PL191489B1 - Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy - Google Patents

Abstract

1. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o ponizszym wzorze w którym W oznacza atom wodoru, grupe C 1-C 6alkilowa, atom chlorowca, grupe C 1-C 6alkoksylowa, di-C 1-C 6alkiloaminowa, grupe fenylowa lub grupe trifluorometylofenylowa; X oznacza atom wodoru, grupe C 1-C 6alkilowa, grupe fenylo-C 1-C 4alkilowa, grupe karbamoilowa, di-C 1-C 6alkilokarbamoilowa lub grupe o wzorze (Q): -CH(R 3 )CON(R 1 )(R 2 ) (Q) (w którym R 1 oznacza grupe C 1-C 6 alkilowa lub hydroksyetylowa, R 2 oznacza grupe C 1-C 6 alkilowa, grupe fenylowa ewentu- alnie podstawiona przez grupe wybrana z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe C 1-C 6 alkilowa, C 1-C 6 alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, grupe hydroksylowa i grupe nitro; lub grupe C 1-C 4alkilowa podstawiona grupa fenylowa ewentual- nie podstawiona grupa wybrana z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe C 1-C 6alkoksylowa, lub R 1 i R 2 lacznie z przyla- czonym do nich atomem azotu moga tworzyc pierscien piperydynowy, pierscien pirolidynowy lub pierscien morfolinowy oraz te pierscienie moga ewentualnie byc podstawione jedna lub dwoma grupami C 1-C 6 alkilowymi oraz R 3 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C 6alkilowa); Y oznacza atom wodoru, grupe C 1-C 6alkilowa, grupe fenylo-C 1-C 4alkilowa lub grupe o wzorze (Q): -CH(R 3 )CON(R 1 )(R 2 ) (Q) (w którym R 1 , R 2 i R 3 maja znaczenie takie same jakie podano powyzej); oraz A oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa wybrana z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe C 1-C 6 alkilowa, C 1-C 6alkoksylowa, trifluorometylowa i grupe nitrowa; grupe pirydylowa lub tienylowa; pod warunkiem, ze jesli jeden z podstawników X i Y w powyzszym wzorze (I) oznacza grupe o wzorze (Q), to drugi oznacza grupe podana powyzej dla podstawników X lub Y, za wyjatkiem grupy o wzorze (Q), lub jej sól addycyjna z kwasem, do- puszczona do stosowania w farmacji. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania ijej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy. Pochodne 2-arylo-8-oksodihydropuryny, selektywnie działają na obwodowe receptory benzodiazepinowe, bardziej szczegółowo, pochodne 2-arylo-8-oksodihydropuryny posiadają acetamidową grupę w położeniu 7-lub w położeniu 9-układu puryny.

W tkankach ssaków, w tym również ludzi, występują trzy rodzaje miejsc rozpoznających benzodiazepiny (poniżej określanych jako BZ), oznaczone odpowiednio jako receptory benzodiazepin typu ośrodkowego (ω₁, ω₂) i receptory benzodiazepin typu obwodowego (ω₃) (poniżej, określane odpowiednio, jako receptor-BZω₁, receptor-BZω₂ i receptor-BZω₃). Spośród nich, receptory-BZ typu ośrodkowego są wiążącymi miejscami dla związków benzodiazepinowych i są obecne w kompleksach kwasu g-aminomasłowego-(czasami określanym jako „GABA)A-receptor BZ-kanał jonu chlorkowego Cl^-. Z drugiej strony, receptory-BZ typu obwodowego są szeroko rozprzestrzenione w tkankach centralnych i obwodowych lub w narządach, takich jak,mózg, nerki, wątroba, serce i tym podobne, zwłaszcza w dużej gęstości występują w komórkach narządów wydzielania wewnętrznego, takich jak, nadnercze, jądra i tym podobnych lub w komórkach istotnie uczestniczących w układzie opornościowym całego organizmu,takich jak, komórki tuczne, limfocyty, makrofagi, płytki krwi i tym podobne, tak że znaczenie fizjologiczne receptorów BZ typu obwodowego ostatnio opisywane jest z uwagą. Z drugiej strony receptor-BZ typu obwodowego występuje w błonie mitochondrialnej komórek glejowych mózgu i uczestniczy w przepływie cholesterolu do błony mitochondrialnej, tym samym uczestniczy w ścieżce biosyntezy prowadzącej z cholesterolu do neurosteroidów, takich jak, progesteron, allopregnanolon itym podobne, przez pregnenolon. Tak więc, ważnym jest, że stymulowanie receptora-BZ typu obwodowego przyspiesza syntezę neurosteroidów w mózgu, co wpływa na proces zamykania kanału jonu chlorkowego przez wiązanie z miejscem rozpoznania specyficznym dla neurosteroidu (które jest miejscem innym niż receptor benzodiazepiny) w kompleksach GABAA-receptor-BZ -kanał jonu chlorkowego [patrz, E. Romeo i jego współpracownicy, J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].

Związek o budowie niebenzodiazepinowej i posiadający selektywne powinowactwo doreceptora-BZ typu obwodowego przedstawiono w japońskim opisie patentowym (Kokai) numer 201756/1983 (co odpowiada europejskiemu zgłoszeniu patentowemu numer EP-A-94271), po czym różne związki przedstawiono w wielu opisach patentowych i innych publikacjach,jednak dotychczas żaden związek nie został zastosowany jako lek.

Znanymi związkami o budowie niebenzodiazepinowej i selektywnym powinowactwie do receptorów-BZ typu obwodowego są związki przedstawione poniżej.

W japońskim opisie patentowym (Kokai) numer 5946/1987 (równoznaczny z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 788 199 i europejskim opisie patentowym numer EP-A-205375 (rodzina patentów) ) przedstawiono, że związki amidowe o poniższym wzorze wiążą się z receptorami-BZ typu obwodowego, są czynnikami uspokajającymi, przeciwdrgawkowymi i lekami przeznaczonymi do leczenia dusznicy bolesnej oraz zespołu niedoboru odporności.

W japońskim opisie patentowym (Kokai) numer 32058/1990 (równoznaczny z europejskim opisem patentowym numer EP-A-346 208 i opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5 026 711) przedstawiono związki 4-amino-3-karboksychinolinowe o poniższym wzorze, wykazujące powinowactwo do receptora-BZ typu obwodowego w badaniach in vitro i in vivo, które można zastosować w profilaktyce lub w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych u ludzi lub jako środki przeciwalergiczne lub w profilaktyce lub leczeniu chorób wywołanych zakażeniami lub do leczenia stanów lękowych.

PL 191 489 B1

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 96-32383 przedstawiono pochodne acetamidowe o poniższym wzorze, selektywnie działające na receptor ΒΖω₃ i wykazujące działanie uspokajające i przeciwreumatyczne, które można stosować do leczenia stanów lękowych lub zaburzeń immunologicznych.

We wzorze powyższym X oznacza grupę o wzorze -O- lub -NR⁴-; R¹ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, lub niższą grupę cykloalkilo-(niższo)alkilową; R² oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylo-(niższo)alkilową; R³ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub niższą grupę hydroksyalkilową; R⁴ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową i tym podobne; R⁵ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę hydroksyalkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzyloksy-(niższo)alkilową, grupę acyloksy-(niższo)alkilową, grupę (niższo)alkoksylo-(niższo)alkilową, grupę aminową, mono- lub di-(niższo)alkiloaminową, grupę acyloaminową, grupę amino-(niższo)alkilową, grupę nitrową, grupę karbamoilową, grupę mono- lub di-(niższo)alkilo-karbamoilową, grupę karboksylową, ochronioną grupę karboksylową, grupę karboksy-(niższo)alkilową lub ochronioną grupę karboksy-(niższo)alkilową; R⁶ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę trifluorometylową lub podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową lub R⁵ i R⁶ można ewentualnie łączyć w celu utworzenia grupy o wzorze -(CH2)n- (n oznacza liczbę 3, 4, 5 lub 6); R⁷ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę trifluorometylową, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę mono-lub di-(niższo)alkiloaminową, grupę cyjanową lub nitrową; oraz R⁸ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkilowąlub niższą grupę alkoksylową.

Wynalazcy niniejszego wynalazku prowadzili intensywne badania nad uzyskaniem związku o selektywnym i silnym działaniu na receptor BZω₃ i znaleźli pochodne 2-arylo-8-oksodihydropuryny oponiższym wzorze (I).

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o poniższym wzorze (I):

PL 191 489 B1 w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, di-C1-C6alkiloaminową, grupę fenylową lub grupę trifluorometylofenylową;

X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, grupę karbamoilową, di-C1-C6alkilokarbamoilową lub grupę o wzorze (Q):

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (w którym R¹ oznacza grupę C1-C6alkilową lub hydroksyetylową, R² oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową, grupę hydroksylową i grupę nitro; lub grupę C1-C4alkilową podstawioną grupą fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, lub R¹ i R² łącznie z przyłączonym do nich atomem azotu mogą tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy oraz te pierścienie mogą ewentualnie być podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi oraz R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową);

Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową lub grupę o wzorze (Q):

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

2 3 (w którym R¹, R² i R³ mają znaczenie takie same jakie podano powyżej); oraz

A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową i grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową;

pod warunkiem, że jeśli jeden z podstawników X i Y w powyższym wzorze (I) oznacza grupę o wzorze (Q), to drugi oznacza grupę podaną powyżej dla podstawników X lub Y, za wyjątkiem grupy o wzorze (Q), lub jej sól addycyjna z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji.

Spośród związków według wynalazku korzystny jest związek o wzorze I, w którym A oznacza grupę o wzorze (A'):

(w którym R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, grupę C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową, lub grupę nitrową, zaś R⁵ oznacza atom wodoru), grupę pirydylową lub tienylową lub jego sól addycyjna z kwasem do stosowania w farmacji.

Korzystnymi są związki o wzorze I, w którym (a) X oznacza grupę o wzorze (Qx):

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qx)

21 w którym R¹¹ oznacza grupę C1-C6alkilową, R²¹ oznacza grupę C1-C6alkilową lub grupę o wzorze (A):

PL 191 489 B1 (w którym R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupę C1-C6alkoksylową, R⁵ oznacza atom wodoru, m oznacza liczbę 0lub 1) lub

R¹¹ i R²¹ mogą łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy, i te pierścienie mogą być ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi, zaś R³¹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową,

Y oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową lub (b) X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub grupę karbamoilową,

Y oznacza grupę o wzorze (Qy):

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qy)

21 31 w którym, R¹¹, R²¹ i R³¹ posiadają powyżej podane znaczenia lub ich sole addycyjne z kwasem do stosowania w farmacji.

Wynalazek obejmuje kolejne korzystne związki o wzorze I, w którym korzystnie (a) X oznacza grupę o powyższym wzorze (Qx), (w którym R¹¹ oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, R²¹ oznacza grupę etylową, propylową, izopropylową, butylową, fenylową lub fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, benzylową lub benzylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, zaś R³¹ posiada wyżej podane znaczenia, oraz Y oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, lub (b) X oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, oraz Y oznacza grupę o przedstawionym powyżej wzorze (Qy) (w którym R¹¹ oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, R²¹ oznacza grupę etylową, propylową, izopropylową lub butylową, fenylową, fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, benzylową lub benzylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, oraz R³¹ posiada wyżej podane znaczenia lub jego sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji.

Wynalazek obejmuje także korzystnie pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (la) lub jej sól addycyjną z kwasem do stosowania w farmacji:

22 w którym R¹² i R²² posiadają znaczenie takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę etylową, propylową lub butylową lub R¹² oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, R²² oznacza grupę fenylową, chlorowcofenylową, metoksyfenylową, benzylową, chlorowcobenzylową lub metoksybenzylową, R³² oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, Y¹ oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, R⁴¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową.

Związki o wzorze (la) według wynalazku, w którym R³² oznacza atom wodoru są bardziej korzystnie. Wynalazek ponadto obejmuje korzystnie pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (Ib):

PL 191 489 B1

12 22 w którym X¹ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub propylową, R¹² i R²² posiadają znaczenia takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę etylową, propylową lub butylową lub R¹² oznacza grupę metylową, etylową lub propylową oraz R²² oznacza grupę fenylową, chlorowcofenylową, metoksyfenylową, benzylową, chlorowcobenzylową lub metoksybenzylową, R³² oznacza atom 41 wodoru, grupę metylową lub etylową, oraz R⁴¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową lub jej sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji. W korzystnym rozwiązaniu R³² oznacza atom wodoru.

Przykłady najkorzystniejszych związków według wynalazku przestawiono poniżej: 8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; 8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-N-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; N-etylo-8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; 7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid;

7-etylo-7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid;

N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid;

N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid;

N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid; i

N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid.

N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid lub jego sól addycyjna z kwasem chlorowodorowym.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania pochodnej 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (I):

w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, grupę di-C1-C6alkiloaminową, grupę fenylową lub grupę trifluorometylofenylową;

X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, grupę karbamoilową, di-C1-C6alkilokarbamoilową lub grupę o wzorze (Q):

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (w którym R¹ oznacza grupę C1-C6alkilowa, grupę hydroksyetylową, R² oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową, hydroksylową i nitrową; lub grupę

C1-C4alkilową podstawioną grupą fenylową będącą ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną 12 z atomu chlorowca, grupy C1-C6alkoksylowej, lub R¹ i R² mogą łącznie z przyłączonym do nich atomem azotu tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy oraz te

PL 191 489 B1 ₃ pierścienie mogą ewentualnie być podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi oraz R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową);

Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową lub grupę o wzorze (Q): -CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

2 3 (w którym R , R i R posiadają znaczenie takie same jakie podano powyżej); oraz A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową lub grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową;

pod warunkiem, że jeśli jeden z podstawników X i Y w powyższym wzorze (I) oznacza grupę o wzorze (Q), to drugi oznacza grupę podaną powyżej dla podstawników X lub Y, za wyjątkiem grupy o wzorze (Q), lub jej soli addycyjnej z kwasem, dopuszczonej do stosowania w farmacji, charakteryzuje się tym, że obejmuje poniższe sposoby (a), (b), (c), (d) i (e):

(a): jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub grupę fenylo-C1-C4alkilową, to prowadzi się reakcję związku o wzorze (II):

₂ w którym Y² oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, zaś A i W posiadają znaczenia takie same jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (III):

Z-CH(R³)-CON(R¹)(R²) (III)

2 3 w którym Z oznacza atom odszczepialny lub grupę odszczepialną, zaś R¹, R² i R³ posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej i następnie, jeśli jest to konieczne z produktu usuwa się grupy ochraniające; (b) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (IV):

₃ w którym Y³ oznacza grupę o wzorze (Q), zaś A i W posiadają powyżej podane znaczenia, z azydkiem difenylofosforylu lub azydkiem sodu i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające;

(c) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (V):

PL 191 489 B1

₃ w którym A, W i Y³ posiadają powyżej podane znaczenia, z mocznikiem, karbonylodiimidazolem lub węglanem dietylu i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające;

(d) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza grupy inne niż atom wodoru i grupa o wzorze (Q), zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (VI):

₃ w którym A, W i Y posiadają powyżej podane znaczenia ze związkiem o wzorze (VII):

Z-X² (VII) ₂ w którym X² oznacza grupy o identycznym znaczeniu jakie podaje się dla X, za wyjątkiem atomu wodoru i grupy o wzorze (Q), oraz Z posiada powyżej podane znaczenia i jeśli jest to konieczne, to następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające; oraz (e) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcje związku o wzorze (VIII):

w którym A, R³, W i Y² posiadają powyżej podane znaczenia lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze (IX):

HN(R¹³)(R²³) (IX)

23 w którym każdy z podstawników R¹³ i R²³ oznacza atom wodoru lub grupy takie same jak powyżej podano odpowiednio dla R¹ i R², oraz jeśli jeden z podstawników R¹³ i R²³ oznacza atom wodoru, to następnie produkt poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X):

PL 191 489 B1

R²⁴-Z (X) lub związkiem o wzorze (XI):

R¹⁴-Z (XI) w którym R²⁴ oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę metylową podstawioną przez grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z atomu chlorowca i grupy C1-C6alkoksylowej, R¹⁴ oznacza grupę C1-C6alkilową, lub grupę hydroksyalkilową, zaś Z posiada powyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że jeśli R¹³ oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (X), oraz jeśli R²³ oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (XI) i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające i jeśli jest to konieczne, uzyskany produkt przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.

Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny opisaną wyżej lub jej sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.

Według wynalazku środek do leczenia chorób związanych ze stanami lękowymi, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera wyżej opisaną pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny lub jej sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.

Wynalazek obejmuje zastosowanie wyżej określonej pochodnej 2-arylo-8-oksodihydropuryny lub jej soli addycyjnej z kwasem, dopuszczonej do stosowania w farmacji do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych ze stanami lękowymi, takich jak, neurozy, choroby fizyczne i stany lękowe.

Według wynalazku środek przedwiekowy, charakteryzuje się tym, że jako aktywny składnik zawiera pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny lub jej sól addycyjną z kwasem dopuszczoną do stosowania w farmacji.

Przedmiotem wynalazku jest także pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (II):

w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, grupę fenylową lub trifluorometylofenylową, Y² oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C6alkilową, oraz A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, grupę C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową i grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową.

Sól addycyjna związku o wzorze (I) z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji obejmuje dopuszczoną do stosowania w farmacji sól addycyjna kwasu ze związkiem o wzorze (I), w którym funkcja zasadowa tworzy sól addycyjną z kwasem, na przykład, sól z kwasem nieorganicznym, taką jak, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan i tym podobne, lub sól z kwasem organicznym, taką jak, maleinian, fumaran, szczawian, cytrynian, winian, mleczan, benzoesan, metanosulfonian i tym podobne.

Związek o wzorze (I) i jego związek pośredni, to znaczy, związek o wzorze (II) i ich sole addycyjne z kwasami mogą występować w postaci wodzianu i/lub solwatu, przy czym niniejszy wynalazek obejmuje również takie wodziany i solwaty.

Związek o wzorze (I) może posiadać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i są możliwe jego stereoizomery, tym samym, związek o wzorze (I) może występować w postaci mieszaniny dwu lub więcej stereoizomerów. Niniejszy wynalazek obejmuje również takie stereoizomery, ich mieszaniny i ich mieszaniny racemiczne.

PL 191 489 B1

Pozycje w układzie purynowym, pochodnej 2-arylo-8-okso-dihydropuryny według niniejszego wynalazku oznacza się sposobem przedstawionym na poniższym wzorze i związki w niniejszym opisie patentowym oznacza się zgodnie z podanymi cyframi.

w którym A, W, X i Y posiadają znaczenia takie same jakie podano powyżej.

Reprezentatywnymi związkami według niniejszego wynalazku łącznie ze związkami z poniższych przykładów, są związki o poniższych wzorach zestawionych w tabelach 1i 2, oraz ich sól addycyjna z kwasem dopuszczona do stosowania w farmacji.

W tabelach 1i 2, w odniesieniu do przykładów referencyjnych i przykładów, w celu uproszczenia opisu stosuje się następujące skróty.

Me: grupa metylowa

Et: grupa etylowa

Pr: grupa n-propylowa

Bu: grupa n-butylowa

Pent: grupa n-pentylowa grupa cyklopropylowa

-CH grupa cyklopropylometylowa

Bzl: grupa benzylowa

Ph: grupa fenylowa

Py: grupa pirydylowa

Fur: grupa furylowa

Thi: grupa tienylowa

Tak więc, na przykład, Ph-4-Cl oznacza grupę 4-chlorofenylową, zaś Ph-4-F oznacza grupę 4-fluorofenylową, oraz 2-Thi oznacza grupę 2-tienylową.

Tabela 1

R1	R2	R3	A	Y	W
1	2	3	4	5	6
Et	Pr	H	Ph	Et	H
Et	Pr	-CH2OH	Ph	Me	H
Pr	Pr	H	Ph	Me	Me
Pr	Pr	H	Ph-3-F	Me	H
Pr	Pr	Me	Ph	Me	H

PL 191 489 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6
Pr	Pr	H	4-Py	Me	H
Pr	Pr	H	2-Fur	Me	Me
Pr	Pr	H	Ph-3-Cl	Me	Me
Me	Ph	H	Ph-3-F	Me	H
Me	Ph	Me	Ph	Me	H
Me	Ph	-CH2OH	Ph	Me	H
Me	Ph	H	Ph	Me	Me
Me	Ph	H	4-Py	Me	H
Me	Ph	H	3-Thi	Me	H
Me	Ph-3-F	H	Ph	Me	H
Me	Ph-4-Cl	H	Ph	Me	H
Me	-CH2Ph	H	3-Py	Me	H
Me	-CH2Ph	H	Ph	Me	Me
Me	-CH2CH2Ph	H	Ph	Me	H
-CH2CH=CH2	-CH2Ph	H	Ph	Me	H
Et	Ph	H	Ph		H
Et	Ph	H	Ph	-ch2-<3	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	-CH2CH=CH2	H
Et	Ph	-CH2OH	Ph	Me	H
Et	Ph	H	Ph-2-F	Me	Me
Et	Ph	H	Ph-3-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	Me	Me
Et	Ph	H	4-Py	Me	H
Et	Ph-2-F	H	Ph	Me	Me
Et	Ph-3-F	H	Ph	Me	H
Et	Ph-4-OMe	H	Ph-4-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph	Me	Me
Et	Ph	H	Ph-2-Cl	Me	H
Et		H	Ph	Me	H

PL 191 489 B1

T a b e l a 2

R1	R2	R3	A	X	W
1	2	3	4	5	6
Et	Pr	H	Ph	-CONH2	H
Et	Pr	H	Ph-4-F	Me	H
Pr	Pr	Me	Ph	Me	H
Pr	Pr	H	Ph-4-F	Me	Me
Pr	Pr	H	Ph-3-F	-ch2-<|	H
Pr	Pr	H	Ph	-CH2CH=CH2	Me
Pr	Pr	-CH2OH	Ph	H	H
Pr	Pr	H	Ph-4-Cl	-CONH2	H
Pr	Pr	H	Ph-2-Cl	Me	H
Pr	Pr	-CH2OH	Ph-4-F	H	Me
Pr	Pr	H	3-Py	H	H
Pr	Pr	H	3-Thi	Me	H
Pr	Pr	H	2 -Fur	Et	Me
Me	Ph	H	Ph-4-F	H	H
Me	Ph-2-F	H	Ph	Me	H
Me	Ph-3-Cl	H	Ph	Me	H
Me	Ph	Me	Ph	Me	H
Me	Ph	H	Ph	Et	Me
Me	Ph	-CH2OH	Ph-3-F	Me	H
Me	Ph	H	Ph	-CONH2	H
Me	Ph	H	Ph	-ch2-<|	Me
Me	-CH2Ph	H	4-Py	Et	H
Me	-CH2CH2Ph	H	Ph	Et	H
Et	Ph-3-Cl	H	Ph-4-F	H	H
Et	Ph-4-F	H	Ph	H	H
Et	Ph	Me	Ph-4-Cl	H	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph	-CONH2	H
Et	Ph	H	3-Thi	H	H

PL 191 489 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5	6
Et	Ph	H	4-Py	Me	H
Pr	Ph	H	Ph-4-F	Me	H
Pr	-<	H	Ph-4-Cl	Me	H
	-CH2Ph	H	Ph	Me	H
-ch2-<|	-CH2Ph	H	Ph	Me	H

Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać na przykład, za pomocą poniżej przedstawionych sposobów.

Sposób (a)

Związek o wzorze (I), w którym Y oznacza atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę fenyloC1-4alkilową można wytwarzać za pomocą reakcji związku o wzorze (II):

₂ w którym A, W i Y² posiadają znaczenia takie same jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (III):

Z-CH(R³)-CON(R¹)(R²) (III)

2 3 w którym Z oznacza atom odszczepialny lub grupę odszczepialną, zaś R¹, R² i R³ posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej.

Atom odszczepialny lub grupa odszczepialna oznaczona jako Z we wzorze (III) oznacza atom lub grupę, które można usuwać w postaci związku o wzorze HZ, łącznie z atomem wodoru z grupy o wzorze NH w związku o wzorze (II) w warunkach reakcji, takie jak, na przykład, atom chlorowca (na przykład, atom chloru, bromu lub jodu), niższa grupa alkilosulfonyloksylowa (na przykład, metanosulfonyloksylowa), grupa trichlorowcometanosulfonyloksylowa (na przykład, trifluorometano-sulfonyloksylowa) i grupa arylosulfonyloksylowa (na przykład, benzenosulfonyloksylowa, p-toluenosulfonyloksylowa).

Reakcję związku o wzorze (II) i związku o wzorze (III) przeprowadza się w obecności zasady, pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem, w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, toluen, ksylen, dimetoksyetan, 1,2-dichloroetan, aceton, keton metylo-etylowy, dioksan, dimetylowy eter glikolu etylenowego, octan etylu, dimetyloformamid I dimetylosulfotlenek. Jako zasadę stosuje się, na przykład, wodorek sodowy, trietyloaminę, węglan potasowy i węglan sodowy. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 150°C, korzystnie w temperaturze od około 10°C do około 70°C.

Jeśli R¹ i/lub R³ we wzorze (III) oznaczają niższą grupę hydroksyalkilową, to wymienioną niższą grupę hydroksyalkilową można korzystnie ochraniać grupą ochraniającą, którą następnie usuwa się za pomocą wodorowania. Takimi grupami ochraniającymi są, na przykład, grupa benzyloksylowa, 4-chlorobenzyloksylowa, 3-bromobenzyloksylowa, 4-fluorobenzyloksylowa, 4-metylobenzyloksylowa i 4-metoksybenzyloksylowa. Takie grupy ochraniające można łatwo przekształcać w grupę hydroksylową konwencjonalnymi sposobami wodorowania. Ponadto, jeśli R¹ i/lub R³ w metodach (b) do (e) jakie opisano poniżej oznaczają niższe grupy hydroksyalkilowe, to korzystnie ochrania się je podobnie i następnie usuwa grupy ochraniające w celu uzyskania pożądanych związków.

Związek o wzorze (III) można wytwarzać konwencjonalnym sposobem, na przykład, sposobem opisanym w japońskim opisie patentowym (Kokai) numer 64/1987 lub tym sposobem ale zmodyfikowanym.

PL 191 489 B1

Związek wyjściowy (II) wytwarza się, na przykład, sposobem jaki przedstawiono w poniższej drodze A lub drodze B.

w której R oznacza niższą grupę alkilową, Z¹ oznacza atom chlorowca lub grupę arylosulfonyloksylową lub alkanosulfonyloksylową, taką jak, p-toluenosulfonyloksylowa, metanosulfonyloksylowa lub trifluorometanosulfonyloksylowa, oraz A, W i Y² posiadają powyżej podane znaczenia.

Droga B

(II) w którym A, W, Y²i Z¹ posiadają powyżej podane znaczenia.

PL 191 489 B1

Etap 1:

Chlorowcowanie lub sulfonylowanie

Chlorowcowanie przeprowadza się za pomocą reakcji związku o wzorze (A) lub związku o wzorze (F) z czynnikiem chlorowcującym (na przykład, tlenochlorkiem fosforu, tribromkiem fosforu). Sulfonylowanie przeprowadza się, na przykład, za pomocą reakcji związku o wzorze (A) lub związku o wzorze (F) w czynnikiem sulfonylującym (na przykład, chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem p-toluenosulfonylu, chlorkiem trifluorometanosulfonylu).

Etap 2:

Aminowanie

Reakcję związku o wzorze (B) lub związku o wzorze (G) ze związkiem o wzorze (C) przeprowadza się pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem, w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego.

Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, węglowodory aromatyczne (na przykład, toluen, ksylen), ketony (na przykład, keton metylo-etylowy, keton metylo-izobutylowy), etery (na przykład, eter dimetylowy glikolu etylenowego, dioksan), alkohole (na przykład, etanol, izopropanol, butanol), acetonitryl, dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek. Reakcję korzystnie przeprowadza się pod ciśnieniem wobecności zasady, takiej jak, na przykład, węglany metali alkalicznych (na przykład, węglan sodowy, węglan potasowy), wodorowęglany metali alkalicznych (na przykład, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy) oraz aminy trzeciorzędowe (na przykład, trietyloamina), lecz można stosować nadmierną ilość związku o wzorze (C) zamiast zasady. Temperaturę reakcji zmienia się w zależności od rodzaju wyjściowych związków lub warunków reakcji lecz zwykle waha się ona w granicach od około 0°C do około 200°C, bardziej korzystnie w zakresie od około 20°C do około 100°C.

Etap 3 z drogi A

Hydroliza

Hydrolizę przeprowadza się konwencjonalną metodą, na przykład, za pomocą kontaktowania z wodą w odpowiednim rozpuszczalniku w warunkach kwasowych lub zasadowych. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, alkohole (na przykład, metanol, etanol, izopropanol), dioksan, wodę i mieszaniny tych rozpuszczalników. Jako kwas stosuje się, na przykład, kwasy mineralne (na przykład, kwaschlorowodorowy, kwas siarkowy), oraz kwasy organiczne (na przykład, mrówkowy, octowy, propionowy i szczawiowy). Jako zasady stosuje się, na przykład, wodorotlenki metali alkalicznych (na przykład, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy) i węglany metali alkalicznych (na przykład, węglan sodowy, węglan potasowy). Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturze od około 20°C do B 100°C.

Etap 3 z drogi B:

Redukcja

Redukcję przeprowadza się konwencjonalnym sposobem, na przykład, za pomocą reakcji z wodorem w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności katalizatora, takiego jak, pallad osadzony na węglu aktywowanym, nikiel Raney'a, tlenek platyny i tym podobne. Redukcję przeprowadza się również za pomocą kombinacji metali (na przykład, cyny(II), cynku, żelaza) lub soli metali (na przykład, chlorku cynawego) i kwasu (na przykład, kwasu chlorowodorowego, kwasu octowego) lub za pomocą samego żelaza lub chlorku cynawego. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, alkohole (na przykład, etanol, metanol), wodę, kwas octowy, dioksan, tetrahydrofuran. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 80°C, pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem.

Etap 4:

Cyklizacja

Reakcję cyklizacji przeprowadza się sposobem identycznym z opisanym w sposobie (b) lub sposobie (c) poniżej.

Związki wyjściowe o wzorze (A) i (F) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać konwencjonalnym sposobem, na przykład, sposobami opisanym w J. Am. Chem. Soc., 74, 842 (1952); Chem.

Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem.,

58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985), lub sposobami przedstawionymi w poniższych przykładach referencyjnych 1, 11 i 15, lub tymi sposobami ale zmodyfikowanymi.

Sposób (b)

Związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (IV):

PL 191 489 B1

w którym Y³ oznacza grupę o wzorze (Q), zaś A i W posiadają powyżej podane znaczenia, ze związkiem azydkowym.

Jako związek azydkowy zgodnie z tym sposobem stosuje się, na przykład, azydek difenylofosforylu, azydek sodowy.

Reakcję przeprowadza się w obecności zasady, pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem, w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, toluen, ksylen, dimetoksyetan, 1,2-dichloroetan, aceton, keton metylo-etylowy, dioksan, dimetylowy eter glikolu etylenowego, octan etylu, dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek. Jako zasadę stosuje się, na przykład, trietyloaminę, węglan potasowy i węglan sodowy. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturze od około 10°C do około 150°C, korzystnie w temperaturze od około 30°C do około 120°C.

Związek wyjściowy (IV) można wytwarzać przy użyciu związku o wzorze (C) według drogi A, to znaczy związku o wzorze Y³NH2 i związku o wzorze (B), sposobami według etapu 2 i etapu 3 jakie przedstawiono na drodze A. Ponadto związek wyjściowy (IV) wytwarza się również przy użyciu związku o wzorze (B) według drogi A i aminokwasu oraz wprowadzając podstawioną grupę aminową w położeniu 4-pierścienia pirymidyny, sposobem według etapu 2 według drogi A, przeprowadzając jego amidowanie sposobem przedstawionym w sposobie (e) przedstawionym poniżej, oraz jeśli to niezbędne alkilując produkt. Szczegółowe sposoby postępowania przedstawiono poniżej w referencyjnym przykładzie 63.

Sposób (c)

Związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (V):

w którym A, W i Y³ posiadają powyżej podane znaczenia, z mocznikiem, karbonylodiimidazolem lub węglanem dietylu.

Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Jako rozpuszczalnik stosuje się, na przykład, tetrahydrofuran, toluen, dimetylosulfotlenek i glikol etylenowy. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturze od około 20°C do około 250°C, korzystnie w temperaturze od około 60°C do około 220°C.

Związek wyjściowy o wzorze (V) wytwarza się przy użyciu związku o wzorze (C) według drogi B, to znaczy związku o wzorze Y³-NH2 i związku o wzorze (G), sposobami według etapu 2 i etapu 3 przedstawionymi na drodze B.

Sposób (d)

Związek o wzorze (I), w którym X oznacza grupy inne niż atom wodoru i grupa o wzorze (Q), zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (VI):

PL 191 489 B1

₃ (w którym A, W i Y³ posiadają powyżej podane znaczenia i który uzyskuje się powyższym sposobem (b), ze związkiem o wzorze (VII):

Z-X² (VII) ₂ w którym X² oznacza grupę o identycznym znaczeniu jak dla X, za wyjątkiem atomu wodoru i grupy o wzorze (Q), oraz Z posiada powyżej podane znaczenia.

Reakcję przeprowadza się sposobem identycznym do sposobu (a). Związek wyjściowy o wzorze (VII) jest dostępny w handlu lub można go wytwarzać sposobem konwencjonalnym.

Sposób (e)

Związek o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (Q) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (VIII):

w którym A, R³, W i Y² posiadają powyżej podane znaczenia lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze (IX):

HN(R¹³)(R²³) (IX)

23 w którym każdy z podstawników R¹³ i R²³ oznacza atom wodoru lub grupy takie same jak powyżej podano odpowiednio dla R¹ i R² , oraz jeśli jeden z podstawników R¹³ i R²³ oznacza atom wodoru, to następnie produkt poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X) :

R²⁴-Z (X) lub związkiem o wzorze (XI):

R¹⁴-Z (XI) w którym R²⁴ oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę metylową podstawioną przez grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z atomu chlorowca i grupy C1-C6alkoksylowej, R¹⁴ oznacza grupę C1-C6alkilową, lub grupę hydroksyalkilową, zaś Z posiada powyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że jeśli R¹³ oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (X), oraz

PL 191 489 B1 jeśli R²³ oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (XI) i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające i jeśli jest to konieczne, uzyskany produkt przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.

Reaktywne pochodne związku o wzorze (VIII) oznaczają, na przykład, ester o niższej grupie alkilowej (zwłaszcza, ester metylowy), aktywny ester, bezwodnik kwasowy i halogenek kwasowy (zwłaszcza, chlorek kwasowy). Jako aktywną grupę estrową stosuje się, na przykład, ester p-nitrofenylowy, ester 2,4,5-trichlorofenylowy, ester N-hydroksyimidowy kwasu bursztynowego. Jako bezwodniki kwasowe stosuje się, na przykład, symetryczny bezwodnik kwasowy i mieszany bezwodnik kwasowy. Jako mieszany bezwodnik kwasowy stosuje się, na przykład, mieszany bezwodnik kwasowy z chlorowęglanem alkilu, takim jak, chlorowęglan etylu i chlorowęglan izobutylu, mieszany bezwodnik z chlorowęglanem aryloalkilu, takim jak, chlorowęglan benzylu, mieszany bezwodnik kwasowy z chlorowęglanem arylu, takim jak, chlorowęglan fenylu, oraz mieszany bezwodnik kwasowy z kwasem alkanokarboksylowym, takim jak, kwas izowalerianowy i kwas piwalowy.

Jeśli stosuje się związek o wzorze (VIII) per se, to reakcję można prowadzić w obecności czynnika wiążącego, takiego jak, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu, N,N'-karbonylodiimidazol, N,N'-karbonylodiimid kwasu bursztynowego, 1-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolina, azydek difenylofosforylu, bezwodnik kwasu propanosulfonowego i heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)-fosfoniowy.

Reakcję związku o wzorze (VIII) lub jego reaktywnej pochodnej ze związkiem o wzorze (IX) przeprowadza się w rozpuszczalniku lub bez niego. Rozpuszczalnik zmienia się w zależności od rodzaju związku wyjściowego i tym podobnych, na przykład, stosuje się węglowodory aromatyczne (na przykład, benzen, toluen, ksylen), etery (na przykład, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan), węglowodory chlorowcowane (na przykład, chlorek metylenu, chloroform), alkohole (na przykład, etanol, izopropanol), octan etylu, aceton, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, glikol etylenowy, woda i tym podobne, przy czym rozpuszczalniki te stosuje się pojedynczo lub w postaci mieszanin dwóch lub więcej rozpuszczalników. Reakcję przeprowadza się w obecności zasady, jeśli jest to konieczne, przy czym jako zasadę stosuje się, na przykład, wodorotlenki metali alkalicznych (na przykład, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy), węglany metali alkalicznych (na przykład, węglan sodowy, węglan potasowy), wodorowęglany metali alkalicznych (na przykład, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy), oraz zasady organiczne, takie jak, trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, lecz nadmiar związku o wzorze (IX) można stosować zamiast zasady. Temperaturę reakcji zmienia się w zależności od rodzaju związków wyjściowych, lecz zwykle waha się w zakresie od około -30°C do około 200°C, korzystnie w zakresie od około -10°C do około 150°C.

Reakcję produktu uzyskanego w reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (VIII) i związkiem o wzorze (IX), prowadzonej ze związkiem o wzorze (X) lub związkiem o wzorze (XI) przeprowadza się opisanym powyżej sposobem (a).

Związek o wzorze (VIII) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (II):

w którym A, W i Y² posiadają powyżej podane znaczenia, zezwiązkiem o wzorze (XII):

Z¹-CH(R³) -COOR (XII) w którym R, R³ i Z¹ posiadają powyżej podane znaczenia, po czym produkt poddaje się hydrolizie prowadzonej sposobem konwencjonalnym.

PL 191 489 B1

Reakcję prowadzi się sposobem identycznym jak opisany jako sposób (a).

Związek o wzorze (X) i związek o wzorze (XI) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać sposobem konwencjonalnym.

Związki według niniejszego wynalazku można również wytwarzać sposobami przedstawionymi poniżej.

Związek o wzorze (I), w którym W oznacza grupę C1-6alkoksylową wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (I), w którym W oznacza atom chlorowca z C1-6alkanolanem metalu, przy czym szczegółowy sposób tego postępowania przed stawiono w przykładzie 46.

Związek o wzorze (I), w którym W oznacza grupę mono- lub di-(C1-6)alkiloaminową wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (I), w którym W oznacza atom chlorowca z mono- lub di-(C1-6)alkiloaminą, przy czym szczegółowy opis tego postępowania przedstawiono w przykładzie 47.

Związek o wzorze (I), w którym grupa fenylowa jest podstawiona grupą hydroksylową wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (I), w którym grupa fenylowa jest podstawiona grupą metoksylową, z tribromkiem boru lub bromowodorem, przy czym szczegółowy opis tego postępowania przedstawiono w przykładzie 174.

Pożądane związki uzyskane zgodnie z powyższymi sposobami można izolować i oczyszczać sposobami konwencjonalnymi, takimi jak, chromatografia, krystalizacja, ponowne wytrącanie i tym podobne. Związek o wzorze (I), który wykazuje właściwości zasadowe może tworzyć postać soli addycyjnej z kwasem, przekształcą się w jego sól addycyjną z kwasem za pomocą działania różnymi kwasami zgodnie z metodami konwencjonalnymi.

Różne stereoizomery związku o wzorze (I) można wydzielać i oczyszczać za pomocą konwencjonalnych sposobów, takich jak, chromatografia i tym podobne.

Aktywności farmakologiczne niniejszych związków bada się za pomocą doświadczeń farmakologicznych przeprowadzonych na reprezentatywnych przykładach związków według niniejszego wynalazku.

Doświadczenie 1:

Próba wiązania z benzodiazepinowymi receptorami typu ośrodkowego (ω1, ω2) i obwodowego (ω3)

Próbę wiązania do receptorów BZω₁ i BZω₂ i preparowanie frakcji błony z tymi receptorami przeprowadza się zgodnie ze sposobem opisanym przez D.N. Stephens'a i jego współpracowników

[J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334-343 (1990)], zaś próbę wiązania do receptorów BZω₃ i preparowanie frakcji błony z tymi receptorami przeprowadza się zgodnie ze sposobem opisanym przez H. Schoemaker'a [J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (1983)], każdą z nieznaczną modyfikacją.

Frakcje membrany z receptorem (ω1), (ω2) i (ω3) wytwarza się odpowiednio z móżdżku (ω1), rdzenia kręgowego (ω2) lub nerek (ω3) 7-8 tygodniowych samców szczurów rasy Wistar, sposobem opisanym poniżej.

Móżdżek lub rdzeń kręgowy homogenizuje się z 20 objętościami oziębionego w lodzie 50 mM buforu Tris-cytrynianowego (pH 7,1), homogenat poddaje się wirowaniu w czasie 15 minut przy szybkości 40 000 g. Otrzymaną pastylkę czterokrotnie przemywa się tym samym sposobem, zamraża i przechowuje w czasie 24 godzin w temperaturze -60° C. Otrzymaną pastylkę pozostawia się do odtajania, przemywa buforem i wiruje, następnie zawiesza w buforze I, przygotowanym do próby wiązania (50 mM Tris-HCl bufor zawierający 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 i 1mM MgCl2; pH 7,4) iuzyskaną tym sposobem zawiesinę (zawierającą 1 g wilgotnej tkanki w 40 ml) stosuje się do prób wiązania z receptorami BZω₁ i BZω₂. W innym doświadczeniu nerki homogenizuje się z 20 objętościami oziębionego w lodzie buforu II, przygotowanego do próby wiązania (50 mM buforu fosforanowego Na-K, zawierającego 100 mM NaCl; pH 7,4) i mieszaninę sączy przez 4 warstwy gazy i poddaje wirowaniu w czasie 20 minut z szybkością 40 000 g. Otrzymaną pastylkę zawiesza się w buforze II i zawiesinę (zawierającą 1g wilgotnej tkanki/100 ml) stosuje w próbie wiązania, jako źródło błony z receptorem BZω₃.

[³H] Flumazenil (Ro 15-1788) (końcowe stężenie: 0,3 nM dla ω1 i 1 nM dla ω2) i flunitrazepam (końcowe stężenie: 10 mM) stosuje się do prób wiązania do receptorów BZω1 i BZω2 odpowiednio, jako ligandy znaczony izotopem i nieznaczony. Dla próby wiązania do receptora BZ3, stosuje się [³H] 4'-chlorodiazepam (7-chloro-1,3-dihydro-1-metylo-5-(4-chlorofenylo)-2H-1,4-diazepin-2-on) (Ro 5-4864) (końcowe stężenie: 0,5 nM) i diazepam (końcowe stężenie: 100 mM), odpowiednio jako ligand znaczony izotopem i nieznaczony. Inkubowanie prowadzi się w czasie 30 minut w temperaturze 37°C dla prób wiązania do receptora BZω1 lub BZω₂, oraz 150 minut w temperaturze 0°C dla próby wiązania do receptora BZω₃. Próby wiązania do receptorów BZω₁ lub BZω₂ przeprowadza się w obecności bikukuliny (końcowe stężenie: 100 mM).

Próbę wiązania przeprowadza się sposobem następującym. Po dodaniu badanego związku wokreślonym stężeniu, do każdej probówki dodaje się [³H] ligand, bufor I lub II i próbę rozpoczyna się

PL 191 489 B1 za pomocą dodania preparatu z błoną (łączna objętość 1ml). Po inkubowaniu, próbę kończy się za pomocą sączenia pod zmniejszonym ciśnieniem przez lejek z włóknem szklanym typu Whatman GF/B stosując oddzielanie komórek (Brandel, USA). Sączki, szybko trzykrotnie przemywa się 5 ml oziębionym w lodzie 50 mM buforem Tris-HCl (pH 7,7) dla receptorów ω1 i ω2 lub buforem II dla receptora ω3, przenosi się do fiolek scyntylacyjnych zawierających 10 ml ciekłego koktailu scyntylacyjnego (ACS-11, Amersham, USA). Pozostawia się w określonym czasie i pozostałą radioaktywność mierzy za pomocą cieczowego spektrometru scyntylacyjnego. Wiązanie właściwe [³H] ligandów oblicza się jako różnicę pomiędzy ilościami radioaktywności związanej w obecności lub bez nadmiaru nieznaczonych ligandów. Stężenia badanych związków wywołujące 50% hamowanie wiązania właściwego dla [³H] ligandu (IC50) określa się za pomocą analizy statystycznej. Wyniki zamieszcza się w tabeli 3. Stwierdzono, że wszystkie związki, które zamieszcza się w tabeli 5 wykazały powinowactwo do receptorów ΒΖω₁ i BZω₂ przy wartościach IC₅₀ wyższych niż 1000 nM.

Tabe l a 3

Związek badany	ω3 IC50(nM)	Związek badany	ω3 IC50(nM)
1*	2,0	83	1,3
2	1,2	94	2,7
4	1,6	97	0,35
5	1,3	99	1,4
6	2,0	101	1,3
10	1,0	103	0,8
11	2,4	106	1,2
12	1,5	107	0,66
13	2,9	112	0,73
26	2,3	113	0,97
29	4,5	114	0,97
37	2,8	116	2,1
39	1,3	136	0,66
40	1,6	137	1,3
48	0,68	140	0,87
49	1,4	146	0,85
50	0,79	147	1,1
51	1,2	150	0,81
54	0,83	151	2,3
56	1,4	156	0,67
69	0,55	157	1,1-
71	0,43	161	1,1
73	1,7	162	1,1
74	0,99	163	0,73
75	1,3	166	1,2
77	2,4	170	1,8
81	5,0	172	3,5

* : Związek według przykładu 1(w niniejszym opisie numery badanych związków oznaczają związki według odpowiednich przykładów określone tym samym sposobem)

PL 191 489 B1

Związki zestawione z tabeli 3 silnie wiążą się z receptorem ΒΖω₃ lecz ich powinowactwo do receptora ΒΖω₁ i BZω2 określono wartością IC₅₀ wyższą niż 1000 nM. Tak więc, oczywistym jest, że związki według niniejszego wynalazku wykazują silne i selektywne powinowactwo wobec receptora ΒΖω₃.

Doświadczenie 2:

Pudło testowe ze światłem i ciemnością (działanie przeciwlękowe)

Przeciwlękowe działanie związków według wynalazku badano w pudle testowym ze światłem i ciemnością sposobem opisanym przez J. Crawley'a i F.K.Goodwin'a [Pharmacol. Biochem. Behav., 13, 167-170 (1980)] lecz z nieznaczną modyfikacją. Pudło testowe ze światłem i ciemnością jest użyteczną, prostą i wygodną metodą badania zachowania i farmakologicznego działania leków przeciwlękowych, przy użyciu gryzoni, takich jak, myszy, szczury i tym podobne, które preferują pozostawanie w zaciemnionych miejscach i pozostawanie tych zwierząt w stosunkowo długim czasie w części oświetlonej, która jest nieodpowiednim miejscem dla tych zwierząt, wskazuje na pozytywne działanie leku. Liczne leki, takie jak, antagonista receptora B -cholecystokinina i leki benzodiazepinowe wykazują pozy-tywne działanie w tym teście.

Badanie z pudłem ze światłem i ciemnością przeprowadza się przy użyciu urządzenia z pudłem badawczym (35 x17 x15 cm), które zawiera: przegrodę oświetloną (20 x17 x15 cm) zawierającą przezroczyste akrylowe płytki i silnie oświetlona jest żarówką (1700 luks); przegrodę zaciemnioną (15 x 17 x15 cm) wykonaną z płytek akrylowych o barwie czarnej, połączoną z przegrodą oświetloną; oraz otwarty obszar graniczny (4,4 x 5,0 cm) przez który myszy mogą swobodnie przechodzić pomiędzy obu przegrodami.

Samce myszy rasy Std-ddY o masie 25-30 g stosowano do badań w grupach po 10 sztuk. Wkażdej próbie, na początku umieszczano mysz w centralnej części przegrody oświetlonej po czasie 30 minut po podaniu doustnie badanego związku i mierzono czas jaki mysz spędziła w oświetlonej przegrodzie podczas 5 minutowej obserwacji, następnie obliczano stosunek czasu spędzonego przez mysz w części oświetlonej do całego czasu doświadczenia (stosunek pozostawania w części oświetlonej wyrażano w %).

Działanie przedwiekowe badanego związku wyrażono jako minimalną dawkę skuteczną (MED), przy której zwiększenie stosunku pozostawania w przegrodzie oświetlonej było statystycznie znamienne (test Dunnett'a, poziom ufności: 5%). Wyniki zamieszcza się w tabeli4.

Tabela 4

Związek badany	Działanie przeciwlękowe MED (mg/kg)
1*	0,001
2	0,001
5	0,001
12	0,01
28	0,01
30	1,0
50	0,1
106	0,001
107	0,001
116	0,01
136	0,003
137	0,001
146	0,003
147	0,001
163	0,1

*: Związek według przykładu 1(w niniejszym opisie numery badanych związków oznaczają związki według odpowiednich przykładów określone tym samym sposobem)

PL 191 489 B1

Związki według niniejszego wynalazku, które przedstawia się w tabeli 4 wykazują działanie przeciwlękowe w dawce 1 mg/kg lub niższej, zwłaszcza związki według przykładów 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 i 147 wykazują działanie przeciwlękowe w dawkach tak niskich jak 0,001-0,003 mg/kg.

Doświadczenie 3:

Test z drgawkami klonicznymi wywołanymi izoniazydem (działanie przeciwdrgawkowe)

Izoniazyd hamuje działanie dekarboksylazy glutaminianowej, która katalizuje biosyntezę GABA, zmniejsza poziom GABA w mózgu i wywołuje drgawki kloniczne. Związki według niniejszego wynalazku bada się metodą J. Auta i jego współpracowników [J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-656 (1993)] z nieznacznymi modyfikacjami, pod kątem ich działania antagonistycznego wobec drgawek klonicznych wywołanych izoniazydem. Wiele leków, które bezpośrednio lub pośrednio zwiększają funkcję receptorów GABAA znanych jest z tego, że wykazują dodatnie działanie w tym teście. Takie leki są agonistami receptorów BZ i na przykład obejmują diazepam, neurosteroidy, takie jak, allopregnanolon, allotetrahydrodezoksykortykosteron (THDOC) i agoniści receptora BZω3, którzy zwiększają syntezę neurosteroidów.

Samce myszy rasy Std-ddY o masie 22-24 g stosuje się w grupie po 6. Po czasie 30 minut po podaniu związku badanego doustnie, myszom iniekcyjnie podskórnie podaje się izoniazyd (200 mg/kg) i bezpośrednio po tym myszy umieszcza się pojedynczo w plastykowych klatkach obserwacyjnych. Mierzono czas napadu drgawek klonicznych (czas zakończenia: 90 minut). Okres utajenia w grupie kontrolnej wynosił około 40 minut.

Przeciw-izoniazydowe działanie badanych związków wyrażono w postaci dawki, która powodowała wydłużenie czasu napadu drgawek o 25% w porównaniu z grupą, której podano nośnik (ED25). Wartości ED25 obliczono zgodnie z metodą Probit'a. Wyniki zestawia się w tabeli5.

T ab el a 5

Związek badany	Działanie przeciwdrgawkowe ED25 (mg/kg)
106*	100
107	33,0
110	51,0
112	73,6

*: Związek według przykładu 106 (w niniejszym opisie numery badanych związków oznaczają związki według odpowiednich przykładów, określone tym samym sposobem)

Doświadczenie 4 :

Toksyczność ostra

Samce myszy rasy Std-ddY o masie 25-30 g stosuje się w grupach po 10 zwierząt, w celu badania związku według przykładu 1. Związek badany zawiesza się w 0,5% gumie tragakant i per os podaje myszy w dawce 2000 mg/kg. Następnie, śmiertelność wśród myszy obserwuje się w czasie 7 dni po podaniu i nie stwierdza przypadków śmierci u myszy, którym podano związek według przykładu 1.

Jak stwierdza się na podstawie powyższych doświadczeń farmakologicznych, związki o wzorze (I) nie tylko wykazują selektywne i godne uwagi powinowactwo do receptora BZω3 w badaniach in vitro, lecz wykazują również doskonałe właściwości farmakologiczne w badaniach na zwierzętach, takie jak, działanie przedwiekowe, działanie przeciwdrgawkowe i tym podobne, tym samym mogą być użyteczne w celach profilaktycznych lub do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak, stany lękowe (neurozy, dolegliwości fizyczne, choroby lękowe i inne), depresja, epilepsja i tym podobnych, chorób immunoneurologicznych (stwardnienie rozsiane i tym podobne) oraz chorób układu krążenia (dusznica bolesna, nadciśnienie i tym podobne).

Poniższe związki i ich sole addycyjne z kwasami dopuszczone do stosowania w farmacji, są przykładami związków wykazujących selektywne i wybitne powinowactwo do receptora BZω3, jak również silne działanie przedwiekowe.

(1) N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (związek według przykładu 1) (2) 8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (związek według przykładu 2) (3) 8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-N-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (związek według przykładu 5)

PL 191 489 B1 (4) N-etylo-8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (związek według przykładu 12) (5) 7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid (związek według przykładu 106) (6) 7-etylo-7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid (związek według przykładu 107) (7) N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid (związek według przykładu 146) (8) N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-pu ryno-9-acetamid (związek według przykładu 136) (9) N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid (związek według przykładu 147) (10) N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-(4-chlo rofenylo)-9H-pu ryno-9-acetamid (związek według przykładu 137).

Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowe lub doodbytniczo. Dawka związków według niniejszego wynalazku może zmieniać się w zależności od rodzaju związku, drogi podawania, stanu, wieku pacjenta i tym podobnych lecz zwykle pozostaje w zakresie 0,01-50 mg/kg/dobę, korzystnie w zakresie 0,03-5 mg/kg/dobę.

Związki według niniejszego wynalazku zwykle podaje się w postaci preparatu farmaceutycznego, który wytwarza się za pomocą mieszania związku z nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Nośnik lub rozcieńczalnik dopuszczony do stosowania w farmacji może być substancją konwencjonalnie stosowaną, które zwykle stosuje się w farmacji i która nie reaguje ze związkami według niniejszego wynalazku. Odpowiednie przykłady nośników lub rozcieńczalników dopuszczonych do stosowania w farmacji obejmują, na przykład, laktozę, inozytol, glukozę, mannitol, dekstran, cyklodekstrynę, sorbitol, skrobię, częściowo wstępnie żelatynizowaną skrobię, cukier biały, gliniano-metakrzemian magnezowy, syntetyczny glinokrzemian, krystaliczną celulozę, karboksymetylocelulozę sodową, skrobię hydroksypropylową, karboksymetylocelulozę wapniową, żywicę jonowymienną, metylocelulozę, żelatynę, gumę arabską, hydroksypropylocelulozę, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kwas alginowy, alginian sodowy, lekki bezwodny kwas krzemowy, stearynian magnezowy, talk, polimer karboksywinylowy, tlenek tytanu, ester sorbitanu z kwasem tłuszczowym, laurylosulfonian sodowy, glicerynę, ester gliceryny z kwasem tłuszczowym, oczyszczoną lanolinę, glicerożelatynę, polisorbitan, makrogol, olej roślinny, wosk, glikol propylenowy, wodę, etanol, polioksyetyleno-wodorowany olej rycynowy (HCQ), chlorek sodowy, wodorotlenek sodowy, kwas chlorowodorowy, wodorofosforan disodowy, diwodorofosforan sodowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy, alkohol benzylowy, p-oksybenzoesan metylu, p-oksybenzoesan etylu i tym podobne.

Preparaty farmaceutyczne obejmują, na przykład, tabletki, kapsułki, granulki, proszek, syropy, zawiesiny, czopki, preparaty do iniekcji i tym podobne. Takie preparaty można wytwarzać sposobami konwencjonalnymi. W celu przygotowania preparatów ciekłych, związek według niniejszego wynalazku można rozpuszczać lub zawieszać w wodzie lub w innym odpowiednim rozpuszczalniku. Tabletki igranulki można powlekać konwencjonalnym sposobem. W celu przygotowania preparatu do iniekcji, związek według niniejszego wynalazku korzystnie rozpuszcza się w wodzie, lecz jeśli jest to niezbędne, to można rozpuszczać go w roztworze ze środkiem izotonicznym lub ułatwiającym rozpuszczanie i ponadto można dodawać środek korygujący wartość pH, środek buforujący lub środek zapobiegający.

Takie preparaty mogą zawierać związek według niniejszego wynalazku w stosunku przynajmniej 0,01%, korzystnie w stosunku 0,1-70%. Takie preparaty mogą również zawierać inne aktywne środki terapeutyczne.

Najlepszy sposób realizowania wynalazku

Niniejszy wynalazek bardziej szczegółowo ilustruje się za pomocą poniższych przykładów referencyjnych i przykładów, lecz nie zamieszcza się ich w celu jego ograniczania.

Identyfikację związków przeprowadza się za pomocą analizy elementarnej, widma masowego, widma w podczerwieni, widma magnetycznego rezonansu jądrowego i tym podobnych metod.

W celu uproszczenia opisu w poniższych przykładach referencyjnych i przykładach stosuje się następujące skróty.

PL 191 489 B1

[Rozpuszczalnik do krystalizacji]

A: Etanol

AN: Acetonitryl

CF: Chloroform

E: Eter dietylowy

M: Metanol

IP: Izopropanol

IPE: Eter diizopropylowy

DMF: Dimetyloformamid

Przykład referencyjny 1

Wytwarzanie 3,4-dihydro-4-okso-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu:

Do mieszaniny metanolanu sodowego (16,5 g) i bezwodnego etanolu (200 ml) dodaje się chlorowodorek benzamidyny (16 g) w temperaturze 0-5°C. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 30 minut i następnie wkrapla się roztwór etoksymetylenomalonianu dietylu (20 g) w bezwodnym etanolu (50 ml) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w wodzie. Do mieszaniny w czasie mieszania wkrapla się kwas chlorowodorowy w temperaturze 0-5°C, aż pH osiągnie wartość 4. Osad oddziela się za pomocą sączenia, przemywa wodą, przemywa eterem dietylowym, przemywa etanolem i uzyskuje pożądany związek (17,5 g).

Przykłady referencyjne 2-10

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 1 i uzyskuje związki, które zamieszcza się w tabeli 6.

Tabela 6

Przykład referencyjny	A
2	Ph-3-Cl
3	Ph-4-Cl
4	Ph-4-F
5	Ph-4-OMe
6	Ph-4-NO2
7	Ph-4-Me
8	3-Pirydylo
9	2-Tienylo
10	3-Tienylo

Przykład referencyjny 11

Wytwarzanie 3,4-dihydro-4-okso-2,6-difenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu:

(1) Do mieszaniny 20% roztworu etanolanu sodowego w etanolu (44,9 g) i etanolu (200 ml) dodaje się chlorowodorek benzamidyny (10,3 g) w temperaturze pokojowej. Całość miesza się w tej samej temperaturze w czasie dwóch godzin i następnie dodaje benzalmalonian etylu (14,9 g) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie trzech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się wodę z lodem. Do mieszaniny wkrapla się stężony kwas solny do uzyskania wartości pH 4. Osad oddziela się za pomocą sączenia, przemywa wodą i uzyskuje surowy 3,4,5,6-tetrahydro-4-okso-2,6-difenylopirymidyno-5-karboksylan etylu (15,8 g).

PL 191 489 B1 (2) Mieszaninę związku powyższego (15,5 g), 2,3-dichloro-2,3-dicyjano-p-benzochinonu (13,6 g) i etanolu (300 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i do pozostałości dodaje się eter diizopropylowy. Osad oddziela się za pomocą sączenia i uzyskuje pożądany związek (10,7 g).

Przykłady referencyjne 12-14

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 11 i uzyskuje związki, które zamieszcza się w tabeli 7.

Tabela 7 ο

Przykład referencyjny	W	A
12	Me	Ph-4CF3
13	Ph	Ph-4-CF3
14	Ph-4-CF3	Ph

P rzykład referencyjny 15

Wytwarzanie 5-nitro-2-fenylo-4(3H)-pirymidynonu:

Do mieszaniny metanolanu sodowego (8 g)i bezwodnego etanolu (100 ml) dodaje się chlorowodorek benzamidyny (11,7 g) w temperaturze 0°C. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 30 minut i następnie wkrapla roztwór surowego 2-(N,N-dimetyloaminometyleno)nitrooctanu etylu (14 g, który uzyskuje się za pomocą ogrzewania mieszaniny nitrooctanu etylu (10 g) i dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu (10,7 g) w temperaturze wrzenia w czasie trzech godzin, po czym zatęża mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem) w bezwodnym etanolu (50 ml) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się wodę (150 ml). Do mieszaniny wkrapla się stężony kwas solny w temperaturze 0°C do uzyskania pH o wartości 4. Osad odsącza się, przemywa wodą, krystalizuje z etanolu i uzyskuje pożądany związek (7 g).

Temperatura topnienia 264-266°C.

Przykłady referencyjne 16-18

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 15 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 8.

PL 191 489 B1

T abel a 8

Przykład referencyjny	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
16	Ph-4-Cl	218-221	Etanol
17	Ph-3-CF3	143-145	Etanol
18	Ph-4-CFa	185-188	Metanol

P r zyk ł ad r ef er enc yj ny 19

Wytwarzanie 4-chloro-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu:

Mieszaninę 3,4-dihydro-4-okso-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu (12 g) i tlenochlorku fosforu (22,6 g) miesza się w temperaturze 90°C w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i całość zobojętnia 1 normalnym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Osad odsącza się, przemywa wodą i uzyskuje pożądany związek (11 g).

P r zyk ł ady ref e ren cyj ne 20-28

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 19 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 9.

T abel a 9

Przykład referencyjny	A
20	Ph-3-Cl
21	Ph-4-Cl
22	Ph-4-F
23	Ph-4-OMe
24	Ph-4-NO2
25	Ph-4-Me
26	3-Pirydylo
27	2-Tienylo
28	3-Tienylo

P r zyk ł ad r ef er enc yj ny 29

Wytwarzanie 4-chloro-5-nitro-2-fenylopirymidyny:

Mieszaninę 5-nitro-2-fenylo-4(3H)-pirymidynonu (6 g) i tlenochlorku fosforu (8,5 g) miesza się w temperaturze 90°C w czasie czterech godzin. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w chloroformie. Do mieszaniny dodaje się wodę z lodem i całość miesza. Mieszaninę zobojętnia się 1 normalnym wodnym roztworem wodorotlenku sodoPL 191 489 B1 wego i oddziela warstwę chloroformową, suszy ją nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z etanolu i uzyskuje pożądany związek (5,6 g). Temperatura topnienia 160-161°C.

Przykłady referencyjne 30-32

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 29 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 10.

Tabela 10

Przykład referencyjny	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
30	Ph-4-Cl	144-146	Izopropanol
31	Ph-3-CF3	89-90	Izopropanol
32	Ph-4-CF3	77-78	Izopropanol

Przykład referencyjny 33

Wytwarzanie 4,6-dichloro-5-nitro-2-fenylopirymidyny:

(1) Stosując 20% roztwór etanolanu sodowego w etanolu (150 g), chlorowodorku benzamidyny (34,5 g), malonian dietylu (32 g) i etanol (500 ml), sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 11-(1) uzyskuje się surową 4,6-dihydroksy-2-fenylopirymidynę (31,5 g).

(2) Do 90% kwasu azotowego (150 ml) porcjami dodaje się powyżej wymieniony związek (30 g) w temperaturze 0-5°C i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i osad odsącza, przemywa wodą i uzyskuje surową 4,6-dihydroksy-5-nitro-2-fenylopirymidynę (32 g).

(3) Do mieszaniny powyższego związku (8 g) i dimetyloaniliny (4 g) wkrapla się tlenochlorek fosforu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu, mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia wczasie trzech godzin i mieszaninę reakcyjną wylewa do wody z lodem. Osad odsącza się, przemywa wodą i uzyskuje pożądany związek (8,7 g).

Przykład referencyjny 34

Wytwarzanie kwasu 4-metyloamino-2-fenylopirymidyno-5-karboksylowego:

(1) Mieszaninę 4-chloro-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanuetylu (10 g), chlorowodorku metyloaminy (2,8 g), trietyloaminy (8,5 g) i izopropanolu (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia wczasie sześciu godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform), krystalizuje z etanolu i uzyskuje 4-metyloamino-2-fenylopirymidy no- 5-karboksylan etylu (8 g).

(2) Mieszaninę powyższego związku (8 g), 1normalnegowodnego roztworu wodorotlenku sodowego (150 ml) i etanolu (50 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie dwóch godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w wodzie z lodem i dodaje stężony kwas solny do wartości pH 1. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje pożądany związek (7,3 g).

Przykłady referencyjne 35-50

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w referencyjnym przykładzie 34 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 11.

PL 191 489 B1

Tabela 11

Przykład referencyjny	Y	A
35	Me	Ph-3-Cl
36	Me	Ph-4-Cl
37	Me	Ph-4-F
38	Me	Ph-4-OMe
39	Me	Ph-4-NO2
40	Me	Ph-4-Me
41	Me	3-Pirydylo
42	Me	2-Tienylo
43	Me	3-Tienylo
44	-CH2Ph	Ph
45	-CH2CON(Pr)2	Ph
46	-CH2CON(Pr)2	Ph-3-Cl
47	-CH2CON(Pr)2	Ph-4-F
48	-CH2CON(Pr)2	Ph-4-OMe
49	-CH2CON(Pr)2	Ph-4-NO2
50	-CH2CON(Me)Ph	3-Pirydylo

Przykład referencyjny 51

Wytwarzanie kwasu 2-fenylo-4-propyloaminopirymidyno-5-karboksylowego (1) Mieszaninę 3,4-dihydro-4-okso-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu etylu (9,8 g), trietyloaminy (10,1 g) i dimetyloformamidu (20 ml) wkrapla się do roztworu chlorku p-toluenosulfonowego (8,4 g) wdimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze pokojowej i całość miesza w tej temperaturze wczasie 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się roztwór propyliloaminy (2,8 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chloroform i wodę, oddziela warstwę chloroformową, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy 2-fenylo-4-propyloaminopirymidyno-5-karboksylan etylu (11 g).

(2) Mieszaninę powyższego związku (11 g), 1 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (100 ml) i etanolu (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie dwóch godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w wodzie z lodem i dodaje stężony kwas solny do wartości pH 1. Osad odsącza się, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje pożądany związek (9,6 g).

Przykłady referencyjne 52-62

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem przedstawionym w przykładzie referencyjnym 51 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli12.

PL 191 489 B1

Tabela 12

Przykład referencyjny	W	Y	A
52	H	Et	Ph
53	H	H	Ph
54	Ph	Me	Ph
55	Me	Me	Ph-4-CF3
56	Ph	Me	Ph-4-CF3
57	H	-CH2CON(Me)2	Ph
58	H	-CH2CON(Et)2	Ph
59	H	-CH2CON(Bu)2	Ph
60	H	-CH2CON(Me)Ph	Ph
61	H	-CH2CON(Et)Ph	Ph
62	H	-CH2CON(Pr)Ph	Ph

Przykład referencyjny 63

Wytwarzanie kwasu 4-(N-benzylo-N-metylokarbamoilo-metyloamino)-2-fenylopirymidyno-5-karboksylowego:

(1) Mieszaninę 4-chloro-2-fenylopirymidyno-5-karboksylanu (21 g), glicyny (6,6 g), trimetyloaminy (17,8 g) i etanolu (200 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w wodzie. Do mieszaniny wkrapla się stężony kwas solny w czasie mieszania w tempera turze 0-5°C aż wartość pH doprowadzi się do 4. Osad odsącza się, przemywa wodą i uzyskuje surową N-(5-etoksykarbonylo-2-fenylo-4-pirymidynylo)glicynę (24 g).

(2) Mieszaninę powyższego związku (6 g), N-metylobenzyloaminy (3,6 g), heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego (określanego poniżej jako odczynnik BOP, 13,3 g), trietyloaminy (3,0 g) i dimetyloformamidu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i uzyskuje surowy 4-(N-benzylo-N-metylokarbamoilometyloamino)-2-fenylo-pirymidyno-5-karboksylan etylu (7,8 g).

(3) Mieszaninę powyżej wymienionego związku (7,8 g), normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (100 ml) i etanolu (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie dwóch godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w wodzie z lodem. Do mieszaniny dodaje się stężony kwas solny aż do uzyskania wartości pH 1. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje pożądany związek (7,0 g).

Przykłady referencyjne 64-80

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 63 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 13.

PL 191 489 B1

Tab el a 13

R¹

Przykład referencyjny	R1	R2	A
64	Me	-CH2Ph	Ph-4-Cl
65	Me	-CH2Ph	Ph-4-F
66	Me	-CH2Ph	Ph-4-OMe
67	Et	-CH2Ph	Ph
68	Et	-CH2Ph	Ph-4-Cl
69	Et	-CH2Ph	Ph-4-F
70	Et	-CH2Ph	Ph-4-OMe
71	Me	Bzl-4-F	Ph
72	Me	Bzl-3-F	Ph
73	Me	Bzl-2-F	Ph
74	Me	Bzl-4-Cl	Ph
75	Me	Bzl-4-OMe	Ph
76	Et	Bzl-4-F	Ph
77	Et	Bzl-3-F	Ph
78	Et	Bzl-2-F	Ph
79	Et	Bzl-4-Cl	Ph
80	Et	Bzl-4-OMe	Ph

Pr zykład r ef er encyjny 81

Wytwarzanie 4-etyloamino-5-nitro-2-fenylopirymidyny:

Mieszaninę 4-chloro-5-nitro-2-fenylopiry-midyny (3 g), chlorowodorku etyloaminy (1,6 g), trietyloaminy (3,9 g) i izopropanolu (60 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie trzech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje chloroform i wodę. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform), krystalizuje z izopropanolu i uzyskuje pożądany związek (2,9 g).

Temperatura topnienia 136-137°C.

Pr zykład r ef er encyjny 82

Wytwarzanie 4-metyloamino-5-nitro-2-(4-trifluorometylo-fenylo)pirymidyny:

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 81, uzyskany produkt krystalizuje z izopropanolu i otrzymuje pożądany związek.

Temperatura topnienia 170-172°C.

Pr zykłady ref erencyj ne 83-92

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 81 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 14.

PL 191 489 B1

Przykład referencyjny	R1	R2	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
83	Pr	Pr	Ph	142-143	A
84	Pr	Pr	Ph-4-Cl	151-152	A
85	Me	Me	Ph-3-CFs	205-207	IP
86	Me	Me	Ph-4-CFs	225-226	A
87	Me	Ph	Ph	202-204	A
88	Me	Ph-3-Cl	Ph	147-148	A
89	Me	Ph-4-Cl	Ph	157-158	A
90	Me	Ph-4-OMe	Ph	209-210	A
91	Et	Ph	Ph	205-207	A
92	Me	Ph-4-OMe	Ph-4-Cl	172-173	A

Przykład referencyjny 93

Wytwarzanie 6-chloro-4-metyloamino-5-nitro-2-fenylo-pirymidyny:

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie referencyjnym 81 i uzyskuje pożądany związek.

Przykład 1

Wytwarzanie N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:

Do mieszaniny około 60% wodorku sodowego (w oleju) (1,4 g) i dimetyloformamidu (70 ml) porcjami dodaje się 7,9-dihydro-9-metylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu (7,0 g) w temperaturze 0-5°C i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie jednej godziny. Do mieszaniny wkrapla się 2-bromo-N-etylo-N-fenyloacetamid (8,3 g) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z etanolu, uzyskując pożądany związek (10,3 g).

Temperatura topnienia 240-242°C.

Przykłady 2-44

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 1i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli15 i 16.

PL 191 489 B1

Tabela 15

Przykład	R1	R2	Y	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
1	2	3	4	5	6	7
2	Me	Ph	Me	Ph	147-148	IP
3	Me	Ph	Me	Ph-3-Cl	188-189	A
4	Me	Ph	Me	Ph-4-Cl	188-190	A
5	Me	Ph	Me	Ph-4-F	169-170	A
6	Me	Ph	Me	Ph-4-OMe	176-178	A
7	Me	Ph	Me	Ph-4-NO2	262-264	A-CF
8	Me	Ph	Et	Ph	160-161	A
9	Et	Ph	H	Ph	281-284	A
10	Et	Ph	Me	Ph-3-Cl	195-196	A
11	Et	Ph	Me	Ph-4-Cl	174-175	A
12	Et	Ph	Me	Ph-4-F	211-212	A
13	Et	Ph	Me	Ph-4-Ome	179-181	A
14	Et	Ph	Me	Ph-4-NO2	231-232	A-CF
15	Et	Ph	Me	Ph-4-Me	197-198	A
16	Et	Ph	Et	Ph	165-167	A
17	Et	Ph	Pr	Ph	138-139	A
18	Et	Ph	-CH2Ph	Ph	150-152	A
19	Et	Et	Me	Ph	207-209	A
20	Et	Et	Me	Ph-3-Cl	162-164	A
21	Et	Et	Me	Ph-4-Cl	157-159	A
22	Et	Et	Me	Ph-4-F	124-125	A
23	Et	Et	Me	Ph-4-Ome	137-139	A
24	Et	Et	Me	Ph-4-NO2	238-240	A-CF
25	Et	Et	Et	Ph	148-150	A
26	Pr	Pr	Me	Ph	133-134	E
27	Pr	Pr	Me	Ph-3-Cl	133-135	A
28	Pr	Pr	Me	Ph-4-Cl	149-150	A
29	Pr	Pr	Me	Ph-4-F	154-155	A

PL 191 489 B1 cd. tabeli 15

1	2	3	4	5	6	7
30	Pr	Pr	Me	Ph-4-Ome	120-121	A
31	Pr	Pr	Me	Ph-4-NO2	186-188	A-CF
32	Pr	Pr	Me	Ph-4-CFa	150-151	A
33	Pr	Pr	Et	Ph	134-135	A
34	Et	Pr	Me	Ph	150-151	A
35	Me	Me	Me	Ph	204-206	A
36	Me	Me	Me	Ph-4-CFa	200-202	A
37	Me	Ph	Me	3-Pirydylo	209-211	AN
38	Et	Ph	Me	3-Pirydylo	195-196	AN
39	Et	Ph	Me	2-Tienylo	236-238	A
40	Et	Ph	Me	3-Tienylo	226-228	A

Przykład	W	R1	R2	Y	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
41	Ph	Et	Ph	Me	Ph	185-187	A
42	Me	Me	Me	Me	Ph-4-CF3	217-219	A
43	Ph	Me	Me	Me	Ph-4-CF3	234-235	IP
44	Ph-4-CF3	Me	Me	Me	Ph	231-233	A

Przykład 45

Wytwarzanie 6-chloro-N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :

Do mieszaniny 6-chloro-7,9-dihydro-9-metylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu (1,6 g), węglanu potasowego (1,0 g) i dimetyloformamidu (15 ml) dodaje się 2-chloro-N-etylo-N-fenyloacetamid (1,4 g) w temperaturze pokojowej i całość miesza w tej samej temperaturze w czasie dwóch godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą, oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z etanolu uzyskując pożądany związek (1,8 g).

Temperatura topnienia 212-213°C.

Przykład 46

Wytwarzanie N-etylo-8,9-dihydro-6-metoksy-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :

Mieszaninę 6-chloro-N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu (0,6 g) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 45, 28% roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,3 g), metanolu (20 ml) i 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu (5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i po krystalizacji z etanolu uzyskuje pożądany związek (0,3 g).

Temperatura topnienia 173-175°C.

PL 191 489 B1

P r z yk ł a d 47

Wytwarzanie N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-6-dimetylo-amino-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:

Mieszaninę 6-chloro-N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu uzyskanego sposobem według przykładu 45 (0,6 g), chlorowodorku dimetyloaminy (0,2 g), trietyloaminy (0,4 g) i dimetyloformamidu (20 ml) miesza się w temperaturze 100°C w czasie czterech godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z eteru diizopropylowego, uzyskując pożądany związek (0,34 g).

Temperatura topnienia 179-181°C.

P r z yk ł a d 48

Wytwarzanie N-benzylo-8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:

(1) Mieszaninę 7,9-dihydro-9-metylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu (22,6 g), chlorooctanu etylu (13,5 g), węglanu potasowego (15,2 g) i dimetyloformamidu (250 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform, po czym oddziela warstwę chloroformową, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-octan etylu (26 g).

(2) Mieszaninę powyższego produktu (26 g), 1 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (500 ml) i etanolu (500 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie jednej godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę. Do mieszaniny wkrapla się stężony kwas solny do uzyskania pH o wartości 1. Osad odsącza się, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje surowy kwas 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-octowy (22 g).

(3) Mieszaninę powyższego produktu (1,1 g), metylobenzyloaminy (0,7 g), odczynnika BOP (2,6 g), trietyloaminy (0,6 g) i dimetyloformamidu (30 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie jednej godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z etanolu i eteru diizopropylowego, uzyskując pożądany związek (1,1 g).

Temperatura topnienia 160-161°C.

P r z yk ł a dy 49-65

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 48 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 17.

T a b el a 17

Przykład	R1	R2	Y	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
1	2	3	4	5	6	7
49	Me	-CH2PI-1	Me	Ph-4-Cl	210-211	A
50	Me	-CH2PI-1	Me	Ph-4-F	170-171	A
51	Me	-CH2PI-1	Me	Ph-4-Ome	205-206	A
52	Me	-CH2PI-1	Et	Ph	151-153	A
53	Me	-CH2PI-1	Pr	Ph	132-134	A

PL 191 489 B1 cd. tabeli 17

1	2	3	4	5	6	7
54	Et	-CH2Ph	Me	Ph	112-115	A-IPE
55	Et	-CH2Ph	Me	Ph-4-Cl	184-186	A
56	Et	-CH2Ph	Me	Ph-4-F	155-157	A
57	Et	-CH2Ph	Me	Ph-4-OMe	181-182	A
58	Et	-CH2Ph	Et	Ph	133-134	A-IPE
59	Et	-CH2Ph	Pr	Ph	114-116	A
60	Pr	Ph	Me	Ph	221-223	A
61	Pr	Ph	Et	Ph	168-170	A-IPE
62	Bu	Ph	Me	Ph	207-209	A
63	Bu	Bu	Me	Ph	138-139	A
64	Pent	Pent	Me	Ph	91-92	-IPE
65	-(CH2)5-	Me	Ph	192-194	A

P r zyk ł a d 66

Wytwarzanie 8,9-dihydro-9-metylo-7-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylokarbonylometylo)-8-okso-2-fenylo-7H-puryny:

2,6-dimetylomorfolinę poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 48-(3) i uzyskany produkt krystalizuje z acetonitrylu i eteru diizopropylowego uzyskując pożądany związek.

Temperatura topnienia 160-161°C.

P r zyk ł a d 67

Wytwarzanie N-etylo-N-fenylo-2-(8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryn-7-ylo)propanamidu:

Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 48, z tą różnicą, że stosuje się 2-chloropropionian etylu zamiast chlorooctanu etylu według przykładu 48-(1) i N-etyloanilinę zamiast metylobenzyloaminy według przykładu 48-(3). Uzyskany tym sposobem produkt krystalizuje się z etanolu i uzyskuje pożądany związek.

Temperatura topnienia 150-151°C.

P r zyk ł a d 68

Wytwarzanie 8,9-dihydro-N-(2-hydroksyetylo)-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:

(1) Mieszaninę kwasu 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-octowego (3 g) uzyskanego sposobem według przykładu 48-(2), aniliny (1,3 g), odczynnika BOP (5,1 g), trietyloaminy (1,2 g) i dimetyloformamidu (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie dwóch godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą i uzyskuje surowy 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-feny-lo-7H-puryno-7-acetamid (3,5 g).

(2) Do mieszaniny około 60% wodorku sodowego (w oleju) (0,3 g) i dimetyloformamidu (30 ml), porcjami dodaje się produkt uzyskany sposobem opisanym powyżej (2,5 g) w temperaturze 0-5°C i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie jednej godziny. Do mieszaniny wkrapla się octan 2-bromoetylu (2,2 g) w tej samej temperaturze. Po dodaniu całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform. Warstwę chloroformową oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z izopropanolu, uzyskując N-(2-acetoksyetylo)-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (0,9 g).

Temperatura topnienia 158-160°C.

(3) Mieszaninę produktu uzyskanego sposobem opisanym powyżej (0,9 g), węglanu potasowego (0,3 g) i metanolu (15 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą, krystalizuje z metanolu i acetonitrylu i uzyskuje pożądany związek (0,05 g).

Temperatura topnienia 231-233°C.

PL 191 489 B1

Przykład 69

Wytwarzanie N-(4-fluorobenzylo)-8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :

(1) Mieszaninę kwasu 8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-octowego (9,1 g) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 48-(2), chlorowodorku metyloaminy (3,2 g), odczynnika BOP (21,2 g), trietyloaminy (9,7 g) i dimetyloformamidu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie dwóch godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą i uzyskuje surowy 8,9-dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamid (8,1 g).

(2) Do mieszaniny około 60% wodorku sodowego (w oleju) (0,2 g) i dimetyloformamidu (30 ml) porcjami dodaje się powyższy produkt (1,2 g) w temperaturze 0-5°C i całość miesza w temperaturze 0°C w czasie jednej godziny. Do mieszaniny wkrapla się bromek 4-fluorobenzylu (1,0 g) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform, oddziela warstwę chloroformową, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i krystalizuje z etanolu uzyskując pożądany związek (0,6 g).

Temperatura topnienia 197-199°C.

Przykłady 70-78

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 69 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 18.

Tabela 18

Przykład	R1	R2	Y	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
70	Me	Bzl-3-F*	Me	Ph	163-164	A
71	Me	Bzl-2-F	Me	Ph	198-199	A
72	Me	Bzl-4-Cl	Me	Ph	183-184	A
73	Me	Bzl-4-OMe	Me	Ph	174-176	A
74	Et	Bzl-4-F	Me	Ph	166-167	A
75	Et	Bzl-3-F	Me	Ph	144-145	A
76	Et	Bzl-2-F	Me	Ph	164-165	A
77	Et	Bzl-4-Cl	Me	Ph	198-199	A
78	Et	Bzl-4-OMe	Me	Ph	155-156	A

*: W powyższej tabeli Bzl-3-F oznacza grupę 3-fluorobenzylową.

Przykład 79

Wytwarzanie 7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamidu:

Do mieszaniny kwasu 2-fenylo-4-(N,N-dipropylokarbamoilometyloamino)pirymidyno-5-karboksylowego (10 g) i dimetyloformamidu (70 ml) dodaje się trietyloaminę (2,8 g) w temperaturze pokojowej i całość miesza w czasie 10 minut, po czym dodaje azydek difenylofosforylu (7,7 g) w tej samej tempera turze. Całość miesza się w temperaturze 100°C w czasie dwóch godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylewa się do wody z lodem, osad odsącza, przemywa wodą i krystalizuje z etanolu uzyskując pożądany związek (7 g).

PL 191 489 B1

Temperatura topnienia 190-191°C.

Przykłady 80-96

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 79 i uzyskane związki zamieszcza w tabeli 19.

Tabela 19

Przykład	R1	R2	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
80	Pr	Pr	Ph-3-Cl	172-174	A
81	Pr	Pr	Ph-4-F	213-215	A
82	Pr	Pr	Ph-4-OMe	159-160	A
83	Pr	Pr	Ph-4-NO2	256-258	A
84	Me	Ph	3-Pirydylo	268-270	CF-AN
85	Et	Et	Ph	222-224	A-CF
86	Me	Me	Ph	>300	A
87	Me	-CH2Ph	Ph	261-263	A
88	Me	-CH2Ph	Ph-4-Cl	289-290	A
89	Me	-CH2Ph	Ph-4-F	286-288	A
90	Me	-CH2Ph	Ph-4-OMe	240-241	A
91	Et	-CH2Ph	Ph	212-214	A
92	Et	-CH2Ph	Ph-4-Cl	264-266	A
93	Et	-CH2Ph	Ph-4-F	236-238	A
94	Et	-CH2Ph	Ph-4-OMe	216-218	A
95	Bu	Bu	Ph	196-198	A-IPE
96	Pr	Ph	Ph	258-260	A

Przykład 97

Wytwarzanie 2-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydro-8-okso-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamidu: Mieszaninę 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-nitro-4-pirymidynyloamino]-N,N-dipropyloacetamidu (9 g), tlenku platyny (IV) (1g) i etanolu (150 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie czterech godzin i następnie sączy mieszaninę reakcyjną. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje mocznik (2,1 g). Całość miesza się w temperaturze 200°C w czasie dwóch godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą i krystalizuje z etanolu uzyskując pożądany związek (7 g).

Temperatura topnienia 177-178°C.

Przykłady 98-105

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 97 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 20.

PL 191 489 B1

Przykład	R1	R2	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
98	Me	Ph	Ph	286-287	M
99	Me	Ph-3-Cl	Ph	234-236	M
100	Me	Ph-4-Cl	Ph	244-246	M
101	Me	Ph-4-OMe	Ph	238-240	A
102	Me	Ph-4-OMe	Ph-4-Cl	277-280	A
103	Et	Ph	Ph	237-238	A
104	Me	Me	Ph-4-CF3	>300	A
105	Me	Me	Ph-3-CF3	254-255	A

P r zyk ład 106

Wytwarzanie 7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid:

Do mieszaniny około 60% wodorku sodowego (w oleju) (0,8 g) i dimetyloformamidu (50 ml), porcjami dodaje się 7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid (6 g) uzyskany sposobem według przykładu 79 w temperaturze 0-5°C i mieszanie kontynuuje w temperaturze 0°C w czasie jednej godziny. Do mieszaniny wkrapla się jodek metylu (2,9 g) w tej samej temperaturze. Po dodaniu, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie dwóch godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i chloroform, warstwę chloroformową oddziela, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform), krystalizuje z etanolu i uzyskuje pożądany związek (6 g).

Temperatura topnienia 156-157°C.

P r zyk łady 107-172

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 106 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 21.

Tabel a 21

Przykład	R1	R2	X	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
1	2	3	4	5	6	7
107	Pr	Pr	Et	Ph	98-99	E
108	Pr	Pr	-CH2Ph	Ph	130-131	IP
109*	Pr	Pr	-CONH2	Ph	183-185	M
110	Pr	Pr	-CON(Me)2	Ph	128-130	E

PL 191 489 B1 cd. tabeli 21

1	2	3	4	5	6	7
111	Pr	Pr	Me	Ph-3-Cl	166-167	A
112	Pr	Pr	Me	Ph-4-Cl	135-137	IP
113	Pr	Pr	Me	Ph-4-F	140-141	A
114	Pr	Pr	Me	Ph-4-OMe	157-158	A
115	Pr	Pr	Me	Ph-4-NO2	218-219	A
116	Pr	Pr	Et	Ph-4-Cl	158-159	IP
117	Pr	Pr	Et	Ph-4-F	134-136	A
118	Pr	Pr	Et	Ph-4-OMe	122-123	A
119	Pr	Pr	Et	Ph-4-NO2	179-180	A
120	Pr	Pr	Pr	Ph	125-127	A-IPE
121	Pr	Pr	Pr	Ph-4-Cl	107-108	IP
122	Pr	Pr	Bu	Ph	129-130	A-IPE
123	Pr	Pr	Pent	Ph	117-118	A-IPE
124	Et	Et	Me	Ph	204-206	A
125	Et	Et	Et	Ph	198-200	A
126	Et	Et	Pr	Ph	141-143	A-IPE
127	Me	Me	Me	Ph	262-264	A-CF
128	Me	Me	Et	Ph	187-189	A
129	Me	Me	Me	Ph-4-CFa	256-258	A
130	Me	Me	Et	Ph-4-CFa	230-232	A
131	Me	Me	-CONH2	Ph-4-CF3	>300	M
132	Me	Me	Me	Ph-3-CF3	209-210	A
133	Me	Me	Et	Ph-3-CF3	173-174	IP
134	Bu	Bu	Me	Ph	192-193	A
135	Bu	Bu	Et	Ph	135-136	A-IPE
136	Me	-CH2Ph	Me	Ph	169-170	A-IPE
137	Me	-CH2Ph	Me	Ph-4-Cl	241-242	A-CF
138	Me	-CH2Ph	Me	Ph-4-F	192-193	A
139	Me	-CH2Ph	Me	Ph-4-OMe	197-199	A
140	Me	-CH2Ph	Et	Ph	147-149	A-IPE
141	Me	-CH2Ph	Et	Ph-4-Cl	197-198	A
142	Me	-CH2Ph	Et	Ph-4-F	174-175	A
143	Me	-CH2Ph	Et	Ph-4-OMe	161-162	A
144	Me	-CH2Ph	Pr	Ph	155-157	A
145	Me	-CH2Ph	-CON(Me)2	Ph	195-196	A
146	Et	-CH2Ph	Me	Ph	163-164	A
147	Et	-CH2Ph	Me	Ph-4-Cl	172-173	A
148	Et	-CH2Ph	Me	Ph-4-F	169-170	A

PL 191 489 B1 cd. tabeli 21

1	2	3	4	5	6	7
149	Et	-CH2Ph	Me	Ph-4-OMe	157-158	A
150	Et	-CH2Ph	Et	Ph	134-136	A-IPE
151	Et	-CH2Ph	Et	Ph-4-Cl	157-158	A
152	Et	-CH2Ph	Et	Ph-4-F	135-136	A-IPE
153	Et	-CH2Ph	Et	Ph-4-OMe	129-131	IPE
154	Et	-CH2Ph	Pr	Ph	126-127	A-IPE
155	Et	-CH2Ph	-CON(Me)2	Ph	152-153	A-IPE
156*	Me	Ph	Me	Ph	202-203	A
157*	Me	Ph	Et	Ph	170-171	A
158	Me	Ph	Pr	Ph	183-185	A
159	Me	Ph	-CH2Ph	Ph	194-195	A
160	Me	Ph	-CON(Me)2	Ph	204-205	A
161	Me	Ph-3-Cl	Et	Ph	205-207	A
162	Me	Ph-4-Cl	Et	Ph	173-175	A
163	Me	Ph-4-OMe	Me	Ph	172-174	IP
164	Me	Ph-4-OMe	Et	Ph	142-144	IP
165	Me	Ph-4-OMe	Et	Ph-4-Cl	184-186	IP
166	Et	Ph	Me	Ph	180-181	IP
167	Et	Ph	Et	Ph	154-155	A
168	Et	Ph	Pr	Ph	140-142	A
169	Pr	Ph	Me	Ph	174-176	A
170	Pr	Ph	Et	Ph	151-152	A
171	Me	Ph	Me	3-Pirydylo	216-217	AN
172	Me	Ph	Et	3-Pirydylo	199-200	AN

*: 1/4 wodzian

Przykład 173

Wytwarzanie 8,9-dihydro-N-(4-metoksyfenylo)-9-metylo-N-etylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu:

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 48 i uzyskuje produkt, który po krystalizacji z etanolu daje pożądany związek.

Temperatura topnienia 208-209°C.

Przykład 174

Wytwarzanie 8,9-dihydro-N-(4-hydroksyfenylo)-9-metylo-N-etylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :

Do mieszaniny 8, 9-dihydro-N-(4-metoksyfenylo)-9-metylo-N-etylo-8-okso-2-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu (0,83 g) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 173 i chlorku metylenu (10 ml) dodaje się 1 molowy roztwór tribromku boru w chlorku metylenu (4 ml) w temperaturze 0°C i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie pięciu dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą, krystalizuje z etanolui eteru diizopropylowego i uzyskuje pożądany związek (0,38 g).

Temperatura topnienia 254-256°C.

PL 191 489 B1

Przykład 175

Wytwarzanie chlorowodorku N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamidu:

Do mieszaniny N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamidu (0,8 g) uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 146 i etanolu (15 ml) dodaje się 30% roztwór chlorowodoru w etanolu (15 ml) w temperaturze 80°C i całość miesza w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, osad odsącza, przemywa etanolem i uzyskuje związek pożądany (0,85 g).

Temperatura topnienia 169-172°C.

Przykład 176

Wytwarzanie chlorowodorku N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu :

Przy użyciu N-etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamidu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 1, sposobem według przykładu 175 uzyskuje się związek pożądany.

Temperatura topnienia 248-249°C.

Przykłady 177-186

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 79 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 22.

Tabela 22

Przykład	R1	R2	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
177	Me	Bzl-4-F	Ph	269-270	A
178	Me	Bzl-3-F	Ph	256-258	A
179	Me	Bzl-2-F	Ph	234-235	A-IPE
180	Me	Bzl-4-Cl	Ph	276-277	A-CF
181	Me	Bzl-4-OMe	Ph	245-246	A-IPE
182	Et	Bzl-4-F	Ph	256-258	A-CF
183	Et	Bzl-3-F	Ph	217-219	A-IPE
184	Et	Bzl-2-F	Ph	200-203	A-IPE
185	Et	Bzl-4-Cl	Ph	234-236	A-CF
186	Et	Bzl-4-OMe	Ph	177-178	A-IPE

Przykłady 187-206

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 106 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 23.

PL 191 489 B1

T a b el a 23

Przykład	R1	R2	X	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
187	Me	Bzl-4-F	Me	Ph	207-208	A
188	Me	Bzl-4-F	Et	Ph	195-196	A-IPE
189	Me	Bzl-3-F	Me	Ph	173-175	A
190	Me	Bzl-3-F	Et	Ph	146-147	A-IPE
191	Me	Bzl-2-F	Me	Ph	164-166	A-IPE
192	Me	Bzl-2-F	Et	Ph	159-161	A-IPE
193	Me	Bzl-4-Cl	Me	Ph	244-245	A-CF
194	Me	Bzl-4-Cl	Et	Ph	203-205	A
195	Me	Bzl-4-OMe	Me	Ph	205-207	A
196	Me	Bzl-4-OMe	Et	Ph	183-185	A-IPE
197	Et	Bzl-4-F	Me	Ph	205-206	A
198	Et	Bzl-4-F	Et	Ph	155-156	A-IPE
199	Et	Bzl-3-F	Me	Ph	173-174	A-IPE
200	Et	Bzl-3-F	Et	Ph	147-148	A-IPE
201	Et	Bzl-2-F	Me	Ph	180-181	A
202	Et	Bzl-2-F	Et	Ph	159-160	A-IPE
203	Et	Bzl-4-Cl	Me	Ph	216-217	A
204	Et	Bzl-4-Cl	Et	Ph	141-142	A-IPE
205	Et	Bzl-4-OMe	Me	Ph	173-175	A
206	Et	Bzl-4-OMe	Et	Ph	153-154	A

Poniżej przedstawiono przykłady związków pośrednich oznaczonych wzorem (II).

P r z y k ł a d 207

Wytwarzanie 7,9-dihydro-9-metylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu:

Do mieszaniny kwasu 4-metyloamino-2-fenylopirymidyno-5-karboksylowego (7 g) i dimetyloformamidu (50 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się trietyloaminę (3,1 g) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 10 minut, następnie dodaje się azydek difenylofosforylu (8,4 g) w tej samej temperaturze. Całość miesza się w temperaturze 120°C w czasie czterech godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylewa się do wody z lodem, osad odsącza, przemywa wodą, przemywa etanolem, krystalizuje z chloroformu i uzyskuje pożądany związek (5 g).

Temperatura topnienia 286-289°C.

P r z y k ł a dy 208-220

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 207 i uzyskuje związki zamieszczone w tabeli 24.

PL 191 489 B1

Tabel a 24

Przykład	W	A	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik do krystalizacji
208	H	Ph-3-Cl	296-298	CF
209	H	Ph-4-Cl	>300	CF
210	H	Ph-4-F	>300	CF
211	H	Ph-4-OMe	>300	CF
212	H	Ph-4-NO2	>300	CF
213	H	Ph-4-Me	283-285	CF
214	H	3-Pirydylo	293-294	DMF
215	H	2-Tienylo	>300	CF
216	H	3-Tienylo	287-288	CF
217	Ph	Ph	>300	CF
218	Ph-4-CFa	Ph	>300	M
219	Me	Ph-4-CFa	>300	M
220	Ph	Ph-4-CFa	>300	M

P r zyk ł a d 221

Wytwarzanie 7,9-dihydro-9-benzylo-2-fenylo-8H-puryn-8-onu:

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 207 i uzyskuje związek pożądany.

Temperatura topnienia 286-287°C (krystalizowany z chloroformu).

P r zyk ł a d 222

Wytwarzanie 7,9-dihydro-2-fenylo-9-propylo-8H-puryn-8-onu:

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 207 i uzyskuje związek pożądany.

Temperatura topnienia 263-264°C (krystalizowany z etanolu).

P r zyk ł a d 223

Wytwarzanie 9-etylo-7,9-dihydro-2-fenylo-8H-puryn-8-onu:

Mieszaninę 4-etyloamino-5-nitro-2-fenylopirymidyny (2,7 g), pallad osadzony na węglu aktywowanym (0,3 g) i etanol (50 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru w czasie pięciu godzin i otrzymaną mieszaninę sączy. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodaje się mocznik (1,4 g). Całość miesza się w temperaturze 200°C w czasie dwóch godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę, osad odsącza, przemywa wodą, przemywa etanolem i uzyskuje związek pożądany (2,4 g).

Temperatura topnienia 268-270°C (po krystalizacji z chloroformu).

P r zyk ł a d 224

Wytwarzanie 7,9-dihydro-9-metylo-2-(4-trifluorometylofe-nylo)-8H-puryn-8-onu:

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 223, produkt poddaje się krystalizacji z izopropanolu i uzyskuje związek pożądany.

Temperatura topnienia 248-250°C.

PL 191 489 B1

Przykład 225

Wytwarzanie 6-chloro-7,9-dihydro-2-fenylo-9-metylo-8H-puryn-8-onu:

Odpowiednie związki wyjściowe poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie 223 iuzyskuje związek pożądany w postaci ciała stałego.

Przykład preparatywny 1:

Wytwarzanie tabletek:

N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-
-7H-puryno-7-acetamid	1g
Laktoza	84 g
Skrobia kukurydziana	30 g
Krystaliczna celuloza	25 g
Hydroksypropyloceluloza	3 g
Powyższe składniki miesza się i zagniata sposobem konwencjonalnym i następnie granuluje.
Do uzyskanego granulatu dodaje się lekki bezwodny kwas krzemowy (0,7 g) i stearynian magnezowy (1,3 g), po czym mieszaninę tabletkuje, uzyskując 1 000 tabletek (każda po 145 mg).
Przykład preparatywny 2: Wytwarzanie kapsułek: N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo- -7H-puryno-7-acetamid	2 g
Laktoza	165 g
Skrobia kukurydziana	25 g
Hydroksypropyloceluloza	3,5 g
Lekki bezwodny kwas krzemowy	1,8 g
Stearynian magnezowy	2,7 g

Powyższe składniki miesza się i zagniata sposobem konwencjonalnym, mieszaninę granuluje i każdą porcje 200 mg otrzymanego granulatu pakuje do kapsułki, uzyskując 1000 kapsułek.

Przykład preparatywny 3:

Wytwarzanie proszku:

N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid 10 g

Laktoza 960 g

Hydroksypropyloceluloza 25 g

Lekki bezwodny kwas krzemowy 5 g

Powyższe składniki miesza się sposobem konwencjonalnym i uzyskuje preparat w postaci proszku.

Zastosowanie przemysłowe

Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku (I) lub ich sól addycyjna z kwasem dopuszczona do stosowania w farmacji wykazują selektywne i wybitne powinowactwo do receptora-BZω3 typu obwodowego, jak również wykazują doskonałe działanie farmakologiczne, takie jak, działanie przedwiekowe i tym podobne w badaniach na zwierzętach i tym samym mogą być użyteczne w profilaktyce lub w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak, choroby związane ze stanami lękowymi (neurozy, choroby fizyczne, stany lękowe i inne), depresji, epilepsji i tym podobnych lub choroby narządów krążenia, takie jak, dusznica bolesna, nadciśnienie i tym podobne. Ponadto, związki o wzorze (II) według niniejszego wynalazku są użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym X oznaczą grupę o wzorze (Q).

Claims (16)

1. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o poniższym wzorze w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, di-C1-C6alkiloaminową, grupę fenylową lub grupę trifluorometylofenylową;

X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, grupę karbamoilową, di-C1-C6alkilokarbamoilową lub grupę o wzorze (Q):

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (w którym R¹ oznacza grupę C1-C6alkilową lub hydroksyetylową, R² oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową, grupę hydroksylową i grupę nitro; lub grupę C1-C4alkilową podstawioną grupą fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylową, lub R¹ i R² łącznie z przyłączonym do nich atomem azotu mogą tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy oraz te pierścienie mogą ewentualnie być podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi oraz R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową);

Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową lub grupę o wzorze (Q): -CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q) (w którym R¹, R²i R³ mają znaczenie takie same jakie podano powyżej); oraz

A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową i grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową;

pod warunkiem, że jeśli jeden z podstawników X i Y w powyższym wzorze (I) oznacza grupę o wzorze (Q), to drugi oznacza grupę podaną powyżej dla podstawników X lub Y, za wyjątkiem grupy o wzorze (Q), lub jej sól addycyjna z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji.

2. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorze (A'):

(w którym R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-C6alkilową, grupę C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową, lub grupę nitrową, zaś R⁵ oznacza atom wodoru), grupę pirydylową lub tienylową.

3. Związek według zastrz. 1, albo 2, w którym (a) X oznacza grupę o wzorze (Qx):

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qx) w którym R¹¹oznacza grupę C1-C6alkilową, R²¹oznacza grupę C1-C6alkilową lub grupę o wzorze (A):

PL 191 489 B1 (w którym R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupę C1-C6alkoksylową, R⁵ oznacza atom wodoru, m oznacza liczbę 0lub 1) lub

R¹¹ i R²¹ mogą łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy, i te pierścienie mogą być ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi, zaś R³¹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową,

Y oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową lub (b) X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub grupę karbamoilową,

Y oznacza grupę o wzorze (Qy):

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qy)

11 21 31 w którym, R¹¹, R²¹i R³¹ posiadają powyżej podane znaczenia.

4. Związek według zastrz. 3, w którym (a) X oznacza grupę o powyższym wzorze (Qx), (w którym R¹¹ oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, R²¹ oznacza grupę etylową, propylową, izopropylową, butylową, fenylową lub fenylową podstawiona atomem chlorowca lub grupą metoksylową, benzylową lub benzylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, zaś R³¹ posiada znaczenie jakie podaje się w zastrz. 3), oraz Y oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, lub (b) X oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, oraz Y oznacza grupę o przedstawionym powyżej wzorze (Qy) (w którym R¹¹ oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową lub butylową, R²¹ oznacza grupę etylową, propylową, izopropylową lub butylową, fenylową, fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, benzylową lub benzylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą metoksylową, oraz R³¹ posiada znaczenie takie same jakie podaje się w zastrz. 3).

5. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (la) :

w którym R¹² i R²² posiadają znaczenie takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę etylową, propylową lub butylową lub R¹² oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, R²² oznacza grupę fenylową, chlorowcofenylową, metoksyfenylową, benzylową, chlorowcobenzylową lub metoksybenzylową, R³² oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, Y¹ oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, R⁴¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową lub jej sól addycyjna z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji.

6. Związek według zastrz. 5, w którym R³² oznacza atom wodoru.

7. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (Ib):

PL 191 489 B1

1 12 22 w którym X¹ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub propylową, R¹² i R²² posiadają znaczenia takie same lub różne i każdy z nich oznacza grupę etylową, propylową lub butylową lub R¹² oznacza grupę metylową, etylową lub propylową oraz R²² oznaczą grupę fenylową, chlorowcofenylową, metoksyfenylową, benzylową, chlorowcobenzylową lub metoksybenzylową, R³² oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, oraz R⁴¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową lub jej sól addycyjna z kwasem, dopuszczona do stosowania w farmacji.

8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że R³² oznacza atom wodoru.

9. Związek wybrany z grupy obejmującej poniższe związki:

8.9- dihydro-9-metylo-N-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H- puryno-7-acetamid;

8.9- dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-N-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; N-etylo-8,9-dihydro-2-(4-fluorofenylo)-9-metylo-8-okso-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; 7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid; 7-etylo-7,8-dihydro-8-okso-2-fenylo-N,N-dipropylo-9H-puryno-9-acetamid; N-Etylo-8,9-dihydro-9-metylo-8-okso-2-fenylo-N-fenylo-7H-puryno-7-acetamid; N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid; N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid; i N-benzylo-7,8-dihydro-N-metylo-7-metylo-8-okso-2-(4-chlorofenylo)-9H-puryno-9-acetamid.

10. N-benzylo-N-etylo-7,8-dihydro-7-metylo-8-okso-2-fenylo-9H-puryno-9-acetamid lub jego sól addycyjna z kwasem chlorowodorowym.

11. Sposób wytwarzania pochodnej 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (I):

w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylowa, grupę di-C1-C6alkiloaminowa, grupę fenylową lub grupę trifluorometylofenylową;

X oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilowa, grupę fenylo-C1-C4alkilową, grupę karbamoilowa, di-C1-C6alkilokarbamoilowa lub grupę o wzorze (Q):

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

12 (w którym R¹ oznacza grupę C1-C6alkilowa, grupę hydroksyetylowa, R² oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę grupę fenylową, ewentualnie podstawiona przez grupę wybrana z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilowa, C1-C6alkoksylowa, trifluorometylową, hydroksylowa i nitrowa; lub grupę C1-C4alkilową podstawiona grupa fenylową będącą ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną

PL 191 489 B1 z atomu chlorowca, grupy C1-C6alkoksylowej, lub R¹ i R² mogą łącznie z przyłączonym do nich atomem azotu tworzyć pierścień piperydynowy, pierścień pirolidynowy lub pierścień morfolinowy oraz te pierścienie mogą ewentualnie być podstawione jedną lub dwoma grupami C1-C6alkilowymi oraz R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6alkilową);

Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową lub grupę o wzorze (Q): -CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

1 2 3 (w którym R¹, R² i R³ posiadają znaczenie takie same jakie podano powyżej); oraz A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilowa, C1-C6alkoksylową, trifluorometylową lub grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową;

pod warunkiem, że jeśli jeden z podstawników X i Y w powyższym wzorze (I) oznacza grupę o wzorze (Q), to drugi oznacza grupę podaną powyżej dla podstawników X lub Y, za wyjątkiem grupy o wzorze (Q), lub jej soli addycyjnej z kwasem, dopuszczonej do stosowania w farmacji, znamienny tym, że obejmuje poniższe sposoby (a), (b), (c), (d) i (e) :

(a): jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym Y oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub grupę fenylo-C1-C4alkilową, to prowadzi się reakcję związku o wzorze (II):

₂ w którym Y² oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C4alkilową, zaś A i W posiadają znaczenia takie same jakie podaje się powyżej, ze związkiem o wzorze (III):

Z-CH(R³)-CON(R¹)(R²) (III)

1 2 3 w którym Z oznacza atom odszczepialny lub grupę odszczepialną, zaś R¹, R² i R³ posiadają znaczenie jakie podaje się powyżej i następnie, jeśli jest to konieczne z produktu usuwa się grupy ochraniające;

(b) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (IV):

₃ w którym Y³ oznacza grupę o wzorze (Q), zaś A i W posiadają powyżej podane znaczenia, z azydkiem difenylofosforylu lub azydkiem sodu i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające;

(c) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (V):

PL 191 489 B1 ₃ w którym A, W i Y³ posiadają powyżej podane znaczenia, z mocznikiem, karbonylodiimidazolem lub węglanem dietylu i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające;

(d) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznaczą grupy inne niż atom wodoru i grupa o wzorze (Q), zaś Y oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (VI):

₃ w którym A, W i Y³ posiadają powyżej podane znaczenia ze związkiem o wzorze (VII):

Z-X² (VII) ₂ w którym X oznacza grupy o identycznym znaczeniu jakie podaje się dla X, za wyjątkiem atomu wodoru i grupy o wzorze (Q), oraz Z posiada powyżej podane znaczenia i jeśli jest to konieczne, to następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające; oraz (e) jeśli związek o wzorze (I) jest związkiem o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (Q), to prowadzi się reakcję związku o wzorze (VIII):

w którym A, R³, W i Y² posiadają powyżej podane znaczenia lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze (IX):

HN(R¹³)(R²³) (IX)

13 23 w którym każdy z podstawników R¹³ i R²³ oznacza atom wodoru lub grupy takie same jak powyżej podano odpowiednio dla R¹ i R², oraz jeśli jeden z podstawników R¹³ i R²³ oznacza atom wodoru, to następnie produkt poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X):

_R ²⁴-Z (X)

PL 191 489 B1 lub związkiem o wzorze (XI):

R¹⁴-Z (XI) w którym R²⁴ oznacza grupę C1-C6alkilową, grupę metylową podstawioną przez grupę fenylową ewen14 tualnie podstawioną grupą wybraną z atomu chlorowca i grupy C1-C6alkoksylowej, R¹⁴ oznacza grupę C1-C6alkilową, lub grupę hydroksyalkilową, zaś Z posiada powyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że jeśli R¹³ oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (X), oraz jeśli R²³ oznacza atom wodoru, to następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze (XI) i jeśli jest to konieczne, następnie z produktu usuwa się grupy ochraniające i jeśli jest to konieczne, uzyskany produkt przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.

12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną 2-arylo-8-oksodihydropuryny określoną w zastrzeżeniu 1albo 5, albo 7, albo 9, lub jej sól addycyjną zkwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.

13. Środek do leczenia chorób związanych ze stanami lękowymi, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodny 2-arylo-8-oksodihydropuryny określoną w zastrzeżeniu 1albo 5, albo 7, albo 9, lub jej sól addycyjną z kwasem, dopuszczoną do stosowania w farmacji.

14. Zastosowanie pochodnej 2-arylo-8-oksodihydropuryny określonej w zastrzeżeniu 1albo 5, albo 7, albo 9, lub jej soli addycyjnej z kwasem, dopuszczonej do stosowania w farmacji do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych ze stanami lękowymi, takich jak,neurozy, choroby fizyczne istany lękowe.

15. Środek przeciwlękowy, znamienny tym, że jako aktywny składnik zawiera pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny określona w zastrzeżeniu 1albo 5, albo 7, albo 9, lub jej sól addycyjną z kwasem dopuszczoną do stosowania w farmacji.

16. Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny o wzorze (II):

w którym W oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę C1-C6alkoksylowa, grupę fenylową lub trifluorometylofenylową, Y² oznacza atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, grupę fenylo-C1-C6alkilowa, oraz A oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę wybraną z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C6alkilowa, grupę C1-C6alkoksylową, grupę trifluorometylową i grupę nitrową; grupę pirydylową lub tienylową.