ES2448567T3 - Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula 1 en el que R1 es CH3, R2 es CH3 o -(CH2)n-R4 o -(CH2)n-O-R4 o -(CH2)n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 04 y R4 es CH3, CH2CH3 oCH2CH2OCH3, y R3 es hidrógeno o -OCH20- o -OCH2CH20- conectados en la posición orto/meta o la posición meta/para del anillo fenilico; o R1 y R2 son hidrOgeno y R3 es -OCH20- o -OCH2CH20- conectados en la posición orto/meta o la posición meta/paradel anillo fenilico; y sales de adición de acido farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A.
Campo de la invencion
La presente invencion versa acerca de nuevos derivados y preparados farmaceuticos de la tienotriazoldiazepina
5 utiles en el tratamiento de enfermedades coronarias y de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invencion
En la patente estadounidense 4.155.913 se describen varias tienotriazoldiazepinas, su sintesis, sus composiciones
farmaceuticas y su uso como antiepilepticos, sedantes y relajantes musculares, tranquilizantes y ansioliticos.
La patente estadounidense 5.854.238 describe que una tienotriazoldiazepina de ese tipo, el compuesto 9-metil-4
10 feni1-6H-tieno[3,2A-s-triazol[4,3-41,4]-diazepina, es activa en el aumento de la apolipoproteina Al (apo Al) en el
plasma. La apo Al es un constituyente proteinico fundamental de las lipoproteinas de alta densidad (HDL) del
plasma. Se sabe que los bajos niveles plasmaticos de HDL y de apo Al estan asociados con una mayor incidencia
de infartos de miocardio, apoplejias e infartos de la pierna como consecuencia de una enfermedad arterial
aterosclerotica. Por lo tanto, el mencionado compuesto es Otil en el tratamiento y la prevencion de tales
15 enfermedades arteriales ateroscleroticas.
La patente estadounidense 6.444.664 describe que ciertos derivados de la benzo y la tienotriazoldiazepina con
actividad antagonista conocida del factor de activacion plaquetaria (PAF) tambien dan como resultado una sintesis
mejorada de la apo Al y resultan utiles en un procedimiento de tratamiento o prevencion de enfermedades
aterosclerOticas.
20 Dado que los pacientes con la enfermedad de Alzheimer tienen bajos niveles de apo Al (Merched A., Xia Y., Visvikis
S., Serot J.M., y Siest G., Neurobiol. Aging 21(1):27-30, 2000), las diazepinas anteriormente mencionadas que
aumentan la sintesis de apo Al tambien pueden ser utiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El documento US 4.155.913 versa acerca de derivados de la tienotriazoldiazepina y de procedimientos para su
preparacion. Estos compuestos son utiles como antiepilepticos, relajantes musculares y sedantes.
25 El documento US 5.854.238 versa acerca de un procedimiento para prevenir la enfermedad arterial coronaria que
comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto 9-metil-4-feni1-6H-tieno[3,24]-s-triazol[4,3a][1,4]diazepina a un individuo no aquejado de enfermedad arterial coronaria.
El documento US 6.444.664 versa acerca del uso de sustancias activas para preparar un medicamento que controla
el nivel plasmatic° de las lipoproteinas: lipoproteina (a) y lipoproteina de alta densidad disminuyendo la sintesis de
30 apo lipoproteina (a) y aumentando la sintesis de apo lipoproteina Al.
El documento US 4.960.770 versa acerca de compuestos farmaceuticamente utiles de tieno(triazol)diazepina que
tienen actividad dilatadora de los vasos coronarios, actividad de aumento del flujo sanguineo vertebral, actividad
inhibidora de la calmodulina, actividad inhibidora de la fosfodiesterasa dependiente de calcio/calmodulina, actividad
de mejora de la deformabilidad de los hematies y/o actividad antagonista en el factor de activacion plaquetaria, y
35 sales de adiciOn de acid° farmaceuticamente aceptables de los mismos, y de usos farmaceuticos de los mismos.
Compendio de la invencion
La presente invencion versa acerca de nuevos derivados de tienotriazoldiazepina de la formula 1
N\
S
1
en la que
R1 es CH3, R2 es CH3 o -(CH2)n-R4 o -(CH2)n-O-R4 o -(CH2)n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 o 4 y R4 es CH3, CH2CH3 o
CH2CH2OCH3, y R3 es hidrOgeno o -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posici6n orto/meta o la posici6n
meta/para del anillo fenilico; o
R1 y R2 son hidrageno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posici6n orto/meta o la posici6n meta/para
5 del anillo fenilico;
y sales de adicion de acid° farmaceuticannente aceptables de los mismos.
Adernas, la invencion versa acerca de composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula 1
segim se ha definido anteriormente en el presente documento, y acerca del uso de estos compuestos para el
tratamiento y la prevencion de enfermedades arteriales ateroscleroticas, como el infarto de miocardio y la apoplejia,
10 yla enfermedad de Alzheimer, y en la fabricacion de un medicament° para el tratamiento y la prevencion de
enfermedades arteriales ateroscleroticas, como el infarto de miocardio y la apoplefia, y la enfermedad de Alzheimer.
Descripcien detallada de la invencien
La presente invenciOn versa acerca de compuestos de la formula 1
N\
S N N
1
en la que
15 R1 es CH3, R2 es CH3 o -(CH2)n-R4 o -(CH2)n-O-R4 o -(CH2)n-S-R4, en las que n es 1, 2, 304 y R4 es CH3, CH2CH3 o
CH2CH2OCH3, y R3 es hidrogeno o -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posicion orto/meta o la posicion
meta/para del anillo fenilico; o
R1 y R2 son hidr6geno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posiciOn orto/meta o la posiciOn meta/para
del anillo fenilico;
20 ysales de adici6n de acid° farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Se entiende que un compuesto de formula 1 segun se ha definido anteriormente en el presente documento incluye
todas las formas cristalinas del mismo.
En un compuesto de formula 1 en el que R1 es CH3 y R2 es -(CH2)n-R4 o -(CH2)n-O-R4 o -(CH2)n-S-R4, los R1 y R2
que portan el atom° de carbono en el anillo son sustituidos de forma asimetrica y se forman estereoisomeros. Se
25 entiende que para tales compuestos el racemato y tanto los enantiomeros (S) y (R) estan incluidos en la definicion
del correspondiente compuesto de formula 1.
Compuestos de formula 1, asi como sales de adicion de acid° farmaceuticamente aceptable de los mismos, son
Utiles en el tratamiento y la prevencien de enfermedades arteriales ateroscleroticas, en particular el infarto de
miocardio y la apoplejia, y de la enfermedad de Alzheimer.
30 El aumento de la apo Al es un mecanismo clinic° bien validado para reducir la aterosclerosis y sus consecuencias
clinicas. La apo Al se enrolla alrededor de particulas de HDL y soporta su funcionalidad al eliminar colesterol de las
placas. Se ha demostrado que la administracion de apo Al estabiliza y reduce las placas ateroscleroticas en los
seres humanos. Por el contrario, la deficiencia de apo Al esta asociada con la aterosclerosis acelerada.
Los compuestos segun la invencion estimulan el higado para que produzea mas apo Al. Este enfoque terapeutico
35 de increment° de la produce& de apo Al por el propio cuerpo evita complicaciones inmunologicas potencialmente
asociadas con los peptidos; por ejemplo, con terapias de apo Al recombinante actualmente consideradas para el
tratamiento de la aterosclerosis aumentando la apo Al.
Aunque los compuestos de la invencion incorporan la estructura parcial de una diazepina, carecen por entero de
actividad de union del receptor de benzodiazepina y, por lo tanto, no presentan los efectos secundarios no deseados
40 causados por las benzodiacepinas, como la somnolencia y similares.
Se prefieren los componentes de la formula 1 en los que R1 es CH3, R2 es CH3 o -(CH2)n-R4 o -(CH2)n-O-R4 o (CH2)n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 o 4 y R4 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3, y R3 es hidr6geno. Los mas
5 preferidos son compuestos de esos tipos en los que R2 es CH3 o en los que R2 es -(CH2)n-O-R4, n es 1 o 2, y R4 es
CH3, en particular compuestos de esos tipos en los que R2 es CH3.
Tambien se prefieren compuestos de formula 1 en los que R1 y R2 son hidrogeno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20
conectados en la posici6n orto/meta o la posicion meta/para del anillo fenilico; en particular, compuestos tales en los
que R3 es -OCH20-. Preferentemente, este metilendioxi sustituyente esta conectado en la posiciOn meta/para del
10 anillo fenilico.
Los compuestos de los Ejemplos son los mas preferidos.
Los compuestos de formula 1 forman sales de adicion de acid° con acidos organicos e inorganicos
farmaceuticamente aceptables. Acidos adecuados para los fines de la presente invencion incluyen acid° clorhidrico,
acid° bromhidrico, acid° sulfuric°, acid° fosforico, acid° formic°, acid° acetic°, acid° fumarico, acid° oxalic°, acid°
15 malonico, acido succinico, acid° maleico, acid° tartaric°, acid° citric°, acid° trifluoroacetico, acid° metanosulfOnico,
acid° para-toluenosulfonico, acid° 10-canforsulfonico y similares. Con fines de aislamiento o purificacion tambien es
posible usar sales farmaceuticamente inaceptables; por ejemplo saltes con acid° picric° o con acid° perclorico.
Se entiende que la invencion tambien versa acerca de cualquier hidrato, solvato o forma cristalina particular de los
compuestos, segun se ha descrito anteriormente en el presente documento, y a sus sales farmaceuticamente
20 aceptables, y tambien al racemato o a los enantiorneros (S) y (R) de los correspondientes compuestos con un atom°
de carbono asimetrico.
Los compuestos novedosos de fOrmula 1 pueden ser preparados siguiendo varias rutas de sintesis, por ejemplo las
descritas en detalle en la patente estadounidense 4.155.913.
En un procedimiento tal, los compuestos de formula 1 pueden prepararse mediante reaccion de un compuesto de la
25 formula 2, en la que los sustituyentes R1, R2 y R3 tienen el significado descrito en lo que precede, con hidracida de
acid° acetic° o con hidracida seguida por un ortoester de acid° acetic°, dando como resultado el anillo de s-triazol
sustituido con metilo asociado al anillo de diazepina presente en los compuestos de formula 1.
S N
R3
Las tiodiazepinonas de formula 2 estan disponibles a partir de las correspondientes diazepinonas (es decir, de
fOrmula 2, en la que =S es sustituido por =0) mediante la reaccion con el reactivo de Lawesson u otros
30 procedimientos equivalentes de conversion de una amida en una tioamida. Tales diazepinonas estan disponibles
mediante ciclizacion de un compuesto de formula 3, en la que R3 tiene el significado descrito en lo que antecede.
3
Los compuestos de f6rmula 3 pueden ser acilados en la funciOn amina con un cloruro debidamente sustituido de
haloacetilo, luego se los hace reaccionar con azida sOdica, reduciendose la funcion azida a una funciOn amina y
ciclizando a continuaci6n, o se cicliza directamente el compuesto haloacetilado en presencia de un reactivo que
genere amonio, o se hace reaccionar el compuesto de formula 3 con un derivado de a-aminoacido, H2NCR1R2C0X,
en
el que R1 y R2 tienen el significado descrito en lo que antecede y X es un residuo de ester, particularmente un
residuo de ester activado, o se lo hace reaccionar con un cloruro de un a-aminoacido en el que el grupo amino este
debidamente protegido y luego se desprotege para la reacci6n de ciclizacion que Ileva al compuesto de formula 2,
en la que =S es sustituido por =0. Los compuestos de formula 3 son conocidos, o bien ester' disponibles segun
procedimientos conocidos.
10 Alternativamente, los compuestos de formula 1 pueden prepararse a traves de una reaccion de ciclizacion de un
compuesto de formula 4, en la que los sustituyentes R1, R y R3 tienen el significado descrito en lo que antecede.
N
N / N
R1
R2
4
R3
Tal compuesto intermedio de fOrmula 4 este disponible haciendo reaccionar un compuesto de fOrmula 3 con
ortoester de acido acetico, luego hidracina y, por Oltimo, un derivado de a-aminoacido, H2NCR1R2C0X, en el que R1
y R2 tienen el significado descrito en lo que antecede, estando la funci6n a-aminoacido en una forma debidamente
15 protegida, y COX significa una funcion de acid° carboxilico activado. Tales grupos y procedimientos de
aminoprotecciOn de las funciones de activacion de carboxilo son bien conocidos en la tecnica.
La invenciOn versa tambien acerca de compuestos intermedios novedosos, en particular de compuestos intermedios
de formula 2, 304, en los que los sustituyentes tienen los significados definidos para la formula 1.
La presente invencion tambien versa acerca de composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de
20 formula 1 y sus sales de adicion de acid° farmaceuticamente aceptables como ingrediente activo y que pueden ser
usadas especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente
documento. Se prefieren las composiciones para la administracion enteral, como la administracion nasal, bucal,
rectal o, especialmente, oral. Las composiciones comprenden el ingrediente activo por si solo o, preferentemente,
junto con un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de
25 comprimidos, grageas, capsules, granulos, pastillas, chides, supositorios, soluciones, suspensiones, emulsiones o
similares, y se preparan segun procedimientos estander conocidos en la tecnica.
Vehiculos farmaceuticamente aceptables son, por ejemplo, azucares, como manosa, lactose, fructosa, glucose,
sucrosa o sacarosa; alcoholes de aziicar, como manitol, xilitol o sorbitol; almidones, por ejemplo almidon de maiz,
trigo, arroz o patata; preparaciones de celulosa, por ejemplo celulosa microcristalina, metilcelulosa,
30 hidroxipropilcelulosa (hiprolosa), hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa) o carboximetilcelulosa s6dica, goma guar,
carragenano o goma de acacia. Vehiculos solidos adicionales considerados son los fosfatos de magnesio o calcio,
Vehiculos adicionales adecuados son, especialmente, los materiales de carga, como los am:mares, los alcoholes de
azucar, las preparaciones de celulosa y/o los fosfatos y silicatos mencionados mas arriba coma vehiculos, el dioxido
desilicio y el diOxido de titanio, y tambien aglomerantes, coma almidones, par ejemplo almidon de maiz, trigo, arroz
o patata, goma guar, gelatine, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa &Mica, goma lace,
tragacanto, xantano o polivinilpirrolidona, y/o desintegradores, como los almidones mencionados, tambien almidon
carboximetilico de sodio o calcio y almidon de glicolato de sodio, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona),
croscarmelosa, acid° alginico o una sal del mismo, coma el alginato de sodio, y di6xido de silicio coloidal.
Excipientes adicionales son, en especial, los fluidificadores y los lubricantes, par ejemplo acid° silicico, talco, acid°
estearico o sales del mismo, coma el estearato de magnesia, de cinc o de calcio, el monoestearato de glicerol, el
palmitoestearato de glicerol y/o el polietilenglicol o derivados del mismo.
Pueden anadirse tinciones o pigmentos a los comprimidos, los granulos, las pastillas o los chides, par ejemplo con
fines de identificaci6n o para indicar diferentes dosis de los ingredientes activos.
Las composiciones farmaceuticas para administracion oral tambien incluyen capsules duras consistentes en
gelatine, y tambien capsules blondes selladas consistentes en gelatine y un plastificante, coma el glicerol o el
sorbitol. Las capsules pueden contener los ingredientes activos en forma de granulos, par ejemplo mezclados con
materiales de carga, como almidon de maiz, aglomerantes y/o deslizantes, coma talco o estearato de magnesia, y,
opcionalmente, estabilizantes.
Las composiciones farmaceuticas para administraciOn oral tambien incluyen formas de efecto retardado, coma
comprimidos o capsules de efecto retardado, comprimidos recubiertos de pelicula y comprimidos con recubrimiento
enteric°. Tales composiciones orales formaceuticas especiales son las realizadas segiin procedimientos estandar en
la tecnica. Los comprimidos de efecto retardado pueden comprender, par ejemplo, componentes polimericos tales
como polimetacrilatos y copolimeros de polimetacrilato, copolimeros de poliacrilato-polimetacrilato o polimeros
resinosos afines. Se obtienen comprimidos recubiertos de pelicula, par ejemplo, mediante recubrimiento con etil
celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Recubrimientos entericos adecuados son, par ejemplo, etil celulosa, ftalato
acetato de celulosa, goma lace, succinato acetato de hidroxipropil celulosa y polimetacrilatos y copolimeros de
polimetacrilatos.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion rectal son, par ejemplo, supositorios que
consisten en una combined& de los ingredientes activos y una base de supositorio. Bases adecuadas de
supositorio son, par ejemplo, trigliceridos naturales o sinteticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o
alcanoles superiores.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se preparan de una manera conocida perse, par ejemplo
par media de procedimientos convencionales de mezcla, granulacion, disolucion o liofilizaciOn.
Ladosificacion del ingrediente activo depende de la enfermedad que vaya a tratarse y de la especie, de su edad, el
peso y la condicion individual, de los datos farmacocineticos individuales y del modo de administracion. La
dosificacion sigue requisitos individuales, pero se prefiere una dosificaci6n de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y
aproximadamente 30 mg/kg. Si se administra el farmaco de forma parenteral, se prefiere una dosificaciOn en el
intervalo de 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las formas adecuadas de dosificacion formaceutica pueden
contener de 1 a 1000 mg del ingrediente activo de formula 1.
La presente invencion versa acerca de los compuestos de formula 1 descritos anteriormente en el presente
documento para el tratamiento y la prevencion de enfermedades que son causadas par niveles reducidos en plasma
de apo Al, y acerca del uso de compuestos de fOrmula 1 para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento y
la prevencion de enfermedades que son causadas par niveles reducidos en plasma de apo Al. Ejemplos de tales
enfermedades son las enfermedades arterioles ateroscleroticas mencionadas en lo que antecede, coma el infarto de
miocardio y la apoplejia, asi coma la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la invencion versa acerca de medicamentos que mejoran los niveles de apo Al en plasma,
que contienen compuestos de formula 1, descritos anteriormente en el presente documento, junto con una o mas
sustancias adicionales de valor terapeutico. Estas sustancias adicionales de valor terapeutico son, preferentemente,
compuestos cuya efectividad se conozca en el tratamiento o la prevencien de enfermedades arterioles
ateroscleroticas; par ejemplo, estatinas, fibratos, niacina y ezetimiba.
En otro aspecto, la invencion versa acerca del uso de compuestos de fOrmula 1 para aumentar los niveles de apo Al
en plasma en mamiferos, particularmente seres humanos, uso que comprende la administracion de una cantidad
efectiva de un compuesto de la invencion a un paciente necesitado del mismo, y, edemas, acerca de un uso de
tratamiento de mamiferos, particularmente seres humanos, aquejados de enfermedades arterioles ateroscleroticas,
coma infarto de miocardio y apoplejia, o de la enfermedad de Alzheimer, uso que comprende la administraci6n de
una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion a un paciente necesitado del mismo.
En un aspecto adicional, la invencion versa acerca del uso de compuestos de formula 1 para prevenir enfermedades
arteriales aterosclereticas, como el infarto de miocardio y la apoplejia, en un paciente que tenga riesgo de padecer
una enfermedad arterial ateroscleretica pero que no este aquejado de tal enfermedad, uso que comprende la
administracien de una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion a un paciente necesitado del mismo.
5 Ademas, la invencion versa acerca del uso de compuestos de formula 1 para prevenir la enfermedad de Alzheimer
en un paciente que tenga riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer pero que no este aquejado de tal
enfermedad, uso que comprende la administraciOn de una cantidad efectiva de un compuesto de la invencien a un
paciente necesitado del mismo.
Se presentan los ejemplos siguientes para ilustrar adicionalmente la presente invencion.
10 Ejemplos
Ejemplo 1: 3-benzoil-2-(2-bromo-2-metilpropanoilamino)-tiofeno
Se acile 1,0 g de 2-amino-3-benzoil-tiofeno (compuesto 3, en el que R3 es hidr6geno) con bromuro de 2-bromo-2metilpropanoil, dando 1,49 g (86%) del compuesto base.
Ejemplo 2: 2-(2-amino-2-metilpropanoilamino)-3-benzoil-tiofeno
15 Sehirvieron 3,4 g del compuesto del Ejemplo 1 con azida sedica en etanol a reflujo. La azida en bruto fue
directamente reducida con cloruro de cinc y amonio en etanol en ebulliciOn, dando un 65% del compuesto base.
Ejemplo 3: 1,3-dihidro-3,3-dimetil-5-feni1-2H-tieno[2,3-01,4-diazepina-2-ona
Se hirvieron a reflujo 55 mg del compuesto del Ejemplo 2 en etanol que contenia acid° acetic°. Se obtuvo el
compuesto base ciclizado con un rendimiento del 48%.
20 Ejemplo 4: 1,3-dihidro-3,3-dimetil-5-feni1-2H-tieno[2,3-01,4-diazepina-2-tiona
Se calentaron 50 mg del compuesto del Ejemplo 3 con pentasulfuro difosforoso (P2S5) y bicarbonato sodico en eter
dimetilico de dietilenglicol (diglima) a 80°C, dando 49 mg (92%) de la tiona (compuesto 2, en el que R1 = R2 = metil,
R3 = hidrogeno).
Ejemplo 5: 6,6-dimetil-4-feni1-9-metil-6H-tieno[3,2A-s-triazol[4,3-a][1,4]diazepina
5
25 Seagitaron 49 mg de la tiona del Ejemplo 4 en tetrahidrofurano con hidrazina acuosa a temperatura ambiente. El
compuesto resultante fue mezclado con ortoacetato de trietilo en etanol y calentado hasta los 50°C. Se aislaron 15
mg (28%) del compuesto base 5 mediante cromatografia en columna rapida.
1H-RMN (CD30D): 1,28 (6H, s, 2 CH3), 2,74 (3H, s, CH3), 6,88 (1H, d, J=6Hz, ArH), 7,5 (6H, m, ArH).
CL (Columna YMC ODS-A 150 mm x 4,6 mm, 5 p; vol. my. 10 pL, 30°C, caudal 1,4 mUmin, A: 0,05% TF en agua /
30 B: 0,05% TFA in acetonitrilo / gradiente 5% B a 95% B en 8 min): tiempo de retencion 4,42 min, pureza 99,3%
MS: M+H+ m/z calc. 309,41, encontrado 308,95
Ejemplo 6: 3,4-metilendioxi-a-cianoacetofenona
Se condense metil 3,4-metilendioxibenzoato con acetonitrilo en presencia de metanolato de sodio a 90°C, dando la
cianoacetofenona con un rendimiento del 70%.
35 Ejemplo 7: 2-amino-3-(3',4'-metilendioxibenzoil)-tiofeno
Se hizo reaccionar la 3,4-metilendioxi-a-cianoacetofenona del Ejemplo 6 con 2,5-dihidroxi-1,4-ditiano (obtenido a
park de sulfhidrato de cloral y de sodio) en presencia de trietilamina en metanol, aumentando lentamente la
temperature de 5° a 50°C. Se aisle el compuesto base (compuesto 3, en el que R3 es metilendioxi en la posicion
meta/para) mediante cromatografia en columna rapida.
40
Se agitaron 3,9 g de aminocetona del Ejemplo 7 con cloruro bromoacetilico en diclorometano a temperatura
ambiente, dando 4,3 g (86%) del compuesto base.
Ejemplo 9: 5-(3',4'-metilendioxifeni1)-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-01,4-diazepina-2-ona
5 Setrataron a reflujo 4,3 g de bromoacetilaminocetona del Ejemplo 8 en cloruro de metileno con amonio acuoso. La
amina en bruto (5,5 g) fue ciclizada sometiendola a reflujo con 2,5 equivalentes de acido acetic° en etanol. Se
purifico el producto en bruto (8 g) mediante cromatografia en columna rapida, dando 3,1 g (77%) del compuesto
base.
Ejemplo 10: 5-(3',4'-metilendioxifeniI)-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepina-2-tiona
10 Secalento el compuesto del Ejemplo 9 con el reactivo de Lawesson (2,4-bis-(p-metoxi-feniI)-1,3-ditiafosfetano-2,4disulfuro) en triamida de acid° hexametilfosfOrico (HMPT) a 75°C durante 3,5 h, dando un 76% de la tiona base
(compuesto 2, en el que R1 = R2 = hidrOgeno, R3 = metilendioxi en la posiciOn meta/para).
Ejemplo 11: 4-(3',4'-metilendioxifeni1)-9-metil-6H-tieno[3,24]-s-triazol[4,3-a] [1,4]diazepina
6
El compuesto del Ejemplo 10 e hidrazida de acid° acetic° en eter dimetilico de dietilenglicol (diglima) son calentados
15 lentamente hasta 110°C y mantenidos a esta temperatura durante unos minutos hasta que deja de observarse la
evolucion de gases. El compuesto base resultante 6 es evaporado, purificado mediante cromatografia de columna
rapida y aislado, con un rendimiento del 40%.
1H-RMN (400 MHz, CD30D): 2,72 (3H, s, CH3), 6,01 (2H, s, OCH20), 6,83 (1H, d, J=8Hz, ArH), 7,06 (3H, m, ArH),
7,57 (1H, d, J=6Hz, ArH).
20 CL (Columna YMC ODS-A 150 mm x 4,6 mm, 5 p; vol. my. 10 pL, 30°C, caudal 1,4 mUmin, A: 0,05% TF en agua /
B: 0,05% TFA en acetonitrilo / gradiente 5% B a 95% B en 8 min): tiempo de retenci6n 4,01 min, pureza 99,4%
MS: M+H+ m/z calc. 325,37, encontrado 324,90
Ejemplo 12: 9-metil-4-feni1-6H-tieno[3,24]-s-triazol[4,3-a] [1,4]diazepina
Th
7
Se sintetizo el compuesto base 7 (tambien denominado Ro-11-1464), usado con fines de comparacion, segim la
25 patente estadounidense 4.155.913, Ejennplo 2.
H-RMN (400 MHz, CD30D): 2,73 (3H, s, CH3), 6,99 (1 H, d, J=6Hz, ArH), 7,5 (6H, m, ArH).
CL (Columna YMC ODS-A 150 mm x 4,6 mm, 5 p; vol. my. 10 pL, 30°C, caudal 1,4 mUmin, A: 0,05% TF en agua /
B: 0,05% TFA en acetonitrilo / gradiente 5% B a 95% B en 8 min): tiempo de retenci6n 4,16 min, pureza >99,9%
MS: M+H+ m/z calc. 281,36, encontrado 281,00
30 Ejemplo 13: SecreciOn de apo Al por parte de los hepatocitos humanos
Se aislaron hepatocitos humanos a partir de trozos de higados, obtenidos de donantes, que no podian ser usados
para trasplante, siguiendo el procedimiento descrito en la patente estadounidense 6.444.664. Las celulas fueron
sembradas en placas de cultivo can una densidad de 1,5 x le celulas viables por cm2 y fueron mantenidas las
primeras 24 h en 1,5 mL por 10 cm2 de media Williams E complementado con suero fetal bovino (FCS) inactivado
par calor al 10%, 2 mmol/L de L-glutamina, 20 mU/mL de insulina (135 nmol/L), 50 nmol/L de dexametasona, 100
U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina y 100 pg/mL de kanamicina a 37°C en una atmOsfera de 5% CO2 /
5 95%
aire. Tras 14-16 h, se quitaron de las placas, mediante lavado, las celulas no adherentes usando el mismo
media de cultivo descrito mas arriba. 24 h despues de la siembra, se iniciaron las incubaciones con los compuestos
en 1 mL del mismo media de cultivo, pero con una concentracion de insulina de 10 nmol/L en lugar de 135 nmol/L.
Los hepatocitos humanos fueron tratados con los compuestos 5, 6 y 7 (disueltos en DMSO, no superando la
concentracion final de DMSO el 0,1% v/v) a concentraciones de 100 pM, 30 pM, 10 pM y 3 pM e incubados durante
10 24horas. La concentracion de DMSO de todas las muestras y los controles fue del 0,1%. Los pocillos de control
contenian Onicamente DMSO (0,1% v/v). El media que habia sobre las celulas era retirado y sustituido can media
nuevo e incubado durante 24 horas. El media era entonces retirado y sustituido nuevamente can media nuevo con
compuesto nuevo e incubado otras 24 horas. El sobrenadante fue retirado entonces de las celulas y se determinaron
los niveles de apo Al usando un ensayo ELISA disponible comercialmente (AIerCHEKTM) con un anticuerpo anti apo
15 Al de cabra conjugado con HRP y un revelador de color del sustrato de TMB/peroxidasa. Los sobrenadantes se
diluyeron 1:4 con tamp6n de lavado proporcionado en el estuche.
Despues de la ultima incubacion, las celulas fueron lavadas dos veces can PBS y se afiadio un reactivo de BCA
(acid° bicinconinico) a cada pocillo para evaluar la proteina celular total segun procedimientos estandar.
Tabla 1: Estimulacion de secreci6n de apo Al en hepatocitos humanos
ApoAl (ngsecretadospormgdeproteinacelular) (dosmedicionesparalelasconcada
compuesto)
567
Conc la r media la 2a media la 2a media
100 pM 273 277 275 397 276 336 254 364 309
30 pM 219 227 223 290 293 292 236 374 305
10 pM 274 156 215 186 212 199 266 191 229
3 pM 247 124 185 144 160 152 91 91 91
20 Las celulas de control (incubadas unicamente con DMSO) mostraron una secreciOn de apo Al de 66 ± 9 ng par mg
de proteina celular (media ± SEM de 8 pocillos). En resumen, los compuestos 6 y, especialmente, 5 estimularon la
secreci6n de apo Al par encima del nivel de control en hepatocitos humanos incluso a concentraciones de solo 3
pM, concentracion a la que el compuesto 7 (compuesto de comparacion) fue claramente menos activo.
Ejemplo 14: Uni6n al receptor central de benzodiazepina (BZD)
25 Laafinidad de los compuestos de la invencion hacia el receptor central benzodiazepina (BZD) fue medida
determinando la union de 0,4 nM de [3H]flunitrazepam a membranas de corteza cerebral de rata y su
desplazamiento par compuestos de la invencion en comparaci6n can el diazepam ligando de referencia, a 4°C
durante 60 min, segOn describen R.C. Speth y otros, Life Sci. 24:351-358 (1979). La CI50 de diazepam en este
ensayo es de 16 nM.
30 La union especifica can los receptores se define coma la diferencia entre la union total y la union no especifica
determinada en presencia de un exceso de ligando no marcado (diazepam). Los resultados se expresan coma un
porcentaje de la union especifica de control ((uniOn especifica medida/uni6n especifica de control) x 100) obtenida
en presencia de los compuestos 5, 6 y 7.
En cada experimento, el respectivo compuesto de referencia fue sometido a ensayo concurrentemente can los
35 compuestos 5, 6 y 7 para evaluar la idoneidad del ensayo. Fue sometido a ensayo a varias concentraciones (para la
determinaciOn del valor de la CI50).
Tabla 2: Union especifica con el receptor de BZD de cerebra de rata
% de unionespeciifcadecontrol
56 7
Conc. la 2a media la 2a Media la 2a media Conc.
109M 88,9 104,6 96,8 11 0,1 83,2 96,7
10-9M
10-9M 102,0 94,3 98,2 92,7 91 ,0 91 ,9 89,0 104,1 96,5 10-9M
10-1M 91 ,5 96,7 94,1 104,1 101 ,3 102,7 73,5 68,0 70,7 10-'M
10-bM 90,0 100,4 95,2 88,7 100,5 94,6 18,9 17,9 18,4 10-bM
10-bro 2,3 1,8 2,1 10-5M
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula 1formula 1en el que5 R1 es CH3, R2 es CH3 o -(CH2)n-R4 o -(CH2)n-O-R4 o -(CH2)n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 04 y R4 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3, y R3 es hidrOgeno o -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posici6n orto/meta o la posicion meta/para del anillo fenilico; oR1 y R2 son hidrOgeno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posici6n orto/meta o la posici6n meta/para 10 del anillo fenilico;y sales de adiciOn de acid° farmaceuticamente aceptables de los mismos.
- 2. El compuesto segun la reivindicacion 1 de formula 1 en el que15 R1 es CH3, R2 es CH3 o -(CH2)n-R4 o -(CH2),r0-R4 o -(CH2)n-S-R4, en las que n es 1, 2, 3 04 y R4 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OCH3, y R3 es hidrogeno.
- 3. El compuesto segun la reivindicacion 1 de formula 1 en el queR1 es CH3, R2 es CH3 y R3 es hidrogeno.20 4. El compuesto segun la reivindicacion 1 de formula 1 en el queR1 y R2 son hidrOgeno y R3 es -OCH20-o -OCH2CH20-conectados en la posici6n orto/meta o la posicion meta/para del anillo fenilico.
- 5. El compuesto segOn la reivindicaciOn 1 de formula 1 en el que25 R1 y R2 son hidrOgeno y R3 es -OCH20-conectados en la posici6n meta/para del anillo fenilico.
- 6. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula 1 segun la reivindicacion 1, o una sal de adiciOn de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 7. La composicion farmaceutica seg0n la reivindicacion 6 que, ademas, comprende un compuesto seleccionado de 30 estatinas, fibratos, niacina y ezetimiba.
-
- 8.
- Un compuesto de formula 1 segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adiciOn de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
-
- 9.
- El uso de un compuesto de formula 1 seg0n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable del mismo, como medicamento.
35 10. Un compuesto de formula 1 seg0n la reivindicacion 1, o una sal de adici6n de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y la prevencion de enfermedades que estan causadas por niveles plasmaticos bajos de apo Al. -
- 11.
- El compuesto segun la reivindicacion 10, o una sal de adici6n de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y la prevencion de una enfermedad arterial aterosclerotica.
-
- 12.
- El compuesto segOn la reivindicacion 10, o una sal de adici6n de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y la prevencion del infarto de miocardio o la apoplejia.
5 13.El compuesto segun la reivindicacion 10, o una sal de adicion de acid° farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y la prevencion de la enfermedad de Alzheimer. - 14. El uso de un compuesto de formula 1 segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricaciOn de un medicamento para aumentar los niveles plasmaticos de apo Al en un mamifero, incluyendo el hombre.
- 15. El uso segOn la reivindicacion 14 para tratar a un mamifero, incluyendo el hombre, aquejado de una enfermedad 10 arterial aterosclerotica o con la enfermedad de Alzheimer.
-
- 16.
- El uso segun la reivindicacion 14 para prevenir una enfermedad arterial aterosclerotica en un paciente que tenga el riesgo de padecer una enfermedad arterial aterosclerOtica pero no esta aquejado de tal enfermedad.
-
- 17.
- El uso segun la reivindicaciOn 14 para prevenir la enfermedad de Alzheimer en un paciente que tenga el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer pero no esta aquejado de tal enfermedad.
15
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