jest miejscem innym niż receptor benzodiazepiny) w kompleksach GABAA-receptor-BZ -kanał jonu chlorkowego [patrz, E. Romeo i jego współpracownicy, J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].
Związek o budowie niebenzodiazepinowej i posiadający selektywne powinowactwo doreceptora-BZ typu obwodowego przedstawiono w japońskim opisie patentowym (Kokai) numer 201756/1983 (co odpowiada europejskiemu zgłoszeniu patentowemu numer EP-A-94271), po czym różne związki przedstawiono w wielu opisach patentowych i innych publikacjach,jednak dotychczas żaden związek nie został zastosowany jako lek.
Znanymi związkami o budowie niebenzodiazepinowej i selektywnym powinowactwie do receptorów-BZ typu obwodowego są związki przedstawione poniżej.
W japońskim opisie patentowym (Kokai) numer 5946/1987 (równoznaczny z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 788 199 i europejskim opisie patentowym numer EP-A-205375 (rodzina patentów) ) przedstawiono, że związki amidowe o poniższym wzorze wiążą się z receptorami-BZ typu obwodowego, są czynnikami uspokajającymi, przeciwdrgawkowymi i lekami przeznaczonymi do leczenia dusznicy bolesnej oraz zespołu niedoboru odporności.
W japońskim opisie patentowym (Kokai) numer 32058/1990 (równoznaczny z europejskim opisem patentowym numer EP-A-346 208 i opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5 026 711) przedstawiono związki 4-amino-3-karboksychinolinowe o poniższym wzorze, wykazujące powinowactwo do receptora-BZ typu obwodowego w badaniach in vitro i in vivo, które można zastosować w profilaktyce lub w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych u ludzi lub jako środki przeciwalergiczne lub w profilaktyce lub leczeniu chorób wywołanych zakażeniami lub do leczenia stanów lękowych.
PL 191 489 B1
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 96-32383 przedstawiono pochodne acetamidowe o poniższym wzorze, selektywnie działające na receptor ΒΖω3 i wykazujące działanie uspokajające i przeciwreumatyczne, które można stosować do leczenia stanów lękowych lub zaburzeń immunologicznych.
We wzorze powyższym X oznacza grupę o wzorze -O- lub -NR4-; R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, lub niższą grupę cykloalkilo-(niższo)alkilową; R2 oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylo-(niższo)alkilową; R3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub niższą grupę hydroksyalkilową; R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową i tym podobne; R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę hydroksyalkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzyloksy-(niższo)alkilową, grupę acyloksy-(niższo)alkilową, grupę (niższo)alkoksylo-(niższo)alkilową, grupę aminową, mono- lub di-(niższo)alkiloaminową, grupę acyloaminową, grupę amino-(niższo)alkilową, grupę nitrową, grupę karbamoilową, grupę mono- lub di-(niższo)alkilo-karbamoilową, grupę karboksylową, ochronioną grupę karboksylową, grupę karboksy-(niższo)alkilową lub ochronioną grupę karboksy-(niższo)alkilową; R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę trifluorometylową lub podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową lub R5 i R6 można ewentualnie łączyć w celu utworzenia grupy o wzorze -(CH2)n- (n oznacza liczbę 3, 4, 5 lub 6); R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę trifluorometylową, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę mono-lub di-(niższo)alkiloaminową, grupę cyjanową lub nitrową; oraz R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilowąlub niższą grupę alkoksylową.
Wynalazcy niniejszego wynalazku prowadzili intensywne badania nad uzyskaniem związku o selektywnym i silnym działaniu na receptor BZω3 i znaleźli pochodne 2-arylo-8-oksodihydropuryny oponiższym wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o poniższym wzorze (I):
PL 191 489 B1 w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, di-C1-C6alkiloaminową, grupę fenylową lub grupę trifluorometylofenylową;
X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, grupę karbamoilową, di-C1-C6alkilokarbamoilową lub grupę o wzorze (Q):
-CH(R3)CON(R1)(R2) (Q) (w którym R1 oznacza grupę C1-C6alkilową lub hydroksyetylową, R2 oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową, grupę hydroksylową i grupę nitro; lub grupę C1-C4alkilową podstawioną grupą fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, lub R1 i R2 łącznie z przyłączonym do nich atomem azotu mogą tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy oraz te pierścienie mogą ewentualnie być podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi oraz R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową);
Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową lub grupę o wzorze (Q):
-CH(R3)CON(R1)(R2) (Q)
2 3 (w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie takie same jakie podano powyżej); oraz
A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową i grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową;
pod warunkiem, że jeśli jeden z podstawników X i Y w powyższym wzorze (I) oznacza grupę o wzorze (Q), to drugi oznacza grupę podaną powyżej dla podstawników X lub Y, za wyjątkiem grupy o wzorze (Q), lub jej sól addycyjna z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji.
Spośród związków według wynalazku korzystny jest związek o wzorze I, w którym A oznacza grupę o wzorze (A'):
(w którym R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, grupę C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową, lub grupę nitrową, zaś R5 oznacza atom wodoru), grupę pirydylową lub tienylową lub jego sól addycyjna z kwasem do stosowania w farmacji.
Korzystnymi są związki o wzorze I, w którym (a) X oznacza grupę o wzorze (Qx):
-CH(R31)CON(R11)(R21) (Qx)
21 w którym R11 oznacza grupę C1-C6alkilową, R21 oznacza grupę C1-C6alkilową lub grupę o wzorze (A):
PL 191 489 B1 (w którym R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupę C1-C6alkoksylową, R5 oznacza atom wodoru, m oznacza liczbę 0lub 1) lub
R11 i R21 mogą łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy, i te pierścienie mogą być ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi, zaś R31 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową,
Y oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową lub (b) X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub grupę karbamoilową,
Y oznacza grupę o wzorze (Qy):
-CH(R31)CON(R11)(R21) (Qy)
21 31 w którym, R11, R21 i R31 posiadają powyżej podane znaczenia lub ich sole addycyjne z kwasem do stosowania w farmacji.
Wynalazek obejmuje kolejne korzystne związki o wzorze I, w którym korzystnie (a) X oznacza grupę o powyższym wzorze (Qx), (w którym R11 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, R21 oznacza grupę etylową, propylową, izopropylową, butylową, fenylową lub fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, benzylową lub benzylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, zaś R31 posiada wyżej podane znaczenia, oraz Y oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, lub (b) X oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, oraz Y oznacza grupę o przedstawionym powyżej wzorze (Qy) (w którym R11 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, R21 oznacza grupę etylową, propylową, izopropylową lub butylową, fenylową, fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, benzylową lub benzylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, oraz R31 posiada wyżej podane znaczenia lub jego sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji.
Wynalazek obejmuje także korzystnie pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (la) lub jej sól addycyjną z kwasem do stosowania w farmacji:
22 w którym R12 i R22 posiadają znaczenie takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę etylową, propylową lub butylową lub R12 oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, R22 oznacza grupę fenylową, chlorowcofenylową, metoksyfenylową, benzylową, chlorowcobenzylową lub metoksybenzylową, R32 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, Y1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, R41 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową.
Związki o wzorze (la) według wynalazku, w którym R32 oznacza atom wodoru są bardziej korzystnie. Wynalazek ponadto obejmuje korzystnie pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (Ib):
PL 191 489 B1
12 22 w którym X1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub propylową, R12 i R22 posiadają znaczenia takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę etylową, propylową lub butylową lub R12 oznacza grupę metylową, etylową lub propylową oraz R22 oznacza grupę fenylową, chlorowcofenylową, metoksyfenylową, benzylową, chlorowcobenzylową lub metoksybenzylową, R32 oznacza atom 41 wodoru, grupę metylową lub etylową, oraz R41 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową lub jej sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji. W korzystnym rozwiązaniu R32 oznacza atom wodoru.
Przykłady najkorzystniejszych związków według wynalazku przestawiono poniżej: 8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; 8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-N-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; N-etylo-8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; 7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid;
7-etylo-7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid;
N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid;
N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid;
N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid; i
N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid.
N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid lub jego sól addycyjna z kwasem chlorowodorowym.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania pochodnej 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (I):
w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, grupę di-C1-C6alkiloaminową, grupę fenylową lub grupę trifluorometylofenylową;
X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, grupę karbamoilową, di-C1-C6alkilokarbamoilową lub grupę o wzorze (Q):
-CH(R3)CON(R1)(R2) (Q) (w którym R1 oznacza grupę C1-C6alkilowa, grupę hydroksyetylową, R2 oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową, hydroksylową i nitrową; lub grupę
C1-C4alkilową podstawioną grupą fenylową będącą ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną 12 z atomu chlorowca, grupy C1-C6alkoksylowej, lub R1 i R2 mogą łącznie z przyłączonym do nich atomem azotu tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy oraz te
PL 191 489 B1 3 pierścienie mogą ewentualnie być podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi oraz R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową);
Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową lub grupę o wzorze (Q): -CH(R3)CON(R1)(R2) (Q)
2 3 (w którym R , R i R posiadają znaczenie takie same jakie podano powyżej); oraz A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową lub grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową;
pod warunkiem, że jeśli jeden z podstawników X i Y w powyższym wzorze (I) oznacza grupę o wzorze (Q), to drugi oznacza grupę podaną powyżej dla podstawników X lub Y, za wyjątkiem grupy o wzorze (Q), lub jej soli addycyjnej z kwasem, dopuszczonej do stosowania w farmacji, charakteryzuje się tym, że obejmuje poniższe sposoby (a), (b), (c), (d) i (e):
(a): jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub grupę fenylo-C1-C4alkilową, to prowadzi się reakcję związku o wzorze (II):
2 w którym Y2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, zaś A i W posiadają znaczenia takie same jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (III):
Z-CH(R3)-CON(R1)(R2) (III)
2 3 w którym Z oznacza atom odszczepialny lub grupę odszczepialną, zaś R1, R2 i R3 posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej i następnie, jeśli jest to konieczne z produktu usuwa się grupy ochraniające; (b) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (IV):
3 w którym Y3 oznacza grupę o wzorze (Q), zaś A i W posiadają powyżej podane znaczenia, z azydkiem difenylofosforylu lub azydkiem sodu i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające;
(c) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (V):
PL 191 489 B1
3 w którym A, W i Y3 posiadają powyżej podane znaczenia, z mocznikiem, karbonylodiimidazolem lub węglanem dietylu i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające;
(d) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza grupy inne niż atom wodoru i grupa o wzorze (Q), zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (VI):
3 w którym A, W i Y posiadają powyżej podane znaczenia ze związkiem o wzorze (VII):
Z-X2 (VII) 2 w którym X2 oznacza grupy o identycznym znaczeniu jakie podaje się dla X, za wyjątkiem atomu wodoru i grupy o wzorze (Q), oraz Z posiada powyżej podane znaczenia i jeśli jest to konieczne, to następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające; oraz (e) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcje związku o wzorze (VIII):
w którym A, R3, W i Y2 posiadają powyżej podane znaczenia lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze (IX):
HN(R13)(R23) (IX)
23 w którym każdy z podstawników R13 i R23 oznacza atom wodoru lub grupy takie same jak powyżej podano odpowiednio dla R1 i R2, oraz jeśli jeden z podstawników R13 i R23 oznacza atom wodoru, to następnie produkt poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X):
PL 191 489 B1
R24-Z (X) lub związkiem o wzorze (XI):
R14-Z (XI) w którym R24 oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę metylową podstawioną przez grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z atomu chlorowca i grupy C1-C6alkoksylowej, R14 oznacza grupę C1-C6alkilową, lub grupę hydroksyalkilową, zaś Z posiada powyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że jeśli R13 oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (X), oraz jeśli R23 oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (XI) i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające i jeśli jest to konieczne, uzyskany produkt przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny opisaną wyżej lub jej sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Według wynalazku środek do leczenia chorób związanych ze stanami lękowymi, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera wyżej opisaną pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny lub jej sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Wynalazek obejmuje zastosowanie wyżej określonej pochodnej 2-arylo-8-oksodihydropuryny lub jej soli addycyjnej z kwasem, dopuszczonej do stosowania w farmacji do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych ze stanami lękowymi, takich jak, neurozy, choroby fizyczne i stany lękowe.
Według wynalazku środek przedwiekowy, charakteryzuje się tym, że jako aktywny składnik zawiera pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny lub jej sól addycyjną z kwasem dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (II):
w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, grupę fenylową lub trifluorometylofenylową, Y2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C6alkilową, oraz A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, grupę C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową i grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową.
Sól addycyjna związku o wzorze (I) z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji obejmuje dopuszczoną do stosowania w farmacji sól addycyjna kwasu ze związkiem o wzorze (I), w którym funkcja zasadowa tworzy sól addycyjną z kwasem, na przykład, sól z kwasem nieorganicznym, taką jak, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan i tym podobne, lub sól z kwasem organicznym, taką jak, maleinian, fumaran, szczawian, cytrynian, winian, mleczan, benzoesan, metanosulfonian i tym podobne.
Związek o wzorze (I) i jego związek pośredni, to znaczy, związek o wzorze (II) i ich sole addycyjne z kwasami mogą występować w postaci wodzianu i/lub solwatu, przy czym niniejszy wynalazek obejmuje również takie wodziany i solwaty.
Związek o wzorze (I) może posiadać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i są możliwe jego stereoizomery, tym samym, związek o wzorze (I) może występować w postaci mieszaniny dwu lub więcej stereoizomerów. Niniejszy wynalazek obejmuje również takie stereoizomery, ich mieszaniny i ich mieszaniny racemiczne.
PL 191 489 B1
Pozycje w układzie purynowym, pochodnej 2-arylo-8-okso-dihydropuryny według niniejszego wynalazku oznacza się sposobem przedstawionym na poniższym wzorze i związki w niniejszym opisie patentowym oznacza się zgodnie z podanymi cyframi.
w którym A, W, X i Y posiadają znaczenia takie same jakie podano powyżej.
Reprezentatywnymi związkami według niniejszego wynalazku łącznie ze związkami z poniższych przykładów, są związki o poniższych wzorach zestawionych w tabelach 1i 2, oraz ich sól addycyjna z kwasem dopuszczona do stosowania w farmacji.
W tabelach 1i 2, w odniesieniu do przykładów referencyjnych i przykładów, w celu uproszczenia opisu stosuje się następujące skróty.
Me: grupa metylowa
Et: grupa etylowa
Pr: grupa n-propylowa
Bu: grupa n-butylowa
Pent: grupa n-pentylowa grupa cyklopropylowa
-CH grupa cyklopropylometylowa
Bzl: grupa benzylowa
Ph: grupa fenylowa
Py: grupa pirydylowa
Fur: grupa furylowa
Thi: grupa tienylowa
Tak więc, na przykład, Ph-4-Cl oznacza grupę 4-chlorofenylową, zaś Ph-4-F oznacza grupę 4-fluorofenylową, oraz 2-Thi oznacza grupę 2-tienylową.
Tabela 1
R1 | R2 | R3 | A | Y | W |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Et | Pr | H | Ph | Et | H |
Et | Pr | -CH2OH | Ph | Me | H |
Pr | Pr | H | Ph | Me | Me |
Pr | Pr | H | Ph-3-F | Me | H |
Pr | Pr | Me | Ph | Me | H |
PL 191 489 B1 cd. tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Pr | Pr | H | 4-Py | Me | H |
Pr | Pr | H | 2-Fur | Me | Me |
Pr | Pr | H | Ph-3-Cl | Me | Me |
Me | Ph | H | Ph-3-F | Me | H |
Me | Ph | Me | Ph | Me | H |
Me | Ph | -CH2OH | Ph | Me | H |
Me | Ph | H | Ph | Me | Me |
Me | Ph | H | 4-Py | Me | H |
Me | Ph | H | 3-Thi | Me | H |
Me | Ph-3-F | H | Ph | Me | H |
Me | Ph-4-Cl | H | Ph | Me | H |
Me | -CH2Ph | H | 3-Py | Me | H |
Me | -CH2Ph | H | Ph | Me | Me |
Me | -CH2CH2Ph | H | Ph | Me | H |
-CH2CH=CH2 | -CH2Ph | H | Ph | Me | H |
Et | Ph | H | Ph | H | |
Et | Ph | H | Ph | -ch2-<3 | H |
Et | Ph | H | Ph-4-F | -CH2CH=CH2 | H |
Et | Ph | -CH2OH | Ph | Me | H |
Et | Ph | H | Ph-2-F | Me | Me |
Et | Ph | H | Ph-3-F | Me | H |
Et | Ph | H | Ph-4-F | Me | Me |
Et | Ph | H | 4-Py | Me | H |
Et | Ph-2-F | H | Ph | Me | Me |
Et | Ph-3-F | H | Ph | Me | H |
Et | Ph-4-OMe | H | Ph-4-F | Me | H |
Et | Ph | H | Ph | Me | Me |
Et | Ph | H | Ph-2-Cl | Me | H |
Et | H | Ph | Me | H |
PL 191 489 B1
T a b e l a 2
R1 | R2 | R3 | A | X | W |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Et | Pr | H | Ph | -CONH2 | H |
Et | Pr | H | Ph-4-F | Me | H |
Pr | Pr | Me | Ph | Me | H |
Pr | Pr | H | Ph-4-F | Me | Me |
Pr | Pr | H | Ph-3-F | -ch2-<| | H |
Pr | Pr | H | Ph | -CH2CH=CH2 | Me |
Pr | Pr | -CH2OH | Ph | H | H |
Pr | Pr | H | Ph-4-Cl | -CONH2 | H |
Pr | Pr | H | Ph-2-Cl | Me | H |
Pr | Pr | -CH2OH | Ph-4-F | H | Me |
Pr | Pr | H | 3-Py | H | H |
Pr | Pr | H | 3-Thi | Me | H |
Pr | Pr | H | 2 -Fur | Et | Me |
Me | Ph | H | Ph-4-F | H | H |
Me | Ph-2-F | H | Ph | Me | H |
Me | Ph-3-Cl | H | Ph | Me | H |
Me | Ph | Me | Ph | Me | H |
Me | Ph | H | Ph | Et | Me |
Me | Ph | -CH2OH | Ph-3-F | Me | H |
Me | Ph | H | Ph | -CONH2 | H |
Me | Ph | H | Ph | -ch2-<| | Me |
Me | -CH2Ph | H | 4-Py | Et | H |
Me | -CH2CH2Ph | H | Ph | Et | H |
Et | Ph-3-Cl | H | Ph-4-F | H | H |
Et | Ph-4-F | H | Ph | H | H |
Et | Ph | Me | Ph-4-Cl | H | H |
Et | Ph | H | Ph-4-F | Me | H |
Et | Ph | H | Ph | -CONH2 | H |
Et | Ph | H | 3-Thi | H | H |
PL 191 489 B1 cd. tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Et | Ph | H | 4-Py | Me | H |
Pr | Ph | H | Ph-4-F | Me | H |
Pr | -< | H | Ph-4-Cl | Me | H |
-CH2Ph | H | Ph | Me | H | |
-ch2-<| | -CH2Ph | H | Ph | Me | H |
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać na przykład, za pomocą poniżej przedstawionych sposobów.
Sposób (a)
Związek o wzorze (I), w którym Y oznacza atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę fenyloC1-4alkilową można wytwarzać za pomocą reakcji związku o wzorze (II):
2 w którym A, W i Y2 posiadają znaczenia takie same jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (III):
Z-CH(R3)-CON(R1)(R2) (III)
2 3 w którym Z oznacza atom odszczepialny lub grupę odszczepialną, zaś R1, R2 i R3 posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej.
Atom odszczepialny lub grupa odszczepialna oznaczona jako Z we wzorze (III) oznacza atom lub grupę, które można usuwać w postaci związku o wzorze HZ, łącznie z atomem wodoru z grupy o wzorze NH w związku o wzorze (II) w warunkach reakcji, takie jak, na przykład, atom chlorowca (na przykład, atom chloru, bromu lub jodu), niższa grupa alkilosulfonyloksylowa (na przykład, metanosulfonyloksylowa), grupa trichlorowcometanosulfonyloksylowa (na przykład, trifluorometano-sulfonyloksylowa) i grupa arylosulfonyloksylowa (na przykład, benzenosulfonyloksylowa, p-toluenosulfonyloksylowa).
Reakcję związku o wzorze (II) i związku o wzorze (III) przeprowadza się w obecności zasady, pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem, w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, toluen, ksylen, dimetoksyetan, 1,2-dichloroetan, aceton, keton metylo-etylowy, dioksan, dimetylowy eter glikolu etylenowego, octan etylu, dimetyloformamid I dimetylosulfotlenek. Jako zasadę stosuje się, na przykład, wodorek sodowy, trietyloaminę, węglan potasowy i węglan sodowy. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 150°C, korzystnie w temperaturze od około 10°C do około 70°C.
Jeśli R1 i/lub R3 we wzorze (III) oznaczają niższą grupę hydroksyalkilową, to wymienioną niższą grupę hydroksyalkilową można korzystnie ochraniać grupą ochraniającą, którą następnie usuwa się za pomocą wodorowania. Takimi grupami ochraniającymi są, na przykład, grupa benzyloksylowa, 4-chlorobenzyloksylowa, 3-bromobenzyloksylowa, 4-fluorobenzyloksylowa, 4-metylobenzyloksylowa i 4-metoksybenzyloksylowa. Takie grupy ochraniające można łatwo przekształcać w grupę hydroksylową konwencjonalnymi sposobami wodorowania. Ponadto, jeśli R1 i/lub R3 w metodach (b) do (e) jakie opisano poniżej oznaczają niższe grupy hydroksyalkilowe, to korzystnie ochrania się je podobnie i następnie usuwa grupy ochraniające w celu uzyskania pożądanych związków.
Związek o wzorze (III) można wytwarzać konwencjonalnym sposobem, na przykład, sposobem opisanym w japońskim opisie patentowym (Kokai) numer 64/1987 lub tym sposobem ale zmodyfikowanym.
PL 191 489 B1
Związek wyjściowy (II) wytwarza się, na przykład, sposobem jaki przedstawiono w poniższej drodze A lub drodze B.
w której R oznacza niższą grupę alkilową, Z1 oznacza atom chlorowca lub grupę arylosulfonyloksylową lub alkanosulfonyloksylową, taką jak, p-toluenosulfonyloksylowa, metanosulfonyloksylowa lub trifluorometanosulfonyloksylowa, oraz A, W i Y2 posiadają powyżej podane znaczenia.
Droga B
(II) w którym A, W, Y2i Z1 posiadają powyżej podane znaczenia.
PL 191 489 B1
Etap 1:
Chlorowcowanie lub sulfonylowanie
Chlorowcowanie przeprowadza się za pomocą reakcji związku o wzorze (A) lub związku o wzorze (F) z czynnikiem chlorowcującym (na przykład, tlenochlorkiem fosforu, tribromkiem fosforu). Sulfonylowanie przeprowadza się, na przykład, za pomocą reakcji związku o wzorze (A) lub związku o wzorze (F) w czynnikiem sulfonylującym (na przykład, chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem p-toluenosulfonylu, chlorkiem trifluorometanosulfonylu).
Etap 2:
Aminowanie
Reakcję związku o wzorze (B) lub związku o wzorze (G) ze związkiem o wzorze (C) przeprowadza się pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem, w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego.
Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, węglowodory aromatyczne (na przykład, toluen, ksylen), ketony (na przykład, keton metylo-etylowy, keton metylo-izobutylowy), etery (na przykład, eter dimetylowy glikolu etylenowego, dioksan), alkohole (na przykład, etanol, izopropanol, butanol), acetonitryl, dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek. Reakcję korzystnie przeprowadza się pod ciśnieniem wobecności zasady, takiej jak, na przykład, węglany metali alkalicznych (na przykład, węglan sodowy, węglan potasowy), wodorowęglany metali alkalicznych (na przykład, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy) oraz aminy trzeciorzędowe (na przykład, trietyloamina), lecz można stosować nadmierną ilość związku o wzorze (C) zamiast zasady. Temperaturę reakcji zmienia się w zależności od rodzaju wyjściowych związków lub warunków reakcji lecz zwykle waha się ona w granicach od około 0°C do około 200°C, bardziej korzystnie w zakresie od około 20°C do około 100°C.
Etap 3 z drogi A
Hydroliza
Hydrolizę przeprowadza się konwencjonalną metodą, na przykład, za pomocą kontaktowania z wodą w odpowiednim rozpuszczalniku w warunkach kwasowych lub zasadowych. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, alkohole (na przykład, metanol, etanol, izopropanol), dioksan, wodę i mieszaniny tych rozpuszczalników. Jako kwas stosuje się, na przykład, kwasy mineralne (na przykład, kwaschlorowodorowy, kwas siarkowy), oraz kwasy organiczne (na przykład, mrówkowy, octowy, propionowy i szczawiowy). Jako zasady stosuje się, na przykład, wodorotlenki metali alkalicznych (na przykład, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy) i węglany metali alkalicznych (na przykład, węglan sodowy, węglan potasowy). Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturze od około 20°C do B 100°C.
Etap 3 z drogi B:
Redukcja
Redukcję przeprowadza się konwencjonalnym sposobem, na przykład, za pomocą reakcji z wodorem w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności katalizatora, takiego jak, pallad osadzony na węglu aktywowanym, nikiel Raney'a, tlenek platyny i tym podobne. Redukcję przeprowadza się również za pomocą kombinacji metali (na przykład, cyny(II), cynku, żelaza) lub soli metali (na przykład, chlorku cynawego) i kwasu (na przykład, kwasu chlorowodorowego, kwasu octowego) lub za pomocą samego żelaza lub chlorku cynawego. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, alkohole (na przykład, etanol, metanol), wodę, kwas octowy, dioksan, tetrahydrofuran. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 80°C, pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem.
Etap 4:
Cyklizacja
Reakcję cyklizacji przeprowadza się sposobem identycznym z opisanym w sposobie (b) lub sposobie (c) poniżej.
Związki wyjściowe o wzorze (A) i (F) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać konwencjonalnym sposobem, na przykład, sposobami opisanym w J. Am. Chem. Soc., 74, 842 (1952); Chem.
Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem.,
58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985), lub sposobami przedstawionymi w poniższych przykładach referencyjnych 1, 11 i 15, lub tymi sposobami ale zmodyfikowanymi.
Sposób (b)
Związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (IV):
PL 191 489 B1
w którym Y3 oznacza grupę o wzorze (Q), zaś A i W posiadają powyżej podane znaczenia, ze związkiem azydkowym.
Jako związek azydkowy zgodnie z tym sposobem stosuje się, na przykład, azydek difenylofosforylu, azydek sodowy.
Reakcję przeprowadza się w obecności zasady, pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem, w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, toluen, ksylen, dimetoksyetan, 1,2-dichloroetan, aceton, keton metylo-etylowy, dioksan, dimetylowy eter glikolu etylenowego, octan etylu, dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek. Jako zasadę stosuje się, na przykład, trietyloaminę, węglan potasowy i węglan sodowy. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturze od około 10°C do około 150°C, korzystnie w temperaturze od około 30°C do około 120°C.
Związek wyjściowy (IV) można wytwarzać przy użyciu związku o wzorze (C) według drogi A, to znaczy związku o wzorze Y3NH2 i związku o wzorze (B), sposobami według etapu 2 i etapu 3 jakie przedstawiono na drodze A. Ponadto związek wyjściowy (IV) wytwarza się również przy użyciu związku o wzorze (B) według drogi A i aminokwasu oraz wprowadzając podstawioną grupę aminową w położeniu 4-pierścienia pirymidyny, sposobem według etapu 2 według drogi A, przeprowadzając jego amidowanie sposobem przedstawionym w sposobie (e) przedstawionym poniżej, oraz jeśli to niezbędne alkilując produkt. Szczegółowe sposoby postępowania przedstawiono poniżej w referencyjnym przykładzie 63.
Sposób (c)
Związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (V):
w którym A, W i Y3 posiadają powyżej podane znaczenia, z mocznikiem, karbonylodiimidazolem lub węglanem dietylu.
Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, tetrahydrofuran, toluen, dimetylosulfotlenek i glikol etylenowy. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturze od około 20°C do około 250°C, korzystnie w temperaturze od około 60°C do około 220°C.
Związek wyjściowy o wzorze (V) wytwarza się przy użyciu związku o wzorze (C) według drogi B, to znaczy związku o wzorze Y3-NH2 i związku o wzorze (G), sposobami według etapu 2 i etapu 3 przedstawionymi na drodze B.
Sposób (d)
Związek o wzorze (I), w którym X oznacza grupy inne niż atom wodoru i grupa o wzorze (Q), zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (VI):
PL 191 489 B1
3 (w którym A, W i Y3 posiadają powyżej podane znaczenia i który uzyskuje się powyższym sposobem (b), ze związkiem o wzorze (VII):
Z-X2 (VII) 2 w którym X2 oznacza grupę o identycznym znaczeniu jak dla X, za wyjątkiem atomu wodoru i grupy o wzorze (Q), oraz Z posiada powyżej podane znaczenia.
Reakcję przeprowadza się sposobem identycznym do sposobu (a). Związek wyjściowy o wzorze (VII) jest dostępny w handlu lub można go wytwarzać sposobem konwencjonalnym.
Sposób (e)
Związek o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (Q) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (VIII):
w którym A, R3, W i Y2 posiadają powyżej podane znaczenia lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze (IX):
HN(R13)(R23) (IX)
23 w którym każdy z podstawników R13 i R23 oznacza atom wodoru lub grupy takie same jak powyżej podano odpowiednio dla R1 i R2 , oraz jeśli jeden z podstawników R13 i R23 oznacza atom wodoru, to następnie produkt poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X) :
R24-Z (X) lub związkiem o wzorze (XI):
R14-Z (XI) w którym R24 oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę metylową podstawioną przez grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z atomu chlorowca i grupy C1-C6alkoksylowej, R14 oznacza grupę C1-C6alkilową, lub grupę hydroksyalkilową, zaś Z posiada powyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że jeśli R13 oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (X), oraz
PL 191 489 B1 jeśli R23 oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (XI) i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające i jeśli jest to konieczne, uzyskany produkt przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Reaktywne pochodne związku o wzorze (VIII) oznaczają, na przykład, ester o niższej grupie alkilowej (zwłaszcza, ester metylowy), aktywny ester, bezwodnik kwasowy i halogenek kwasowy (zwłaszcza, chlorek kwasowy). Jako aktywną grupę estrową stosuje się, na przykład, ester p-nitrofenylowy, ester 2,4,5-trichlorofenylowy, ester N-hydroksyimidowy kwasu bursztynowego. Jako bezwodniki kwasowe stosuje się, na przykład, symetryczny bezwodnik kwasowy i mieszany bezwodnik kwasowy. Jako mieszany bezwodnik kwasowy stosuje się, na przykład, mieszany bezwodnik kwasowy z chlorowęglanem alkilu, takim jak, chlorowęglan etylu i chlorowęglan izobutylu, mieszany bezwodnik z chlorowęglanem aryloalkilu, takim jak, chlorowęglan benzylu, mieszany bezwodnik kwasowy z chlorowęglanem arylu, takim jak, chlorowęglan fenylu, oraz mieszany bezwodnik kwasowy z kwasem alkanokarboksylowym, takim jak, kwas izowalerianowy i kwas piwalowy.
Jeśli stosuje się związek o wzorze (VIII) per se, to reakcję można prowadzić w obecności czynnika wiążącego, takiego jak, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu, N,N'-karbonylodiimidazol, N,N'-karbonylodiimid kwasu bursztynowego, 1-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolina, azydek difenylofosforylu, bezwodnik kwasu propanosulfonowego i heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)-fosfoniowy.
Reakcję związku o wzorze (VIII) lub jego reaktywnej pochodnej ze związkiem o wzorze (IX) przeprowadza się w rozpuszczalniku lub bez niego. Rozpuszczalnik zmienia się w zależności od rodzaju związku wyjściowego i tym podobnych, na przykład, stosuje się węglowodory aromatyczne (na przykład, benzen, toluen, ksylen), etery (na przykład, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan), węglowodory chlorowcowane (na przykład, chlorek metylenu, chloroform), alkohole (na przykład, etanol, izopropanol), octan etylu, aceton, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, glikol etylenowy, woda i tym podobne, przy czym rozpuszczalniki te stosuje się pojedynczo lub w postaci mieszanin dwóch lub więcej rozpuszczalników. Reakcję przeprowadza się w obecności zasady, jeśli jest to konieczne, przy czym jako zasadę stosuje się, na przykład, wodorotlenki metali alkalicznych (na przykład, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy), węglany metali alkalicznych (na przykład, węglan sodowy, węglan potasowy), wodorowęglany metali alkalicznych (na przykład, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy), oraz zasady organiczne, takie jak, trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, lecz nadmiar związku o wzorze (IX) można stosować zamiast zasady. Temperaturę reakcji zmienia się w zależności od rodzaju związków wyjściowych, lecz zwykle waha się w zakresie od około -30°C do około 200°C, korzystnie w zakresie od około -10°C do około 150°C.
Reakcję produktu uzyskanego w reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (VIII) i związkiem o wzorze (IX), prowadzonej ze związkiem o wzorze (X) lub związkiem o wzorze (XI) przeprowadza się opisanym powyżej sposobem (a).
Związek o wzorze (VIII) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (II):
w którym A, W i Y2 posiadają powyżej podane znaczenia, zezwiązkiem o wzorze (XII):
Z1-CH(R3) -COOR (XII) w którym R, R3 i Z1 posiadają powyżej podane znaczenia, po czym produkt poddaje się hydrolizie prowadzonej sposobem konwencjonalnym.
PL 191 489 B1
Reakcję prowadzi się sposobem identycznym jak opisany jako sposób (a).
Związek o wzorze (X) i związek o wzorze (XI) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać sposobem konwencjonalnym.
Związki według niniejszego wynalazku można również wytwarzać sposobami przedstawionymi poniżej.
Związek o wzorze (I), w którym W oznacza grupę C1-6alkoksylową wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (I), w którym W oznacza atom chlorowca z C1-6alkanolanem metalu, przy czym szczegółowy sposób tego postępowania przed stawiono w przykładzie 46.
Związek o wzorze (I), w którym W oznacza grupę mono- lub di-(C1-6)alkiloaminową wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (I), w którym W oznacza atom chlorowca z mono- lub di-(C1-6)alkiloaminą, przy czym szczegółowy opis tego postępowania przedstawiono w przykładzie 47.
Związek o wzorze (I), w którym grupa fenylowa jest podstawiona grupą hydroksylową wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (I), w którym grupa fenylowa jest podstawiona grupą metoksylową, z tribromkiem boru lub bromowodorem, przy czym szczegółowy opis tego postępowania przedstawiono w przykładzie 174.
Pożądane związki uzyskane zgodnie z powyższymi sposobami można izolować i oczyszczać sposobami konwencjonalnymi, takimi jak, chromatografia, krystalizacja, ponowne wytrącanie i tym podobne. Związek o wzorze (I), który wykazuje właściwości zasadowe może tworzyć postać soli addycyjnej z kwasem, przekształcą się w jego sól addycyjną z kwasem za pomocą działania różnymi kwasami zgodnie z metodami konwencjonalnymi.
Różne stereoizomery związku o wzorze (I) można wydzielać i oczyszczać za pomocą konwencjonalnych sposobów, takich jak, chromatografia i tym podobne.
Aktywności farmakologiczne niniejszych związków bada się za pomocą doświadczeń farmakologicznych przeprowadzonych na reprezentatywnych przykładach związków według niniejszego wynalazku.
Doświadczenie 1:
Próba wiązania z benzodiazepinowymi receptorami typu ośrodkowego (ω1, ω2) i obwodowego (ω3)
Próbę wiązania do receptorów BZω1 i BZω2 i preparowanie frakcji błony z tymi receptorami przeprowadza się zgodnie ze sposobem opisanym przez D.N. Stephens'a i jego współpracowników
[J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334-343 (1990)], zaś próbę wiązania do receptorów BZω3 i preparowanie frakcji błony z tymi receptorami przeprowadza się zgodnie ze sposobem opisanym przez H. Schoemaker'a [J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (1983)], każdą z nieznaczną modyfikacją.
Frakcje membrany z receptorem (ω1), (ω2) i (ω3) wytwarza się odpowiednio z móżdżku (ω1), rdzenia kręgowego (ω2) lub nerek (ω3) 7-8 tygodniowych samców szczurów rasy Wistar, sposobem opisanym poniżej.
Móżdżek lub rdzeń kręgowy homogenizuje się z 20 objętościami oziębionego w lodzie 50 mM buforu Tris-cytrynianowego (pH 7,1), homogenat poddaje się wirowaniu w czasie 15 minut przy szybkości 40 000 g. Otrzymaną pastylkę czterokrotnie przemywa się tym samym sposobem, zamraża i przechowuje w czasie 24 godzin w temperaturze -60° C. Otrzymaną pastylkę pozostawia się do odtajania, przemywa buforem i wiruje, następnie zawiesza w buforze I, przygotowanym do próby wiązania (50 mM Tris-HCl bufor zawierający 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 i 1mM MgCl2; pH 7,4) iuzyskaną tym sposobem zawiesinę (zawierającą 1 g wilgotnej tkanki w 40 ml) stosuje się do prób wiązania z receptorami BZω1 i BZω2. W innym doświadczeniu nerki homogenizuje się z 20 objętościami oziębionego w lodzie buforu II, przygotowanego do próby wiązania (50 mM buforu fosforanowego Na-K, zawierającego 100 mM NaCl; pH 7,4) i mieszaninę sączy przez 4 warstwy gazy i poddaje wirowaniu w czasie 20 minut z szybkością 40 000 g. Otrzymaną pastylkę zawiesza się w buforze II i zawiesinę (zawierającą 1g wilgotnej tkanki/100 ml) stosuje w próbie wiązania, jako źródło błony z receptorem BZω3.
[3H] Flumazenil (Ro 15-1788) (końcowe stężenie: 0,3 nM dla ω1 i 1 nM dla ω2) i flunitrazepam (końcowe stężenie: 10 mM) stosuje się do prób wiązania do receptorów BZω1 i BZω2 odpowiednio, jako ligandy znaczony izotopem i nieznaczony. Dla próby wiązania do receptora BZ3, stosuje się [3H] 4'-chlorodiazepam (7-chloro-1,3-dihydro-1-metylo-5-(4-chlorofenylo)-2H-1,4-diazepin-2-on) (Ro 5-4864) (końcowe stężenie: 0,5 nM) i diazepam (końcowe stężenie: 100 mM), odpowiednio jako ligand znaczony izotopem i nieznaczony. Inkubowanie prowadzi się w czasie 30 minut w temperaturze 37°C dla prób wiązania do receptora BZω1 lub BZω2, oraz 150 minut w temperaturze 0°C dla próby wiązania do receptora BZω3. Próby wiązania do receptorów BZω1 lub BZω2 przeprowadza się w obecności bikukuliny (końcowe stężenie: 100 mM).
Próbę wiązania przeprowadza się sposobem następującym. Po dodaniu badanego związku wokreślonym stężeniu, do każdej probówki dodaje się [3H] ligand, bufor I lub II i próbę rozpoczyna się
PL 191 489 B1 za pomocą dodania preparatu z błoną (łączna objętość 1ml). Po inkubowaniu, próbę kończy się za pomocą sączenia pod zmniejszonym ciśnieniem przez lejek z włóknem szklanym typu Whatman GF/B stosując oddzielanie komórek (Brandel, USA). Sączki, szybko trzykrotnie przemywa się 5 ml oziębionym w lodzie 50 mM buforem Tris-HCl (pH 7,7) dla receptorów ω1 i ω2 lub buforem II dla receptora ω3, przenosi się do fiolek scyntylacyjnych zawierających 10 ml ciekłego koktailu scyntylacyjnego (ACS-11, Amersham, USA). Pozostawia się w określonym czasie i pozostałą radioaktywność mierzy za pomocą cieczowego spektrometru scyntylacyjnego. Wiązanie właściwe [3H] ligandów oblicza się jako różnicę pomiędzy ilościami radioaktywności związanej w obecności lub bez nadmiaru nieznaczonych ligandów. Stężenia badanych związków wywołujące 50% hamowanie wiązania właściwego dla [3H] ligandu (IC50) określa się za pomocą analizy statystycznej. Wyniki zamieszcza się w tabeli 3. Stwierdzono, że wszystkie związki, które zamieszcza się w tabeli 5 wykazały powinowactwo do receptorów ΒΖω1 i BZω2 przy wartościach IC50 wyższych niż 1000 nM.
Tabe l a 3
Związek badany | ω3 IC50(nM) | Związek badany | ω3 IC50(nM) |
1* | 2,0 | 83 | 1,3 |
2 | 1,2 | 94 | 2,7 |
4 | 1,6 | 97 | 0,35 |
5 | 1,3 | 99 | 1,4 |
6 | 2,0 | 101 | 1,3 |
10 | 1,0 | 103 | 0,8 |
11 | 2,4 | 106 | 1,2 |
12 | 1,5 | 107 | 0,66 |
13 | 2,9 | 112 | 0,73 |
26 | 2,3 | 113 | 0,97 |
29 | 4,5 | 114 | 0,97 |
37 | 2,8 | 116 | 2,1 |
39 | 1,3 | 136 | 0,66 |
40 | 1,6 | 137 | 1,3 |
48 | 0,68 | 140 | 0,87 |
49 | 1,4 | 146 | 0,85 |
50 | 0,79 | 147 | 1,1 |
51 | 1,2 | 150 | 0,81 |
54 | 0,83 | 151 | 2,3 |
56 | 1,4 | 156 | 0,67 |
69 | 0,55 | 157 | 1,1- |
71 | 0,43 | 161 | 1,1 |
73 | 1,7 | 162 | 1,1 |
74 | 0,99 | 163 | 0,73 |
75 | 1,3 | 166 | 1,2 |
77 | 2,4 | 170 | 1,8 |
81 | 5,0 | 172 | 3,5 |
* : Związek według przykładu 1(w niniejszym opisie numery badanych związków oznaczają związki według odpowiednich przykładów określone tym samym sposobem)
PL 191 489 B1
Związki zestawione z tabeli 3 silnie wiążą się z receptorem ΒΖω3 lecz ich powinowactwo do receptora ΒΖω1 i BZω2 określono wartością IC50 wyższą niż 1000 nM. Tak więc, oczywistym jest, że związki według niniejszego wynalazku wykazują silne i selektywne powinowactwo wobec receptora ΒΖω3.
Doświadczenie 2:
Pudło testowe ze światłem i ciemnością (działanie przeciwlękowe)
Przeciwlękowe działanie związków według wynalazku badano w pudle testowym ze światłem i ciemnością sposobem opisanym przez J. Crawley'a i F.K.Goodwin'a [Pharmacol. Biochem. Behav., 13, 167-170 (1980)] lecz z nieznaczną modyfikacją. Pudło testowe ze światłem i ciemnością jest użyteczną, prostą i wygodną metodą badania zachowania i farmakologicznego działania leków przeciwlękowych, przy użyciu gryzoni, takich jak, myszy, szczury i tym podobne, które preferują pozostawanie w zaciemnionych miejscach i pozostawanie tych zwierząt w stosunkowo długim czasie w części oświetlonej, która jest nieodpowiednim miejscem dla tych zwierząt, wskazuje na pozytywne działanie leku. Liczne leki, takie jak, antagonista receptora B -cholecystokinina i leki benzodiazepinowe wykazują pozy-tywne działanie w tym teście.
Badanie z pudłem ze światłem i ciemnością przeprowadza się przy użyciu urządzenia z pudłem badawczym (35 x17 x15 cm), które zawiera: przegrodę oświetloną (20 x17 x15 cm) zawierającą przezroczyste akrylowe płytki i silnie oświetlona jest żarówką (1700 luks); przegrodę zaciemnioną (15 x 17 x15 cm) wykonaną z płytek akrylowych o barwie czarnej, połączoną z przegrodą oświetloną; oraz otwarty obszar graniczny (4,4 x 5,0 cm) przez który myszy mogą swobodnie przechodzić pomiędzy obu przegrodami.
Samce myszy rasy Std-ddY o masie 25-30 g stosowano do badań w grupach po 10 sztuk. Wkażdej próbie, na początku umieszczano mysz w centralnej części przegrody oświetlonej po czasie 30 minut po podaniu doustnie badanego związku i mierzono czas jaki mysz spędziła w oświetlonej przegrodzie podczas 5 minutowej obserwacji, następnie obliczano stosunek czasu spędzonego przez mysz w części oświetlonej do całego czasu doświadczenia (stosunek pozostawania w części oświetlonej wyrażano w %).
Działanie przedwiekowe badanego związku wyrażono jako minimalną dawkę skuteczną (MED), przy której zwiększenie stosunku pozostawania w przegrodzie oświetlonej było statystycznie znamienne (test Dunnett'a, poziom ufności: 5%). Wyniki zamieszcza się w tabeli4.
Tabela 4
Związek badany | Działanie przeciwlękowe MED (mg/kg) |
1* | 0,001 |
2 | 0,001 |
5 | 0,001 |
12 | 0,01 |
28 | 0,01 |
30 | 1,0 |
50 | 0,1 |
106 | 0,001 |
107 | 0,001 |
116 | 0,01 |
136 | 0,003 |
137 | 0,001 |
146 | 0,003 |
147 | 0,001 |
163 | 0,1 |
*: Związek według przykładu 1(w niniejszym opisie numery badanych związków oznaczają związki według odpowiednich przykładów określone tym samym sposobem)
PL 191 489 B1
Związki według niniejszego wynalazku, które przedstawia się w tabeli 4 wykazują działanie przeciwlękowe w dawce 1 mg/kg lub niższej, zwłaszcza związki według przykładów 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 i 147 wykazują działanie przeciwlękowe w dawkach tak niskich jak 0,001-0,003 mg/kg.
Doświadczenie 3:
Test z drgawkami klonicznymi wywołanymi izoniazydem (działanie przeciwdrgawkowe)
Izoniazyd hamuje działanie dekarboksylazy glutaminianowej, która katalizuje biosyntezę GABA, zmniejsza poziom GABA w mózgu i wywołuje drgawki kloniczne. Związki według niniejszego wynalazku bada się metodą J. Auta i jego współpracowników [J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-656 (1993)] z nieznacznymi modyfikacjami, pod kątem ich działania antagonistycznego wobec drgawek klonicznych wywołanych izoniazydem. Wiele leków, które bezpośrednio lub pośrednio zwiększają funkcję receptorów GABAA znanych jest z tego, że wykazują dodatnie działanie w tym teście. Takie leki są agonistami receptorów BZ i na przykład obejmują diazepam, neurosteroidy, takie jak, allopregnanolon, allotetrahydrodezoksykortykosteron (THDOC) i agoniści receptora BZω3, którzy zwiększają syntezę neurosteroidów.
Samce myszy rasy Std-ddY o masie 22-24 g stosuje się w grupie po 6. Po czasie 30 minut po podaniu związku badanego doustnie, myszom iniekcyjnie podskórnie podaje się izoniazyd (200 mg/kg) i bezpośrednio po tym myszy umieszcza się pojedynczo w plastykowych klatkach obserwacyjnych. Mierzono czas napadu drgawek klonicznych (czas zakończenia: 90 minut). Okres utajenia w grupie kontrolnej wynosił około 40 minut.
Przeciw-izoniazydowe działanie badanych związków wyrażono w postaci dawki, która powodowała wydłużenie czasu napadu drgawek o 25% w porównaniu z grupą, której podano nośnik (ED25). Wartości ED25 obliczono zgodnie z metodą Probit'a. Wyniki zestawia się w tabeli5.
T ab el a 5
Związek badany | Działanie przeciwdrgawkowe ED25 (mg/kg) |
106* | 100 |
107 | 33,0 |
110 | 51,0 |
112 | 73,6 |
*: Związek według przykładu 106 (w niniejszym opisie numery badanych związków oznaczają związki według odpowiednich przykładów, określone tym samym sposobem)
Doświadczenie 4 :
Toksyczność ostra
Samce myszy rasy Std-ddY o masie 25-30 g stosuje się w grupach po 10 zwierząt, w celu badania związku według przykładu 1. Związek badany zawiesza się w 0,5% gumie tragakant i per os podaje myszy w dawce 2000 mg/kg. Następnie, śmiertelność wśród myszy obserwuje się w czasie 7 dni po podaniu i nie stwierdza przypadków śmierci u myszy, którym podano związek według przykładu 1.
Jak stwierdza się na podstawie powyższych doświadczeń farmakologicznych, związki o wzorze (I) nie tylko wykazują selektywne i godne uwagi powinowactwo do receptora BZω3 w badaniach in vitro, lecz wykazują również doskonałe właściwości farmakologiczne w badaniach na zwierzętach, takie jak, działanie przedwiekowe, działanie przeciwdrgawkowe i tym podobne, tym samym mogą być użyteczne w celach profilaktycznych lub do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak, stany lękowe (neurozy, dolegliwości fizyczne, choroby lękowe i inne), depresja, epilepsja i tym podobnych, chorób immunoneurologicznych (stwardnienie rozsiane i tym podobne) oraz chorób układu krążenia (dusznica bolesna, nadciśnienie i tym podobne).
Poniższe związki i ich sole addycyjne z kwasami dopuszczone do stosowania w farmacji, są przykładami związków wykazujących selektywne i wybitne powinowactwo do receptora BZω3, jak również silne działanie przedwiekowe.
(1) N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (związek według przykładu 1) (2) 8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (związek według przykładu 2) (3) 8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-N-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (związek według przykładu 5)
PL 191 489 B1 (4) N-etylo-8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (związek według przykładu 12) (5) 7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid (związek według przykładu 106) (6) 7-etylo-7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid (związek według przykładu 107) (7) N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid (związek według przykładu 146) (8) N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-pu ryno-9-acetamid (związek według przykładu 136) (9) N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid (związek według przykładu 147) (10) N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-(4-chlo rofenylo)-9H-pu ryno-9-acetamid (związek według przykładu 137).
Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowe lub doodbytniczo. Dawka związków według niniejszego wynalazku może zmieniać się w zależności od rodzaju związku, drogi podawania, stanu, wieku pacjenta i tym podobnych lecz zwykle pozostaje w zakresie 0,01-50 mg/kg/dobę, korzystnie w zakresie 0,03-5 mg/kg/dobę.
Związki według niniejszego wynalazku zwykle podaje się w postaci preparatu farmaceutycznego, który wytwarza się za pomocą mieszania związku z nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Nośnik lub rozcieńczalnik dopuszczony do stosowania w farmacji może być substancją konwencjonalnie stosowaną, które zwykle stosuje się w farmacji i która nie reaguje ze związkami według niniejszego wynalazku. Odpowiednie przykłady nośników lub rozcieńczalników dopuszczonych do stosowania w farmacji obejmują, na przykład, laktozę, inozytol, glukozę, mannitol, dekstran, cyklodekstrynę, sorbitol, skrobię, częściowo wstępnie żelatynizowaną skrobię, cukier biały, gliniano-metakrzemian magnezowy, syntetyczny glinokrzemian, krystaliczną celulozę, karboksymetylocelulozę sodową, skrobię hydroksypropylową, karboksymetylocelulozę wapniową, żywicę jonowymienną, metylocelulozę, żelatynę, gumę arabską, hydroksypropylocelulozę, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kwas alginowy, alginian sodowy, lekki bezwodny kwas krzemowy, stearynian magnezowy, talk, polimer karboksywinylowy, tlenek tytanu, ester sorbitanu z kwasem tłuszczowym, laurylosulfonian sodowy, glicerynę, ester gliceryny z kwasem tłuszczowym, oczyszczoną lanolinę, glicerożelatynę, polisorbitan, makrogol, olej roślinny, wosk, glikol propylenowy, wodę, etanol, polioksyetyleno-wodorowany olej rycynowy (HCQ), chlorek sodowy, wodorotlenek sodowy, kwas chlorowodorowy, wodorofosforan disodowy, diwodorofosforan sodowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy, alkohol benzylowy, p-oksybenzoesan metylu, p-oksybenzoesan etylu i tym podobne.
Preparaty farmaceutyczne obejmują, na przykład, tabletki, kapsułki, granulki, proszek, syropy, zawiesiny, czopki, preparaty do iniekcji i tym podobne. Takie preparaty można wytwarzać sposobami konwencjonalnymi. W celu przygotowania preparatów ciekłych, związek według niniejszego wynalazku można rozpuszczać lub zawieszać w wodzie lub w innym odpowiednim rozpuszczalniku. Tabletki igranulki można powlekać konwencjonalnym sposobem. W celu przygotowania preparatu do iniekcji, związek według niniejszego wynalazku korzystnie rozpuszcza się w wodzie, lecz jeśli jest to niezbędne, to można rozpuszczać go w roztworze ze środkiem izotonicznym lub ułatwiającym rozpuszczanie i ponadto można dodawać środek korygujący wartość pH, środek buforujący lub środek zapobiegający.
Takie preparaty mogą zawierać związek według niniejszego wynalazku w stosunku przynajmniej 0,01%, korzystnie w stosunku 0,1-70%. Takie preparaty mogą również zawierać inne aktywne środki terapeutyczne.
Najlepszy sposób realizowania wynalazku
Niniejszy wynalazek bardziej szczegółowo ilustruje się za pomocą poniższych przykładów referencyjnych i przykładów, lecz nie zamieszcza się ich w celu jego ograniczania.
Identyfikację związków przeprowadza się za pomocą analizy elementarnej, widma masowego, widma w podczerwieni, widma magnetycznego rezonansu jądrowego i tym podobnych metod.
W celu uproszczenia opisu w poniższych przykładach referencyjnych i przykładach stosuje się następujące skróty.
PL 191 489 B1
[Rozpuszczalnik do krystalizacji]
A: Etanol
AN: Acetonitryl
CF: Chloroform
E: Eter dietylowy
M: Metanol
IP: Izopropanol
IPE: Eter diizopropylowy
DMF: Dimetyloformamid
Przykład referencyjny 1
Wytwarzanie 3,4-dihydro-4-okso-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu:
Do mieszaniny metanolanu sodowego (16,5 g) i bezwodnego etanolu (200 ml) dodaje się chlorowodorek benzamidyny (16 g) w temperaturze 0-5°C. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 30 minut i następnie wkrapla się roztwór etoksymetylenomalonianu dietylu (20 g) w bezwodnym etanolu (50 ml) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w wodzie. Do mieszaniny w czasie mieszania wkrapla się kwas chlorowodorowy w temperaturze 0-5°C, aż pH osiągnie wartość 4. Osad oddziela się za pomocą sączenia, przemywa wodą, przemywa eterem dietylowym, przemywa etanolem i uzyskuje pożądany związek (17,5 g).
Przykłady referencyjne 2-10
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 1 i uzyskuje związki, które zamieszcza się w tabeli 6.
Tabela 6
Przykład referencyjny | A |
2 | Ph-3-Cl |
3 | Ph-4-Cl |
4 | Ph-4-F |
5 | Ph-4-OMe |
6 | Ph-4-NO2 |
7 | Ph-4-Me |
8 | 3-Pirydylo |
9 | 2-Tienylo |
10 | 3-Tienylo |
Przykład referencyjny 11
Wytwarzanie 3,4-dihydro-4-okso-2,6-difenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu:
(1) Do mieszaniny 20% roztworu etanolanu sodowego w etanolu (44,9 g) i etanolu (200 ml) dodaje się chlorowodorek benzamidyny (10,3 g) w temperaturze pokojowej. Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie dwóch godzin i następnie dodaje benzalmalonian etylu (14,9 g) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie trzech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się wodę z lodem. Do mieszaniny wkrapla się stężony kwas solny do uzyskania wartości pH 4. Osad oddziela się za pomocą sączenia, przemywa wodą i uzyskuje surowy 3,4,5,6-tetrahydro-4-okso-2,6-difenylopirymidyno-5-karboksylan etylu (15,8 g).
PL 191 489 B1 (2) Mieszaninę związku powyższego (15,5 g), 2,3-dichloro-2,3-dicyjano-p-benzochinonu (13,6 g) i etanolu (300 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i do pozostałości dodaje się eter diizopropylowy. Osad oddziela się za pomocą sączenia i uzyskuje pożądany związek (10,7 g).
Przykłady referencyjne 12-14
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 11 i uzyskuje związki, które zamieszcza się w tabeli 7.
Tabela 7 ο
Przykład referencyjny | W | A |
12 | Me | Ph-4CF3 |
13 | Ph | Ph-4-CF3 |
14 | Ph-4-CF3 | Ph |
P rzykład referencyjny 15
Wytwarzanie 5-nitro-2-fenylo-4(3H)-pirymidynonu:
Do mieszaniny metanolanu sodowego (8 g)i bezwodnego etanolu (100 ml) dodaje się chlorowodorek benzamidyny (11,7 g) w temperaturze 0°C. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 30 minut i następnie wkrapla roztwór surowego 2-(N,N-dimetyloaminometyleno)nitrooctanu etylu (14 g, który uzyskuje się za pomocą ogrzewania mieszaniny nitrooctanu etylu (10 g) i dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu (10,7 g) w temperaturze wrzenia w czasie trzech godzin, po czym zatęża mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem) w bezwodnym etanolu (50 ml) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się wodę (150 ml). Do mieszaniny wkrapla się stężony kwas solny w temperaturze 0°C do uzyskania pH o wartości 4. Osad odsącza się, przemywa wodą, krystalizuje z etanolu i uzyskuje pożądany związek (7 g).
Temperatura topnienia 264-266°C.
Przykłady referencyjne 16-18
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 15 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 8.
PL 191 489 B1
T abel a 8
Przykład referencyjny | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
16 | Ph-4-Cl | 218-221 | Etanol |
17 | Ph-3-CF3 | 143-145 | Etanol |
18 | Ph-4-CFa | 185-188 | Metanol |
P r zyk ł ad r ef er enc yj ny 19
Wytwarzanie 4-chloro-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu:
Mieszaninę 3,4-dihydro-4-okso-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu (12 g) i tlenochlorku fosforu (22,6 g) miesza się w temperaturze 90°C w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i całość zobojętnia 1 normalnym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Osad odsącza się, przemywa wodą i uzyskuje pożądany związek (11 g).
P r zyk ł ady ref e ren cyj ne 20-28
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 19 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 9.
T abel a 9
Przykład referencyjny | A |
20 | Ph-3-Cl |
21 | Ph-4-Cl |
22 | Ph-4-F |
23 | Ph-4-OMe |
24 | Ph-4-NO2 |
25 | Ph-4-Me |
26 | 3-Pirydylo |
27 | 2-Tienylo |
28 | 3-Tienylo |
P r zyk ł ad r ef er enc yj ny 29
Wytwarzanie 4-chloro-5-nitro-2-fenylopirymidyny:
Mieszaninę 5-nitro-2-fenylo-4(3H)-pirymidynonu (6 g) i tlenochlorku fosforu (8,5 g) miesza się w temperaturze 90°C w czasie czterech godzin. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w chloroformie. Do mieszaniny dodaje się wodę z lodem i całość miesza. Mieszaninę zobojętnia się 1 normalnym wodnym roztworem wodorotlenku sodoPL 191 489 B1 wego i oddziela warstwę chloroformową, suszy ją nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z etanolu i uzyskuje pożądany związek (5,6 g). Temperatura topnienia 160-161°C.
Przykłady referencyjne 30-32
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 29 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 10.
Tabela 10
Przykład referencyjny | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
30 | Ph-4-Cl | 144-146 | Izopropanol |
31 | Ph-3-CF3 | 89-90 | Izopropanol |
32 | Ph-4-CF3 | 77-78 | Izopropanol |
Przykład referencyjny 33
Wytwarzanie 4,6-dichloro-5-nitro-2-fenylopirymidyny:
(1) Stosując 20% roztwór etanolanu sodowego w etanolu (150 g), chlorowodorku benzamidyny (34,5 g), malonian dietylu (32 g) i etanol (500 ml), sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 11-(1) uzyskuje się surową 4,6-dihydroksy-2-fenylopirymidynę (31,5 g).
(2) Do 90% kwasu azotowego (150 ml) porcjami dodaje się powyżej wymieniony związek (30 g) w temperaturze 0-5°C i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i osad odsącza, przemywa wodą i uzyskuje surową 4,6-dihydroksy-5-nitro-2-fenylopirymidynę (32 g).
(3) Do mieszaniny powyższego związku (8 g) i dimetyloaniliny (4 g) wkrapla się tlenochlorek fosforu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu, mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia wczasie trzech godzin i mieszaninę reakcyjną wylewa do wody z lodem. Osad odsącza się, przemywa wodą i uzyskuje pożądany związek (8,7 g).
Przykład referencyjny 34
Wytwarzanie kwasu 4-metyloamino-2-fenylopirymidyno-5-karboksylowego:
(1) Mieszaninę 4-chloro-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanuetylu (10 g), chlorowodorku metyloaminy (2,8 g), trietyloaminy (8,5 g) i izopropanolu (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia wczasie sześciu godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform), krystalizuje z etanolu i uzyskuje 4-metyloamino-2-fenylopirymidy no- 5-karboksylan etylu (8 g).
(2) Mieszaninę powyższego związku (8 g), 1normalnegowodnego roztworu wodorotlenku sodowego (150 ml) i etanolu (50 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie dwóch godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w wodzie z lodem i dodaje stężony kwas solny do wartości pH 1. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje pożądany związek (7,3 g).
Przykłady referencyjne 35-50
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w referencyjnym przykładzie 34 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 11.
PL 191 489 B1
Tabela 11
Przykład referencyjny | Y | A |
35 | Me | Ph-3-Cl |
36 | Me | Ph-4-Cl |
37 | Me | Ph-4-F |
38 | Me | Ph-4-OMe |
39 | Me | Ph-4-NO2 |
40 | Me | Ph-4-Me |
41 | Me | 3-Pirydylo |
42 | Me | 2-Tienylo |
43 | Me | 3-Tienylo |
44 | -CH2Ph | Ph |
45 | -CH2CON(Pr)2 | Ph |
46 | -CH2CON(Pr)2 | Ph-3-Cl |
47 | -CH2CON(Pr)2 | Ph-4-F |
48 | -CH2CON(Pr)2 | Ph-4-OMe |
49 | -CH2CON(Pr)2 | Ph-4-NO2 |
50 | -CH2CON(Me)Ph | 3-Pirydylo |
Przykład referencyjny 51
Wytwarzanie kwasu 2-fenylo-4-propyloaminopirymidyno-5-karboksylowego (1) Mieszaninę 3,4-dihydro-4-okso-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu (9,8 g), trietyloaminy (10,1 g) i dimetyloformamidu (20 ml) wkrapla się do roztworu chlorku p-toluenosulfonowego (8,4 g) wdimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze pokojowej i całość miesza w tej temperaturze wczasie 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się roztwór propyliloaminy (2,8 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chloroform i wodę, oddziela warstwę chloroformową, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy 2-fenylo-4-propyloaminopirymidyno-5-karboksylan etylu (11 g).
(2) Mieszaninę powyższego związku (11 g), 1 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (100 ml) i etanolu (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie dwóch godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w wodzie z lodem i dodaje stężony kwas solny do wartości pH 1. Osad odsącza się, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje pożądany związek (9,6 g).
Przykłady referencyjne 52-62
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem przedstawionym w przykładzie referencyjnym 51 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli12.
PL 191 489 B1
Tabela 12
Przykład referencyjny | W | Y | A |
52 | H | Et | Ph |
53 | H | H | Ph |
54 | Ph | Me | Ph |
55 | Me | Me | Ph-4-CF3 |
56 | Ph | Me | Ph-4-CF3 |
57 | H | -CH2CON(Me)2 | Ph |
58 | H | -CH2CON(Et)2 | Ph |
59 | H | -CH2CON(Bu)2 | Ph |
60 | H | -CH2CON(Me)Ph | Ph |
61 | H | -CH2CON(Et)Ph | Ph |
62 | H | -CH2CON(Pr)Ph | Ph |
Przykład referencyjny 63
Wytwarzanie kwasu 4-(N-benzylo-N-metylokarbamoilo-metyloamino)-2-fenylopirymidyno-5-karboksylowego:
(1) Mieszaninę 4-chloro-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu (21 g), glicyny (6,6 g), trimetyloaminy (17,8 g) i etanolu (200 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w wodzie. Do mieszaniny wkrapla się stężony kwas solny w czasie mieszania w tempera turze 0-5°C aż wartość pH doprowadzi się do 4. Osad odsącza się, przemywa wodą i uzyskuje surową N-(5-etoksykarbonylo-2-fenylo-4-pirymidynylo)glicynę (24 g).
(2) Mieszaninę powyższego związku (6 g), N-metylobenzyloaminy (3,6 g), heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego (określanego poniżej jako odczynnik BOP, 13,3 g), trietyloaminy (3,0 g) i dimetyloformamidu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i uzyskuje surowy 4-(N-benzylo-N-metylokarbamoilometyloamino)-2-fenylo-pirymidyno-5-karboksylan etylu (7,8 g).
(3) Mieszaninę powyżej wymienionego związku (7,8 g), normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (100 ml) i etanolu (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie dwóch godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w wodzie z lodem. Do mieszaniny dodaje się stężony kwas solny aż do uzyskania wartości pH 1. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje pożądany związek (7,0 g).
Przykłady referencyjne 64-80
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 63 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 13.
PL 191 489 B1
Tab el a 13
R1
Przykład referencyjny | R1 | R2 | A |
64 | Me | -CH2Ph | Ph-4-Cl |
65 | Me | -CH2Ph | Ph-4-F |
66 | Me | -CH2Ph | Ph-4-OMe |
67 | Et | -CH2Ph | Ph |
68 | Et | -CH2Ph | Ph-4-Cl |
69 | Et | -CH2Ph | Ph-4-F |
70 | Et | -CH2Ph | Ph-4-OMe |
71 | Me | Bzl-4-F | Ph |
72 | Me | Bzl-3-F | Ph |
73 | Me | Bzl-2-F | Ph |
74 | Me | Bzl-4-Cl | Ph |
75 | Me | Bzl-4-OMe | Ph |
76 | Et | Bzl-4-F | Ph |
77 | Et | Bzl-3-F | Ph |
78 | Et | Bzl-2-F | Ph |
79 | Et | Bzl-4-Cl | Ph |
80 | Et | Bzl-4-OMe | Ph |
Pr zykład r ef er encyjny 81
Wytwarzanie 4-etyloamino-5-nitro-2-fenylopirymidyny:
Mieszaninę 4-chloro-5-nitro-2-fenylopiry-midyny (3 g), chlorowodorku etyloaminy (1,6 g), trietyloaminy (3,9 g) i izopropanolu (60 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie trzech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje chloroform i wodę. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform), krystalizuje z izopropanolu i uzyskuje pożądany związek (2,9 g).
Temperatura topnienia 136-137°C.
Pr zykład r ef er encyjny 82
Wytwarzanie 4-metyloamino-5-nitro-2-(4-trifluorometylo-fenylo)pirymidyny:
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 81, uzyskany produkt krystalizuje z izopropanolu i otrzymuje pożądany związek.
Temperatura topnienia 170-172°C.
Pr zykłady ref erencyj ne 83-92
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 81 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 14.
PL 191 489 B1
Przykład referencyjny | R1 | R2 | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
83 | Pr | Pr | Ph | 142-143 | A |
84 | Pr | Pr | Ph-4-Cl | 151-152 | A |
85 | Me | Me | Ph-3-CFs | 205-207 | IP |
86 | Me | Me | Ph-4-CFs | 225-226 | A |
87 | Me | Ph | Ph | 202-204 | A |
88 | Me | Ph-3-Cl | Ph | 147-148 | A |
89 | Me | Ph-4-Cl | Ph | 157-158 | A |
90 | Me | Ph-4-OMe | Ph | 209-210 | A |
91 | Et | Ph | Ph | 205-207 | A |
92 | Me | Ph-4-OMe | Ph-4-Cl | 172-173 | A |
Przykład referencyjny 93
Wytwarzanie 6-chloro-4-metyloamino-5-nitro-2-fenylo-pirymidyny:
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 81 i uzyskuje pożądany związek.
Przykład 1
Wytwarzanie N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:
Do mieszaniny około 60% wodorku sodowego (w oleju) (1,4 g) i dimetyloformamidu (70 ml) porcjami dodaje się 7,9-dihydro-9-metylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu (7,0 g) w temperaturze 0-5°C i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie jednej godziny. Do mieszaniny wkrapla się 2-bromo-N-etylo-N-fenyloacetamid (8,3 g) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z etanolu, uzyskując pożądany związek (10,3 g).
Temperatura topnienia 240-242°C.
Przykłady 2-44
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 1i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli15 i 16.
PL 191 489 B1
Tabela 15
Przykład | R1 | R2 | Y | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
2 | Me | Ph | Me | Ph | 147-148 | IP |
3 | Me | Ph | Me | Ph-3-Cl | 188-189 | A |
4 | Me | Ph | Me | Ph-4-Cl | 188-190 | A |
5 | Me | Ph | Me | Ph-4-F | 169-170 | A |
6 | Me | Ph | Me | Ph-4-OMe | 176-178 | A |
7 | Me | Ph | Me | Ph-4-NO2 | 262-264 | A-CF |
8 | Me | Ph | Et | Ph | 160-161 | A |
9 | Et | Ph | H | Ph | 281-284 | A |
10 | Et | Ph | Me | Ph-3-Cl | 195-196 | A |
11 | Et | Ph | Me | Ph-4-Cl | 174-175 | A |
12 | Et | Ph | Me | Ph-4-F | 211-212 | A |
13 | Et | Ph | Me | Ph-4-Ome | 179-181 | A |
14 | Et | Ph | Me | Ph-4-NO2 | 231-232 | A-CF |
15 | Et | Ph | Me | Ph-4-Me | 197-198 | A |
16 | Et | Ph | Et | Ph | 165-167 | A |
17 | Et | Ph | Pr | Ph | 138-139 | A |
18 | Et | Ph | -CH2Ph | Ph | 150-152 | A |
19 | Et | Et | Me | Ph | 207-209 | A |
20 | Et | Et | Me | Ph-3-Cl | 162-164 | A |
21 | Et | Et | Me | Ph-4-Cl | 157-159 | A |
22 | Et | Et | Me | Ph-4-F | 124-125 | A |
23 | Et | Et | Me | Ph-4-Ome | 137-139 | A |
24 | Et | Et | Me | Ph-4-NO2 | 238-240 | A-CF |
25 | Et | Et | Et | Ph | 148-150 | A |
26 | Pr | Pr | Me | Ph | 133-134 | E |
27 | Pr | Pr | Me | Ph-3-Cl | 133-135 | A |
28 | Pr | Pr | Me | Ph-4-Cl | 149-150 | A |
29 | Pr | Pr | Me | Ph-4-F | 154-155 | A |
PL 191 489 B1 cd. tabeli 15
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
30 | Pr | Pr | Me | Ph-4-Ome | 120-121 | A |
31 | Pr | Pr | Me | Ph-4-NO2 | 186-188 | A-CF |
32 | Pr | Pr | Me | Ph-4-CFa | 150-151 | A |
33 | Pr | Pr | Et | Ph | 134-135 | A |
34 | Et | Pr | Me | Ph | 150-151 | A |
35 | Me | Me | Me | Ph | 204-206 | A |
36 | Me | Me | Me | Ph-4-CFa | 200-202 | A |
37 | Me | Ph | Me | 3-Pirydylo | 209-211 | AN |
38 | Et | Ph | Me | 3-Pirydylo | 195-196 | AN |
39 | Et | Ph | Me | 2-Tienylo | 236-238 | A |
40 | Et | Ph | Me | 3-Tienylo | 226-228 | A |
Przykład | W | R1 | R2 | Y | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
41 | Ph | Et | Ph | Me | Ph | 185-187 | A |
42 | Me | Me | Me | Me | Ph-4-CF3 | 217-219 | A |
43 | Ph | Me | Me | Me | Ph-4-CF3 | 234-235 | IP |
44 | Ph-4-CF3 | Me | Me | Me | Ph | 231-233 | A |
Przykład 45
Wytwarzanie 6-chloro-N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :
Do mieszaniny 6-chloro-7,9-dihydro-9-metylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu (1,6 g), węglanu potasowego (1,0 g) i dimetyloformamidu (15 ml) dodaje się 2-chloro-N-etylo-N-fenyloacetamid (1,4 g) w temperaturze pokojowej i całość miesza w tej samej temperaturze w czasie dwóch godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą, oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z etanolu uzyskując pożądany związek (1,8 g).
Temperatura topnienia 212-213°C.
Przykład 46
Wytwarzanie N-etylo-8,9-dihydro-6-metoksy-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :
Mieszaninę 6-chloro-N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu (0,6 g) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 45, 28% roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,3 g), metanolu (20 ml) i 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu (5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i po krystalizacji z etanolu uzyskuje pożądany związek (0,3 g).
Temperatura topnienia 173-175°C.
PL 191 489 B1
P r z yk ł a d 47
Wytwarzanie N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-6-dimetylo-amino-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:
Mieszaninę 6-chloro-N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu uzyskanego sposobem według przykładu 45 (0,6 g), chlorowodorku dimetyloaminy (0,2 g), trietyloaminy (0,4 g) i dimetyloformamidu (20 ml) miesza się w temperaturze 100°C w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z eteru diizopropylowego, uzyskując pożądany związek (0,34 g).
Temperatura topnienia 179-181°C.
P r z yk ł a d 48
Wytwarzanie N-benzylo-8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:
(1) Mieszaninę 7,9-dihydro-9-metylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu (22,6 g), chlorooctanu etylu (13,5 g), węglanu potasowego (15,2 g) i dimetyloformamidu (250 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform, po czym oddziela warstwę chloroformową, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-octan etylu (26 g).
(2) Mieszaninę powyższego produktu (26 g), 1 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (500 ml) i etanolu (500 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie jednej godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę. Do mieszaniny wkrapla się stężony kwas solny do uzyskania pH o wartości 1. Osad odsącza się, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje surowy kwas 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-octowy (22 g).
(3) Mieszaninę powyższego produktu (1,1 g), metylobenzyloaminy (0,7 g), odczynnika BOP (2,6 g), trietyloaminy (0,6 g) i dimetyloformamidu (30 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z etanolu i eteru diizopropylowego, uzyskując pożądany związek (1,1 g).
Temperatura topnienia 160-161°C.
P r z yk ł a dy 49-65
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 48 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 17.
T a b el a 17
Przykład | R1 | R2 | Y | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
49 | Me | -CH2PI-1 | Me | Ph-4-Cl | 210-211 | A |
50 | Me | -CH2PI-1 | Me | Ph-4-F | 170-171 | A |
51 | Me | -CH2PI-1 | Me | Ph-4-Ome | 205-206 | A |
52 | Me | -CH2PI-1 | Et | Ph | 151-153 | A |
53 | Me | -CH2PI-1 | Pr | Ph | 132-134 | A |
PL 191 489 B1 cd. tabeli 17
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
54 | Et | -CH2Ph | Me | Ph | 112-115 | A-IPE |
55 | Et | -CH2Ph | Me | Ph-4-Cl | 184-186 | A |
56 | Et | -CH2Ph | Me | Ph-4-F | 155-157 | A |
57 | Et | -CH2Ph | Me | Ph-4-OMe | 181-182 | A |
58 | Et | -CH2Ph | Et | Ph | 133-134 | A-IPE |
59 | Et | -CH2Ph | Pr | Ph | 114-116 | A |
60 | Pr | Ph | Me | Ph | 221-223 | A |
61 | Pr | Ph | Et | Ph | 168-170 | A-IPE |
62 | Bu | Ph | Me | Ph | 207-209 | A |
63 | Bu | Bu | Me | Ph | 138-139 | A |
64 | Pent | Pent | Me | Ph | 91-92 | -IPE |
65 | -(CH2)5- | Me | Ph | 192-194 | A |
P r zyk ł a d 66
Wytwarzanie 8,9-dihydro-9-metylo-7-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylokarbonylometylo)-8-okso-2-fenylo-7H-puryny:
2,6-dimetylomorfolinę poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 48-(3) i uzyskany produkt krystalizuje z acetonitrylu i eteru diizopropylowego uzyskując pożądany związek.
Temperatura topnienia 160-161°C.
P r zyk ł a d 67
Wytwarzanie N-etylo-N-fenylo-2-(8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryn-7-ylo)propanamidu:
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 48, z tą różnicą, że stosuje się 2-chloropropionian etylu zamiast chlorooctanu etylu według przykładu 48-(1) i N-etyloanilinę zamiast metylobenzyloaminy według przykładu 48-(3). Uzyskany tym sposobem produkt krystalizuje się z etanolu i uzyskuje pożądany związek.
Temperatura topnienia 150-151°C.
P r zyk ł a d 68
Wytwarzanie 8,9-dihydro-N-(2-hydroksyetylo)-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:
(1) Mieszaninę kwasu 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-octowego (3 g) uzyskanego sposobem według przykładu 48-(2), aniliny (1,3 g), odczynnika BOP (5,1 g), trietyloaminy (1,2 g) i dimetyloformamidu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie dwóch godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą i uzyskuje surowy 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-feny-lo-7H-puryno-7-acetamid (3,5 g).
(2) Do mieszaniny około 60% wodorku sodowego (w oleju) (0,3 g) i dimetyloformamidu (30 ml), porcjami dodaje się produkt uzyskany sposobem opisanym powyżej (2,5 g) w temperaturze 0-5°C i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie jednej godziny. Do mieszaniny wkrapla się octan 2-bromoetylu (2,2 g) w tej samej temperaturze. Po dodaniu całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z izopropanolu, uzyskując N-(2-acetoksyetylo)-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (0,9 g).
Temperatura topnienia 158-160°C.
(3) Mieszaninę produktu uzyskanego sposobem opisanym powyżej (0,9 g), węglanu potasowego (0,3 g) i metanolu (15 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą, krystalizuje z metanolu i acetonitrylu i uzyskuje pożądany związek (0,05 g).
Temperatura topnienia 231-233°C.
PL 191 489 B1
Przykład 69
Wytwarzanie N-(4-fluorobenzylo)-8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :
(1) Mieszaninę kwasu 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-octowego (9,1 g) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 48-(2), chlorowodorku metyloaminy (3,2 g), odczynnika BOP (21,2 g), trietyloaminy (9,7 g) i dimetyloformamidu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie dwóch godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą i uzyskuje surowy 8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (8,1 g).
(2) Do mieszaniny około 60% wodorku sodowego (w oleju) (0,2 g) i dimetyloformamidu (30 ml) porcjami dodaje się powyższy produkt (1,2 g) w temperaturze 0-5°C i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie jednej godziny. Do mieszaniny wkrapla się bromek 4-fluorobenzylu (1,0 g) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform, oddziela warstwę chloroformową, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z etanolu uzyskując pożądany związek (0,6 g).
Temperatura topnienia 197-199°C.
Przykłady 70-78
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 69 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 18.
Tabela 18
Przykład | R1 | R2 | Y | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
70 | Me | Bzl-3-F* | Me | Ph | 163-164 | A |
71 | Me | Bzl-2-F | Me | Ph | 198-199 | A |
72 | Me | Bzl-4-Cl | Me | Ph | 183-184 | A |
73 | Me | Bzl-4-OMe | Me | Ph | 174-176 | A |
74 | Et | Bzl-4-F | Me | Ph | 166-167 | A |
75 | Et | Bzl-3-F | Me | Ph | 144-145 | A |
76 | Et | Bzl-2-F | Me | Ph | 164-165 | A |
77 | Et | Bzl-4-Cl | Me | Ph | 198-199 | A |
78 | Et | Bzl-4-OMe | Me | Ph | 155-156 | A |
*: W powyższej tabeli Bzl-3-F oznacza grupę 3-fluorobenzylową.
Przykład 79
Wytwarzanie 7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamidu:
Do mieszaniny kwasu 2-fenylo-4-(N,N-dipropylokarbamoilometyloamino)pirymidyno-5-karboksylowego (10 g) i dimetyloformamidu (70 ml) dodaje się trietyloaminę (2,8 g) w temperaturze pokojowej i całość miesza w czasie 10 minut, po czym dodaje azydek difenylofosforylu (7,7 g) w tej samej tempera turze. Całość miesza się w temperaturze 100°C w czasie dwóch godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylewa się do wody z lodem, osad odsącza, przemywa wodą i krystalizuje z etanolu uzyskując pożądany związek (7 g).
PL 191 489 B1
Temperatura topnienia 190-191°C.
Przykłady 80-96
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 79 i uzyskane związki zamieszcza w tabeli 19.
Tabela 19
Przykład | R1 | R2 | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
80 | Pr | Pr | Ph-3-Cl | 172-174 | A |
81 | Pr | Pr | Ph-4-F | 213-215 | A |
82 | Pr | Pr | Ph-4-OMe | 159-160 | A |
83 | Pr | Pr | Ph-4-NO2 | 256-258 | A |
84 | Me | Ph | 3-Pirydylo | 268-270 | CF-AN |
85 | Et | Et | Ph | 222-224 | A-CF |
86 | Me | Me | Ph | >300 | A |
87 | Me | -CH2Ph | Ph | 261-263 | A |
88 | Me | -CH2Ph | Ph-4-Cl | 289-290 | A |
89 | Me | -CH2Ph | Ph-4-F | 286-288 | A |
90 | Me | -CH2Ph | Ph-4-OMe | 240-241 | A |
91 | Et | -CH2Ph | Ph | 212-214 | A |
92 | Et | -CH2Ph | Ph-4-Cl | 264-266 | A |
93 | Et | -CH2Ph | Ph-4-F | 236-238 | A |
94 | Et | -CH2Ph | Ph-4-OMe | 216-218 | A |
95 | Bu | Bu | Ph | 196-198 | A-IPE |
96 | Pr | Ph | Ph | 258-260 | A |
Przykład 97
Wytwarzanie 2-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydro-8-okso-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamidu: Mieszaninę 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-nitro-4-pirymidynyloamino]-N,N-dipropyloacetamidu (9 g), tlenku platyny (IV) (1g) i etanolu (150 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie czterech godzin i następnie sączy mieszaninę reakcyjną. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje mocznik (2,1 g). Całość miesza się w temperaturze 200°C w czasie dwóch godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą i krystalizuje z etanolu uzyskując pożądany związek (7 g).
Temperatura topnienia 177-178°C.
Przykłady 98-105
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 97 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 20.
PL 191 489 B1
Przykład | R1 | R2 | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
98 | Me | Ph | Ph | 286-287 | M |
99 | Me | Ph-3-Cl | Ph | 234-236 | M |
100 | Me | Ph-4-Cl | Ph | 244-246 | M |
101 | Me | Ph-4-OMe | Ph | 238-240 | A |
102 | Me | Ph-4-OMe | Ph-4-Cl | 277-280 | A |
103 | Et | Ph | Ph | 237-238 | A |
104 | Me | Me | Ph-4-CF3 | >300 | A |
105 | Me | Me | Ph-3-CF3 | 254-255 | A |
P r zyk ład 106
Wytwarzanie 7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid:
Do mieszaniny około 60% wodorku sodowego (w oleju) (0,8 g) i dimetyloformamidu (50 ml), porcjami dodaje się 7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid (6 g) uzyskany sposobem według przykładu 79 w temperaturze 0-5°C i mieszanie kontynuuje w temperaturze 0°C w czasie jednej godziny. Do mieszaniny wkrapla się jodek metylu (2,9 g) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie dwóch godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform, warstwę chloroformową oddziela, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform), krystalizuje z etanolu i uzyskuje pożądany związek (6 g).
Temperatura topnienia 156-157°C.
P r zyk łady 107-172
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 106 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 21.
Tabel a 21
Przykład | R1 | R2 | X | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
107 | Pr | Pr | Et | Ph | 98-99 | E |
108 | Pr | Pr | -CH2Ph | Ph | 130-131 | IP |
109* | Pr | Pr | -CONH2 | Ph | 183-185 | M |
110 | Pr | Pr | -CON(Me)2 | Ph | 128-130 | E |
PL 191 489 B1 cd. tabeli 21
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
111 | Pr | Pr | Me | Ph-3-Cl | 166-167 | A |
112 | Pr | Pr | Me | Ph-4-Cl | 135-137 | IP |
113 | Pr | Pr | Me | Ph-4-F | 140-141 | A |
114 | Pr | Pr | Me | Ph-4-OMe | 157-158 | A |
115 | Pr | Pr | Me | Ph-4-NO2 | 218-219 | A |
116 | Pr | Pr | Et | Ph-4-Cl | 158-159 | IP |
117 | Pr | Pr | Et | Ph-4-F | 134-136 | A |
118 | Pr | Pr | Et | Ph-4-OMe | 122-123 | A |
119 | Pr | Pr | Et | Ph-4-NO2 | 179-180 | A |
120 | Pr | Pr | Pr | Ph | 125-127 | A-IPE |
121 | Pr | Pr | Pr | Ph-4-Cl | 107-108 | IP |
122 | Pr | Pr | Bu | Ph | 129-130 | A-IPE |
123 | Pr | Pr | Pent | Ph | 117-118 | A-IPE |
124 | Et | Et | Me | Ph | 204-206 | A |
125 | Et | Et | Et | Ph | 198-200 | A |
126 | Et | Et | Pr | Ph | 141-143 | A-IPE |
127 | Me | Me | Me | Ph | 262-264 | A-CF |
128 | Me | Me | Et | Ph | 187-189 | A |
129 | Me | Me | Me | Ph-4-CFa | 256-258 | A |
130 | Me | Me | Et | Ph-4-CFa | 230-232 | A |
131 | Me | Me | -CONH2 | Ph-4-CF3 | >300 | M |
132 | Me | Me | Me | Ph-3-CF3 | 209-210 | A |
133 | Me | Me | Et | Ph-3-CF3 | 173-174 | IP |
134 | Bu | Bu | Me | Ph | 192-193 | A |
135 | Bu | Bu | Et | Ph | 135-136 | A-IPE |
136 | Me | -CH2Ph | Me | Ph | 169-170 | A-IPE |
137 | Me | -CH2Ph | Me | Ph-4-Cl | 241-242 | A-CF |
138 | Me | -CH2Ph | Me | Ph-4-F | 192-193 | A |
139 | Me | -CH2Ph | Me | Ph-4-OMe | 197-199 | A |
140 | Me | -CH2Ph | Et | Ph | 147-149 | A-IPE |
141 | Me | -CH2Ph | Et | Ph-4-Cl | 197-198 | A |
142 | Me | -CH2Ph | Et | Ph-4-F | 174-175 | A |
143 | Me | -CH2Ph | Et | Ph-4-OMe | 161-162 | A |
144 | Me | -CH2Ph | Pr | Ph | 155-157 | A |
145 | Me | -CH2Ph | -CON(Me)2 | Ph | 195-196 | A |
146 | Et | -CH2Ph | Me | Ph | 163-164 | A |
147 | Et | -CH2Ph | Me | Ph-4-Cl | 172-173 | A |
148 | Et | -CH2Ph | Me | Ph-4-F | 169-170 | A |
PL 191 489 B1 cd. tabeli 21
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
149 | Et | -CH2Ph | Me | Ph-4-OMe | 157-158 | A |
150 | Et | -CH2Ph | Et | Ph | 134-136 | A-IPE |
151 | Et | -CH2Ph | Et | Ph-4-Cl | 157-158 | A |
152 | Et | -CH2Ph | Et | Ph-4-F | 135-136 | A-IPE |
153 | Et | -CH2Ph | Et | Ph-4-OMe | 129-131 | IPE |
154 | Et | -CH2Ph | Pr | Ph | 126-127 | A-IPE |
155 | Et | -CH2Ph | -CON(Me)2 | Ph | 152-153 | A-IPE |
156* | Me | Ph | Me | Ph | 202-203 | A |
157* | Me | Ph | Et | Ph | 170-171 | A |
158 | Me | Ph | Pr | Ph | 183-185 | A |
159 | Me | Ph | -CH2Ph | Ph | 194-195 | A |
160 | Me | Ph | -CON(Me)2 | Ph | 204-205 | A |
161 | Me | Ph-3-Cl | Et | Ph | 205-207 | A |
162 | Me | Ph-4-Cl | Et | Ph | 173-175 | A |
163 | Me | Ph-4-OMe | Me | Ph | 172-174 | IP |
164 | Me | Ph-4-OMe | Et | Ph | 142-144 | IP |
165 | Me | Ph-4-OMe | Et | Ph-4-Cl | 184-186 | IP |
166 | Et | Ph | Me | Ph | 180-181 | IP |
167 | Et | Ph | Et | Ph | 154-155 | A |
168 | Et | Ph | Pr | Ph | 140-142 | A |
169 | Pr | Ph | Me | Ph | 174-176 | A |
170 | Pr | Ph | Et | Ph | 151-152 | A |
171 | Me | Ph | Me | 3-Pirydylo | 216-217 | AN |
172 | Me | Ph | Et | 3-Pirydylo | 199-200 | AN |
*: 1/4 wodzian
Przykład 173
Wytwarzanie 8,9-dihydro-N-(4-metoksyfenylo)-9-metylo-N-etylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 48 i uzyskuje produkt, który po krystalizacji z etanolu daje pożądany związek.
Temperatura topnienia 208-209°C.
Przykład 174
Wytwarzanie 8,9-dihydro-N-(4-hydroksyfenylo)-9-metylo-N-etylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :
Do mieszaniny 8, 9-dihydro-N-(4-metoksyfenylo)-9-metylo-N-etylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu (0,83 g) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 173 i chlorku metylenu (10 ml) dodaje się 1 molowy roztwór tribromku boru w chlorku metylenu (4 ml) w temperaturze 0°C i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie pięciu dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą, krystalizuje z etanolui eteru diizopropylowego i uzyskuje pożądany związek (0,38 g).
Temperatura topnienia 254-256°C.
PL 191 489 B1
Przykład 175
Wytwarzanie chlorowodorku N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamidu:
Do mieszaniny N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamidu (0,8 g) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 146 i etanolu (15 ml) dodaje się 30% roztwór chlorowodoru w etanolu (15 ml) w temperaturze 80°C i całość miesza w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, osad odsącza, przemywa etanolem i uzyskuje związek pożądany (0,85 g).
Temperatura topnienia 169-172°C.
Przykład 176
Wytwarzanie chlorowodorku N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :
Przy użyciu N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 1, sposobem według przykładu 175 uzyskuje się związek pożądany.
Temperatura topnienia 248-249°C.
Przykłady 177-186
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 79 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 22.
Tabela 22
Przykład | R1 | R2 | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
177 | Me | Bzl-4-F | Ph | 269-270 | A |
178 | Me | Bzl-3-F | Ph | 256-258 | A |
179 | Me | Bzl-2-F | Ph | 234-235 | A-IPE |
180 | Me | Bzl-4-Cl | Ph | 276-277 | A-CF |
181 | Me | Bzl-4-OMe | Ph | 245-246 | A-IPE |
182 | Et | Bzl-4-F | Ph | 256-258 | A-CF |
183 | Et | Bzl-3-F | Ph | 217-219 | A-IPE |
184 | Et | Bzl-2-F | Ph | 200-203 | A-IPE |
185 | Et | Bzl-4-Cl | Ph | 234-236 | A-CF |
186 | Et | Bzl-4-OMe | Ph | 177-178 | A-IPE |
Przykłady 187-206
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 106 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 23.
PL 191 489 B1
T a b el a 23
Przykład | R1 | R2 | X | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
187 | Me | Bzl-4-F | Me | Ph | 207-208 | A |
188 | Me | Bzl-4-F | Et | Ph | 195-196 | A-IPE |
189 | Me | Bzl-3-F | Me | Ph | 173-175 | A |
190 | Me | Bzl-3-F | Et | Ph | 146-147 | A-IPE |
191 | Me | Bzl-2-F | Me | Ph | 164-166 | A-IPE |
192 | Me | Bzl-2-F | Et | Ph | 159-161 | A-IPE |
193 | Me | Bzl-4-Cl | Me | Ph | 244-245 | A-CF |
194 | Me | Bzl-4-Cl | Et | Ph | 203-205 | A |
195 | Me | Bzl-4-OMe | Me | Ph | 205-207 | A |
196 | Me | Bzl-4-OMe | Et | Ph | 183-185 | A-IPE |
197 | Et | Bzl-4-F | Me | Ph | 205-206 | A |
198 | Et | Bzl-4-F | Et | Ph | 155-156 | A-IPE |
199 | Et | Bzl-3-F | Me | Ph | 173-174 | A-IPE |
200 | Et | Bzl-3-F | Et | Ph | 147-148 | A-IPE |
201 | Et | Bzl-2-F | Me | Ph | 180-181 | A |
202 | Et | Bzl-2-F | Et | Ph | 159-160 | A-IPE |
203 | Et | Bzl-4-Cl | Me | Ph | 216-217 | A |
204 | Et | Bzl-4-Cl | Et | Ph | 141-142 | A-IPE |
205 | Et | Bzl-4-OMe | Me | Ph | 173-175 | A |
206 | Et | Bzl-4-OMe | Et | Ph | 153-154 | A |
Poniżej przedstawiono przykłady związków pośrednich oznaczonych wzorem (II).
P r z y k ł a d 207
Wytwarzanie 7,9-dihydro-9-metylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu:
Do mieszaniny kwasu 4-metyloamino-2-fenylopirymidyno-5-karboksylowego (7 g) i dimetyloformamidu (50 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się trietyloaminę (3,1 g) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 10 minut, następnie dodaje się azydek difenylofosforylu (8,4 g) w tej samej temperaturze. Całość miesza się w temperaturze 120°C w czasie czterech godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylewa się do wody z lodem, osad odsącza, przemywa wodą, przemywa etanolem, krystalizuje z chloroformu i uzyskuje pożądany związek (5 g).
Temperatura topnienia 286-289°C.
P r z y k ł a dy 208-220
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 207 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 24.
PL 191 489 B1
Tabel a 24
Przykład | W | A | Temperatura topnienia (°C) | Rozpuszczalnik do krystalizacji |
208 | H | Ph-3-Cl | 296-298 | CF |
209 | H | Ph-4-Cl | >300 | CF |
210 | H | Ph-4-F | >300 | CF |
211 | H | Ph-4-OMe | >300 | CF |
212 | H | Ph-4-NO2 | >300 | CF |
213 | H | Ph-4-Me | 283-285 | CF |
214 | H | 3-Pirydylo | 293-294 | DMF |
215 | H | 2-Tienylo | >300 | CF |
216 | H | 3-Tienylo | 287-288 | CF |
217 | Ph | Ph | >300 | CF |
218 | Ph-4-CFa | Ph | >300 | M |
219 | Me | Ph-4-CFa | >300 | M |
220 | Ph | Ph-4-CFa | >300 | M |
P r zyk ł a d 221
Wytwarzanie 7,9-dihydro-9-benzylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu:
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 207 i uzyskuje związek pożądany.
Temperatura topnienia 286-287°C (krystalizowany z chloroformu).
P r zyk ł a d 222
Wytwarzanie 7,9-dihydro-2-fenylo-9-propylo-8H-puryn-8-onu:
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 207 i uzyskuje związek pożądany.
Temperatura topnienia 263-264°C (krystalizowany z etanolu).
P r zyk ł a d 223
Wytwarzanie 9-etylo-7,9-dihydro-2-fenylo-8H-puryn-8-onu:
Mieszaninę 4-etyloamino-5-nitro-2-fenylopirymidyny (2,7 g), pallad osadzony na węglu aktywowanym (0,3 g) i etanol (50 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru w czasie pięciu godzin i otrzymaną mieszaninę sączy. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodaje się mocznik (1,4 g). Całość miesza się w temperaturze 200°C w czasie dwóch godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje związek pożądany (2,4 g).
Temperatura topnienia 268-270°C (po krystalizacji z chloroformu).
P r zyk ł a d 224
Wytwarzanie 7,9-dihydro-9-metylo-2-(4-trifluorometylofe-nylo)-8H-puryn-8-onu:
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 223, produkt poddaje się krystalizacji z izopropanolu i uzyskuje związek pożądany.
Temperatura topnienia 248-250°C.
PL 191 489 B1
Przykład 225
Wytwarzanie 6-chloro-7,9-dihydro-2-fenylo-9-metylo-8H-puryn-8-onu:
Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 223 iuzyskuje związek pożądany w postaci ciała stałego.
Przykład preparatywny 1:
Wytwarzanie tabletek:
N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo- | |
-7H-puryno-7-acetamid | 1g |
Laktoza | 84 g |
Skrobia kukurydziana | 30 g |
Krystaliczna celuloza | 25 g |
Hydroksypropyloceluloza | 3 g |
Powyższe składniki miesza się i zagniata sposobem konwencjonalnym i następnie granuluje. | |
Do uzyskanego granulatu dodaje się lekki bezwodny kwas krzemowy (0,7 g) i stearynian magnezowy (1,3 g), po czym mieszaninę tabletkuje, uzyskując 1 000 tabletek (każda po 145 mg). | |
Przykład preparatywny 2: Wytwarzanie kapsułek: N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo- -7H-puryno-7-acetamid | 2 g |
Laktoza | 165 g |
Skrobia kukurydziana | 25 g |
Hydroksypropyloceluloza | 3,5 g |
Lekki bezwodny kwas krzemowy | 1,8 g |
Stearynian magnezowy | 2,7 g |
Powyższe składniki miesza się i zagniata sposobem konwencjonalnym, mieszaninę granuluje i każdą porcje 200 mg otrzymanego granulatu pakuje do kapsułki, uzyskując 1000 kapsułek.
Przykład preparatywny 3:
Wytwarzanie proszku:
N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid 10 g
Laktoza 960 g
Hydroksypropyloceluloza 25 g
Lekki bezwodny kwas krzemowy 5 g
Powyższe składniki miesza się sposobem konwencjonalnym i uzyskuje preparat w postaci proszku.
Zastosowanie przemysłowe
Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku (I) lub ich sól addycyjna z kwasem dopuszczona do stosowania w farmacji wykazują selektywne i wybitne powinowactwo do receptora-BZω3 typu obwodowego, jak również wykazują doskonałe działanie farmakologiczne, takie jak, działanie przedwiekowe i tym podobne w badaniach na zwierzętach i tym samym mogą być użyteczne w profilaktyce lub w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak, choroby związane ze stanami lękowymi (neurozy, choroby fizyczne, stany lękowe i inne), depresji, epilepsji i tym podobnych lub choroby narządów krążenia, takie jak, dusznica bolesna, nadciśnienie i tym podobne. Ponadto, związki o wzorze (II) według niniejszego wynalazku są użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym X oznaczą grupę o wzorze (Q).
Claims (16)
1. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o poniższym wzorze w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, di-C1-C6alkiloaminową, grupę fenylową lub grupę trifluorometylofenylową;
X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, grupę karbamoilową, di-C1-C6alkilokarbamoilową lub grupę o wzorze (Q):
-CH(R3)CON(R1)(R2) (Q) (w którym R1 oznacza grupę C1-C6alkilową lub hydroksyetylową, R2 oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową, grupę hydroksylową i grupę nitro; lub grupę C1-C4alkilową podstawioną grupą fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, lub R1 i R2 łącznie z przyłączonym do nich atomem azotu mogą tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy oraz te pierścienie mogą ewentualnie być podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi oraz R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową);
Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową lub grupę o wzorze (Q): -CH(R3)CON(R1)(R2) (Q) (w którym R1, R2i R3 mają znaczenie takie same jakie podano powyżej); oraz
A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową i grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową;
pod warunkiem, że jeśli jeden z podstawników X i Y w powyższym wzorze (I) oznacza grupę o wzorze (Q), to drugi oznacza grupę podaną powyżej dla podstawników X lub Y, za wyjątkiem grupy o wzorze (Q), lub jej sól addycyjna z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji.
2. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorze (A'):
(w którym R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, grupę C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową, lub grupę nitrową, zaś R5 oznacza atom wodoru), grupę pirydylową lub tienylową.
3. Związek według zastrz. 1, albo 2, w którym (a) X oznacza grupę o wzorze (Qx):
-CH(R31)CON(R11)(R21) (Qx) w którym R11oznacza grupę C1-C6alkilową, R21oznacza grupę C1-C6alkilową lub grupę o wzorze (A):
PL 191 489 B1 (w którym R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupę C1-C6alkoksylową, R5 oznacza atom wodoru, m oznacza liczbę 0lub 1) lub
R11 i R21 mogą łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy, i te pierścienie mogą być ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi, zaś R31 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową,
Y oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową lub (b) X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub grupę karbamoilową,
Y oznacza grupę o wzorze (Qy):
-CH(R31)CON(R11)(R21) (Qy)
11 21 31 w którym, R11, R21i R31 posiadają powyżej podane znaczenia.
4. Związek według zastrz. 3, w którym (a) X oznacza grupę o powyższym wzorze (Qx), (w którym R11 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, R21 oznacza grupę etylową, propylową, izopropylową, butylową, fenylową lub fenylową podstawiona atomem chlorowca lub grupą metoksylową, benzylową lub benzylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, zaś R31 posiada znaczenie jakie podaje się w zastrz. 3), oraz Y oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, lub (b) X oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, oraz Y oznacza grupę o przedstawionym powyżej wzorze (Qy) (w którym R11 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, R21 oznacza grupę etylową, propylową, izopropylową lub butylową, fenylową, fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, benzylową lub benzylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, oraz R31 posiada znaczenie takie same jakie podaje się w zastrz. 3).
5. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (la) :
w którym R12 i R22 posiadają znaczenie takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę etylową, propylową lub butylową lub R12 oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, R22 oznacza grupę fenylową, chlorowcofenylową, metoksyfenylową, benzylową, chlorowcobenzylową lub metoksybenzylową, R32 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, Y1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, R41 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową lub jej sól addycyjna z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji.
6. Związek według zastrz. 5, w którym R32 oznacza atom wodoru.
7. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (Ib):
PL 191 489 B1
1 12 22 w którym X1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub propylową, R12 i R22 posiadają znaczenia takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę etylową, propylową lub butylową lub R12 oznacza grupę metylową, etylową lub propylową oraz R22 oznaczą grupę fenylową, chlorowcofenylową, metoksyfenylową, benzylową, chlorowcobenzylową lub metoksybenzylową, R32 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, oraz R41 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową lub jej sól addycyjna z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji.
8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że R32 oznacza atom wodoru.
9. Związek wybrany z grupy obejmującej poniższe związki:
8.9- dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H- puryno-7-acetamid;
8.9- dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-N-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; N-etylo-8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; 7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid; 7-etylo-7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid; N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid; N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid; i N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid.
10. N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid lub jego sól addycyjna z kwasem chlorowodorowym.
11. Sposób wytwarzania pochodnej 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (I):
w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylowa, grupę di-C1-C6alkiloaminowa, grupę fenylową lub grupę trifluorometylofenylową;
X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilowa, grupę fenylo-C1-C4alkilową, grupę karbamoilowa, di-C1-C6alkilokarbamoilowa lub grupę o wzorze (Q):
-CH(R3)CON(R1)(R2) (Q)
12 (w którym R1 oznacza grupę C1-C6alkilowa, grupę hydroksyetylowa, R2 oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę grupę fenylową, ewentualnie podstawiona przez grupę wybrana z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilowa, C1-C6alkoksylowa, trifluorometylową, hydroksylowa i nitrowa; lub grupę C1-C4alkilową podstawiona grupa fenylową będącą ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną
PL 191 489 B1 z atomu chlorowca, grupy C1-C6alkoksylowej, lub R1 i R2 mogą łącznie z przyłączonym do nich atomem azotu tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy oraz te pierścienie mogą ewentualnie być podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi oraz R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową);
Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową lub grupę o wzorze (Q): -CH(R3)CON(R1)(R2) (Q)
1 2 3 (w którym R1, R2 i R3 posiadają znaczenie takie same jakie podano powyżej); oraz A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilowa, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową lub grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową;
pod warunkiem, że jeśli jeden z podstawników X i Y w powyższym wzorze (I) oznacza grupę o wzorze (Q), to drugi oznacza grupę podaną powyżej dla podstawników X lub Y, za wyjątkiem grupy o wzorze (Q), lub jej soli addycyjnej z kwasem, dopuszczonej do stosowania w farmacji, znamienny tym, że obejmuje poniższe sposoby (a), (b), (c), (d) i (e) :
(a): jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub grupę fenylo-C1-C4alkilową, to prowadzi się reakcję związku o wzorze (II):
2 w którym Y2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, zaś A i W posiadają znaczenia takie same jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (III):
Z-CH(R3)-CON(R1)(R2) (III)
1 2 3 w którym Z oznacza atom odszczepialny lub grupę odszczepialną, zaś R1, R2 i R3 posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej i następnie, jeśli jest to konieczne z produktu usuwa się grupy ochraniające;
(b) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (IV):
3 w którym Y3 oznacza grupę o wzorze (Q), zaś A i W posiadają powyżej podane znaczenia, z azydkiem difenylofosforylu lub azydkiem sodu i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające;
(c) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (V):
PL 191 489 B1 3 w którym A, W i Y3 posiadają powyżej podane znaczenia, z mocznikiem, karbonylodiimidazolem lub węglanem dietylu i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające;
(d) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznaczą grupy inne niż atom wodoru i grupa o wzorze (Q), zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (VI):
3 w którym A, W i Y3 posiadają powyżej podane znaczenia ze związkiem o wzorze (VII):
Z-X2 (VII) 2 w którym X oznacza grupy o identycznym znaczeniu jakie podaje się dla X, za wyjątkiem atomu wodoru i grupy o wzorze (Q), oraz Z posiada powyżej podane znaczenia i jeśli jest to konieczne, to następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające; oraz (e) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (VIII):
w którym A, R3, W i Y2 posiadają powyżej podane znaczenia lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze (IX):
HN(R13)(R23) (IX)
13 23 w którym każdy z podstawników R13 i R23 oznacza atom wodoru lub grupy takie same jak powyżej podano odpowiednio dla R1 i R2, oraz jeśli jeden z podstawników R13 i R23 oznacza atom wodoru, to następnie produkt poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X):
R 24-Z (X)
PL 191 489 B1 lub związkiem o wzorze (XI):
R14-Z (XI) w którym R24 oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę metylową podstawioną przez grupę fenylową ewen14 tualnie podstawioną grupą wybraną z atomu chlorowca i grupy C1-C6alkoksylowej, R14 oznacza grupę C1-C6alkilową, lub grupę hydroksyalkilową, zaś Z posiada powyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że jeśli R13 oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (X), oraz jeśli R23 oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (XI) i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające i jeśli jest to konieczne, uzyskany produkt przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.
12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny określoną w zastrzeżeniu 1albo 5, albo 7, albo 9, lub jej sól addycyjną zkwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.
13. Środek do leczenia chorób związanych ze stanami lękowymi, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodny 2-arylo-8-oksodihydropuryny określoną w zastrzeżeniu 1albo 5, albo 7, albo 9, lub jej sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.
14. Zastosowanie pochodnej 2-arylo-8-oksodihydropuryny określonej w zastrzeżeniu 1albo 5, albo 7, albo 9, lub jej soli addycyjnej z kwasem, dopuszczonej do stosowania w farmacji do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych ze stanami lękowymi, takich jak,neurozy, choroby fizyczne istany lękowe.
15. Środek przeciwlękowy, znamienny tym, że jako aktywny składnik zawiera pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny określona w zastrzeżeniu 1albo 5, albo 7, albo 9, lub jej sól addycyjną z kwasem dopuszczoną do stosowania w farmacji.
16. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (II):
w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylowa, grupę fenylową lub trifluorometylofenylową, Y2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C6alkilowa, oraz A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilowa, grupę C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową i grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP35000097 | 1997-12-03 | ||
PCT/JP1998/005320 WO1999028320A1 (fr) | 1997-12-03 | 1998-11-26 | Derives de 2-aryl-8-oxodihydropurine, procede de production de ces derives, compositions medicales contenant ces derives, et intermediaires de ces derives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL340925A1 PL340925A1 (en) | 2001-03-12 |
PL191489B1 true PL191489B1 (pl) | 2006-05-31 |
Family
ID=18407561
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL340925A PL191489B1 (pl) | 1997-12-03 | 1998-11-26 | Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6372740B1 (pl) |
EP (1) | EP1036794B1 (pl) |
JP (1) | JP3815966B2 (pl) |
KR (1) | KR100494347B1 (pl) |
CN (1) | CN1146566C (pl) |
AR (1) | AR017796A1 (pl) |
AT (1) | ATE248169T1 (pl) |
AU (1) | AU744014B2 (pl) |
BR (1) | BR9815140A (pl) |
CA (1) | CA2312885C (pl) |
DE (1) | DE69817611T2 (pl) |
DK (1) | DK1036794T3 (pl) |
ES (1) | ES2205574T3 (pl) |
HK (1) | HK1028769A1 (pl) |
HU (1) | HUP0004422A3 (pl) |
ID (1) | ID24929A (pl) |
IL (1) | IL135920A0 (pl) |
NO (1) | NO20002835L (pl) |
NZ (1) | NZ504457A (pl) |
PL (1) | PL191489B1 (pl) |
PT (1) | PT1036794E (pl) |
RU (1) | RU2223272C2 (pl) |
SK (1) | SK285703B6 (pl) |
TR (1) | TR200001600T2 (pl) |
TW (1) | TW502034B (pl) |
WO (1) | WO1999028320A1 (pl) |
ZA (1) | ZA9810490B (pl) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003146987A (ja) * | 1999-05-31 | 2003-05-21 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2−アリールプリン−9−アセトアミド誘導体 |
GB9913932D0 (en) | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
NZ517962A (en) * | 1999-09-27 | 2003-11-28 | Ono Pharmaceutical Co | Pyrimidine derivatives, process for preparing the derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
KR100829297B1 (ko) * | 2000-07-31 | 2008-05-13 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체를 유효성분으로 하는치매증 치료제 |
EP1663994B1 (en) * | 2003-08-05 | 2012-03-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydroquinazoline compounds as inhibitors of voltage-gated ion channels |
EP1719761A4 (en) * | 2004-02-23 | 2007-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW HETEROCYCLIC CONNECTION |
EP1734820A4 (en) * | 2004-04-16 | 2008-01-23 | Neurogen Corp | Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands |
FR2870239B1 (fr) * | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US7884109B2 (en) * | 2005-04-05 | 2011-02-08 | Wyeth Llc | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
AU2006232105A1 (en) * | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Pharmacopeia, Inc. | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007030438A2 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Pharmacopeia, Inc. | Aminopurine derivatives for treating neurodegenerative diseases |
US20090281075A1 (en) * | 2006-02-17 | 2009-11-12 | Pharmacopeia, Inc. | Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors |
US7989459B2 (en) * | 2006-02-17 | 2011-08-02 | Pharmacopeia, Llc | Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors |
EP1991547A2 (en) * | 2006-03-09 | 2008-11-19 | Pharmacopeia, Inc. | 8-heteroarylpurine mnk2 inhibitors for treating metabolic disorders |
TW200831104A (en) * | 2006-10-04 | 2008-08-01 | Pharmacopeia Inc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
US7902187B2 (en) * | 2006-10-04 | 2011-03-08 | Wyeth Llc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
TW200837064A (en) * | 2006-10-04 | 2008-09-16 | Pharmacopeia Inc | 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression |
ATE543819T1 (de) | 2006-10-19 | 2012-02-15 | Signal Pharm Llc | Heteroarylverbindungen, zusammensetzungen daraus und behandlungsverfahren damit |
US20080119496A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression |
JP2009007273A (ja) | 2007-06-27 | 2009-01-15 | Ajinomoto Co Inc | ジアミノピリミジン化合物の製造方法 |
US8110578B2 (en) * | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
US8473571B2 (en) | 2009-01-08 | 2013-06-25 | Microsoft Corporation | Synchronizing presentation states between multiple applications |
AU2010293429B2 (en) * | 2009-09-09 | 2015-12-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 8-oxodihydropurine derivative |
MX341704B (es) | 2009-10-26 | 2016-08-31 | Signal Pharm Llc | Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo. |
JP2014076947A (ja) * | 2011-02-03 | 2014-05-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 2−オキシ置換8−オキソジヒドロプリン誘導体 |
EP2718464A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-04-16 | Imperial Innovations Limited | Methods to predict binding affinity of tspo imaging agents to tspo |
CN103998036B (zh) | 2011-10-19 | 2017-05-31 | 西格诺药品有限公司 | 利用tor激酶抑制剂治疗癌症 |
CA2857155C (en) | 2011-12-02 | 2021-09-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
JP6114317B2 (ja) | 2012-02-24 | 2017-04-12 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Torキナーゼ阻害剤の組合せ療法を用いて、非小細胞肺がんを処置する方法 |
CN102675315B (zh) * | 2012-02-28 | 2015-04-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 含取代苯烷基的嘌呤类化合物和制备方法及应用 |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
WO2014113429A2 (en) | 2013-01-16 | 2014-07-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
UA115805C2 (uk) | 2013-04-17 | 2017-12-26 | Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі | Комбінована терапія, яка включає сполуку дигідропіразинопіразину й антагоніст рецептора андрогену, для лікування раку простати |
CN105324381A (zh) | 2013-04-17 | 2016-02-10 | 西格诺药品有限公司 | 有关1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮的药物制剂、程序、固体形式和使用方法 |
AU2014254057A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-05 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer |
CA2908353C (en) | 2013-04-17 | 2021-11-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
WO2014172436A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer |
NZ631082A (en) | 2013-04-17 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
US9505764B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-11-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
JP6401250B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-10-10 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((trans)−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、その固体形態の医薬組成物、及びその使用方法 |
WO2015160882A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
EP3131552B1 (en) | 2014-04-16 | 2020-07-15 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
JP2017511367A (ja) | 2014-04-16 | 2017-04-20 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン及び共形成物を含む固体形態、その組成物及び使用方法 |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
JP2017520603A (ja) | 2014-07-14 | 2017-07-27 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 置換ピロロピリミジン化合物を使用するがんの治療方法及びその組成物 |
NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
BR112018010216B1 (pt) | 2015-11-20 | 2024-02-15 | Forma Therapeutics, Inc | Purinonas como inibidores da protease específica da ubiquitina 1 e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos |
EP3641772B1 (en) | 2017-06-22 | 2023-08-02 | Celgene Corporation | Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection |
EP3752505B1 (en) | 2018-02-12 | 2023-01-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2525595A1 (fr) | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments |
FR2582514B1 (fr) | 1985-05-30 | 1988-02-19 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation |
DK273689A (da) | 1988-06-06 | 1989-12-07 | Sanofi Sa | 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler |
FR2632639B1 (fr) | 1988-06-09 | 1990-10-05 | Sanofi Sa | Derives d'amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5840891A (en) | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
IL117659A (en) | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
JP4667543B2 (ja) | 1996-07-03 | 2011-04-13 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規プリン誘導体 |
CA2272292A1 (en) * | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Crf antagonistic thiophenopyridines |
JP3814125B2 (ja) * | 1999-06-02 | 2006-08-23 | 大日本住友製薬株式会社 | 2−アリール−8−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬 |
-
1998
- 1998-11-17 ZA ZA9810490A patent/ZA9810490B/xx unknown
- 1998-11-25 TW TW087119571A patent/TW502034B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 DE DE69817611T patent/DE69817611T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 PL PL340925A patent/PL191489B1/pl unknown
- 1998-11-26 BR BR9815140-1A patent/BR9815140A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-26 EP EP98955937A patent/EP1036794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 WO PCT/JP1998/005320 patent/WO1999028320A1/ja active IP Right Grant
- 1998-11-26 ES ES98955937T patent/ES2205574T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-26 CA CA002312885A patent/CA2312885C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 AU AU12604/99A patent/AU744014B2/en not_active Ceased
- 1998-11-26 JP JP2000523212A patent/JP3815966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 ID IDW20000990A patent/ID24929A/id unknown
- 1998-11-26 RU RU2000117278/04A patent/RU2223272C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 KR KR10-2000-7005968A patent/KR100494347B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 SK SK797-2000A patent/SK285703B6/sk unknown
- 1998-11-26 TR TR2000/01600T patent/TR200001600T2/xx unknown
- 1998-11-26 US US09/555,490 patent/US6372740B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 HU HU0004422A patent/HUP0004422A3/hu unknown
- 1998-11-26 CN CNB988134519A patent/CN1146566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 IL IL13592098A patent/IL135920A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 AT AT98955937T patent/ATE248169T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 DK DK98955937T patent/DK1036794T3/da active
- 1998-11-26 NZ NZ504457A patent/NZ504457A/en unknown
- 1998-11-26 PT PT98955937T patent/PT1036794E/pt unknown
- 1998-12-03 AR ARP980106147A patent/AR017796A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-06-02 NO NO20002835A patent/NO20002835L/no unknown
- 2000-12-15 HK HK00108107A patent/HK1028769A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL191489B1 (pl) | Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy | |
JP3814125B2 (ja) | 2−アリール−8−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬 | |
CA2870347C (en) | Substituted 3, 4 - dihydro - 2h - pyrido [1, 2 -a] pyrazine - 1, 6 - dione derivatives useful for the treatment of (inter alia) alzheimer's disease | |
US7572801B2 (en) | Pyridopyrimidinone derivatives which are HM74A agonists | |
ES2448567T3 (es) | Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A | |
US7928106B2 (en) | Aza-pyridopyrimidinone derivatives | |
KR20090115953A (ko) | 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 적합한 바이시클릭 유기 화합물 | |
JP5209486B2 (ja) | ピラゾロピリミジノン誘導体、及びその調製方法と用途 | |
US20100056515A1 (en) | Benzimidazole compounds | |
JP2003146987A (ja) | 2−アリールプリン−9−アセトアミド誘導体 | |
CN102216279B (zh) | 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
CZ290784B6 (cs) | Pyrido[3,2-e]pyrazinony, způsoby jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
WO2019154395A1 (zh) | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
SK283833B6 (sk) | Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
SK283075B6 (sk) | Deriváty 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
US20030191122A1 (en) | Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives | |
SK4694A3 (en) | 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives | |
CZ119495A3 (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo-£2,1,:2,3(imidazo)4,5,1-ij|quinoline derivatives and 4,5-dihydroimidazo£1,2-a(pyrrolo)1,2,3,-cd|benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such derivatives | |
NO823132L (no) | Framgangsmaate til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler. | |
CA2755968C (en) | Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof | |
CZ20001981A3 (cs) | 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky které je obsahují a jejich meziprodukty | |
EP2116546A1 (en) | Substituted N-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands | |
MXPA00005415A (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof |