BRPI0609191B1 - métodos e compostos moduladores de receptor de androgênio - Google Patents

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BRPI0609191B1
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chloro
methyl
pyrrolo
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BRPI0609191-1A
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Bijan Pedram
Cornelis A. Van Oeveren
Shuo Zhao
Lin Zhi
Yixing Shen
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Ligand Pharmaceuticals Incorporated
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Publication of BRPI0609191B1 publication Critical patent/BRPI0609191B1/pt
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Abstract

MÉTODOS E COMPOSTOS MODULADORES DE RECEPTOR DE ANDROGÊNIO. São fornecidos aqui compostos que se ligam a receptores de androgênio e/ou modulam atividade de receptores de androgênio, e a métodos para fazer e utilizar tais compostos. São também fornecidas composições incluindo tais compostos e métodos para fazer e utilizar tais composições.

Description

Pedidos Relacionados
Reivindica-se prioridade aqui de acordo com 35 U.S.C. §119 (e) ao pedido de patente provisório US número de série 60/691.891, depositado em 17 de junho de 2005, intitulado "ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS AND METHODS."A revelação do pedido provisório acima mencionado é incorporada aqui a titulo de referência na íntegra.
Campo
São fornecidos na presente invenção compostos que se ligam a receptores de androgênio e/ou modulam a atividade de receptores de androgênio, e a métodos para fazer e utilizar tais compostos. São também fornecidas composições compreendendo tais compostos e métodos para fazer e utilizar tais composições.
Antecedentes
Certos receptores intracelulares (IRs) mostraram regular a transcrição de certos genes. Vide, por exemplo, R.M. Evans, Science, 240, 889 (1988). Certos desses IRs são receptores de esteróides, como receptores de androgênio, receptores de estrogênio, receptores de mineralocorticóide, e receptores de progesterona. A regulação de gene por esses receptores envolve tipicamente a ligação de um IR por um ligante.
Em certos exemplos, um ligante liga-se a um IR, formando um complexo receptor/ligante. Tal complexo receptor/ligante pode, então, translocar-se para o núcleo de uma célula, onde pode se ligar ao DNA de uma ou mais regiões reguladoras de gene. Uma vez ligado ao DNA de uma região reguladora de gene especifica, um complexo receptor/ligante pode modular a produção da proteína codificada por aquele gene específico. Em certos exemplos, um complexo receptor androgênio/ligante regula a expressão de certas proteínas. Em certos exemplos, um complexo receptor androgênio/ligante pode interagir diretamente com o DNA de uma região reguladora de gene específica. Em certos exemplos, um complexo receptor/ligand de androgênio pode interagir com outros fatores de transcrição, como proteína ativadora-1 (AP-1) ou fator nuclear KB (NFKB). Em certos exemplos, tais interações resultam em modulação de ativação de transcrição.
Sumário
São fornecidos compostos que modulam a atividade de receptores de androgênio. Em certas modalidades, os compostos aqui fornecidos são agonistas de receptor de androgênio. Em certas modalidades, os compostos aqui fornecidos são antagonistas de receptor de androgênio.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui compostos tendo uma estrutura selecionada entre fórmula I ou fórmula II:
Figure img0001
em que: R1 e R3 é cada um independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída; ou R1 e R3 tomados juntos, formam um anel carbociclico C3-C8,* R2 e R4 é cada um hidrogênio; ou R2 e R4 tomados juntos, formam uma ligação; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila Ci-Cδ, haloalquila Ci-Cs, heteroalquila Ci-Cs, aril alquila C7-C10 e heteroaril alquila Cz-Cs; R6 é hidrogênio ou F; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída; R8 e R9 é cada um independentemente selecionado a partir de hidrogênio, F e hidroxila;
Rio é selecionado a partir de hidroxila, Cl, Br, f luoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4;
E sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui compostos tendo uma estrutura da fórmula II:
Figure img0002
em que: R2 e R4 é cada um hidrogênio; ou R2 e R4 tomados juntos, formam uma ligação; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída; R8 e R9 é cada um independentemente selecionado a partir de hidrogênio, F e hidroxila;
Rio é selecionado a partir de hidroxila, Cl, Br, fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C5 opcionalmente substituída, alquenila C2-C4, e alquinila C2-C4, onde se R10 for alquinila C2-C4, então R8 e R9 não existem; e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui compostos tendo uma estrutura da Fórmula III:
Figure img0003
R11 e R12, tomados juntos, formam um anel carbocíclico C3-C8; onde se R11 e R12 tomados juntos formam um anel carbocíclico C3-C8, então R16 não é Cl ou F R14 é selecionado a partir de hidrogênio, F, hidroxila e alquila C1-C3; R15 é selecionado a partir de hidrogênio, F, hidroxila e alquila C1-C3; R13 é hidrogênio; ou RI3 E tomados juntos, formam uma ligação; onde se R13e R16 tomados juntos formam uma ligação então R14 e R15é cada um alquila C1-C4; R16é selecionado a partir de hidroxila, Cl, F, Br, fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4 e alquinila C2-C4; onde se R13é F, então R12é hidroximetila ou haloalquila C1-C4; n é 0 ou 1; onde se n é 0, então R16 é alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4; e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.
Em certas modalidades, R11é metila.
Em certas modalidades, R11 e R12juntos formam um ciclopenteno.
Em certas modalidades, R12 é selecionado a partir de metila, hidroximetila e trifluorometila.
Em certas modalidades, R14 é selecionado a partir de hidrogênio, F, hidroxila ou metila.
Em certas modalidades, R15 é selecionado a partir de hidrogênio, F, hidroxila ou metila.
Em certas modalidades, R16 é selecionado a partir de F, vinila, 1-metil vinila, etinila e trifluorometila.
Em certas modalidades, é fornecido aqui um composto selecionado a partir de: 9-cloro-l,2-dimetil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 105); 9-cloro-2-etil-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 106); 9-cloro-l,2-trimetileno-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 107); 9-cloro-l-metil-2-trifluorometil-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 108); 9-cloro-2-metil-l-etil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 109); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 110); éster etilico de 9-cloro-l-metil-7-oxo-6,7- diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-2-ácido carboxilico (composto 111); 9-cloro-2-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 112); 9-cloro-l,2-tetrametileno-3,6-diidropirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 113); 9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 114); 9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3,6-diidro- pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 115); 9-cloro-2- (4-fluorofenil)-l-metil-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 116); 9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3, 6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 117); 9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 118); 9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 119); 9-cloro-1-meti1-2-tien-2-il-3, 6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 120); 2-acetil-9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 121); (9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2- f]-quinolin-l-il)-ácido acético (Composto 122); 9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3,6-diidropirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 123); 9-cloro-2-metil-l-propil-3,6-diidropirrolo[3,2- f]- quinolin-7-ona (Composto 124); 9-cloro-l-etil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f ] - quinolin-7-ona (Composto 125); (±)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 126); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 127) ; (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 128); (±)-9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 129); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 130); (±)-9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 131) ; (±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 132) ; (±)-9-cloro-l,3-tetrametileno-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 133); (±)-9-cloro-3-etil-l-metil-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3, 2-f ] - quinolin-7-ona (composto 134); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 135); (±)-9-cloro-l,2,3-trimetil-l,2,3, 6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 136); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-propil-l,2,3,6- tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 137); (±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2- dimetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 138); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 139) ; (±)-9-cloro-l,2-dimetil-l, 2,3, 6-tetraidro- pirrolo [3, 2-f ]-quinolin-7-ona (composto 140); (±) -9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2-dimetil propila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 141) ; (±)- 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il etila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 142) ; (±)- 9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 143) ; (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-fenilmetila-l,2,3,6- tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 144); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3, 3, 3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 145); (±)-9-cloro-2-(3-clorofenil)-l-metil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 146); (±)-9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]- quinolin-7-ona (composto 147); (±)-9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin- 7-ona (composto 148); (±)-9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 149) ; (±)-9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 150); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2- trifluorometila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 151); (±)-9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin- 7-ona (composto 152); (±)-2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 153); (±)-9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)- 3- (2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 154); (±)-9-cloro-2-(4-hidróxi fenil)l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 155); (±)-9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 156) ; (±)-9-cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3- (2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 157); (±)-9-cloro-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1- metil-3- (2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 158); (±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 159) ; (±)-9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2- trifluoroetila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 160); (±)-9-cloro-l-metil-2-(tien-2-ila)-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 161); (+)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetila)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 162); (-)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetila)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 163); (±)-9-cloro-l-etil-2-(tien-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 164); (±)-9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2- trifluoroetila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 165); (±)-9-cloro-2,3-dietil-l-metil-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 166); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 167); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 168); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 169); (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 170); (±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-2-fenil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 171); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-l,2,3,6- tetraidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 172); (±)-1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 173); (±)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 174); (±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 175); (±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)- 2-etil- 1-metil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 176); (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 177); (±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil- 9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 178); (±)-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 179); (±)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 180); (±)-2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9- trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 181); (±)-1,2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil-9- trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 182); 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 183); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 184); 9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 185); 9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 186); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 187); 3-benzil~9-cloro-2-met11-7-OXO-6,7-diidro-3H- pirrolo[3,2-f]-quinolina-l-carbaldeido (Composto 188); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etila)-3, 6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 189); 9-cloro-3-(2-hidroxietil)-1,2-dimetila-3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 190); 9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 191); 9-cloro-3-(2-hidroxietila)-2-metil-7-oxo-6,7- diidro-3H-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 192); 9-cloro-3-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 193); 9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 194); 9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 195); 9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-3,6-diidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 196); 9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 197) ; 2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 198); 9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 199); 9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 200); 9-cloro-l-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7- ona (composto 201); 9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 202); 9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 203); 9-cloro-l-metil-2-(4-metilfenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 204) ; 9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 205); 9-cloro-2-(4-clorofenil)-1-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 206) ; 9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 207); 9-cloro-l,2,3-trimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 208); 9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 209); 9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 210); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 211); 9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 212); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 213); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 214); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 215) ; 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 216); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 217); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 2-fenil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 218) ; 1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 219); 1,2-dimetil-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 220); 1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3, 3, 3- trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 221) ; 9-cloro-3- (2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l- metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 2 2 2); 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 223); 3- (2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 224); 2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 225); 2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3, 3, 3- trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 226); 1,2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 227) ; 2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 228); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo-[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 229); 9-cloro-2-hidroximetil-l-metil-3-(2,2,2 — trifluoro-etil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 230); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 231); (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 232); (±)-9-cloro-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 233); l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2, 9-bis- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 234) ; 2-hidroximetil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)- 9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 235) ; 3-alil-l,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro- pirrolo [3,2-f]quinolin-7-ona (composto 236); 1,2-dimetil-3-(2-metil-alil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 237); 1,2-dimetil-3-(2-metilprop-1-enil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 238); 3-(3-hidróxi-3-metilbutila)-1,2-dimetil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 239); 1,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 240); 3-(2-acetoxietil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 241); 1,2-dimetil-3-(prop-2-inil)-9-trifluorometil-3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 242); (±)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 243); (+)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 244); (-)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 245); (±)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9- trifluorometil-1,2-trimetileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 246); (±)-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2- f]quinolin-7- ona (composto 247); 1,2-dimetil-3-(3-fluoropropil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 248); 1,2-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 249); 3- (3-acetóxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 250); e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.
Esses compostos modulam a atividade de receptores de androgênio. Entre esses compostos estão aqueles que têm um cloro na posição 9 (por exemplo, Fórmula I). Os compostos testados entre esses compostos apresentam atividade aumentada em comparação com os compostos correspondentes tendo um grupo de hidrogênio ou trifluorometila na posição 9.
São fornecidos aqui métodos para modular uma atividade de um receptor de androgênio pelo contato de um receptor de androgênio com pelo menos um composto fornecido aqui. Em certas dessas modalidades, o receptor de androgênio está em uma célula.
São fornecidos aqui métodos para identificar um composto que é capaz de modular uma atividade de um receptor de androgênio pelo contato de uma célula expressando um receptor de androgênio com um composto fornecido aqui e monitorar ume feito do composto sobre a célula.
São fornecidos aqui métodos para tratar um paciente pela administração ao paciente de um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, os métodos fornecidos aqui são para aumento ou manutenção de resistência e função muscular (por exemplo, nos idosos); reversão ou prevenção de fragilidade ou declinio funcional relacionado à idade ("ARFD") nos idosos (por exemplo sarcopenia); tratamento de efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; prevenção e/ou tratamento de massa óssea reduzida, densidade óssea reduzida ou crescimento ósseo reduzido (por exemplo, osteoporose e osteopenia); tratamento de sindrome de fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; tratamento de sindrome de fadiga aguda e perda muscular após cirurgia eletiva (por exemplo, reabilitação pós-cirúrgica); aceleração de cicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fratura óssea (como aceleração da recuperação de pacientes com fratura no quadril); aceleração de cura de fraturas complicadas, por exemplo, osteogênese de distração; em substituição de articulação; prevenção de formação de aderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo ou crescimento de dente; manutenção de função sensorial (por exemplo, audição, visão olfato e paladar); tratamento de doença periodontal; tratamento de emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica do figado, AIDS, imponderabilidade, caquexia do câncer, recuperação de trauma e queimadura, estado catabólico crônico (por exemplo, coma, distúrbios alimentares (por exemplo, anorexia) e quimioterapia) ; tratamento de cardiomiopatia; tratamento de sindrome de intestino curto; tratamento de sindrome de intestino irritável; tratamento de doença inflamatória de intestino; tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa; tratamento de complicações associadas a transplante; tratamento de estatura baixa fisiológica incluindo crianças com deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixa associada à doença crônica; tratamento de obesidade e retardo de crescimento associado à obesidade; tratamento de anorexia (por exemplo, associado à caquexia ou envelhecimento); tratamento de hipercortisolismo e sindrome de Cushing; doença de Paget; tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátil de hormônio de crescimento; tratamento de osteocondro- displasias; tratamento de depressão, nervosismo, irritabilidade e stress; tratamento de energia mental reduzida e baixa autoestima (por exemplo, motivação/positividade); melhora de função cognitiva (por exemplo, o tratamento de demência, incluindo doença de Alzheimer e perda de memória de curto prazo); tratamento de catabolismo com relação à disfunção pulmonar e dependência de ventilação; tratamento de disfunção cardiaca (por exemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio, hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva); diminuição da pressão sanguínea; proteção contra disfunção ventricular ou prevenção de eventos de reperfusão; tratamento de adultos em diálise crônica; reversão ou diminuição do estado catabólico de envelhecimento; atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteína após trauma (por exemplo, reversão do estado catabólico associado à cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD, etc.); redução de caquexia e perda de proteína devido à doença crônica como câncer ou AIDS; tratamento de hiperinsulinemia incluindo nesidioblastose; tratamento de pacientes com imunossupressão; tratamento de emaciação com relação à esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos; promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura da pele; tratamento de homeostase metabólica e homeostase renal (por exemplo, no idoso frágil); estimulação de osteoblastos, remodelagem óssea e crescimento de cartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamento de resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamiferos (por exemplo, seres humanos); tratamento de resistência à insulina no coração; melhora de qualidade de sono e correção do hiposomatotropismo relativo de senescência devido a aumento elevado em sono REM e diminuição em latência REM; tratamento de hipotermia; tratamento de insuficiência cardíaca congestiva; tratamento de lipodistrofia (por exemplo, em pacientes em terapias de HIV ou AIDS como inibidores de protease); tratamento de atrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade física, condições com peso reduzido ou repouso em leito) ; tratamento de dano de músculo esquelético (por exemplo, no idoso); melhora da função pulmonar geral; tratamento de distúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico de doença crítica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne, seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade, hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias da próstata (por exemplo, câncer metastático avançado da próstata), e células de tumor maligno incluindo o receptor de androgênio, como é o caso para cânceres de mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, fígado e rim; cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon; osteossarcoma; hipercalcemia malignidade; doença óssea metastática; tratamento de espermatogênese, endometriose e síndrome de ovário policístico; neutralização de pré- eclâmpsia, eclâmpsia de gravidez e parto pré-termo; tratamento de síndrome pré-menstrual; tratamento de secura vaginal; níveis diminuídos de testosterona relacionados à idade em homens, menopausa masculina, hipogonadismo, reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina e feminina (Por exemplo, disfunção erétil, desejo sexual diminuído, bem estar sexual, libido diminuída), contracepção masculina e feminina, perda de cabelo,
Síndrome de Reaven e o aumento de desempenho/resistência muscular e óssea.
Em certas dessas modalidades, o paciente tem uma condição selecionada entre acne, calvície de padrão masculina, doenças de emaciação, hirsutismo, hipogonadismo, osteoporose, infertilidade, impotência e câncer.
São fornecidos aqui métodos para estimular hematopoiese. Em certas modalidades, os métodos fornecidos aqui são para contracepção. Em certas modalidades, os métodos fornecidos aqui são para melhorar o desempenho atlético.
São fornecidos aqui compostos que são moduladores de receptor de androgênio, seletivos. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são agonistas de receptor de androgênio seletivos. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são antagonistas de receptor de androgênio, seletivos. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são agonistas parciais de receptor de androgênio. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são compostos de ligação seletiva de receptor de androgênio. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são moduladores de androgênio selecionados específicos de tecido.
São fornecidos aqui métodos para modular pelo menos uma atividade de um receptor de androgênio. Certos desses métodos são efetuados pelo contato de um receptor de androgênio com um ou mais compostos fornecidos aqui.
São fornecidos aqui métodos para tratar um paciente pela administração ao paciente de um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, os métodos fornecidos aqui são para tratar uma condição incluindo, porém não limitada a, acne, calvície de padrão masculino, doenças de emaciação, hirsutismo, hipogonadismo, osteoporose, infertilidade, impotência e câncer.
As composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via apropriada e meio contendo concentrações eficazes de um ou mais dos compostos aqui fornecidos, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que fornecem quantidades eficazes para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são modulados ou de outro modo afetados por atividade de receptor de androgênio, ou nos quais a atividade de receptor de androgênio está envolvida, são também fornecidas. As quantidades eficazes e concentrações são efetivas para melhorar quaisquer dos sintomas de qualquer uma das doenças ou distúrbios.
Em certas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica incluindo: i) um veiculo, diluente ou excipiente fisiologicamente aceitável; e ii) um ou mais compostos aqui fornecidos.
São fornecidos artigos de manufatura incluindo material de embalagem, dentro do material de embalagem um composto ou composição, ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz para modular a atividade de receptor de androgênio, ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, é utilizado para modular a atividade de receptor de androgênio, ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida.
Descrição Detalhada A. Definições
A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual a matéria reivindica pertence. Todas as partes, pedidos de patente, materiais publicados mencionados em toda a revelação da presente invenção, a menos que mencionado de outro modo, são aqui incorporados a titulo de referência na integra. No caso de haver uma pluralidade de definições para termos na presente invenção, aqueles dessa seção prevalecerão. Onde se faz referência a um URL ou outro identificador ou endereço, entende-se que tais identificadores podem mudar e informações especificas na Internet podem surgir e desaparecer, porém informações equivalentes podem ser encontradas buscando na Internet. Referência á mesma evidencia a disponibilidade e disseminação pública dessas informações.
Deve ser entendido que tanto a descrição geral supra como a seguinte descrição detalhada são exemplares e explanatórias somente e não são restritivas aos produtos, métodos e outra matéria aqui fornecidos. Nesse pedido, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente declarado de outro modo. Nesse pedido, o uso de "ou" significa "e/ou" a menos que mencionado de outro modo. Além disso, o uso do termo "incluindo" bem como outras formas, como "inclui" e "incluido", não é limitador.
Os titulos das seções utilizados aqui são para fins de organização somente e não devem ser interpretados como limitando a matéria descrita. Todos os documentos, ou porções de documentos, mencionados no pedido incluindo, porém não limitados a, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais e tratados são pela presente expressamente incorporados a título de referência na íntegra para qualquer finalidade.
A menos que definições específicas sejam fornecidas, as nomenclaturas utilizadas com relação à, e os procedimentos de laboratório e técnicas de, química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal e farmacêutica descrita aqui são aqueles conhecidos na técnica. Técnicas padrão podem ser utilizadas para sínteses químicas, análises químicas, preparado farmacêutico, formulação e fornecimento e tratamento de pacientes. Técnicas padrão podem ser utilizadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeos, e cultura e transformação de tecido (por exemplo, eletroporação, lipofecção). As reações e técnicas de purificação podem ser executadas, por exemplo, utilizando kits de acordo com especificações do fabricante ou como comumente realizado na arte ou como aqui descrito. As técnicas e procedimentos supra podem ser genericamente executados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na arte e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas em todo presente relatório descritivo. Vide, por exemplo, Sambrook e outros Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2â ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), que é aqui incorporado a título de referência para qualquer finalidade.
Como utilizado aqui, o termo "composto de ligação seletiva" se refere a um composto que seletivamente se liga a qualquer porção de um ou mais receptores alvo.
Como utilizado aqui, o termo "composto de ligação seletiva de receptor de androgênio" se refere a um composto que seletivamente se liga a qualquer porção de um receptor de androgênio.
Como utilizado aqui, o termo "se liga seletivamente" se refere à capacidade de um composto de ligação seletiva ligar-se a um receptor alvo com maior afinidade do que se liga a um receptor não alvo. Em certas modalidades, ligação especifica se refere à ligação a um alvo com uma afinidade que é pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 ou mais vezes maior do que a afinidade para um não alvo.
Como utilizado aqui, o termo "receptor alvo" se refere a uma molécula ou uma porção de um receptor capaz de ser ligada por um composto de ligação seletiva. Em certas modalidades, um receptor alvo é um receptor de androgênio.
Como utilizado aqui, os termos "tratando" ou "tratamento" abrangem qualquer uma ou ambas as medidas responsivas e de profilaxia, por exemplo, projetadas para inibir ou retardar o inicio de uma doença ou distúrbio, obter uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado de doença, e/ou aliviar, melhorar, diminuir, ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.
Como utilizado aqui, a melhora dos sintomas de um distúrbio especifico por administração de um composto ou composição farmacêutica especifico se refere a qualquer redução, quer permanente ou temporária, duradoura ou transiente que possa ser atribuida a ou associada à administração do composto ou composição.
Como utilizado aqui, o termo "modulador" se refere a um composto que altera uma atividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou redução na magnitude de uma certa atividade de uma molécula comparada com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um inibidor evita totalmente uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma atividade de uma molécula. Em certas modalidades a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência do modulador.
Como utilizado aqui, o termo "modulador seletivo" se refere a um composto que modula seletivamente uma atividade alvo.
Como utilizado aqui, o termo "modulador de receptor de androgênio seletivo" se refere a um composto que seletivamente modula pelo menos uma atividade associada a um receptor de androgênio.
Como utilizado aqui, o termo "modula seletivamente" se refere à capacidade de um modulador seletivo modular uma atividade alvo até um ponto maior do que modula uma atividade não alvo. Em certas modalidades a atividade alvo é seletivamente modulada, por exemplo aproximadamente 2 vezes mais do que aproximadamente 500 vezes, em algumas modalidades, aproximadamente 2, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou mais do que 500 vezes.
Como utilizado aqui, o termo "atividade alvo" se refere a uma atividade biológica capaz de ser modulada por um modulador seletivo. Certas atividades alvo exemplares incluem, porém não são limitadas a, afinidade de ligação, transdução de sinal, atividade enzimática, crescimento de tumor, ou inflamação ou processos relacionados à inflamação, e melhora de um ou mais sintomas associados a uma doença ou condição.
Como utilizado aqui, o termo "atividade mediada por receptor" se refere a qualquer atividade biológica que resulta, quer direta ou indiretamente, da ligação de um ligante com um receptor.
Como utilizado aqui, o termo "agonista" se refere a um composto, cuja presença resulta em uma atividade biológica de um receptor que é igual à atividade biológica resultante da presença de um ligante de ocorrência natural para o receptor.
Como utilizado aqui, o termo "agonista parcial" se refere a um composto cuja presença resulta em uma atividade biológica de um receptor que é do mesmo tipo que aquele resultando da presença de um ligante de ocorrência natural para o receptor, porém de uma magnitude inferior.
Como utilizado aqui, o termo "antagonista" se refere a um composto, cuja presença resulta em uma diminuição na magnitude de uma atividade biológica de um receptor. Em certas modalidades, a presença de um antagonista resulta em total inibição de uma atividade biológica de um receptor.
Como utilizado aqui, o IC50 se refere a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste especifica que obtém uma inibição de 50% de uma resposta máxima, como modulação de atividade de androgênio, em um ensaio que mede essa resposta.
Como utilizado aqui, ECso se refere a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste especifico que elicia uma resposta dose-dependente a 50% de expressão máxima de uma resposta especifica que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto de teste especifico.
Como utilizado aqui, Ci-C;.; inclui C1-C2, C1-C3... Ci-Cx.
Como utilizado aqui, o termo "alquila"individualmente ou em combinação se refere a uma cadeia normal, ramificada ou ciclica incluindo pelo menos um átomo de carbono. Um grupo alquila pode ser uma "alquila saturada", que significa que não contém nenhum grupo de alceno ou alcino. Um grupo alquila pode ser uma "alquila insaturada", que significa que contém pelo menos um grupo alceno ou alcino. Em certas modalidades, alquilas são opcionalmente substituídas.
Em certas modalidades, uma alquila contém 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como "1 a 20" se refere a cada número inteiro na faixa dada; por exemplo, '1 a 20 átomos de carbono' significa que um grupo alquila pode conter somente 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora o termo "alquila"também inclua exemplos onde nenhuma faixa numérica de átomos de carbono é designada). Uma alquila pode ser designada como "alquila C1-C4" ou designações similares. Somente como exemplo, "alquila C1-C4" indica uma alquila tendo um, dois, três ou quatro átomos de carbono, isto é, a alquila é selecionada entre metila, etila, propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec- butila e t-butila. Desse modo, C1-C4 inclui alquila C1-C2 e C1-C3. Alquilas podem ser substituídas ou não substituídas. Alquilas incluem, porém não são limitadas a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, etenila, propenila, butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e similares, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
Como utilizado aqui, o termo "alquenila" individualmente ou em combinação se refere a um grupo alquila contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono. Em certas modalidades, alquenilas são opcionalmente substituídas.
Como utilizado aqui, o termo "alquinila" individualmente ou em combinação se refere a um grupo alquila contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono- carbono. Em certas modalidades, alquinilas são opcionalmente substituídas.
Como utilizado aqui, o termo "alquila não ciclica" se refere a uma alquila que não é ciclica (isto é, uma cadeia normal ou ramificada incluindo pelo menos um átomo de carbono). Alquilas não ciclicas podem ser totalmente saturadas ou podem incluir alcenos e/ou alcinos não ciclicos. Alquilas não ciclicas podem ser opcionalmente substituídas.
Como utilizado aqui, o termo "haloalquila" individualmente ou em combinação se refere a uma alquila na qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio. Em certas das modalidades nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos iguais entre si. Em certas dessas modalidades, os átomos de halogênio não são todos iguais entre si. Certas haloalquilas são haloalquilas saturadas, que não incluem nenhuma ligação dupla de carbono-carbono ou nenhuma ligação tripla de carbono-carbono. Certas haloalquilas são haloalcenos, que incluem uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Certas haloalquilas são haloalcinos, que incluem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Em certas modalidades, haloalquilas são opcionalmente substituídas.
Como utilizado aqui, o termo "heteroalquila" individualmente ou em combinação se refere a um grupo que inclui uma alquila e um ou mais heteroátomos. Certas heteroalquilas são heteroalquilas saturadas, que não incluem nenhuma ligação dupla de carbono-carbono ou nenhuma ligação tripla de carbono-carbono. Certas heteroalquilas são heteroalcenos, que incluem pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Certas heteroalquilas são heteroalcinos, que incluem pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Certas heteroalquilas são acilalquilas, nas quais um ou mais heteroátomos estão compreendidos em uma cadeia de alquila. Os exemplos de heteroalquilas incluem, porém não são limitados a, CH3C (=0) CH2- , CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CHsC (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3NHCH2-, e similares. Em certas modalidades, heteroalquilas são opcionalmente substituídos.
Como utilizado aqui, o termo "heteroaloalquila"individualmente ou em combinação, se refere a uma heteroalquila na qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio. Em certas modalidades, heteroalquilas são opcionalmente substituídas.
Como utilizado aqui, o termo "anel" se refere a qualquer estrutura covalentemente fechada. Os anéis incluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo, arilas e cicloarilas), heterociclos (por exemplo, heteroarilas e heterociclos não aromáticos), aromáticos (por exemplo, arilas e heteroarilas), e não aromáticos (por exemplo, cicloalquilas e heterociclos não aromáticos). Os anéis podem ser opcionalmente substituídos. Os anéis podem formar parte de um sistema de anel.
Como utilizado aqui, o termo "sistema de anéis" se refere a dois ou mais anéis, onde dois ou mais dos anéis são fundidos. O termo "fundido" se refere a estruturas nas quais dois ou mais anéis dividem uma ou mais ligações.
Como utilizado aqui, o termo "carbociclo" se refere a um anel, onde cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Anéis carbociclicos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Carbociclos podem ser opcionalmente substituídos.
Como utilizado aqui, o termo "heterociclo" se refere a um anel, onde pelo menos um átomo que forma o anel é um átomo de carbono e pelo menos um átomo que forma o anel é um heteroátomo. Anéis heterociclicos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nova ou mais do que nove átomos. Qualquer número desses átomos pode ser heteroátomos (isto é, um anel heterociclicos pode incluir, um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove heteroátomos, com a condição de que pelo menos um átomo no anel seja um átomo de carbono). Aqui, sempre que o número de átomos de carbono em um heterociclo for indicado (por exemplo, heterociclo Ci-Ce) , pelo menos um outro átomo (isto é, o heteroátomo) deve estar presente no anel. As designações como "heterociclo Ci-Ce" se referem somente ao número de átomos de carbono no anel e não se referem ao número total de átomos no anel. É entendido que o anel heterociclico terá heteroátomos adicionais no anel. As designações como "heterociclo com 4-6 membros" se referem ao número total de átomos que estão no anel (isto é, um anel com quatro, cinco ou seis membros, no qual pelo menos um átomo é um átomo de carbono, pelo menos um átomo é um heteroátomo e os dois a quatro átomos restantes são átomos de carbono ou heteroátomos). Em heterociclos incluindo dois ou mais heteroátomos, aqueles dois ou mais heteroátomos podem ser iguais ou diferentes entre si. Heterociclos podem ser opcionalmente substituídos. A ligação a um heterociclo pode ser em um heteroátomo ou através de um átomo de carbono. Os exemplos de heterociclos incluem, porém não são limitados aos seguintes:
Figure img0004
Onde D, E, F e G independentemente representam um heteroátomo. Cada um entre D, E, F e G podem ser iguais ou 5 diferentes entre si.
Como utilizado aqui, o termo “heteroátomo” se refere a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio.
Heteroátomos são tipicamente selecionados independentemente de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, porém não são limitados a esses átomos. Em modalidades nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes, dois ou mais heteroátomos podem todos ser iguais entre si, ou alguns ou todos dois ou mais heteroátomos podem ser, cada um, diferentes dos outros.
Como utilizado aqui, o termo "aromático" se refere a um anel plano tendo um sistema de K-elétrons deslocalizados incluindo 4n +2 π elétrons, onde n é um número inteiro. Anéis aromáticos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Os aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. Os exemplos de grupos aromáticos incluem, porém não são limitados a fenila, naftalenila, fenantrenila, antracenila, tetralinila, fluorenila, indenila e indanila. O termo aromático inclui, por exemplo, grupos benzenóide, conectados através de um dos átomos de carbono que formam anel, e opcionalmente contendo um ou mais substituintes selecionados entre arila, heteroarila, cicloalquila, um heterociclo não aromático, um halo, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acila, alcóxi Ci-6, alquila Ci-6, hidroxialquila Ci-6, aminoalquila Ci-6, alquilamino Ci-e, alquilsulfenila, alquilsulf inila, alquilsulfonila, uma sulfamoila, ou trifluorometila. Em certas modalidades, um grupo aromático é substituído em uma ou mais das posições para, meta e/ou orto. Os exemplos de grupos aromáticos contendo substituições incluem, porém não são limitados a, fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 3- hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 3-aminofenila, 4- aminofenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-metóxi fenila, 4-trifluorometóxifenila, 3-cianofenila, 4- cianofenila, dimetilfenila, naftila, hidroxinaftila, hidroximetilfenila, (trifluorometila) fenila, alcoxifenila, 4-(morfolin-4-il) fenila, 4-(pirrolidin-l-il) fenila, 4- pirazolilfenila, 4-triazolilfenila e 4-(2-oxopirrolidin-l- il) fenila.
Como utilizado aqui, o termo "arila" se refere a um anel aromático onde cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Anéis de arila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito,nove ou mais do que nove átomos de carbono. Grupos de arila podem ser opcionalmente substituídos.
Como utilizado aqui, o termo "heteroarila" se refere a um anel aromático no qual pelo menos um átomo que forma o anel aromático é um heteroátomo. Anéis de heteroarila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove e mais do que nove átomos. Grupos de heteroarila podem ser opcionalmente substituídos. Os exemplos de grupo heteroarila incluem, porém não são limitados a, grupos heterociclicos C3-8 aromáticos contendo um átomo de oxigênio ou enxofre ou até quatro átomos de nitrogênio, ou uma combinação de um átomo de oxigênio ou enxofre e até dois átomos de nitrogênio, e seu substituído bem como derivados benzo- e pirido-fundidos, por exemplo, conectados através de um dos átomos de carbono que formam anel. Em certas modalidades, grupos heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, independentemente selecionados entre halo, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acila, alcóxi Ci~e, alquila Ci-s, hidroxialquila C1-6, aminoalquila Ci-s, alquilamino Ci-e, alquilsulfenila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, sulfamoíla, ou trifluorometila. Os exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não são limitados a, derivados não substituídos e mono- ou dissubstituídos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina e pirazina, furazan, 1,2,3-oxadiazol, 1, 2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, pteridina, fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol, quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina e quinoxalina. Em algumas modalidades, os substituintes são halo, hidróxi, ciano, 0- alquila Ci~6, alquila Ci-6, hidroxialquila Ci-6, e aminoalquila Ci-6.
Como utilizado aqui, o termo "anel não aromático" se refere a um anel que não tem um sistema de 4n + 2 π- elétron deslocalizados.
Como utilizado aqui, o termo "cicloalquila" se refere a um grupo incluindo um anel não aromático onde cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Cicloalquilas podem ser formadas por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Ciclcoalquilas podem ser opcionalmente substituídas. Em certas modalidades, uma cicloalquila inclui uma ou mais ligações insaturadas. Os exemplos de cicloalquilas incluem, porém não são limitados a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, cicloexano, cicloexeno, 1,3-cicloexadieno, 1,4-cicloexadieno, cicloeptano e cicloepteno.
Como utilizado aqui, o termo "heterociclo não aromático" se refere a um anel não aromático onde um ou mais átomos que formam o anel é um heteroátomo. Anéis heterociclicos não aromáticos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Heterociclos não aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, heterociclos não aromáticos incluem um ou mais grupos de carbonila ou tiocarbonila como, por exemplo, grupos contendo oxo- e tio. Os exemplos de heterociclos não aromáticos incluem, porém não são limitados a lactamas, lactonas, imidas ciclicas, tioimidas ciclicas, carbamatos ciclicos, tetraidrotiopirano, 4H-pirano, tetraidropirano, piperidina, 1,3-dioxin, 1,3-dioxano, 1,4-dioxin, 1,4- dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiin, 1,4- oxatiano, tetraidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, diidrouracila, morfolina, trioxano, hexaidro-1,3,5-triazina, tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dixol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3- ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina e 1,3- oxatiolano.
Como utilizado aqui, o termo "arilalquila" individualmente ou em combinação, se refere a uma alquila substituída por uma arila que pode ser opcionalmente substituída.
Como utilizado aqui, o termo "heteroaril alquila"individualmente ou em combinação, se refere a uma alquila substituída com um heteroaril que pode ser opcionalmente substituído.
Como utilizado aqui, o substituinte "R" que aparece por si só e sem uma designação de número se refere a um substituinte selecionado entre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de um carbono de anel) e heterociclo não aromático (ligado através de um carbono de anel).
Como utilizado aqui, o termo "O-carbóxi" se refere a um grupo da fórmula RC(=O)O-.
Como utilizado aqui, o termo "C-carbóxi" se refere a um grupo da fórmula -C(=O)OR.
Como utilizado aqui, o termo "acetila" se refere a um grupo da fórmula -C(=O)CH?.
Como utilizado aqui, o termo "trialometano sulfonila" se refere a um grupo da fórmula XjCS(=O)2“ onde X é um halogênio.
Como utilizado aqui, o termo "ciano" se refere a um grupo da fórmula -CN.
Como utilizado aqui, o termo "isocianato" se refere a um grupo da fórmula -NCO.
Como utilizado aqui, o termo "tiocianato" se refere a um grupo da fórmula -CNS.
Como utilizado aqui, o termo "isotiocianato" se refere a um grupo da fórmula -NCS.
Como utilizado aqui, o termo "sulfinila" se refere a um grupo da fórmula -S(=O)-R.
Como utilizado aqui, o termo "S-sulfonamido" se refere a um grupo da fórmula -S(=O)2NR2.
Como utilizado aqui, o termo "N-sulfonamido" se refere a um grupo da fórmula RS(=O)2NH-,
Como utilizado aqui, o termo "trialometano sulfonamide"se refere a um grupo da fórmula X3CS(=0) 2NR-.
Como utilizado aqui, o termo "O-carbamila" se refere a um grupo da fórmula -OC(=O)-NR2.
Como utilizado aqui, o termo "N-carbamila" se refere a um grupo da fórmula ROC(=0)NH-,
Como utilizado aqui, o termo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo da fórmula -OC(=S)-NR2.
Como utilizado aqui, o termo "N-tiocarbamila" se refere a um grupo da fórmula ROC(=S)NH-,
Como utilizado aqui, o termo "C-amido" se refere a um grupo da fórmula -C(=O)-NR2.
Como utilizado aqui, o termo "N-amido" se refere a um grupo da fórmula RC(=O)NH-.
Como utilizado aqui, o termo "éster"se refere a uma fração quimica com fórmula - (R) n-COOR' , onde R e R' são independentemente selecionados entre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um carbono de anel) e heterociclo não aromático (ligado através de um carbono de anel), onde n é 0 ou 1.
Como utilizado aqui, o termo "amida" se refere a uma fração quimica com fórmula - (R) n-C(0)NHR' ou —(R) n— NHC(O)R', onde R e R' são independentemente selecionados entre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um carbono de anel) e heteroaliciclico (ligado através de um carbono de anel), onde n é 0 ou 1. Em certas modalidades, uma amida pode ser um aminoácido ou um peptideo.
Como utilizado aqui, os termos "amina", "hidróxi" e "carboxila" incluem tais grupos que foram esterifiçados ou amidifiçados. Os procedimentos e grupos específicos utilizados para obter esterificação e amidificação são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser facilmente encontrados em fontes de referência como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, que é aqui incorporada na integra.
Como utilizado aqui, o termo "ligado para formar um anel" se refere a exemplos onde dois átomos que são ligados a um único átomo ou a átomos que são eles próprios finalmente ligados, é cada um ligado a um grupo de ligação, de tal modo que a estrutura resultante forme um anel. Esse anel resultante inclui os dois átomos que são ligados para formar um anel, o átomo (ou átomos) que ligaram previamente esses átomos, e o ligante. Por exemplo, se A e abaixo forem "ligados para formar um anel"
Figure img0005
O anel resultante inclui A, B, C e um grupo de ligação. A menos que de outro modo indicado, 5 esse grupo de ligação pode ser de qualquer comprimento e pode ser opcionalmente substituído. Com referência ao exemplo acima, estruturas resultantes incluem, porém não são limitadas a:
Figure img0006
e similares.
Em certas modalidades, os dois substituintes que juntos formam um anel não são imediatamente ligados ao mesmo átomo. Por exemplo, se A e B, abaixo, forem ligados para formar um anel:
Figure img0007
,o anel resultante inclui A, B, os 3 átomos que já ligam A e B, e um grupo de ligação. Os exemplos de estruturas resultantes incluem, porém não são limitados a:
Figure img0008
: e similares.
Em certas modalidades, os átomos que juntos formam um anel são separados por três ou mais átomos. Por exemplo, se A e B, abaixo, são ligados para formar um anel:
Figure img0009
,o anel resultante inclui A, B, os 3 átomos que já ligam A e B, e um grupo de ligação. Os exemplos de estruturas resultantes incluem, porém não são limitados a:
Figure img0010
, e similares.
Como utilizado aqui, o termo "formam juntos uma ligação" se refere à instância na qual dois substituintes para átomos vizinhos são nulos e a ligação entre os átomos vizinhos se torna uma ligação dupla. Por exemplo, se A e B abaixo "formam juntos uma ligação"
Figure img0011
a estrutura resultante é:
Figure img0012
A menos que de outro modo indicado, o termo "opcionalmente substituído", se refere a um grupo no qual nenhum, um ou mais de um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um ou mais grupo(s) individual e independentemente selecionado entre: cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0- tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trialometano sulfonila, e amino, incluindo grupos de amino mono e dissubstituido, e os derivados protegidos de grupos de amino. Tais derivados protetores (e grupos de proteção que podem formar tais derivados protetores) são conhecidos daqueles versados na técnica e podem ser encontrados em referências como Greene e Wuts, acima. Em modalidades nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos, os grupo substituintes podem formar juntos um anel.
Em todo relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer frações e compostos estáveis.
Um pirrolo[3,2-f] quinolina-7-ona é numerado pela seguinte estrutura:
Figure img0013
Como utilizado aqui, o termo "veiculo" se refere a um composto que facilita a incorporação de outro composto em células ou tecidos. Por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) é um veiculo comumente utilizado para melhorar a incorporação de certos compostos orgânicos em células ou tecidos.
Como utilizado aqui, o termo "composição farmacêutica se refere a um composto quimico ou composição capaz de induzir um efeito terapêutico desejado em um paciente. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica inclui um agente ativo, que é o agente que induz o efeito terapêutico desejado. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica inclui uma pró- droga. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica inclui ingredientes inativos como veiculos, excipientes e similares.
Como utilizado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de um agente farmacêutico suficiente para obter um efeito terapêutico desejado.
Como utilizado aqui, uma "pró-droga" se refere a um composto que é convertido de uma forma menos ativa em uma forma mais ativa correspondente in vivo. Em certas modalidades, após administração in vivo, uma pró-droga é quimicamente convertida em forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente mais ativa do composto. Em certas modalidades, uma pró-droga é metabolizada por uma ou mais etapas ou processos em forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Para produzir uma pró-droga, um composto farmaceuticamente ativo é modificado de tal modo que o composto ativo será regenerado por após administração in vivo. A pró-droga pode ser projetada para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de uma droga, mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, melhorar o sabor de uma droga ou alterar outras características ou propriedades de uma droga. Em virtude do conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabolismo de droga in vivo, aqueles versados nessa técnica, após conhecimento de um composto farmaceuticamente ativo, podem elaborar pró-drogas do composto (vide, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova York, páginas 388-392).
Como utilizado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a uma formulação de um composto que não anula significativamente a atividade biológica, uma atividade farmacológica e/ou outras propriedades do composto quando o composto formulado é administrado a um paciente. Em certas modalidades, uma formulação farmaceuticamente aceitável não causa irritação significativa para um paciente.
Como utilizado aqui, derivados farmaceuticamente aceitáveis de um composto incluem porém não são limitados a sais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-drogas dos mesmos. Tais derivados podem ser facilmente preparados por aqueles versados nessa técnica utilizando métodos conhecidos para essa derivatização. Os compostos produzidos podem ser administrados a animais ou seres humanos sem efeitos tóxicos substanciais e são farmaceuticamente ativos ou são pró-drogas. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de amina, tais como porém não limitados a N,N'-dibenzil etileno diamina, cloroprocaina, colina, amónia, dietanol amina e outros hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaina, N-benzilfenetilamina, l-para-clorobenzil-2- pirrolidina-1'-il metilbenzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil) aminometano; sais de metal alcalino, tais como porém não limitados a litio, potássio e sódio; sais de metal alcalino terroso, tais como porém não limitados a bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição, tais como porém não limitados a zinco; e outros sais de metal, tais como porém não limitados a fosfato de hidrogênio sódico e fosfato dissódico; e também incluindo, porém não limitados a sais de ácidos minerais, tais como porém não limitados a cloridratos e sulfatos, e sais de ácidos orgânicos, tais como porém não limitados a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, ésteres de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila e heterociclila de grupos acidicos, incluindo, porém não limitados a, ácidos carboxilicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfinicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfinicos e ácidos borônicos. Éteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, derivados da fórmula C=C(OR) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Ésteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem porém não são limitados a, derivados da fórmula C=C(OC(O)R) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de um composto com uma ou mais moléculas de água ou solvente, ou 1 a aproximadamente 100, ou 1 a aproximadamente 10 ou um a aproximadamente 2, 3 ou 4, moléculas de água ou solvente.
Deve ser entendido que os compostos fornecidos aqui podem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser da configuração (R) ou (S), ou podem ser uma mistura dos mesmos. Desse modo, os compostos fornecidos aqui podem ser enantiomericamente puros, ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas.
Como utilizado aqui, o termo "substancialmente puro" significa suficientemente homogêneo para parecer livre de impurezas facilmente detectáveis como determinado por métodos de análise padrão, como cromatografia de camada delgada (TLC), eletroforese de gel, cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC), e espectrometria de massa (MS), utilizados por aqueles versados na técnica para avaliar tal pureza, ou suficientemente puro de tal modo que purificação adicional não alteraria de forma detectável as propriedades fisicas e quimicas, como atividades enzimáticas e biológicas da substância. Desse modo, espécie de objeto substancialmente pura (por exemplo, composto) é a espécie predominante presente (isto é, uma base molar é mais abundante do que qualquer outra espécie individual na composição). Em certas modalidades, uma fração substancialmente purificada é uma composição onde a espécie de objeto contém pelo menos aproximadamente 50 por cento (em uma base molar) de todas as espécies presentes. Em certas modalidades, uma composição substancialmente pura conterá mais do que aproximadamente 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% de todas as espécies presentes na composição. Em certas modalidades, uma composição substancialmente pura conterá mais do que aproximadamente 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% de todas as espécies presentes na composição. Os métodos para purificação dos compostos para produzir compostos substancialmente quimicamente puros são conhecidos daqueles versados na técnica. Um composto substancialmente quimicamente puro pode, entretanto, ser uma mistura de esteroisômeros. Em tais exemplos, a purificação adicional poderia aumentar a atividade especifica do composto. A presente revelação pretende incluir todos esses possiveis isômeros, bem como, suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros ( + ) e (-) , (R) - e (S)—, ou (D)- e (L)- opticamente ativos podem ser preparados utilizando sintons quirais ou reagentes quirais, ou decompostos utilizando técnicas convencionais, como HPLC de fase reversa. Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefinicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E como Z. De modo semelhante, todas as formas tautoméricas pretendem também estar incluídas.
Como utilizado aqui, o termo "co-administrar" se refere à administração de mais de um agente farmacêutico a um paciente. Em certas modalidades, agentes farmacêuticos co-administrados são administrados juntos em uma única unidade de dosagem. Em certas modalidades, agentes farmacêuticos co-administrados são administrados separadamente. Em certas modalidades, agentes farmacêuticos co-administrados são administrados ao mesmo tempo. Em certas modalidades, agentes farmacêuticos co-administrados são administrados em momentos diferentes.
Como utilizado aqui "sujeito" é um animal, tipicamente um mamifero, incluindo ser humano.
Como utilizado aqui, o termo "paciente" inclui sujeitos humanos e animais.
Como utilizado aqui, o termo "tecido-seletivo" se refere à capacidade de um composto modular uma atividade biológica em um tecido até um grau maior ou menor do que modula uma atividade biológica em outro tecido. As atividades biológicas nos tecidos diferentes podem ser iguais ou podem ser diferentes. As atividades biológicas nos tecidos diferentes podem ser mediadas pelo mesmo tipo de receptor alvo. Por exemplo, em certas modalidades, um composto tecido-seletivo pode modular uma atividade biológica mediada por receptor de androgênio em um tecido e não modular, ou modular em um grau menor, uma atividade biológica mediada por receptor de androgênio em outro tipo de tecido.
Como utilizado aqui, o termo "monitoração" se refere à observação de um efeito ou ausência de qualquer efeito. Em certas modalidades, monitora-se células após o contato dessas células com um composto fornecido na presente invenção. Os exemplos de efeitos que podem ser monitorados incluem, porém não são limitados a, alterações em fenótipo de células, proliferação de células, atividade de receptor de androgênio, ou a interação entre um receptor de androgênio e um sócio de ligação natural.
Como utilizado aqui, o termo "fenótipo de células" se refere a características fisicas ou biológicas. Os exemplos de características que constituem fenótipo incluiram, porém não são limitados a, tamanho de célula, proliferação de células, diferenciação de células, sobrevivência de células, apoptose (morte de células) ou a utilização de um nutriente metabólico (por exemplo, absorção de glicose) . Certas alterações ou a ausência de alterações em fenótipo de células são facilmente monitoradas utilizando técnicas conhecidas na arte.
Como utilizado aqui, o termo "contatar" se refere a colocar dois ou mais materiais em proximidade estreita o suficiente de modo que eles possam interagir. Em certas modalidades, o contato pode ser realizado em um recipiente como um tubo de teste, uma placa de petri ou similar. Em certas modalidades, o contato pode ser realizado na presença de materiais adicionais. Em certas modalidades, o contato pode ser executado na presença de células. Em certas dessas modalidades, um ou mais dos materiais que estão sendo contatados podem estar dentro de uma célula. As células podem estar vivas ou podem estar mortas. As células podem ou não estar intactas.
B. COMPOSTOS
Certos compostos que se ligam ao receptor de androgênio e/ou modulam uma atividade desses receptores desempenham um papel na saúde (por exemplo, crescimento normal, desenvolvimento, e/ou ausência de doença). Em certas modalidades, moduladores de receptor de androgênio seletivos e/ou compostos de ligação são úteis para tratar qualquer uma de uma variedade de doenças ou condições.
Certos compostos foram previamente descritos como moduladores de receptor ou como possiveis moduladores de receptor. Vide, por exemplo, as patentes US nos. 6.462.038; 5.693.646; 6.380.207; 6.506.766; 5.688.810; 5.696.133; 6.569.896, 6.673.799; 4.636.505; 4.097.578; 3.847.988; pedido US no. 10/209.461 (pub. No. US 2003/0055094); WO 01/27086; WO 02/22585; Zhi, e outros Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 415-418; Pooley, e outros, J. Méd. Chem. 1998, 41, 3461, Hamann,e outros J. Med. Chem. 1998, 41(4), 623; e Yin, e outros, Molecular Pharmacology, 2003, 63(1), 211-223, cujas revelações integrais são aqui incorporadas na integra.
Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são moduladores seletivos de receptor de androgênio. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são agentes de ligação de receptor de androgênio seletivos. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de fazer e métodos de utilizar moduladores de receptor de androgênio e/ou agentes de ligação de androgênio fornecidos aqui. Em certas modalidades, moduladores de androgênio seletivo são agonistas, agonistas parciais, e/ou antagonistas para o receptor de androgênio.
Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm uma estrutura selecionada entre fórmula I ou fórmula II:
Figure img0014
Figure img0015
Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, R1 é selecionado entre alquila C1-C4 opcionalmente substituída, heteroalquila Ci- C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre alquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre alquinila C2~C4, heteroalquinila C2~C4, haloalquinila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C4, e haloalquila C1-C4. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci~ C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmente saturada, e haloalquila C1-C4 totalmente saturada. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, e haloalquenila C2- C4. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, e haloalquinila C2-C4.
Em certas modalidades, R1 é selecionado entre alquila C1-C4 opcionalmente substituída, heteroalquila Ci~ C4, e haloalquila C1-C4. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre alquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmente saturada, e haloalquila C1-C4 totalmente saturada. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, e haloalquenila C2-C4. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, e haloalquinila C2-C4.
Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, ácido acético e formila.
Em certas modalidades, R1 é selecionado entre metila, etila, propila, ácido acético e formila.
Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, R3 é selecionado entre alquila C1-C4, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre alquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre alquenila C2-C4, heteroalquenila C2- C4, haloalquenila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, hidroximetila, trifluorometila, fenila, etilcarboxilato, acetil, 4-metoxifenil, 4- fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-fluorofenil, 4- clorofenil, 3-clorofenil, 3-bromofenil, 3-nitrofenil, 4- hidróxi fenil, 3,4-diclorofenil, 3,5-bis-trifluorometil fenil, 3-trifluorometil fenil, tien-2-ila, 4- trifluorometilfenila e 4-metilfenila.
Em certas modalidades, R3 é selecionado entre metila, etila, hidroximetila, trifluorometila, fenila, etil carboxilato, acetil, 4-metoxifenil, 4-fluorofenil, 2,4- difluorofenil, 2-fluorofenil, 4-clorofenil, 3-clorofenil, 3-bromofenil, 3-nitrofenil, 4-hidroxifenil, 3,4- diclorofenil, 3,5-bis-trifluorometilfenil, 3- trifluorometilfenil, tien-2-ila, 4-trifluorometilfenila e 4-metilfenila.
Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, hidroximetila e trifluorometila.
Em certas modalidades, R3 é selecionado entre metila, etila, hidróxi metila e trifluorometila.
Em certas modalidades, R1 e R3 tomados juntos formam um anel carbocíclico C3-C3. Em certas modalidades, R1 e R3 tomados juntos formam um anel de arila cB-Cg. Em certas modalidades, R1 e R3 tomados juntos formam uma cicloalquila Cs-Cg.
Em certas modalidades, Ri e R3 tomados juntos formam um ciclopentano, ciclopenteno, cicloexano ou cicloexeno. Em certas modalidades, Ri e Rs tomados juntos formam um ciclopenteno. Em certas modalidades, Ri e Rs tomados juntos formam um ciclopenteno. Em certas modalidades, Ri e R3 tomados juntos formam um cicloexano. Em certas modalidades, Ri e Rs tomados juntos formam um cicloexeno.
Em certas modalidades, R2 e R4 é cada um hidrogênio. Em certas modalidades, R2 e R4 formam juntos uma ligação.
Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci-Cs, haloalquila Ci-Cs, heteroalquila Ci-Cg, aril alquila C7-C10, e heteroaril alquila C2-C8. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci-Cs totalmente saturada, haloalquila Ci-Cs totalmente saturada, heteroalquila Ci-Cg totalmente saturada, arilalquila C7-C10 totalmente saturada e heteroarilalquila Cg-Cs totalmente saturada. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, alquenila Ci-Cδ, haloalquenila Ci-Cs, heteroalquenila Ci-Cs, arilalquila C7-C10 e heteroarilalquila Cg-Cs. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, alquinila Ci-Cs, haloalquinila Ci-Cs, heteroalquinila Ci-Cs, aril alquila C7-C10 e heteroarilalquila C2-C8.
Em certas modalidades, R5 é selecionado entre alquila Ci-Cs, haloalquila Ci-Cs, heteroalquila Ci-Cs, aril alquila C7-C10, e heteroarilalquila Cg-Cs. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre alquila Ci-Cs totalmente saturada, haloalquila Ci-Cs totalmente saturada, heteroalquila C1-C3 totalmente saturada, arilalquila C7-C10 totalmente saturada e heteroarilalquila C2-C3 totalmente saturada. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre alquenila Ci-Cs, haloalquenila Ci-Cs, heteroalquenila C2-C8, arilalquila C7-C1I e heteroarilalquila C2-C3. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre alquinila Ci-Cs, haloalquinila Ci-Cs, heteroalquinila Ci-Cs, aril alquila C7- C10 e heteroaril alquila C2-C8.
Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2-hidróxi etila, 2,2-dimetil propila, 2-tiofen-2-il-etila, 2,2-difluoroetila, fenil metila, 3,3,3-trifluoropropil, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, 2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutil, 3,3,3-trifluoropropil, metilfenila, 2- tien-2-il etila, 2-hidroxietila e 2-hidróxi-3,3,3- trifluoropropil.
Em certas modalidades, R5 é selecionado entre metila, etila, propila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2,2- difluoroetila, 2-hidroxietila, 2,2-dimetilpropila, 2- tiofen-2-il-etila, 2,2-difluoroetila, fenilmetila, 3,3,3- trifluoropropil, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropil, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil, 3,3,3- trifluoropropil, metilfenila, 2-tien-2-il etila, 2- hidroxietila e 2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil.
Em certas modalidades, R6 é hidrogênio. Em certas modalidades R6é F.
Em certas modalidades, R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalila opcionalmente substituida, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R7 é selecionado entre hidrogênio, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituida, e arila opcionalmente substituida. Em certas modalidades, é R7 selecionado entre hidrogênio, alquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroalila opcionalmente substituida, e arila opcionalmente substituida.
Em certas modalidades R7 é selecionado entre alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R7 é selecionado entre alquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R7 é selecionado entre alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R7 é selecionado entre alquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, R7 é selecionado entre hidrogênio e alquila C1-C4.
Em certas modalidades, R7 é selecionado entre metila e etila.
Em certas modalidades, R8 é selecionado entre hidrogênio, F, e hidroxila.
Em certas modalidades, R8 é selecionado entre F e hidroxila.
Em certas modalidades, R9 é selecionado entre hidrogênio, F, e hidroxila.
Em certas modalidades, R9é selecionado entre F e hidroxila.
Em certas modalidades, R10é selecionado entre hidroxila, Cl, Br, fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4.
Em certas modalidades, R10é selecionado entre hidroxila, Cl, Br, fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C5 opcionalmente substituída, alquenila C2-C4 e alquinila C2- C4, em que se R10 é uma alquinila C2-C4, então R8e R9 não existem. Em certas modalidades, R10é uma heteroalquila Ci- C5 substituída. Em certas modalidades, R10é uma heteroalquila C1-C5 substituída com um grupo hidróxi.
Em certas modalidades, R10é selecionado entre hidroxila, Cl, fluoroalquila C1-C3, e heteroalquila C1-C3.
Em certas modalidades, R10é selecionado entre hidroxila, Cl, fluoroalquila C1-C3, e heteroalquila C1-C3.
Em certas modalidades, R10é selecionado entre hidroxila, Cloro, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- hidróxi-prop-2-il, acetoxi, fluorometila, e acetoximetila.
Em certas modalidades, um composto de fórnmula lou fórmula II é um modulador seletivo de receptor de androgênio. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um agonista seletivo de receptor de androgênio. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um antagonista seletivo de receptor de androgênio. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um agonista parcial seletivo de receptor de androgênio. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um modulador de androgênio seletivo de tecido-especifico. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um modulador de androgênio seletivo de gen-especifico. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um composto ligante de receptor de androgênio seletivo.
Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm uma estrutura da Fórmula III:
Figure img0016
em que: R11é alquila C1-C4; R12 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, hidroximetila, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída; ou R11 e R12, tomados juntos, formam um anel carbocíclico C3-C8; onde se R11e R12tomados juntos formarem um anel carbocíclico C3-C8, então R16não é Cl ou F R14é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxila e alquila C1-C3; R15 é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxila e alquila C1-C3; R13 é hidrogênio; ou R13 e R16, tomados juntos, formam uma ligação; onde se R13 e R16 tomados juntos formarem uma ligação então R14 e R15 é cada um alquila C1-C4; R16 é selecionado entre hidroxila, Cl, F, Br, fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4 e alquinila C2-C4; onde se R13 for F, então R12 é hidroximetila ou haloalquila C1-C4; n é 0 ou 1; onde se n for 0, então R16 é alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4; e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.
Em certas modalidades, R11 é metila.
Em certas modalidades, R11 e R12 juntos formam um ciclopenteno.
Em certas modalidades, R12 é selecionado entre metila, hidroóximetila e trifluorometila.
Em certas modalidades, R14 é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxila ou metila.
Em certas modalidades, R15 é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxila ou metila.
Em certas modalidades, R16 é selecionado entre F, vinila, 1-metilvinila, etinila e trifluorometila.
Em certas modalidades, é fornecido aqui um composto selecionado de: 9-cloro-l,2-dimetil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 105); 9-cloro-2-etil-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 106); 9-cloro-l,2-trimetileno-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 107); 9-cloro-lmetil-2-trifluorometil-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 108); 9-cloro-2-metil-l-etil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 109); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 110); éster etilico de 9-cloro-l-metil-7-oxo-6,7- diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-2-ácido carboxilico (composto 111); 9-cloro-2-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 112); 9-cloro-l,2-tetrametileno-3,6-diidropirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 113); 9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 114); 9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3,6-diidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 115); 9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 116); 9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 117); 9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3, 6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 118); 9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 119); 9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3,6- diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 120); 2-acetil-9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 121); (9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2- f]-quinolin-l-il)-ácido acético (Composto 122); 9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3,6-diidropirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 123); 9-cloro-2-metil-l-propil-3,6-diidropirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 124); 9-cloro-1-eti1-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 125); (±)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 126); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 127) ; (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 128); (±)-9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 129); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 130); (±)-9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 131) ; (±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 132) ; (±)-9-cloro-l,3-tetrametileno-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 133); (±)-9-cloro-3-etil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 134); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-l,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 135); (±)-9-cloro-l,2,3-trimetil-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 136); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-propil-l, 2,3, 6- tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 137); (±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2- dimetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 138); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 139) ; (±)-9-cloro-l,2-dimetil-l,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 140); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2-dimetilpropila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 141) ; (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il etila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 142) ; (±)-9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 143) ; (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-fenilmetila-1,2,3,6- tetraidro-pirrolo[3,2-f] quinolin-7-ona (composto 144); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 145); (±)-9-cloro-2-(3-clorofenil)-l-metil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 146); (±)-9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 147); (±)-9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin- 7-ona (composto 148); (±)-9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 149) ; (±)-9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 150); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 151); (±)-9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 152); (±)-2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 153); (±)-9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 154); (±)-9-cloro-2-(4-hidroóxifenil)l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 155); (±)-9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 156); (±) -9-cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3- (2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]- quinolin-7-ona (composto 157); (±)-9-cloro-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1- metil-3- (2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro- irrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 158); (±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 159) ; (±)-9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoro- etila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 160); (±)-9-cloro-l-metil-2-(tien-2-ila)-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 161); ( + )-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 162); (-)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 163); (±)-9-cloro-l-etil-2-(tien-2-ila)-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 164); (±)-9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoro- etila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 165) ; (±)-9-cloro-2,3-dietil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]quinolin-7-ona (Composto 166); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2- f]quinolin-7-ona (composto 167); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 168); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 169); (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 170); (±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-2-fenil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2- f]-quinolin-7-ona (Composto 171); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-l,2,3,6- tetraidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 172); (±)-1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 173); (±)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3, 3, 3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 174); (±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 175); (±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)- 2-etil- 1-metil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 176); (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3, 3, 3- pentafluoropropil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 177); (±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil- 9-trifluorometil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 178); (±)-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 179); (±)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3, 3, 3- trifluoropropi1)—1,2,3,6—tetraidro—pirrolo[3,2—f]—quinolin— 7-ona (Composto 180); (+)-2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9- trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 181); (±)-1,2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil-9- trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 182); 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 183); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 184); 9-cloro-l-θtil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 185); 9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 186); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 187); 3-benzil-9~cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H- pirrolo[3,2-f]-quinolina-l-carbaldeido (Composto 188); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etila)-3, 6- diidro-pirrolo [3,2-f ] -quinolin-7- ona (Composto 189); 9-cloro-3-(2-hidroxietil)-1,2-dimetila-3, 6- diidro-pirrolo [3,2-f ] -quinolin-7-ona (composto 190); 9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 191); 9-cloro-3-(2-hidroxietila)-2-metil-7-oxo-6,7- diidro-3H-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 192); 9-cloro-3-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 193); 9-cloro-2- (4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 194); 9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 195); 9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-3,6-diidro- pirrolo [3, 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 196); 9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 197) ; 2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2, 2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 198); 9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 199) ; 9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 200); 9-cloro-l-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 201); 9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 202); 9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 203); 9-cloro-l-metil-2-(4-metilfenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 204); 9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 205); 9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 206) ; 9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 207); 9-cloro-l,2,3-trimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 208); 9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7 ona (composto 209); 9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 210); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 211); 9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 212); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 213); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 214); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 215); 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 216); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3, 3- trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 217); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 2-fenil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 218) ; 1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 219); 1,2-dimetil-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 220); 1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3, 3- trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 221); 9-cloro-3- (2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l- metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 222) ; 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 223) ; 3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 224); 2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 225); 2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3, 3- trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 226); 1,2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 227) ; 2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 228) ; 9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil) -2- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 229) ; 9-cloro-2-hidroximetil-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 230) ; (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-propil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 231) ; (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-propil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 232) ; (±)-9-cloro-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]- quinolin-7-ona (composto 233); l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,9-bis- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 234) ; 2-hidroximetil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)- 9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 235) ; 3-alil-l,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo [3,2-f]quinolin-7- ona (composto 236); 1,2-dimetil-3-(2-metilalil)-9-trifluorometil-3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7 ona (composto 237); 1,2-dimetil-3-(2-metilprop-l-enil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 238) ; 3-(3-hidróxi-3-metilbutila)-1,2-dimetil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 239); 1,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)-9-trifluorometil- 3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 240); 3- (2-acetoxietil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 241); 1,2-dimetil-3-(prop-2-inil)-9-trifluorometil-3, 6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 242); (±)-lr2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 243); (+)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 244); (-)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 245); (±)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9- trifluorometil-1,2-trimetileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 246); (±)-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 247); 1,2-dimetil-3-(3-fluoropropil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 248); 1,2-dimetil-3-(3-hidróxipropil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 249); 3-(3-acetoxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 250); e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos. Em certas modalidades, é fornecido aqui um composto selecionado entre: 9-cloro-2-(3-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 251) ; 9-cloro-l-meti1-2-(1,3-tiazol-2-ila)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 252); 9-cloro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 253); 9-cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 254); 9-cloro-l-metil-2-(pentafluoroetila)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 255); 9-cloro-l-metil-2-(5-metil-2-furila)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 256); 9-cloro-l-metil-2-(2-oxazolil)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 257); 9-cloro-l-metil-2-(5-metil-2-tiofenil)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 258) ; 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- tiofen-2-il-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 259); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- (trifluorometil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 260); 9-cloro-l-metil-2-(2-furil)-3-(2,2,3,3, 3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona; (Composto 261); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 2(1,3-tiazol-2-ila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 262); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(4- piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 263) ; 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(3- piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 264) ; 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(2- piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 2 65) ; 9-cloro-l-metil-2-(oxazol-2-ila)-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 266); 9-cloro-l-metil-2-(5-metil-furano-2-ila) -3- (2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 267); 9-cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-ila)-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 268); 9-cloro-l-(3-cloropropil)-2-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 269); 9-cloro-l-(3-iodopropil)-2-metil-3-(2,2,3, 3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 270); (S)-9-cloro-l-metil-2-fenila-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 271) ; (S)-9-cloro-l-metil-2-tiofen-2-ila-3-(3, 3,3- trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 272); (S)-9-cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro- 2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 273) ; (S)-9-cloro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro- 2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 274); (S)-9-cloro-l-metil-2-(2-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro- 2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 275) ; (S)-9-cloro-l-metil-2-(1,3-tiazol-2-ila)-3-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 276); (S)-9-cloro-2-(2-furil)-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 277); (R)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 278); rac-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 279); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 280); (R)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 281); (R)-9-cloro-l-metil-2-tiofen-2-ila-3-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 282); (R)-9-cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro- 2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 283); (R)-9-cloro-l-metil-2-(5-metilfurano-2-ila)-3-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 284); (R)-9-cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-ila)-3-(3, 3, 3- trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 285); 2-etil-3-(3-hidroxipropil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 286); 9-cloro-l,2-dimetil- 3-(3-hidroxipropil)-3,6-diidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 287); 3-(3-bromopropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 288); 1,2-dimetil-3-[3-(2-hidroxietilamino)-propil]-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 289); 9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-3, 6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 290); (S)-9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-3dimetil-3, 6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 291); (R)-9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 292); 3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 293); 3- (3-cloro-2-hidroxipropil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 294); (S)-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 295); (R)-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 296); 9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-2-etil-l-metil-3, 6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 297); 3-{2-[2-(2-hidroxietóxi)-etóxi]-etil}-1,2-dimeti1-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 298); e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.
Certos compostos fornecidos aqui podem existir como estereoisômeros incluindo isômeros ópticos. A presente revelação pretende incluir todos os estereoisômeros e tanto as misturas racêmicas de tais estereoisômeros bem como os enantiômeros individuais que podem ser separados de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica.
C. Preparação dos compostos
Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem ser sintetizados utilizando os seguintes esquemas de sintese. Em cada um dos Esquemas os grupos R correspondem às definições descritas acima. ESQUEMA I
Figure img0017
Esquema I descreve a síntese de análogos de indol/indolina angular e linear da estrutura 6. 0 tratamento de 6-amino-2-quinolinonas da estrutura 1 com NaNθ2 em condições fortemente acidicas como HCI concentrado seguido por redução do sal de diazônio gera hidrazinas da estrutura 2. A reação do composto da estrutura 2 com uma cetona como a estrutura 3 em condições acidicas proporciona pirroloquinolinonas das estruturas 4. A alquilação redutiva do átomo de nitrogênio indol na estrutura 4 com um ácido na presença de um agente de redução como NaBH4 resulta na formação dos produtos reduzidos e alquilados da estrutura 5. A oxidação da estrutura 5 provê análogos da estrutura 6.
Figure img0018
O Esquema II descreve a síntese de análogos de indol/indolina angular e linear da estrutura 12. O tratamento de 6-amino-2-quinolinonas protegidas da estrutura 7 com agentes de alquilação gera aminas alquiladas da estrutura 8. A reação do composto da estrutura 8 com NaNCt sob condições acídicas fornece os compostos N-nitroso da estrutura 9. A redução dos compostos N-nitroso com LiAlEU gera hidrazinas da estrutura 10. 0 tratamento com uma cetona como a estrutura 11 em condições acídicas fornece pirroloquinolinonas das estruturas 12. ESQUEMA III
Figure img0019
O Esquema III descreve outra rota sintética alternativa dos compostos da estrutura 12. 0 tratamento das pirroloquinolonas angulares de estrutura 4 com POCls provê as cloroquinolinas da estrutura 13. A alquilação dos intermediários 13 para introduzir R5fornece produtos da estrutura 14. A hidrólise da cloroquinolina 14 gera compostos finais da estrutura 12.
Em certas modalidades, é fornecido aqui um sal correspondendo a quaisquer dos compostos fornecidos aqui. Em certas modalidades, o sal correspondendo a um modulador de receptor de androgênio seletivo ou agente de ligação de androgênio seletivo é fornecido aqui. Em certas modalidades, um sal é obtido pela reação de um composto com um ácido inorgânico, como ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicilico, e similares. Em certas modalidades, obtém-se um sal pela reação de um composto com uma base para formar um sal como um sal de amónio, um sal de metal alcalino, como sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, como sal de cálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas como dicicloexilamina, N—metil—D—glucamina, tris(hidroximetil)— metil amina, e sais como aminoácidos como arginina, lisina, etc.
Em certas modalidades, um ou mais átomos de carbono de um composto fornecido aqui é substituído com silício. Vide, por exemplo, WO 03/037905A1; Tacke e Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986); Bains e Tacke, Curr. Opin. Drug Discov. Devei. Jul: 6(4): 526-43 (2003). Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui incluindo um ou mais átomos de silício possuem certas propriedades desejadas, incluindo, porém não limitado a, maior estabilidade e/ou meia—vida mais longa em um paciente, quando comparado com o mesmo composto no qual nenhum dos átomos de carbono foi substituído com um átomo de silício.
D. Formulação de composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas fornecidas aqui incluem quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos moduladores de atividade de receptor de androgênio fornecidos aqui que são úteis na prevenção, tratamento ou melhora de um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios associados à atividade de receptor de androgênio. Essa prevenção, tratamento ou melhora de doenças ou distúrbios inclui, porém não é limitada, a, manutenção de resistência e função muscular (por exemplo, nos idosos); reversão ou prevenção de fragilidade ou declínio funcional relacionado à idade ("ARFD") nos idosos (por exemplo, sarcopenia); tratamento de efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; prevenção e/ou tratamento de massa óssea reduzida, densidade óssea reduzida ou crescimento ósseo reduzido (por exemplo, osteoporose e osteopenia); tratamento de síndrome de fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; tratamento de síndrome de fadiga aguda e perda muscular após cirurgia eletiva (por exemplo, reabilitação pós-cirúrgica); aceleração de cicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fratura óssea (como aceleração da recuperação de pacientes com fratura no quadril); aceleração de cura de fraturas complicadas, por exemplo, osteogênese de distração; em substituição de articulação; prevenção de formação de aderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo ou crescimento de dente; manutenção de função sensória (por exemplo, audição, visão olfato e paladar); tratamento de doença periodontal; tratamento de emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica do figado, AIDS, imponderabilidade, caquexia câncer, recuperação de trauma e queimadura, estado catabólico crônico (por exemplo, coma, distúrbios alimentares (por exemplo, anorexia) e quimioterapia) ; tratamento de cardiomiopatia; tratamento de sindrome de intestino curto; tratamento de sindrome de intestino irritável; tratamento de doença inflamatória de intestino; tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa; tratamento de complicações associadas a transplante; tratamento de estatura baixa fisiológica incluindo crianças com deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixa associada à doença crônica; tratamento de obesidade e retardo de crescimento associado à obesidade; tratamento de anorexia (por exemplo, associado a caquexia ou envelhecimento); tratamento de hipercortisolismo e sindrome de Cushing; doença de Paget; tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátil de hormônio de crescimento; tratamento de osteocondro- displasias; tratamento de depressão, nervosismo, irritabilidade e stress; tratamento de energia mental reduzida e baixa autoestima (por exemplo, motivação/positividade) ; melhora de função cognitiva (por exemplo, o tratamento de demência, incluindo doença de Alzheimer e perda de memória de curto prazo); tratamento de catabolismo com relação à disfunção pulmonar e dependência de ventilação; tratamento de disfunção cardíaca (por exemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio, hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva); diminuição da pressão sanguínea; proteção contra disfunção ventricular ou prevenção de eventos de reperfusão; tratamento de adultos em diálise crônica; reversão ou diminuição do estado catabólico de envelhecimento; atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteína após trauma (por exemplo, reversão do estado catabólico associado á cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD, etc.); redução de caquexia e perda de proteína devido à doença crônica como câncer ou AIDS; tratamento de hiperinsulinemia incluindo nesidioblastose; tratamento de pacientes com imunossupressão; tratamento de emaciação com relação à esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos; promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura da pele; tratamento de homeostase metabólica e homeostase renal (por exemplo, no idoso frágil); estimulação de osteoblastos, remodelagem óssea e crescimento de cartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamento de resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamíferos (por exemplo, seres humanos); tratamento de resistência à insulina no coração; melhora de qualidade de sono e correção do hiposomatotropismo relativo de senescência devido a aumento elevado em sono REM e diminuição em latência REM; tratamento de hipotermia; tratamento de insuficiência cardíaca congestiva; tratamento de lipodistrofia (por exemplo, em pacientes em terapias de HIV ou AIDS como inibidores de protease); tratamento de atrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade fisica, condições com peso reduzido ou repouso em leito); tratamento de dano musculoesquelético (por exemplo, no idoso); melhora da função pulmonar geral; tratamento de distúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico de doença critica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne, seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade, hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias da próstata (por exemplo, câncer metastático avançado da próstata), e células de tumor maligno incluindo o receptor de androgênio, como é o caso para cânceres de mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, figado e rim; cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon; osteossarcoma; hipercalcemia de malignidade; doença óssea metastática; tratamento de espermatogênese, endometriose e sindrome de ovário policistico; neutralização de pré- eclâmpsia, eclâmpsia de gravidez e parto pré-termo; tratamento de sindrome pré-menstrual; tratamento de secura vaginal; niveis diminuídos de testosterona relacionados à idade em homens, menopausa masculina, hipogonadismo, reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina e feminina (Por exemplo, disfunção erétil, desejo sexual diminuído, bem estar sexual, libido diminuída), contracepção masculina e feminina, perda de cabelo, Sindrome de Reaven e o aumento de desempenho/resistência muscular e óssea.
As composições incluem um ou mais compostos fornecidos aqui. Os compostos são formulados em preparados farmacêuticos apropriados como soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos dispersáveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação contínua ou elixires, para administração oral ou em soluções estéreis ou suspensões para administração oral, bem como preparado de adesivo transdérmico e inaladores de pó seco. Tipicamente, os compostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticas utilizando técnicas e procedimentos bem conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage forms, quarta edição, 1985, 126).
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui é preparada utilizando técnicas conhecidas, incluindo, porém não limitada a, processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, processos de retenção ou formação de comprimidos.
Nas composições, concentrações eficazes de um ou mais compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis é (são) misturados com um veiculo farmacêutico apropriado. Os compostos podem ser derivatizados como os sais correspondentes, ésteres, éteres ou ésteres de enol, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-drogas antes da formulação, como descrito acima. As concentrações dos compostos nas composições são eficazes para fornecimento de uma quantidade, após administração, que trata, evita, ou melhora um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios associados à atividade de androgênio ou nos quais a atividade de androgênio esteja envolvida. Essa prevenção, tratamento ou melhora de doenças ou distúrbios inclui, porém não é limitada a, manutenção de resistência e função muscular (por exemplo, nos idosos); reversão ou prevenção de fragilidade ou declínio funcional relacionado à idade ("ARFD") nos idosos (por exemplo, sarcopenia); tratamento de efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; prevenção e/ou tratamento de massa óssea reduzida, densidade óssea reduzida ou crescimento ósseo reduzido (por exemplo, osteoporose e osteopenia); tratamento de síndrome de fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; tratamento de síndrome de fadiga aguda e perda muscular após cirurgia eletiva (por exemplo, reabilitação pós-cirúrgica); aceleração de cicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fratura óssea (como aceleração da recuperação de pacientes com fratura no quadril); aceleração de cura de fraturas complicadas, por exemplo, osteogênese de distração; em substituição de articulação; prevenção de formação de aderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo ou crescimento de dente; manutenção de função sensória (por exemplo, audição, visão olfato e paladar); tratamento de doença periodontal; tratamento de emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica do fígado, AIDS, imponderabilidade, caquexia câncer, recuperação de trauma e queimadura, estado catabólico crônico (por exemplo, coma, distúrbios alimentares (por exemplo, anorexia) e quimioterapia); tratamento de cardiomiopatia; tratamento de síndrome de intestino curto; tratamento de síndrome de intestino irritável; tratamento de doença inflamatória de intestino; tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa; tratamento de complicações associadas a transplante; tratamento de estatura baixa fisiológica incluindo crianças com deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixa associada à doença crônica; tratamento de obesidade e retardo de crescimento associado à obesidade; tratamento de anorexia (por exemplo, associado a caquexia ou envelhecimento); tratamento de hipercortisolismo e síndrome de Cushing; doença de Paget; tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátil de hormônio de crescimento; tratamento de osteocondro- displasias; tratamento de depressão, nervosismo, irritabilidade e stress; tratamento de energia mental reduzida e baixa autoestima (por exemplo, motivação/positividade) ; melhora de função cognitiva (por exemplo, o tratamento de demência, incluindo doença de Alzheimer e perda de memória de curto prazo); tratamento de catabolismo com relação à disfunção pulmonar e dependência de ventilação; tratamento de disfunção cardiaca (por exemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio, hipertrofia cardiaca ou insuficiência cardiaca congestiva); diminuição da pressão sanguínea; proteção contra disfunção ventricular ou prevenção de eventos de reperfusão; tratamento de adultos em diálise crônica; reversão ou diminuição do estado catabólico de envelhecimento; atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteína após trauma (por exemplo, reversão do estado catabólico associado à cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD, etc.); redução de caquexia e perda de proteína devido à doença crônica como câncer ou AIDS; tratamento de hiperinsulinemia incluindo nesidioblastose; tratamento de pacientes com imunossupressão; tratamento de emaciação com relação à esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos; promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura da pele; tratamento de homeostase metabólica e homeostase renal (por exemplo, no idoso frágil); estimulação de osteoblastos, remodelagem óssea e crescimento de cartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamento de resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamíferos (por exemplo, seres humanos); tratamento de resistência à insulina no coração; melhora de qualidade de sono e correção do hiposomatotropismo relativo de senescência devido ao aumento elevado em sono REM e diminuição em latência REM; tratamento de hipotermia; tratamento de insuficiência cardíaca congestiva; tratamento de lipodistrofia (por exemplo, em pacientes em terapias de HIV ou AIDS como inibidores de protease); tratamento de atrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade física, condições com peso reduzido ou repouso em leito); tratamento de dano musculoesquelético (por exemplo, no idoso); melhora da função pulmonar geral; tratamento de distúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico de doença crítica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne, seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade, hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias da próstata (por exemplo, câncer metastático avançado da próstata), e células de tumor maligno incluindo o receptor de androgênio, como é o caso para cânceres de mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, fígado e rim; cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon; osteossarcoma; hipercalcemia de malignidade; doença óssea metastática; tratamento de espermatogênese, endometriose e síndrome de ovário policístico; neutralização de pré- eclâmpsia, eclâmpsia de gravidez e parto pré-termo; tratamento de síndrome pré-menstrual; tratamento de secura vaginal; níveis diminuídos de testosterona relacionados à idade em homens, menopausa masculina, hipogonadismo, reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina e feminina (Por exemplo, disfunção erétil, desejo sexual diminuído, bem estar sexual, libido diminuída), contracepção masculina e feminina, perda de cabelo, Síndrome de Reaven e o aumento de desempenho/resistência muscular e óssea.
Tipicamente, as composições são formuladas para administração em dosagem única. Para formular uma composição, a fração de peso do composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou de outro modo misturada em um veículo seletivo em uma concentração eficaz de tal modo que a condição tratada é aliviada ou melhorada. Veiculos ou carreadores farmacêuticos apropriados para administração dos compostos fornecidos aqui incluem quaisquer tais veiculos conhecidos daqueles versados na técnica como sendo apropriados para o modo de administração especifico.
Além disso, os compostos podem ser formulados como o ingrediente farmaceuticamente ativo único na composição ou podem ser combinados com outros ingredientes ativos. Suspensões de lipossoma, incluindo lipossomas alvejados para o tecido, como lipossomas alvejados para tumor, também podem ser apropriados como veiculos farmaceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, formulações de lipossoma podem ser preparadas como descrito na Patente US número 4.522.811. Em resumo, lipossomas como vesiculas multilamelares (MLV's) podem ser formados por secagem de colina fosfatidila de ovo e serina fosfatidila de cérebro (razão mola 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto fornecido aqui em cátions divalentes sem solução salina tamponada com fosfato (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que a pelicula de lipideo seja dispersa. As vesiculas resultantes são lavadas para retirar o composto não encapsulado, formadas em pelotas por centrifugação, e então suspensas novamente em PBS.
O composto ativo é incluido no veiculo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no paciente tratado.
A concentração do composto ativo na composição farmacêutica dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do composto ativo, características fisico-quimicas do composto, programa de dosagem, e guantidade administrada bem como outros fatores conhecidos por agueles versados na técnica. Por exemplo, a guantidade gue é fornecida é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas das doenças ou distúrbios associados à atividade de androgênio ou nos guais a atividade de androgênio esteja envolvida, como descrito agui.
A quantidade eficaz de um composto fornecido agui pode ser determinada por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica, e inclui guantidades exemplares de dosagem para um mamifero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corpóreo de composto ativo por dia, que pode ser administrado em uma dose única ou na forma de doses divididas, individuais, como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nivel de dose especifico e frequência de dosagem para qualquer indivíduo específico podem variar e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, estabilidade metabólica e extensão de ação daquele composto, espécie, idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, modo e horário de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, e gravidade da condição específica.
O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido em um número de doses menores a serem administrados em intervalos de tempo. É entendido que a dosagem precisa e duração de tratamento é uma função da doença sendo tratada e pode ser determinado empiricamente utilizando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que concentrações e valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser adicionalmente entendido que para qualquer indivíduo específico, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados através do tempo de acordo com a necessidade individual e a decisão profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração expostas aqui são somente exemplares e não pretendem limitar o âmbito ou prática dos compostos, composições, métodos e outra matéria aqui fornecida.
Derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos, bases, éteres e ésteres de enol, sais, ésteres, hidratos, solvatos e formas de pró-medicamento. 0 derivado é selecionado de tal modo que suas propriedades farmacocinéticas sejam superiores ao composto neutro correspondente.
Desse modo, concentrações ou quantidades efetivas de um ou mais dos compostos descritos aqui ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são misturadas com um veículo ou portador farmacêutico apropriado para administração sistêmica, tópica ou local para formar composições farmacêuticas. Os compostos estão incluídos em uma quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas de, ou para tratar ou evitar doenças ou distúrbios associados à atividade de receptor de androgênio ou nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida, como descrito aqui. A concentração de composto ativo na composição dependerá das taxas de absorção, inativação, excreção do composto ativo, programa de dosagem, quantidade administrada, formulação específica bem como outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica.
As composições pretendem ser administradas por uma via apropriada, incluindo via oral em forma de cápsulas, tabletes, grânulos, pós ou formulações líquidas incluindo xaropes; por via parenteral, como subcutânea, intravenosa, intramuscular, com técnicas de injeção infusão ou inteasternal (como soluções ou suspensões aq. Ou não aq. Injetáveis); por via nasal como por pulverização por inalação; por via tópica, como na forma de um creme ou ungüento; por via retal como na forma de supositórios; por via lipossomal e por via local. As composições podem estar em forma liquida, semi-liquida ou sólida e são formuladas em um modo apropriado para cada via de administração. Em certas modalidades, a administração da formulação inclui modos de administração parenteral e oral. Em uma modalidade, as composições são administradas por via oral.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas aqui contendo um ou mais compostos fornecidos aqui são um sólido (por exemplo, um pó, comprimido e/ou cápsula). Em certas dessas modalidades, um sólido a composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui é preparado utilizando ingredientes conhecidos na técnica, incluindo, porém não limitados a amidos, acúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui é formulada como um preparado de depósito. Certos desses preparados de depósito são tipicamente de atuação mais longa do que os preparados não de depósito. Em certas modalidades, tais preparados são administrados por implante (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Em certas modalidades, preparados de depósito são preparados utilizando materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de ion, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui contém um sistema de fornecimento. Os exemplos de sistemas de fornecimento incluem, porém não são limitados a, lipossomas e emulsões. Certos sistemas de fornecimento são úteis para preparar certas composições farmacêuticas incluindo aquelas compreendendo compostos hidrofóbicos. Em certas modalidades, certos solventes orgânicos como sulfóxido de dimetila são utilizados.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui contém uma ou mais moléculas de fornecimento especificas de tecido projetadas para fornecer a composição farmacêutica a tipos específicos de células ou tecidos. Por exemplo, em certas modalidades, composições farmacêuticas incluem lipossomas revestidos com um anticorpo especifico de tecido.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui contém um sistema de co-solvente. Certos desses sistemas de co-solvente contêm, por exemplo, álcool de benzila, um tensoativo não polar, um polimero orgânico miscivel em água, e uma fase aquosa. Em certas modalidades, tais sistemas de co-solvente são utilizados para compostos hidrofóbicos. Um exemplo não limitador de tal sistema de co-solvente é o sistema co-solvente VPD, que é uma solução de etanol absoluto compreendendo 3% p/v de álcool de benzila, 8% p/v do tensoativo não polar Polissorbato 80™ e 65% p/v de polietilenoglicol 300. As proporções desses sistemas de co-solvente podem variar consideravelmente sem alterar significativamente suas características de toxicidade e solubilidade. Além disso, a identidade de componentes de co-solvente pode ser variada: por exemplo, outros tensoativos podem ser utilizados em vez de Polissorbato 80™, o tamanho de fração de polietilenoglicol pode ser variado; outros polimeros biocompativeis podem substituir polietilenoglicol, por exemplo, polivinil pirrolidona; e outros açucares ou polissacarideos podem substituir dextrose.
Em certas modalidades, soluções ou suspensões utilizadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir quaisquer dos seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietilenoglicol, glicerina, propilenoglicol ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos, como álcool de benzila e metil parabéns; antioxidantes, como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes de quelação, como ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA); tampões, como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. Preparados parenterais podem ser encerrados em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose única ou múltipla feitos de vidro, plástico ou outro material apropriado.
Em casos nos quais os compostos apresentam solubilidade insuficiente, os métodos para solubilizar compostos podem ser utilizados. Tais métodos são conhecidos por aqueles versados nessa técnica e incluem, porém não são limitados a, utilizar co-solventes, como sulfóxido de dimetila (DMSO), utilizar tensoativos, como TWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Derivados dos compostos, como pró-drogas dos compostos podem ser utilizadas na formulação de composições farmacêuticas eficazes.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui contém um sistema de liberação controlada. Um exemplo não limitador desse sistema de liberação controlada é uma matriz semi-permeável de polímeros hidrofóbicos sólidos. Em certas modalidades, sistemas de liberação controlada podem, dependendo de sua natureza quimica, liberar compostos durante um periodo de horas, dias, semanas ou meses.
Em certas modalidades, após mistura ou adição do(s) composto(s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou similar. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no veiculo ou portador selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser empiricamente determinada.
As composições farmacêuticas são fornecidas para administração a seres humanos e animais em formas de dosagem de unidade, como comprimidos, cápsulas, pilulas, pós, grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis, e soluções ou suspensões orais, e emulsões de óleo-água contendo quantidades apropriadas dos compostos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos farmaceuticamente ativos e derivados dos mesmos são tipicamente formulados e administrados em formas de dosagem de unidade ou formas de dosagem múltipla. Formas de dose de unidade como utilizado aqui se refere a unidades fisicamente distintas apropriadas para indivíduos humanos e animais e individualmente embaladas como conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação ao veículo, portador ou diluente farmacêutico exigido. Os exemplos de formas de dosagem unitária incluem ampolas e seringas e comprimidos ou cápsulas individualmente embalados. Formas de dosagem de unidade podem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem de unidade idênticas embaladas em um recipiente único para ser administrada em forma de dose unitária segregada. Os exemplos de formas de dose múltipla incluem fracos, garrafas ou comprimidos ou cápsulas ou garrafas de meio litro ou litro. Consequentemente, a forma de dose múltipla é um múltiplo de doses unitárias que não são segregadas na embalagem.
A composição pode conter juntamente com o ingrediente ativo: um diluente como lactose, sacarose, fosfato de dicálcio, ou carboximetil celulose; um lubrificante, como estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco; e um aglutinante como amido, gomas naturais, como goma acácia gelatina, glicose, melado, polivinil pirrolidina, celuloses e derivados dos mesmos, povidona, crospovidonas e outros tais aglutinantes conhecidos por aqueles versados na técnica. Composições farmaceuticamente administráveis líquidas podem, por exemplo, ser preparadas pela dissolução, dispersão, ou de outro modo mistura de um composto ativo como definido acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo, como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol e similares, para desse modo formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas como agentes umectantes, agentes emulsificantes ou agentes solubilizantes, agentes de tamponamento de pH e similares, por exemplo, acetato, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de sódio trietanol amina, oleato de trietanol amina e outros tais agentes. Os métodos efetivos de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles versados nessa técnica; por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 15a edição, 1975. A composição ou formulação a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade do composto ativo em uma quantidade suficiente para aliviar os sintomas do indivíduo tratado.
Formas ou composições de dosagem contendo ingrediente ativo na faixa de 0,005% a 100% com o restante composto de veiculo não tóxico podem ser preparadas. Para administração oral, uma composição não tóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregados, como, por exemplo, tipos farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose de sódio, glicose, sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina de sódio. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós e formulações de liberação controlada, como, porém não limitado a, implantes e sistemas de fornecimento microencapsulado, e polimeros biocompativeis, biodegradáveis, como colágeno, acetato de etileno vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico e outros. Métodos para preparação dessas composições são conhecidos por aqueles versados na técnica. As composições consideradas podem conter 0,001%-100% de ingrediente ativo, em uma modalidade 0,1-85%, em outra modalidade 75-95%.
Em certas modalidades, os compostos podem ser administrados em uma forma apropriada para liberação imediata ou liberação estendida. Liberação imediata ou liberação estendida podem ser obtidas com composições farmacêuticas apropriadas ou, particularmente no caso de liberação estendida, com dispositivos como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
Em certas modalidades, os compostos utilizados nas composições farmacêuticas podem ser fornecidos como sais farmaceuticamente aceitáveis com contra-íons farmaceuticamente compatíveis. Sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo, porém não limitados a clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas contêm um composto fornecido aqui em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para evitar, aliviar ou melhorar sintomas de uma doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo sendo tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem compreendida na capacidade daqueles versados na técnica.
As composições podem incluir outros compostos ativos para obter combinações desejadas de propriedades. Os compostos fornecidos aqui, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descrito aqui, também podem ser vantajosamente administrados para fins terapêuticos ou profiláticos juntamente com outro agente farmacológico conhecido na técnica geral como sendo de valor no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas mencionadas acima, como doenças ou distúrbios associados à atividade de receptor nuclear ou nos quais a atividade de receptor nuclear esteja envolvida. Deve ser entendido que essa terapia de combinação constitui um aspecto adicional das composições e métodos de tratamento fornecidos aqui.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui é formulada como uma pró-droga. Em certas modalidades, pró-drogas são úteis porque eles são de administração mais fácil do que a forma ativa correspondente. Por exemplo, em certos casos, uma pró-droga pode ser mais biodisponivel (por exemplo, através de administração oral) do que é a forma ativa correspondente. Em certas instâncias, uma pró- droga pode ter solubilidade aperfeiçoada em comparação com a forma ativa correspondente. Em certas modalidades, uma pró-droga é um éster. Em certas modalidades, tais pró- drogas são menos solúveis em água do que a forma ativa correspondente. Em certas instâncias, tais pró-drogas possuem transmissão superior através das células de células, onde a solubilidade de água é prejudicial à mobilidade. Em certas modalidades, o éster em tais pró- drogas é metabolicamente hidrolisado com o ácido carboxilico. Em certas instâncias o composto contendo ácido carboxilico é a forma ativa correspondente. Em certas modalidades, uma pró-droga compreende um peptideo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo de ácido. Em certas modalidades, o peptideo é metabolizado para formar a forma ativa correspondente.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui é útil para tratar uma condição ou distúrbio em um mamifero, e particularmente em um paciente humano. Vias de administração apropriadas incluem, porém não são limitadas a oral, retal, transmucosal, intestinal, enteral, tópica, supositório, através de inalação, intratecal, intraventricular, intra-peritoneal, intranasal, intraocular e parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, intramedular e subcutânea). Em certas modalidades, composições farmacêuticas são administradas para obter exposições locais em vez de sistêmicas. Por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser injetadas diretamente na área do defeito desejado (por exemplo, na área renal ou cardiaca). Em certas modalidades nas quais a composição farmacêutica é administrada localmente, o regime de dosagem é ajustado para obter uma concentração local desejada de um composto fornecido aqui.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aqui é administrado na forma de uma unidade de dosagem (por exemplo, comprimido, cápsula, bolo, etc.) Em certas modalidades, tais unidades de dosagem compreendem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 1 |ig/kg de peso corpóreo até aproximadamente 50 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem compreendem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 2 |ig/kg de peso corpóreo até aproximadamente 25 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem compreendem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 10 |lg/kg de peso corpóreo até aproximadamente 5 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas conforme necessário, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, ou quatro ou mais vezes por dia. É reconhecido por aqueles versados na técnica que a dose especifica, frequência e duração de administração depende de diversos fatores, incluindo, sem limitação, a atividade biológica desejada, a condição do paciente, e tolerância para a composição farmacêutica.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica fornecida aqui é administrada por um periodo de terapia continua. Por exemplo, uma composição farmacêutica fornecida aqui pode ser administrada durante um periodo de dias, semanas, meses ou anos.
Quantidade de dosagem, intervalo entre doses, e duração de tratamento podem ser ajustados para obter um efeito desejado. Em certas modalidades, a quantidade de dosagem e intervalo entre doses são ajustados para manter uma concentração desejada sobre o composto em um paciente. Por exemplo, em certas modalidades, a quantidade de dosagem e intervalo entre doses são ajustados para fornecer concentração de plasma de um composto fornecido aqui como uma quantidade suficiente para obter um efeito desejado. Em certas dessas modalidades a concentração de plasma é mantida acima da concentração efetiva minima (MEC). Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são administradas com um regime de dosagem projetado para manter uma concentração acima de MEC por 10-90% do tempo, entre 30-90% do tempo ou entre 50-90% do tempo.
1. Composições para administração oral
Em certas modalidades, formas de dosagem farmacêutica orais são sólidas, gel ou liquido. As formas de dosagem sólidas são comprimidos, cápsulas, grânulos, e pós a granel. Os tipos de comprimidos orais incluem pastilhas comprimidas, mastigáveis e comprimidos que podem ser revestidos entéricos, revestidos com açúcar ou revestidos com película. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina dura ou mole, enquanto grânulos e pós podem ser fornecidos em forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos por aqueles versados na técnica.
Em certas modalidades, as formulações são formas de dosagem sólidas, de preferência cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e similares podem conter qualquer um dos ingredientes seguintes ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante; um diluente; um agente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agente adoçante; e um agente aromatizante.
Em certas modalidades, composições farmacêuticas para administração oral são cápsulas de encaixe feitas de gelatina. Certas dessas cápsulas de encaixe compreendem um ou mais compostos fornecidos aqui em mistura com uma ou mais carga como lactose, aglutinantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente estabilizadores. Em certas modalidades, composições farmacêuticas para administração oral são cápsulas moles, seladas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Em certas cápsulas moles, um ou mais compostos fornecidos devem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados.
Em certas modalidades, composições farmacêuticas são preparadas para administração bucal. Certas dessas composições farmacêuticas são comprimidos ou pastilhas formuladas em modo convencional.
Os exemplos de aglutinantes para uso nas composições fornecidas aqui incluem celulose microcristalina, goma tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Lubrificantes incluem talco, amido, estearato de cálcio ou magnésio, licopódio e ácido esteárico. Diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato de dicálcio. Deslizantes incluem, porém não são limitados a, dióxido de silicio coloidal. Agentes desintegrantes incluem sódio croscarmelose, glicolato de amido de sódio, ácido alginico, alginato de sódio, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, Agar e carbóximetilcelulose. Agentes colorantes incluem, por exemplo, qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água certificados, aprovados, misturas dos mesmos; e corantes FD e C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina. Agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais como sacarina e qualquer número de aromas secos por pulverização. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraidos de plantas como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, como, porém não limitado à hortelã-pimenta e salicilato de metila. Agentes umectantes incluem monoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol e éter polioxietileno laural. Revestimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, laca, laca com amónia e ftalatos de acetato de celulose. Revestimentos de pelicula incluem hidróxi etil celulose, carboximetil celulose de sódio, polietilenoglicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.
Se administração oral for desejada, o composto poderia ser fornecido em uma composição que protege o ambiente acidico do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entérico que mantém sua integridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou outro tal ingrediente.
Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, pode conter, além do material do tipo acima, um veiculo liquido como um óleo graxo. Além disso, as formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma fisica da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como componente de um elixir, suspensão, xarope, massa fina, pulverização, goma de mascar ou similar. Um xarope pode conter, além do composto ativo, sacarose como agente adoçante e certos conservantes, corantes e substâncias corantes e aromas.
Os materiais ativos podem ser misturados também com outros materiais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada, como antiácidos, bloqueadores de H2, e diuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito aqui. Concentrações mais elevadas, até aproximadamente 98% em peso do ingrediente ativo podem ser incluidas.
Veiculos farmaceuticamente aceitáveis incluídos em comprimidos são aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes de desintegração, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes umectantes. Comprimidos revestidos entéricos, devido ao revestimento entérico resistem à ação de ácido estomacal e dissolvem ou desintegram nos intestinos alcalinos ou neutros. Comprimidos revestidos com açúcar são tabletes comprimidos aos quais diferentes camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis são aplicadas. Comprimidos revestidos com pelicula são tabletes comprimidos que foram revestidos com um polimero ou outro revestimento apropriado. Tabletes comprimidos de forma múltipla são tabletes comprimidos feitos por mais de um ciclo de compressão utilizando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis anteriormente mencionadas. Agentes corantes também podem ser utilizados nas formas de dosagem acima. Agentes adoçantes e aromatizantes são utilizados em comprimidos, revestidos com açúcar, comprimidos de forma múltipla e comprimidos mastigáveis. Agentes aromatizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de tabletes mastigáveis e pastilhas.
Formas de dosagem oral liquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não efervescentes e preparados efervescentes reconstituídos de grânulos efervescentes. Soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. Emulsões são de óleo em água ou água em óleo.
Elixires são preparados claros, adoçados e hidroalcoólicos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em elixires incluem solventes. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistema de duas fases no qual um liquido é disperso na forma de pequenos glóbulos através de outro liquido inteiro. Veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. Suspensões utilizam agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis e conservantes. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em grânulos não efervescentes, para serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral liquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes umectantes. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em grânulos efervescentes, para serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Agentes corantes e aromatizantes são utilizados em todas as formas de dosagem acima.
Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool de etila e xarope. Os exemplos de conservantes incluem glicerina, metila e propil parabeno, adição de benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Os exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos como monooleato de sorbitano polioxietileno. Agentes de suspensão incluem carboximetil celulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum e acácia. Diluentes incluem lactose e sacarose. Agentes adoçantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais como sacarina. Agentes umectantes incluem monoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol e éter de laurila polioxietileno. Adições orgânicas incluem ácido tartárico e cítrico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Agentes corantes incluem quaisquer um dos corantes FD e C solúveis em água certificados aprovados, e misturas dos mesmos. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas como frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, é preferivelmente encapsulada em uma cápsula de gelatina. Tais soluções, e a preparação e encapsulação das mesmas, são reveladas nas patentes US nos. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. Para uma forma de dosagem liquida, a solução, por exemplo, em um polietilenoglicol, pode ser diluida com uma quantidade suficiente de um veiculo liquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medido para administração.
Alternativamente, formulações orais liquidas ou semi-sólida podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerideos, ésteres de propilenoglicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros tais veiculos, e encapsulação dessas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatina dura ou mole. Outras formulações úteis incluem aquelas expostas nas patentes US números Re 28.819 e 4.358.603. Resumidamente, tais formulações incluem, porém não são limitadas àquelas contendo um composto fornecido aqui, um mono- ou poli-alquilenoglicol dialquilado, incluindo, porém não limitado a 1,2-dimetóxi metano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenoglicol- 350-éter dimetila, polietilenoglicol-550-éter dimetila, polietilenoglicol-750-éter dimetila em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol e um ou mais antioxidantes, como hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidróxi coumarinas, etanol amina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.
Outras formulações incluem, porém não são limitadas a, soluções alcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Álcoois utilizados nessas formulações são quaisquer solventes miscíveis em água farmaceuticamente aceitáveis tendo um ou mais grupos hidroxila, incluindo, porém não limitados a, propilenoglicol e etanol. Acetais incluem, porém não são limitados a, di(alquila inferior) acetais de aldeidos de alquila inferior como acetal dietila acetaldeido.
Em todas as modalidades, formulações de tabletes e cápsulas podem ser revestidas como sabido por aqueles versados na técnica para modificar ou manter dissolução do ingrediente ativo. Desse modo, por exemplo, podem ser revestidas com um revestimento entericamente digerivel convencional, como salicilato de fenila, ceras e ftalato de acetato de celulose.
Composições exemplares podem incluir diluentes de dissolução rápida como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Podem ser também incluidas em tais formulações excipientes de peso molecular elevado como celuloses (AVICEL®) , goma xantano (KELTROL®) ou polietileno glicóis (PEG), um excipiente para auxiliar a adesão mucosal como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (SCMC), e/ou copolimero de anidrido maléico (por exemplo, GANTREZ®) ; e agentes para controlar a liberação como copolimero poliacrilico (por exemplo, CARBOPOL 934®) . Lubrificantes, deslizantes, aromas, agentes corantes e estabilizadores também podem ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.
Em certas dessas modalidades, uma composição farmacêutica para administração oral é formulada pela combinação de um ou mais compostos fornecidos aqui com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis. Certos desses veiculos permitem que os compostos fornecidos aqui sejam formulados como comprimidos, pilulas, drágeas, cápsulas, liquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente. Em certas modalidades, composições farmacêuticas para uso oral são obtidas pela mistura de um ou mais compostos fornecidos aqui e um ou mais excipientes sólidos. Excipientes apropriados incluem, porém não são limitados a, cargas, como acúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparados de celulose como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, carboximetil celulose de sódio, e/ou polivinil pirrolidona (PVP). Em certas modalidades, tal mistura é opcionalmente triturada e meios auxiliares são opcionalmente adicionados. Em certas modalidades, composições farmacêuticas são formadas para se obter comprimidos ou núcleos de drágea. Em certas modalidades, agentes desintegrantes (por exemplo, polivinil pirrolidona reticulado, Agar, ou ácido alginico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio) são adicionados.
Em certas modalidades, núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos. Em certas dessas modalidades, soluções de açúcar concentradas podem ser utilizadas, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados a comprimidos ou revestimentos de drágea.
Em certas modalidades, um regime de dosagem diária para um paciente contém uma dose oral entre 0,1 mg e 2000 mg de um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, um regime de dosagem diária é administrado como uma dose diária única. Em certas modalidades, um regime de dosagem diária é administrado como duas, três, quatro ou mais do que quatro doses.
2. Injetáveis, soluções e emulsões
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração transmucosal. Em certas dessas modalidades agentes de penetração apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais agentes de penetração são genericamente conhecidos na técnica.
Administração parenteral, genericamente caracterizada por injeção, quer subcutânea, intramuscular ou intravenosa, também é considerada aqui. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções ou suspensões liquidas, formas sólidas apropriadas para solução ou suspensão em liquido antes de injeção ou como emulsões. Excipientes apropriados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, manitol, 1,3- butanodiol, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas como agentes emulsificantes ou umectantes, agentes de tamponamento de pH, estabilizadores, intensificadores de solubilidade, e outros tais agentes, como por exemplo, mono- ou diglicerideos, ácidos graxos como ácido oléico, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanol amina e ciclodextrinas. O implante de um sistema de liberação controlada ou liberação lenta, de tal modo que um nivel constante de dosagem seja mantido (vide, por exemplo, patente US no. 3.710.795) também é considerado aqui. Em resumo, um composto fornecido aqui é disperso em uma matriz interna sólida, por exemplo, polimetil metacrilato, polibutil metacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, polietileno tereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolimeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, copolimeros de carbonato de silicone, polimeros hidrofilicos como hidrogéis de ésteres de ácido acrilico e metacrilico, colágeno, álcool de polivinil reticulado e acetato de polivinil parcialmente hidrolisado reticulado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/acrilato de etila, copolimeros de acetato de vinila/etileno, borrachas de silicone, siloxanos de polidimetila, borracha de neoprene, polietileno dorado, cloreto de polivinil, copolimeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionômero, borrachas de epicloroidrina de borracha de butila, copolimero de álcool de vinila/etileno, terpolimero de álcool de vinila/acetato de vinila/etileno, e copolimero de vinilóxi etanol/etileno que é insolúvel em fluidos corpóreos. O composto difunde através da membrana polimérica externa em uma etapa de controle de taxa de liberação. A percentagem de composto ativo contido nessas composições parenterais é altamente dependente da natureza especifica do mesmo, bem como da atividade do composto e das necessidades do individuo.
A administração parenteral das composições inclui administrações intravenosa, subcutânea e intramuscular. Preparados para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis secos estéreis, como pós liofilizados, prontos para serem combinados com solvente pouco antes do uso, incluindo tabletes hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos, estéreis prontos para serem combinados com um veículo pouco antes do uso e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Se administrados por via intravenosa, veículos apropriados incluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, como glicose, polietilenoglicol, e polipropilenoglícol e misturas dos mesmos.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em preparados parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de dispersão e suspensão, agentes emulsificantes, agentes sequestrantes ou quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de cloreto de sódio, Injeção de Ringer, Injeção de dextrose isotônica, Injeção de água estéril, Dextrose e Injeção de Ringer Lactado. Veículos parenterais não aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo e óleo de amendoim. Agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicionados a preparados parenterais embalados em recipientes de doses múltiplas que incluem fenóis ou cresóis, mercurials, álcool de benzila, clorobutanol, ésteres de ácido p-hidróxi benzóico de propila e metila, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Tampões incluem fosfato e citrato. Antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Anestésicos locais incluem cloridrato de procaína. Agentes de dispersão e suspensão incluem carboximetil celulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinil pirrolidona. Agentes emulsificantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN® 80) . Um agente seguestrante ou de quelação de ions de metal inclui EDTA. Veiculos farmacêuticos também incluem álcool de etila, polietilenoglicol e propilenoglicol para veiculos misciveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido citrico ou ácido láctico para ajuste de pH.
A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajustada de modo que uma injeção forneça uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do paciente ou animal como sabido na técnica.
Os preparados parenterais de dose unitária são embalados em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todos os preparados para administração parenteral devem ser estéreis, como sabido e posto em prática na técnica.
De forma ilustrativa, infusão intravenosa ou intra-arterial de uma solução aquosa estéril contendo um composto ativo é um modo de administração eficaz. Outra modalidade é uma solução oleosa ou aquosa estéril ou suspensão contendo um material ativo injetado conforme necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.
Injetáveis são projetados para administração sistêmica e local. Tipicamente uma dosagem terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos aproximadamente 0,1% p/p até aproximadamente 90% p/p ou mais, de preferência mais do que 1% p/p do composto ativo para o(s) tecido(s) tratado(s). O ingrediente ativo pode ser administrado imediatamente, ou pode ser dividido em diversas doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e duração de tratamento é uma função do tecido sendo tratado e pode ser determinada empiricamente utilizando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que concentrações e valores de dosagem também podem variar com a idade do individuo tratado. Deve ser adicionalmente entendido que para qualquer individuo especifico, regimes de dosagem especifica devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e da decisão profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, e que as faixas de concentração expostas aqui são somente exemplares e não pretendem limitar o âmbito ou prática de formulações fornecidas aqui.
Os compostos podem ser formulados em qualquer veiculo ou forma apropriada. Por exemplo, podem estar em forma micronizada ou outra forma apropriada e/ou podem ser derivados para produzir um produto ativo mais solúvel ou produzir uma pró-droga ou para outras finalidades. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo, por exemplo, um modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no veiculo ou portador selecionado. A concentração efetiva é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser empiricamente determinada.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração por injeção em que a composição farmacêutica contém um veiculo e é formulada em solução aquosa, como água ou tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Em certas modalidades, outros ingredientes são incluídos (por exemplo, ingredientes que auxiliam em solubilidade ou servem como conservantes). Em certas modalidades, suspensões injetáveis são preparadas utilizando veiculos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Certas composições farmacêuticas para injeção são apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses. Certas composições farmacêuticas para injeção são suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Certos solventes apropriados para uso em composições farmacêuticas para injeção incluem, porém não são limitados a, solventes lipofílicos e óleos graxos, como óleo de sésamo, ésteres de ácido graxo sintético, como oleato de etila ou triglicerídeos e lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumenta a viscosidade da suspensão, como carboximetil celulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, tais suspensões podem conter também estabilizadores apropriados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração por inalação. Certas dessas composições farmacêuticas para inalação são preparadas na forma de uma pulverização de aerossol em uma embalagem pressurizada ou um nebulizador. Certas dessas composições farmacêuticas contêm um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. Em certas modalidades utilizando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com uma válvula que fornece uma quantidade dosada. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados. Certas dessas formulações contêm uma mistura de pó de um composto fornecido aqui e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas são administradas por infusão intravenosa continua. Em certas dessas modalidades, de 0,1 mg a 500 mg da composição é administrado por dia.
3. Pós liofilizados
São também de interesse aqui pós liofilizados, os quais podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Eles também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis.
O pó liofilizado, estéril é preparado pela dissolução de composto fornecido aqui, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um solvente apropriado. O solvente pode conter um excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, preparada do pó. Excipientes que podem ser utilizados incluem, porém não são limitados a, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente apropriado. O solvente também pode conter um tampão, como citrato, fosfato de potássio ou sódio ou outro tampão conhecido por aqueles versados na técnica, tipicamente, aproximadamente em pH neutro. Filtração estéril subseqüente da solução seguida por liofilização sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a formulação desejada. Genericamente, a solução resultante será dividida em frascos para liofilização. Cada frasco conterá uma dosagem única de 10-1000 mg, em uma modalidade, 100-500 mg ou múltiplas dosagens do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, como aproximadamente 4SC até temperatura ambiente.
A reconstituição desse pó liofilizado com água para injeção provê uma formulação para uso em administração parenteral. Para reconstituição, aproximadamente 1-50 mg, de preferência 5-35 mg, mais preferivelmente aproximadamente 9-30 mg de pó liofilizado, é adicionado por mL de água estéril ou outro veiculo apropriado. A presente quantidade depende do composto selecionado. Tal quantidade pode ser empiricamente determinada.
4. Administração tópica
Misturas tópicas são preparadas como descrito para a administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou similares e é formulada como cremes, géis, ungüentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, bandagens, adesivos dérmicos ou quaisquer outras formulações apropriadas para administração tópica.
Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, como por inalação (vide, por exemplo, patentes US nos. 4.044.126, 4.414.209, e 4.364.923, que descrevem aerossóis para fornecimento de um esteróide útil para tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Essas formulações para administração no trato respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, individualmente ou em combinação com um veiculo inerte como lactose. Em tal caso, as particulas da formulação terão tipicamente diâmetros menores do que 50 microns, de preferência menores do que 10 microns.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas para inalação são preparadas na forma de uma pulverização de aerossol em uma embalagem pressurizada ou um nebulizador. Certas dessas composições farmacêuticas contêm um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. Em certas modalidades utilizando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com uma válvula que fornece uma quantidade dosada. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados. Certas dessas formulações contêm uma mistura de pó de um composto fornecido aqui e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.
Composições exemplares para aerossol nasal ou administração por inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool de benzila ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para aumentar a absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes de dispersão ou solubilização como aqueles conhecidos na técnica.
Os compostos podem ser formulados para aplicação tópica ou local, como para aplicação tópica na pele e membranas de mucosas, como nos olhos, na forma de géis, cremes, e loções e para aplicação nos olhos ou para aplicação intracisternal ou intra-spinal. A administração tópica é considerada para fornecimento transdérmico e também para administração nos olhos ou mucosa, ou para terapias de inalação. Soluções nasais do composto ativo individualmente ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administradas. Essas soluções, particularmente aquelas destinadas a uso oftálmico, podem ser formuladas como 0,01%-10% de soluções isotônicas, pH aproximadamente 5-7, com sais apropriados. Em certas modalidades nas quais as composições as composições são administradas localmente, o regime de dosagem é ajustado para obter uma concentração local desejada de um composto fornecido na presente invenção.
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração tópica. Certas dessas composições farmacêuticas contêm bases de hidratação suave, como unguentos ou cremes. Bases de ungüento apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a, petrolato, petrolato mais silicones voláteis, lanolina e emulsões de água em óleo como Eucerin™, disponível junto a Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Bases de creme apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a, creme Nivea™, disponível junto a Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), creme frio (USB), Purpose Cream™, disponível junto a Johnson & Johnson (New Brunswick, Nova Jérsei), ungüento hidrofilico (ISP) e Lubriderm™, disponível junto a Pfizer (Morris Plains, Nova Jérsei).
Em certas modalidades, a formulação, via de administração e dosagem para a composição farmacêutica fornecida aqui podem ser escolhidas em vista da condição especifica de um paciente. (Vide, por exemplo, Fingi e outros, 1975, em "The Pharmacological Basis of therapeutics", cap. Ip. 1). Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada como uma dose única. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é administrada como uma série de duas ou mais doses administradas durante um ou mais dias.
5. Composições para outras vias de administração
Outras vias de administração, como aplicação tópica, adesivos transdérmicos, e administração retal também são consideradas aqui.
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração tópica como administração retal. As formas de dosagem farmacêutica para administração retal incluem, porém não são limitadas a supositórios retais, cápsulas e comprimidos para efeito sistêmico. Em certas modalidades, um agente farmacêutico é preparado para administração retal, como supositórios ou enema de retenção. Certos desses agentes farmacêuticos incluem ingredientes conhecidos, como manteiga de cacau e/ou outros glicerideos. Supositórios retais são utilizados aqui significam corpos sólidos para inserção no reto que derretem ou amolecem na temperatura do corpo liberando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamente ativo. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios retais são bases ou veiculos e agentes para criar o ponto de fusão. Os exemplos de base incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenoglicol) e misturas apropriadas de mono-, di e triglicerideos de ácidos graxos. Combinações das várias bases podem ser utilizadas. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas contêm bases de hidratação suave, como ungüentos ou cremes. Bases de ungüento apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a petrolato, petrolato mais silicones voláteis, lanolina e emulsões de água em óleo como Eucerin™, disponível junto a Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Bases de creme apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a, creme Nivea™, disponível junto a Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), creme frio (USP), Purpose Cream™, disponível junto a Johnson & Johnson (New Brunswick, Nova Jérsei), ungüento hidrofílico (ISP) e Lubriderm™, disponível junto a Pfizer (Morris Plains, Nova Jérsei). Agentes para criar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados pelo método comprimido ou por moldagem. 0 peso típico de um supositório retal é aproximadamente 2 a 3 g.
Os comprimidos e cápsulas para administração retal são fabricados utilizando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos como para formulações para administração oral.
6. Artigos de fabricação
Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser embalados como artigos de fabricação contendo material de embalagem, dentro do material de embalagem um composto ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo fornecido aqui, que é eficaz para modular a atividade de receptor de androgênio ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para modular a atividade de receptor de androgênio ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida.
Os artigos de fabricação fornecidos aqui contêm materiais de embalagem. Materiais de embalagem para uso na embalagem de produtos farmacêuticos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Vide, por exemplo, as patentes US nos. 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Os exemplos de materiais de embalagem farmacêuticos incluem, porém não são limitados a, embalagens de blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material de embalagem apropriado para uma formulação selecionada e modo de administração pretendido e tratamento. Um amplo conjunto de formulações dos compostos e composições fornecidos aqui é considerado como também uma variedade de tratamentos para qualquer doença ou distúrbio no qual a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida como mediador ou contribuinte para os sintomas ou causa.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo um composto fornecido aqui. O pacote pode, por exemplo, conter folha de plástico ou metal, como um pacote de blister. 0 pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração. O pacote ou dispensador também pode ser acompanhado com um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por um órgão do governo que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflete a aprovação pelo órgão da forma da droga para administração veterinária ou humana. Esse aviso, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para drogas por receita, ou a inserção aprovada do produto. Composições contendo um composto fornecido aqui formulado em um veiculo farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotulada para tratamento de uma condição indicada.
E. Avaliação da atividade de compostos
Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padrões são disponíveis para teste dos compostos fornecidos aqui a fim de identificar aqueles que possuem atividade como moduladores de receptor de androgênio. Ensaios in vitro e in vivo conhecidos na técnica podem ser utilizados para avaliar a atividade dos compostos fornecidos aqui como moduladores de receptor de androgênio. Ensaios exemplares incluem, porém não são limitados ao ensaio de polarização de fluorescência, ensaio de luciferase, ensaio de co-transfecção. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são capazes de modular atividade de receptor de androgênio em um ensaio de "co-transfecção" (também denominado um ensaio "cis-trans"), que é conhecido na técnica. Vide, por exemplo, Evans, e outros, Science, 240:889-95 (1988); patentes US nos. 4.981.784 e 5.071.773; Pathirana e outros, "Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata," Mol. Pharm. 47:630-35 (1995)). Mostrou-se que a atividade de modulação em um ensaio de co- transfecção é correlacionada à atividade de modulação in vivo. Desse modo, em certas modalidades, tais ensaios são previsíveis de atividade in vivo. Vide, por exemplo, Berger e outros, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41:773 (1992).
Em certos ensaios de co-transfecções, dois plasmideos de co-transfecção diferentes são preparados. No primeiro plasmideo de co-transfecção, cDNA clonado que codifica um receptor intracelular (por exemplo, receptor de androgênio) é eficientemente ligado a um promotor constitutivo (por exemplo, o promotor SV 40) . No segundo plasmideo de co-transfecção, cDNA que codifica uma proteína repórter, como luciferase de vaga-lume (LUC), é eficientemente ligado a um promotor que é ativado por um fator de ativação dependente de receptor. Os dois plasmideos de co-transfecção são co-transfectados nas mesmas células. A expressão do primeiro plasmideo de co- transfecção resulta na produção da proteina de receptor intracelular. A ativação daquela proteina de receptor intracelular (por exemplo, por ligação de um agonista), resulta na produção de um fator de ativação dependente de receptor para o promotor do segundo plasmideo de co- transfecção. Aquele fator de ativação dependente de receptor resulta, por sua vez, em expressão da proteina repórter codificada no segundo plasmideo de co-transfecção. Desse modo, a expressão de proteina repórter é ligada à ativação do receptor. Tipicamente, aquela atividade de repórter pode ser convenientemente medida (por exemplo, como produção aumentada de luciferase).
Certos ensaios de co-transfecção podem ser utilizados para identificar agonistas, agonistas parciais, e/ou antagonistas de receptores intracelulares. Em certas modalidades, para identificar agonistas, células co- transfectadas são expostas a um composto de teste. Se o composto de teste for um agonista ou agonista parcial, espera-se que a atividade de repórter aumente em comparação com células co-transfectadas na ausência do composto de teste. Em certas modalidades, para identificar antagonistas, as células são expostas a um agonista conhecido (por exemplo, androgênio para o receptor de androgênio) na presença e ausência de um composto de teste. Se o composto de teste for um antagonista, espera-se que a atividade de repórter diminua em relação àquela de células expostas somente ao agonista conhecido.
Em certas modalidades, os compostos fornecidos são utilizados para detectar a presença, quantidade e/ou estado de receptores em uma amostra. Em certas dessas modalidades, amostras são obtidas de um paciente. Em certas modalidades, os compostos são rádio- ou isotopicamente rotulados. Por exemplo, os compostos fornecidos aqui que seletivamente ligam o receptor de androgênio podem ser utilizados para determinar a presença de tais receptores em uma amostra, como homogeneizados de células e lisados.
F. Métodos de uso de compostos e composições
Os métodos de uso dos compostos e composições fornecidas aqui também são fornecidos. Os métodos incluem usos in vitro e in vivo dos compostos e composições para alterar atividade de receptor de androgênio e para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são modulados por atividade de receptor de androgênio, ou nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar um paciente por administração de um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, tal paciente apresenta sintomas ou sinais de uma condição mediada por receptor de androgênio. Em certas modalidades, um paciente é tratado de forma profilática para reduzir ou evitar a ocorrência de uma condição.
Os compostos fornecidos na presente invenção podem ser utilizados no tratamento de uma variedade de condições, incluindo, porém não é limitada, a, manutenção de resistência e função muscular (por exemplo, nos idosos); reversão ou prevenção de fragilidade ou declínio funcional relacionado à idade ("ARFD") nos idosos (por exemplo, sarcopenia); tratamento de efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; prevenção e/ou tratamento de massa óssea reduzida, densidade óssea reduzida ou crescimento ósseo reduzido (por exemplo, osteoporose e osteopenia); tratamento de síndrome de fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; tratamento de síndrome de fadiga aguda e perda muscular após cirurgia eletiva (por exemplo, reabilitação pós-cirúrgica); aceleração de cicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fratura óssea (como aceleração da recuperação de pacientes com fratura no quadril); aceleração de cura de fraturas complicadas, por exemplo, osteogênese de distração; em substituição de articulação; prevenção de formação de aderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo ou crescimento de dente; manutenção de função sensória (por exemplo, audição, visão olfato e paladar); tratamento de doença periodontal; tratamento de emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica do fígado, AIDS, imponderabilidade, caquexia câncer, recuperação de trauma e queimadura, estado catabólico crônico (por exemplo, coma, distúrbios alimentares (por exemplo, anorexia) e quimioterapia) ; tratamento de cardiomiopatia; tratamento de síndrome de intestino curto; tratamento de síndrome de intestino irritável; tratamento de doença inflamatória de intestino; tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa; tratamento de complicações associadas a transplante; tratamento de estatura baixa fisiológica incluindo crianças com deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixa associada à doença crônica; tratamento de obesidade e retardo de crescimento associado à obesidade; tratamento de anorexia (por exemplo, associado a caquexia ou envelhecimento); tratamento de hipercortisolismo e síndrome de Cushing; doença de Paget; tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátil de hormônio de crescimento; tratamento de osteocondro- displasias; tratamento de depressão, nervosismo, irritabilidade e stress; tratamento de energia mental reduzida e baixa autoestima (por exemplo, motivação/positividade); melhora de função cognitiva (por exemplo, o tratamento de demência, incluindo doença de Alzheimer e perda de memória de curto prazo); tratamento de catabolismo com relação à disfunção pulmonar e dependência de ventilação; tratamento de disfunção cardiaca (por exemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio, hipertrofia cardiaca ou insuficiência cardiaca congestiva); diminuição da pressão sanguinea; proteção contra disfunção ventricular ou prevenção de eventos de reperfusão; tratamento de adultos em diálise crônica; reversão ou diminuição do estado catabólico de envelhecimento; atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteina após trauma (por exemplo, reversão do estado catabólico associado à cirurgia, insuficiência cardiaca congestiva, miopatia cardiaca, queimaduras, câncer, COPD, etc.); redução de caquexia e perda de proteina devido à doença crônica como câncer ou AIDS; tratamento de hiperinsulinemia incluindo nesidioblastose; tratamento de pacientes com imunossupressão; tratamento de emaciação com relação à esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos; promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura da pele; tratamento de homeostase metabólica e homeostase renal (por exemplo, no idoso frágil); estimulação de osteoblastos, remodelagem óssea e crescimento de cartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamento de resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamiferos (por exemplo, seres humanos); tratamento de resistência à insulina no coração; melhora de qualidade de sono e correção do hiposomatotropismo relativo de senescência devido a aumento elevado em sono REM e diminuição em latência REM; tratamento de hipotermia; tratamento de insuficiência cardiaca congestiva; tratamento de lipodistrofia (por exemplo, em pacientes em terapias de HIV ou AIDS como inibidores de protease); tratamento de atrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade fisica, condições com peso reduzido ou repouso em leito) ; tratamento de dano musculoesquelético (por exemplo, no idoso); melhora da função pulmonar geral; tratamento de distúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico de doença critica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne, seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade, hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias da próstata (por exemplo, câncer metastático avançado da próstata), e células de tumor maligno incluindo o receptor de androgênio, como é o caso para cânceres de mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, figado e rim; cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon; osteossarcoma; hipercalcemia de malignidade; doença óssea metastática; tratamento de espermatogênese, endometriose e sindrome de ovário policistico; neutralização de pré- eclâmpsia, eclâmpsia de gravidez e parto pré-termo; tratamento de sindrome pré-menstrual; tratamento de secura vaginal; niveis diminuidos de testosterona relacionados à idade em homens, menopausa masculina, hipogonadismo, reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina e feminina (Por exemplo, disfunção erétil, desejo sexual diminuido, bem estar sexual, libido diminuida), contracepção masculina e feminina, perda de cabelo, Sindrome de Reaven e o aumento de desempenho/resistência muscular e óssea. O termo tratamento também pretende incluir tratamento profilático.
Em certas modalidades, os compostos fornecidos na presente invenção são utilizados para tratar acne, calvicie de padrão masculino, doenças de emaciação, hirsutismo, hipogonadismo, osteoporoses, infertilidade, impotência, obesidade e câncer. Em certas modalidades, um ou mais compostos fornecidos aqui são utilizados para estimular hematopoiese. Em certas modalidades, um ou mais compostos fornecidos aqui são utilizados para contracepção.
Em certas modalidades, um ou mais compostos fornecidos aqui são utilizados para tratar câncer. Certos cânceres exemplares incluem, porém não são limitados a, câncer de mama, câncer colorretal, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma de célula escamosa da cabeça e do pescoço, carcinoma renal papilar, leucemia, linfoma, sindrome Li-Fraumeni, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de célula não pequena, sarcoma sinovial, carcinoma de tiróide, carcinoma de célula transicional de bexiga urinária, e câncer de próstata, porém não limitado à hiperplasia prostática.
Em certas modalidades, um ou mais compostos fornecidos aqui são utilizados para melhorar o desempenho atlético. Em certas dessas modalidades, um ou mais compostos fornecidos aqui são utilizados, por exemplo, para encurtar o tempo normalmente necessário para recuperar de exercício físico ou para aumentar resistência muscular. Os atletas aos quais um ou mais compostos fornecidos aqui podem ser administrados incluem, porém não são limitados a, cavalos, cães e seres humanos. Em certas modalidades, um ou mais compostos fornecidos aqui são administrados a um atleta engajado em uma competição profissional ou de recreação, incluindo, porém não limitado a levantamento de peso, fisicultura, eventos de pista e campo, e quaisquer de vários esportes de equipe.
Em certas modalidades, são fornecidos métodos para tratar um paciente pela administração de um ou mais agonistas e/ou agonistas parciais de receptor de androgênio, seletivos. Condições exemplares que podem ser tratadas com esses agonistas e/ou agonistas parciais de receptor de androgênio seletivos incluem, porém não são limitados a, hipogonadismo, doenças de emaciação, caquexia de câncer, fragilidade, infertilidade e osteoporose. Em certas modalidades, um agonista ou agonista parcial de receptor de androgênio seletivo é utilizado para terapia de reposição hormonal masculina. Em certas modalidades, um ou mais agonistas e/ou agonistas parciais de receptor de androgênio seletivos são utilizados para estimular hematopoiese. Em certas modalidades, um agonista ou agonista parcial de receptor de androgênio seletivo é utilizado como um agente anabólico. Em certas modalidades, um agonista e/ou agonista parcial de receptor de androgênio seletivo é utilizado para melhorar o desempenho atlético.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar um paciente pela administração de um ou mais agonistas e/ou agonistas parciais de receptor de androgênio seletivos. As condições exemplares que podem ser tratadas com um ou mais antagonistas e/ou agonistas parciais de receptor de androgênio seletivos incluem, porém não são limitados a, hirsutismo, acne, calvicie de padrão masculino, hiperplasia prostática, e câncer, incluindo, porém não limitado a, vários cânceres dependentes de hormônio, incluindo, sem limitação, câncer de mama e próstata.
G. Terapias de combinação
Em certas modalidades, um ou mais compostos ou composições fornecidos aqui podem ser administrados em conjunto com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Em certas modalidades, um ou mais outros agentes farmacêuticos são projetados para tratar a mesma doença ou condição que um ou mais compostos ou composições farmacêuticas fornecidos aqui. Em certas modalidades, um ou mais outros agentes farmacêuticos são projetados para tratar uma doença ou condição diferente que um ou mais compostos ou composições fornecidos aqui. Em certas modalidades, um ou mais outros agentes farmacêuticos são projetados para tratar um efeito indesejável de um ou mais compostos ou composições fornecidos aqui. Em certas modalidades, um ou mais compostos ou composições fornecidos aqui são administrados em conjunto com outro agente farmacêutico para tratar um efeito indesejado daquele outro agente farmacêutico.
Em certas modalidades, os compostos ou composições fornecidos aqui e um ou mais outros agentes farmacêuticos são administrados ao mesmo tempo. Em certas modalidades, os compostos ou composições fornecidos aqui e um ou mais outros agentes farmacêuticos são administrados em tempos diferentes. Em certas modalidades, os compostos ou composições fornecidos aqui e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados juntos em uma única formulação. Em certas modalidades, os compostos ou composições fornecidos aqui e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados separadamente.
Os exemplos de agentes farmacêuticos que podem ser administrados em conjunto com os compostos ou composições fornecidas aqui incluem, porém não são limitados a analgésicos (por exemplo, acetaminofeno); agentes antiinflamatórios, incluindo, porém não limitados a, drogas antiinflamatórias não esteroidais (por exemplo, ibuprofeno, inibidores de COX-1, e inibidores de COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirais; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (por exemplo, biguanidas, inibidores de glicosidase, insulinas, sulfonil uréias e tiazolidenodionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormônios (por exemplo, esteróides anabólicos, androgênio, estrogênio, calcitonina, progestina, somatostano, e hormônios de tiróide); imunomoduladores; relaxantes musculares; anti-histaminas; agentes para osteoporose (por exemplo, bifosfonatos, calcitonina, e estrogênios); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapêuticos; sedativos; produtos de aveia ou sumagre; anticorpos e vacinas.
Em outras modalidades, os agentes farmacêuticos que podem ser administrados em conjunto com compostos ou composições fornecidas aqui, incluem, porém não são limitadas a, outros moduladores de receptores de hormônio nuclear ou outros agentes terapêuticos apropriados úteis no tratamento dos distúrbios acima mencionados incluindo: agentes anti-diabetes; agentes anti-osteoporose; agentes anti-obesidade; agentes antiinflamatórios; agentes anti- ansiedade; antidepressantes; agentes anti-hipertensão; agentes anti-plaqueta; agentes anti-trombóticos e tromboliticos; glicosideos cardiacos; agentes de redução de lipideo/colesterol; antagonistas de receptor de mineralocorticóide; inibidores de fosfodiesterase; inibidores de proteina tirosina cinase; mimética de tiróide (incluindo agonistas de receptor de tiróide); agentes anabólicos; terapias de HIV ou AIDS; terapias utilizadas no tratamento de Alzheimer e outros distúrbios cognitivos; terapias utilizadas no tratamento de distúrbios de sono; agentes anti-proliferativos; e agentes anti-tumor.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos, incluindo experimentos e resultados obtidos, são fornecidos somente para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando a matéria reivindicada. EXEMPLO 1
Figure img0020
4-Cloro-6-hidrazino-quinolin-2(1H)-ona(Composto 104, Estrutura 2 do Esquema I, onde RA = cloro)
Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma suspensão de 6-amino-4-cloroquinolin-2 (iH)-ona (estrutura 1 do Esquema I, onde RA = cloro) (1,94 g, 10 mmol) em 10 mL HCI conc. Foi resfriada a -1°C e uma solução de NaNCL (0,40 g, 12 mmol) em água (5 mL) foi adicionada em gotas durante 20 min. A suspensão amarela escura resultante foi agitada em —1°C por 2 horas e então uma solução de SnCl2* 2H2O (5,2 g, 15 mmol) em HCI concentrado (10 mL) foi adicionada em gotas durante 10 minutos. A suspensão amarela clara resultante da hidrazina foi agitada a -1°C por 2 horas e então utilizada diretamente ou armazenada em um refrigerador a -1°C até ser utilizada (o composto bruto pode ser armazenado por pelo menos um mês sem decomposição). EXEMPLO 2
Figure img0021
9-Cloro-l,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-guinolin-7- ona (Composto 105, Estrutura 4 do Esquema I, onde R3= R1 = metil, RA= cloro)
À suspensão bruta do composto 104 (Exemplo 1) (~0,4 M) em HCI aquoso foi adicionada uma solução de cetona (Estrutura 3 do Esquema I) (2-5 eq.) em um volume igual de EtOH e a mistura foi submetida a refluxo por 2 horas. A seguir a mistura foi diluída com um volume igual de água enquanto ainda quente e deixada resfriar em temperatura ambiente. 0 precipitado resultante a partir dessa mistura foi filtrado e lavado com água para fornecer o indol como uma mistura de regioisômeros. A razão de isômeros angular e linear foi determinada por 1HNMR. A mistura de regioisômeros poderia ser separada por cromatografia (Sílica gel, hex/EtOAc 1:1 para gradiente de 0:1). Dados de espectro para o composto 105: 3H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 11,91 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 2,74 (q, J = 7, 6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,22 (t, J= 7,6 Hz, 3H). EXEMPLO 3
Figure img0022
9-Cloro-2-etil-l-meti-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 106, Estrutura 4 do Esquema I, onde Ra= cloro, R1 = metil, R3 = etila)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2- butanona. Dados espectrais para o composto 106: 3H NMR (500 MHz, DMSO-cMδ 11,91 (s, 1H) , 11,44 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). EXEMPLO 4
Figure img0023
9-Cloro-l,2-trimetileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 107, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, R1,R3 = -CH2CH2CH2-)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e ciclopentanona. Dados espectrais para o composto 107: 3H NMR (500 MHz, DMSO-do) δ 11,95 (s, 1H) , 11,53 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 10 2,40 (qn, J = 7,2 Hz, 2H). EXEMPLO 5
Figure img0024
9-Cloro-l-metil-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] - quinolin-7-ona (Composto 108, Estrutura 4 do esquema I, 15 onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = trifluorometil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 1,1,1- trifluorobutano-2-ona. Dados espectrais para o composto 108: 3H NMR (500 MHz, DMSQ-ds) δ 12,61 (s, 1H) , 12,17 (s, 20 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H) , 2,61 (q, J= 1,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 6
Figure img0025
9-Cloro-2-metil-l-etil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 109, Estrutura 4 do esquema I, onde RR= cloro, R1 = etil, R3 = metil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2- pentanona. Dados espectrais para o composto 109: 3H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ 11,94 (s, 1H) , 11,47 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 2,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 7
Figure img0026
9-Cloro-l-metil-2-fenil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 110, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = fenila)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e propiofenona. Dados espectrais para o composto 110: 3H NMR (500 MHz, DMSO-cM δ 12,05 (s, 1H) , 11,91 (s, 1H) , 11,41 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,70 (s, 1H), 2,60 (s, 3H). EXEMPLO 8
Figure img0027
Éster etílico de 9-Cloro-l-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H- pirrolo [3, 2-/f]-quinolina-2-ácido carboxilico (Composto 111, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = carboxilato de etila)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e ácido 2- oxobutírico. Dados espectrais para o composto 111: NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 12,23 (s, 1H) , 12,19 (s, 1H) , 11,41 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 4,40 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,80 (s, 3H), 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 9
Figure img0028
9-Cloro-2-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinoljn-7-ona (Composto 112, Estrutura 4 do esquema I, onde RA=cloro, R1 = H, R3= metil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 1Q4 θ metil tioacetona. Dados espectrais para o composto 112: 3H NMR (500 MHz, DMSO-dó) δ 11,96 (s, 1H) , 11,54 (s, 1H) , 7,62 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6, 67 (s, 1H), 2,46 (s, 3H) . EXEMPLO 10
Figure img0029
9-Cloro-l,2-tetrametileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] - quinolin-7-ona (Composto 113, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, RX,R3 = -CH2CH2CH2CH2-)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e cicloexanona. Dados espectrais para o composto 113: NMR (500 MHz, DMSO-dtOQ δ 11,94 (s, 1H) , 11,41 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 1,88-1,82 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 3H). EXEMPLO 11
Figure img0030
9-Cloro-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 114, Estrutura 4 do esquema I, onde R:-=cloro,R1 = metil, R-- H)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 1 1 1- trifluorobutan-2-ona. Dados espectrais para o composto 114: 'H NMR (500 MHz, DMSO-dí) □ δ 12,62 (s, 1H) , 12,20 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H), 2,64 (s, 3H) . EXEMPLO 12
Figure img0031
9-Cloro-2-(4-metóxi-fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2- /f]-quinolin-7-ona (Composto 115, Estrutura 4 do esquema I, onde Ra = cloro, R1 = metil, R3 = 4-metoxifenil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 4-metóxi propiofenona Dados espectrais para o composto 115: 3HNMR (500 MHz, DMSO-dí) □ δ 12,03 (s, 1H) , 11,82 (s, 1H) , 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). EXEMPLO 13
Figure img0032
9-Cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2— /f]-quinolin-7-ona (Composto 116, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 4-fluorofenil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 4- fluoropropiofenona. Dados espectrais para o composto 116: 3H NMR (500 MHz, DMSO-dí) □ δ 12,06 (s, 1H) , 11,93 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41(t, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H), 2,57 (s, 3H). EXEMPLO 14
Figure img0033
9-Cloro-2- (2,4-difluorofenil)-l-metil-3, 6-diidro pirrolo [3,2-T]-quinolin-7-ona (Composto 117, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 2,4- difluorofenil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2,4- difluoropropiofenona. Dados espectrais para o composto 117: 3H NMR (500 MHz, DMSO-cfc)□ δ 12,11 (s, 1H) , 11,98 (s, 1H) , 7,72 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 7,66 (td, <7=8,5, 6,6 Hz, 1H) , 7,50 (td, <7=9,9, 2,5 Hz, 1H) , 7,31 (td, J=8,5, 2,5 Hz, 1H) , 7,25 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 2,44 (d, <7=1,5 Hz, 3H) EXEMPLO 15
Figure img0034
9-Cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 118, Estrutura 4 do esquema I, onde RA= cloro, R1 = metil, R3 = 4-clorofenil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 4- cloropropiofenona. Dados espectrais para o composto 118: ΣH NMR (500 MHz, DMSO-do) □ δ 12,10 (s, 1H) , 12,00 (s, 1H) , 7,72 (d, 01=8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,63 (d, <7=8,8 Hz, 2H) , 7,24 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 2,59 (s, 3H). EXEMPLO 16
Figure img0035
9-Cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2- /f]-quinolin-7-ona (Composto 119, Estrutura 4 do esquema I, onde Ra= cloro, R1 = metil, R3 = 2-fluorofenil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2- fluoropropiofenona. Dados espectrais para o composto 119: 3H NMR (500 MHz, DMSO-dé) □ δ 12,08 (s, 1H) , 11,95 (s, 1H) , 7,72 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 2, 46 (d, J=2,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 17
Figure img0036
9-Cloro-l-metil-2-tien-2-il-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]- quinolin-7-ona (Composto 120, Estrutura 4 do esquema I, ondeRA=cloro,R1=metil,R3=2-tienila)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2- propionil tiofeno. Dados espectrais para o composto 120: 3H NMR (500 MHz, DMSO-dí) Dδ 12,06 (s, 1H) , 11,96 (s, 1H) , 7,73 (dd, <7=5,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,69 (d, <7=8,7 Hz, 1H) , 7,49 (dd, <7=3,5, 1,1 Hz, 1H) , 7,27 (dd, <7=5,0, 3,5 Hz, 1H) , 7,22 (d, <7=8,7 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,67 (s, 3H). EXEMPLO 18
Figure img0037
2-Acetil-9-cloro-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 121, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = acetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2,3- pentanodiona. Dados espectrais para o composto 121: 3H NMR (500 MHz, DMSO-d6)Q Ô 12,19 (s, 2H) , 7,77 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,37 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 2,79 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) . EXEMPLO 19
Figure img0038
(9-Cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f] - quinolin-l-il)-ácido acético (Composto 122, Estrutura 4 do esquema I, onde RR= cloro, R1 = ácido acético, R3=metil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e ácido 4- oxopentanóico. Dados espectrais para o composto 122: 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6)D δ 12,09 (s, 1H) , 11,95 (s, 1H) , 11,62 (s, 1H) , 7,61 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 6,62 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). EXEMPLO 20
Figure img0039
9-Cloro-l-etil-2-tien-2-il-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 123, Estrutura 4 do esquema I, onde RA= cloro, R1 = etil, R3 = 2-tienila)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2- butiroiltiofeno. Dados espectrais para o composto 123: 3H NMR (500 MHz, acetona-dó) □ δ 11,19 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) , 7,75 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 7,63 (dd, 7=5,1, 1,2 Hz, 1H) , 7,41 (dd, 7=3,7, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (d, 7=8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, 7=5,1, 3,7 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 3,38 (q, 7=7,3 Hz, 2H) , 1, 13 (t, 7=7,3 Hz, 3H) . EXEMPLO 21
Figure img0040
9-Cloro-2-metil-l-propil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f] - quinolin-7-ona (Composto 124, Estrutura 4 do esquema I, ondeRA=cloro,R1=propil,R3=metil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2- hexanona. Dados espectrais para o composto 124: 3H NMR (500 MHz, acetona-dí)D δ 11,02 (s, 1H) , 10,63 (s, 1H) , 7,63 (d, 7=8,7 Hz, 1H) , 7,17 (d, <7=8,7 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 3,03 (t, 7=7,8 Hz, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 1,58 (m, 2H) , 1,19 (t, 7=7,1 Hz, 3H) . EXEMPLO 22
Figure img0041
9-Cloro-l-etil-2-fenil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 125, Estrutura 4 do esquema I, onde RÃ = cloro, R1 = etil, R3 = fenil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2-hexanona. Dados espectrais para o composto 124: ÍH NMR (500 MHz, DMSO- dg)D δ 12,06 (s, 1H) , 11,86 (s, 1H) , 7,69 (d, 7=8,7 Hz, 1H) , 7,61 (d, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,56 (t, 7=7,6 Hz, 2H) , 7,47 (t, 7=7,6 Hz, 1H) , 7,21 (d, 7=8,7 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 3,19 (q, 7=7,3 Hz, 2H) , 0,98 (t, 7=7,3 Hz, 3H) . EXEMPLO 23
Figure img0042
(±)-9-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-trimetileno- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 126, Estrutura 5 do esquema I, onde Ra = cloro, R1, R3 = - (CH2)3-, R5 = 2,2,2-trif luoroetil)
A uma solução do composto 107 (Exemplo 4; 0,26 g, l,0mmol) em TFA (10 mL) em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionada uma pelota (-0,75 g, 22 mmol) de NaBH4, Mais uma pelota de NaBH4 foi adicionada após 30 minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas até consumir o material de partida. Água foi cuidadosamente adicionada (-50 mL) e o precipitado amarelo resultante foi filtrado e lavado com água. O sólido amarelo foi purificado por cromatografia de coluna (Silica gel, hex:EtOAc, 7:3) para fornecer o composto 126 (0,27g, 79%) como um sólido amarelo: XH NMR (500 MHz, acetona-de) □ δ 11,71 (s, 1H) , 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,38 (td, J=8,9, 3,2 Hz, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,02 (dg, J=16,4, 10,0 Hz, 1H) , 3,94 (dq, J=16,4, 9,6 Hz, 1H), 2,14 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,73-1,58 (m, 3H) , 1,44 (m, 1H) . EXEMPLO 24
Figure img0043
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6- tetraidro-pirrolo[3,2-t]-quinolin-7-ona (Composto 127, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = metil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105, Dados espectrais para o composto 127: XH NMR (500 MHz, acetona- dí/)D δ 10,60 (s, 1H) , 7,32 (d, j=8, 8 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H) , 4,02-3,92 (m, 1H), 3, 88 -3,74 (m, 2H) , l,41(d, J=6,8 Hz, 3H) , 1,14 (d, J=6, 8 Hz, 3H) . EXEMPLO 25
Figure img0044
(±)-9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3, 6- tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 128, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1= metil, R3 = etil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 106, Dados espectrais para o composto 128: iH NMR (500 MHz, acetona- cf)D δ 10,64 (s, 1H) , 7,31 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H) , 4,22-4,16 (m, 1H) , 4,02-3,92 (m, 1H), 3, 88-3,78 (m, 1H) , 3,50-3, 46 (m, 1H) , 2,03-1,95 (m, 1H), 1, 79-1, 69 (m, 1H) , 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H) , 1,07 (t, J=7,6 Hz, 3H). EXEMPLO 26
Figure img0045
(±)-9-Cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6- tetraidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 129, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = etil, R3 = metil, R5 = 2, 2, 2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 109, Dados θspθctcais psiss. o composto 12 9 z NMR (50 0 MHz, cicotorici.- de)D δ 10,70 (s, 1H) , 7,36 (d, ^=8,3 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4,08-4, 04 (m, 1H) , 4, 02-3, 94 (m, 1H), 3, 88-3, 78 (m, 2H) , 1, 95-1,89 (m, 1H) , 1,70-1, 60 (m, 1H) , 1,52 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 0,88 (t, <7=7,1 Hz, 3H) .EXEMPLO 27
Figure img0046
(±)-9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-oπa (Composto 130, Estrutura 5 do esquema I, onde RA= cloro, R1= metil, R3=fenil,R5=2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 110, Dados espectrais para o composto 130: 3H NMR (500 MHz, DMSO-dg)D δ 11,88 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 4,98 (d, J=7,80 Hz, 1H) , 4,34-4,20 (m, 2H) , 3,70-3, 60 (m, 1H), 0,74 (d, <7=6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 28
Figure img0047
(±)-9-Cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6- tetraidropirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto131, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = hidrogênio, R3=metil,R5=2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 112, Dados espectrais para o composto 131: 3H NMR (500 MHz, acetona- de)Dδ 10,70 (s, 1H) , 7,31 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,04 (d, JI 8,8 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,04 (dd, J=16,6 Hz, 9,3 Hz, 1H), 3, 98-3, 88 (m, 2H) , 3,95 (dd, J = 9,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 3,16 (ddd, <7=16,6 Hz, 9,8 Hz, 1,0 Hz, 1H) , 1,45 (d, 7=5, 9 Hz, 3H) . EXEMPLO 29
Figure img0048
(±)-9-Cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6- tetraidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 132, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = hidrogênio, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 114, Dados espectrais para o composto 132: 3H NMR (500 MHz, DMSO-dg)D δ 11,80 (s, 1H), 7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H) , 4,16-4,10 (m, 1H) , 3, 86-3,76 (m, 1H) , 3,52 (t, 7=8,3 Hz, 1H) , 3,41 (d, 7=8,3 Hz, 3H), 1,22 (d, 7=6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 30
Figure img0049
(±)-9-Cloro-l,2-tetrametileno-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto133, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1, R3 =- CH2CH2CH2CH2- , R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 113, Dados espectrais para o composto 133: 3H NMR (500 MHz, acetona- dβ} δ 11,00 (s, 1H) , 7,92 (d, <7=9,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, <7=9,3 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,17 (q, 7=9,3 Hz, 2H) , 4,12-4,04 (m, 1H), 4, 00-3, 92(m, 1H) , 3,15 (t, 7=6,1 Hz, 2H) , 2,96 (t, 7=6,1 Hz, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) EXEMPLO 31
Figure img0050
(±)-9-Cloro-3-etil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2- 7]-quinolin-7-ona (Composto 134, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1= metil, R3 = hidrogênio, R5 = etil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 114 e ácido acético. Dados espectrais para o composto 134: 3H NMR (500 MHz, acetona-dí)D δ 10,72 (s, 1H) , 7,29 (d, 7=8,3 Hz, 1H) , 6,98 (d, 7=8,3 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4, 08-3, 98 (m, 2H) , 3,72-3, 66 (m, 1H) , 3,47 (dq, 7,3, 14,6 Hz, 1H) , 3,22 (dq, 7,3, 14,6 Hz, 1H) , 1,14 (d, 7=6,3 Hz, 3H) , 1,04 (t, 7=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 32
Figure img0051
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-etil-l,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f7]-quinolin-7-ona (Composto 135, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = metil, R5 = et il)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido acético. Dados espectrais para o composto 135: 1H NMR (500 MHz, acetona-de)D δ 10,72 (s, 1H) , 7,28 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,04 (dq, J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,69 (dq, J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,46 (dq, <7=15,1 Hz, 7,3 Hz, 1H) , 3,22 (dq, 7=15,1 Hz, 7,3 Hz, 1H) , 1,35 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 1,14 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 1,05 (t, 7=7, 1 Hz, 3H) . EXEMPLO 33
Figure img0052
(±) -9-Cloro-l,2,3-trimetil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 136, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = R3 = R5 = metil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido fórmico. Dados espectrais para o composto 136: 1H NMR (500 MHz, CDC13)D δ 12,56 (s, 1H) , 7,31 (d, 7=8,3 Hz, 1H) , 6,90 (d, 7=8,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H) , 4,04 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,32 (dq, J= 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,18 (d, J=6, 8 Hz, 3H) . EXEMPLO 34
Figure img0053
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-propil-l,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 137, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = R3 = metil, R5 = propil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido propiônico. Dados espectrais para o composto 137: H NMR (500 MHz, CDC13)D δ 12,16 (s, 1H) , 7,22 (d, 7=8, 8 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H), 6,82 (d, 7=8,8 Hz, 1H), 4,04 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 3,67 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,22-3,14 (m, 1H0, 3,10-3,02 (m, 1H) , 1, 60-1, 46 (m, 2H) , 1,35 (d, <7=6,4 Hz, 1H) , 1,16 (d, 7=6,4 Hz, 3H) , 0,98 (t, 7=7,1 Hz, 3H) . EXEMPLO 35
Figure img0054
(±)-9-Cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 138, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro,R1=R3= metil, R5 = 2-cloro-2,2-difluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido clorodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 138: 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) d 11,79 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,8 25 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,17 (m,1H), 4, 02-3, 90 (m, 2H) , 3,72 (qn, 7=6,7 Hz, 1H) , 1,31 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 1,04 (d, 7=6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 36
Figure img0055
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2-hidróxietil)-1,2,3, 6- tetraidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 139, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, Rx= metil, R3 = metil, R5 =2-hidroxietil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido 2- hidróxi acético. Dados espectrais para o composto 139: XH NMR (500 MHz, acetona- de) □ δ 12,40 (s, 1H) , 7,28 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,91 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,38 (dt, 7=5,9, 2,0 Hz, 2H), 4,10-4,03 (dq, 7=6,4, 6,8 Hz, 1H) , 4,04 (s, 1H), 3,76-3,70 (dq, <7=6,4, 6,8 Hz, 1H), 3,54-3,48 (dt, 7=5,9, 15,6Hz, 1H), 3, 44-3,38 (dt, 7=5,9, 15,6Hz, 1H) , 1,38 (d, 7=6,3 Hz, 3H) , 1,15 (d, 7=6,3 Hz, 3H) . EXEMPLO 37
Figure img0056
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] - quinolin-7-ona (Composto 140, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1= R3 = metil, R5 = hidrogênio)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e isolado como subproduto. Dados espectrais para o composto 140: XH NMR (500 MHz, CDC13)Ü δ 10,60 (s, 1H) , 7,08 (d, 7=8, 8 Hz, 1H) , 6,99 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,04 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 1,37 (d, 7=15,1 Hz, 3H) , 1,13 (d, <7=6,3 Hz, 3H). EXEMPLO 38
Figure img0057
(±)-9-Cloro-l, 2-dimetil-3-(2,2-dimetilpropil)-1,2,3,6- tetraidro-pirrolo [3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto141, Estrutura 5 do esquema I, onde Ra = cloro, R1 = R3= metil, R5 = 2,2-dimetilpropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido 2,2-dimetil propiônico. Dados espectrais para o composto 141: 3H NMR (500 MHz, CDC13)D δ (s, 1H) , 7,14 (d, 7=8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,0 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 2,86 (d, 7=15,1 Hz, 1H) , 2,78 (d, 7=15,1 Hz, 1H) , 1,37 (d, 7=6,3 Hz, 1H) , 1,22 (d, 7=6,3 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H) . EXEMPLO 39
Figure img0058
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etil)-1,2,3,6- tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 142, Estrutura 5 do esquema I, onde Ra = cloro, R1 = R3 = metil, R5=2-tien-2-il-etil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido 2- tiofenilacético. Dados espectrais para o composto 142: 1H NMR (500 MHz, CDC13)D δ 12,38 (s, 1H) , 7,26 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J=4,9 Hz, 1,0 Hz, 1 H) , 6,98 (dd, J=4,9 Hz, 2,9 Hz, 1H), 6,88 (d, <7=2,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,05 (dq, J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,72 (dq, <7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,56-3, 48 (m, 1H) , 3, 44-3,36 (m, 1H), 3,10-2,96 (m, 2H) , 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 1H) , 1,17 (d, 7=6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 40
Figure img0059
(±)-9-Cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-l, 2,3,6- tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 143, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = R3 = metil, R5 = 2,2-difluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido difluoroacético. Dados espectrais para o composto 143: 3H NMR (500 MHz, CDC13)D δ 12,20 (s, 1H) , 7,27 (d, J=8, 8 Hz, 1H), 6,98 (d, 7=2,9 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6, 09-5,78 (m, 1H), 4,12 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 3,79 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 3,54-3, 45 (m, 2H) , 1,41 (d, 7=6,8 Hz, 1H) , 1,18 (d, 7=6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 41
Figure img0060
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-fenilmetil-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [ 3 , 2-r] -quinolin-7-ona (Composto 144, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, Ri = R3 = metil, R5 = fenilmetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido benzóico. Dados espectrais para o composto 144: 3H NMR (500 MHz, CDC13)D δ 11,40 (s, 1H) , 7,37-7,33 (m, 3H) 7,32-7,27 (m, 1H) , 7,12 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,77 (d, <7=2,9 Hz, 1H) , 4,52 (d, <7=16,1 Hz, 1H) , 4, (d, 7=16,1 Hz, 1H), 4,08 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 3,70 (dq, 7=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 1H) , 1,24 (d, 7=6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 42
Figure img0061
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6- tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 145, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = metil, R5 = 3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido 3,3,3-trifluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 145: 3H NMR (500 MHz, CDC13)| δ 11,23 (s, 1H) , 7,17 (d, 7=8,5 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,78 (d, 7=8,5 Hz, 1H) , 4,03 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,53 (ddd, J=15,3, 10,0, 5,4 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J=15,3, 9,7, 5,6 Hz, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,13 (d, J=7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 43
Figure img0062
(±)-9-Cloro-2-(3-clorofenil)-1-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 146, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1= metil, R3= 3-clorofenil, R5= 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do 9-cloro-2-(3- clorofenil)-1-metil-3,6-diidro-pirrolo-[3,2-f]-quinolin-7- ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 146: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6 )• δ 11,02 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,53 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (dt, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,11 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,41 (m, J=7,2 Hz, 1H), 4,20 (dq, J=16,5, 10,0 Hz, 1H), 3,80 (dq, J=16,5, 9,3 Hz, 1H), 0,91 (d, J=7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 44
Figure img0063
(±)-9-Cloro-l-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-3~(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7^ ona (Composto 147, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro,R1=metil,R3 =4-trifluorometil-fenil,R5=2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do 9-Cloro-2-(4- trifluorometil-fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2- f ] quinolin-7-ona, and ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 147: 1H NMR (500 MHz, acetona- δ 10,75 (s, 1H) , 7,44 (d, J=7,7 Hz, 2H) , 7,41 (d, <7=8,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, 7=8,6 Hz, 1H) , 7,31 (d, 7=7,7 Hz, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 5,03 (d, 7=7,8 Hz, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 4,17 (dq, 7=16,5, 10,1 Hz, 1H) , 3,74 (dq, 7=16,5, 9,4 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 0,89 (d, 7=7,0 Hz, 3H). EXEMPLO 45
Figure img0064
(±)-9-Cloro-2-(4-metóxi-fenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 148, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 4-metóxi-fenil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-Cloro-2-(4-metóxi- fenil) -l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 148: 3H NMR (500 MHz, acetona-de)D δ 7,48 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,42 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 7,33 (d, 7=8, 8 Hz, 1H) , 7,06 (d, 7=8,7 Hz, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 5,01 (d, 7=8,1 Hz, 1H) , 4,29 (m, 1H), 4,15 (dq, 7=16,3, 10,0 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,73 (dq, 7=16,3, 9,3 Hz, 1H), 0,92 (d, 7=7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 46
Figure img0065
(±)-9-Cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 149, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 4-fluorofenil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-Cloro-2-(4- fluorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] quinolin-7- ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 149: XH NMR (500 MHz, acetona-de) Dδ 10,84 (s, 1H) , 7,62 (dd, 7=8,6, 5,5 Hz, 2H) , 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,34 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,27 (t, 7=8,6 Hz, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 5,10 (d, 7=7,8 Hz, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,17 (dq, 7=16,5, 10,1 Hz, 1H) , 3,76 (dq, 7=16,5, 9,4 Hz, 1H) , 0,91 (d, 7=7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 47
Figure img0066
(±)-9-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo-[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 150, Estrutura 5 do esquema I, onde Ra = cloro, R1 = metil, R3 = 2, 4-difluorofenil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-Cloro-2-(2,4- difluorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 150: ZH NMR (500 MHz, acetona-ds) □ δ 10,82 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,45 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,38 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,22-7,15 (m, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 5,33 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,24 (dq, 7=16,5, 10,1 Hz, 1H), 3,80 (dq, 7=16,5, 9,4 Hz, 1H) , 0,92 (d, 7=7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 48
Figure img0067
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirro1o[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto151, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = metil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil, R6= fluoro)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 8-fluoro-6-hidrazino-4- cloroquinolin-2(1H)-ona e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 151: 2H NMR (500 MHz, acetona- de)Dδ 10,36 (s, 1H) , 7,06 (d, J=ll,5 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,11 (qn, J=6,8 Hz, 1H) , 4,08 (dq, J=16,4, 9,9 Hz, 1H) , 3,93 (dq, <7=16,4, 9,2 Hz, 1H) , 3,86 (qn, 7=6,6 Hz, 1H) , 1,45 (d, 7=6,6 Hz, 3H), 1,17 (d, 7=6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 49
Figure img0068
(±)-9-Cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 152, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 4-clorofenil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-Cloro-2-(4- clorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 152: iH NMR (500 MHz, DMSO-de)D δ 11,90 (s, 1H) , 7,52 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, 7=8, 8 Hz, 2H) , 7,35 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, 7=8, 8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 5,00 (d, 7=7,8 Hz, 1H) , 4,32-4,21 (m, 2H) , 3,66 (dq, 7=16,5, 9,4 Hz, 1H), 0,74 (d, 7=6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 50
Figure img0069
(±)-2-(3-Bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7_ '' —■- ona(Composto153,Estrutura5doesquemaI,ondeRA cloro, R1 = metil, R3 = 3-bromofenil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método como descrito no Exemplo 23 a partir de 2-(3-bromofenil)-9- cloro-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 153: 3H NMR (500 MHz, DMSO-d6)D δ 11,91 (s, 1H) , 7,69 (t, <7=1,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,43 (t, 7=7,8 Hz, 1H) , 7,34 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,00 (d, 7=7,8 Hz, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 3,68 (dq, 7=16,4, 9,4 Hz, 1H), 0,74 (d, 7=7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 51
Figure img0070
(±)-9-Cloro-1-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 154, Estrutura 5 do esquema I, onde RA= cloro, R1= metil, R3 = 3-nitrofenil, R5= 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método como descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-metil-2- (3-nitrofenil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 154: 3H NMR (500 MHz, DMSO-d//)D δ 11,93 (s, 1H) , 8,34 (t, <7=1,8 Hz, 1H) , 8,27 (ddd, <7=8,0, 1,8, 0,8 Hz, 1H) , 7,96 (m, 1H) , 7,77 (t, <7=8,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,32 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 6,79 (d, <7=1,7 Hz, 1H) , 5,18 (d, <7=7,7 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,28 (dq, <7=16,5, 10,0 Hz, 1H), 3,74 (dq, <7=16,5, 9,4 Hz, 1H), 0,75 (d, <7=7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 52
Figure img0071
(±)-9-Cloro-2-(4-hidroxifenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 155, Estrutura 5 do esquema I, onde Ra = cloro, R1 = metil, R3 = 4-hidroxifenil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-(4-hidróxi fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 155: 3H NMR (500 MHz, acetona-de)D δ 11,00 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,41 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 7,38 (d, <7=8,5 Hz, 2H) , 7,32 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 6,96 (d, 7=8,5 Hz, 2H) , 6,75 (s, 1H), 4,97 (d, 7=7,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,14 (dq, 7=16,3, 10,0 Hz, 1H) , 3,73 (dq, 7=16,3, 9,4 Hz, 1H) , 0,92 (d, 7=7,1 Hz, 3H) . EXEMPLO 53
Figure img0072
(±)-9-Cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 156, Estrutura 5 do esquema I, onde RÃ = cloro, R1= metil, R3 = 2-f luorof enil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-(2- fluorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 156: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6)D δ 11,91 (s, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,39 (d, 7=8, 8 Hz, 1H) , 7,34- 7,29 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,37 (dq, 7=16,7, 10,2 Hz, 1H) , 4,29 (qn, 7=6,8 Hz, 1H) , 3,68 (dq, 7=16,7, 9,6 Hz, 1H), 0,76 (d, 7=6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 54
Figure img0073
(±)-9-Cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7_ . 5 ona(Composto157,Estrutura5doesquemaI,ondeRA cloro, R1 = metil, R3= 3,4-diclorofenil, R5 = 2,2,2- '' trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-(3,4- 10 diclorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 157: 3H NMR (500 MHz, DMSO-dé)l δ 11,91 (s, 1H) , 7,75 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J=8, 8 15 Hz, 1H) , 6,78 (d, <7=1,7 Hz, 1H) , 5,02 (d, 7=7,0 Hz, 1H) , 4,30 (qn, 7=7,0 Hz, 1H) , 4,25 (dq, 7=16,5, 10,2 Hz, 1H) , 3,71 (dq, 7=16,5, 9,2 Hz, 1H) , 0,76 (d, 7=7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 55
Figure img0074
(±)-9-Cloro-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-l-metil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 158, Estrutura 5 do esquema I, ondeRA =cloro,R1 = metil,R3 =3, 5- bistrifluorometilfenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2- í]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 158: XH NMR (500 MHz, DMSO-d<í)D δ 11,94 (s, 1H) , 8,20 (s, 2H) , 8,16 (s, 1H) , 7,34 (d, 7=9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 5,21 (d, 7=7,7 Hz, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 4,15 (dq, 7=16,7, 10,1 Hz, 1H) , 3,77 (dq, 7=16,7, 9,5 Hz, 1H) , 0,74 (d, 7=6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 56
Figure img0075
(±)-9-Cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(3- trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 159, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 3-trifluorometilfenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-metil-2-(3- trifluorometilfenil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 159: XH NMR (500 MHz, DMSO-cte) □ δ 11,92 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, 7=7,5 Hz, 1H) , 7,77 (d, 7=7,5 Hz, 1H), 7,70 (t, 7=7,5 Hz, 1H) , 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8,8Hz, 1H) , 6,78 (d, 7=2,0 Hz, 1H) , 5,11 (d, <7=7,8 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,21 (dq, 7=16,5, 9,9 Hz, 1H) , 3,70 (dq, 7=16,5, 9,5 Hz, 1H), 0,74 (d, 7=7,3 Hz, 3H) . EXEMPLO 57
Figure img0076
(±)-9-Cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3, 6- tetraidro-pirrolo [3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 160, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = etil, R3 = fenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-etil-2-fenil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 160: 2H NMR (500 MHz, DMSO-ds) □ δ 11,89 (s, 1H) , 7,54 (d, 7=7,3 Hz, 2H), 7,47 (t, 7=7,3 Hz, 2H) , 7,41 (t, 7=7,3 Hz, 1H) , 7,33 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,02 (d, 7=8,1 Hz, 1H) , 4,27 (dq, 7=16,5, 10,2 Hz, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,65 (dq, 7=16,5, 9,5 Hz, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,19 (m, 1H) , 0,14 (t, 7=7,3 Hz, 3H) . EXEMPLO 58
Figure img0077
(±)-9-Cloro-l-metil-2-(tien-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 161, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = tien-2-ila, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-etil-2-(tien- 2-ila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 161: H NMR (500 MHz, DMSO-de) □ δ 11,90 (s, 1H) , 7,62 (dd, J: 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J: 8,8 Hz, 1H) , 7,28 (d, J: 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J: 3,5, 1,1 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J: 5,1, 3,5 Hz, 1H) , 6,78 (d, J: 1,7 Hz, 1H) , 5,28 (d, J: 7,5 Hz, 1H) , 4,32 (dq, J: 16,5, 9,9 Hz, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 3,72 (dq, J: 16,5, 9,4 Hz, 1H) , 0,93 (d, J: 7,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 59
Figure img0078
(+)-9-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-trimetileno- 1,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 162, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1, R3 = - (CH2)3~, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi obtido por separação HPLC quira1 do composto racemico 126, Dados espectrais para o composto 162: XH NMR (500 MHz, acetona-d^)! δ 11,71 (s, 1H) , 7,13 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=Q r 8 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,38 (td, <7=8,9, 3,2 Hz, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,02 (dq, <7=16,4, 10,0 Hz, 1H) , 3,94 (dq, 7=16,4, 9,6 Hz, 1H) , 2,14 (m, 1H), 2,01 (m, 1H) , 1,73-1,58 (m, 3H) , 1,44 (m, 1H) . EXEMPLO 60
Figure img0079
(-)-9-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-trimpt i1eno- 1,2,3, 6-tetraidropirrolo [3,2-f] -quinolin-7^,na (Composto 163, Estrutura 5 do esquema I, onde RÃ = cloro R1 R3 = - (CH2)3~, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi obtido por separação HPLC quiral do composto racêmico 126, Dados -ra i « na-ra r> composto 163: XH NMR (500 MHz, acetona-d6)D δ 11 71 (s 1H) , 7,13 (d, J=8, 8 Hz, 1H), 6,94 (d, 7=g,g 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,38 (td, 7=8,9, 3,2 Hz, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,02 (dq, 7=16,4, 10,0 Hz, 1H) , 3,94 (dq, 7=16,4, 9,6 Hz, 1H) , 2,14 (m, 1H), 2,01 (m, 1H) , 1,73-1,58 (m, 3H) , 1,44 (m, 1H) . EXEMPLO 61
Figure img0080
(±)-9-Cloro-l-etil-2-(tien-2-ila)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 164, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, Rx= etil, R3= tien-2-ila, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-etil-2-(tien- 2-ila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 164: XH NMR (500 MHz, acetona-cte) El δ 10,96 (s, 1H) , 7,56 (dd, 7=5,1, 1,0 Hz, 1H) , 7,38 (d, 7=8,7 Hz, 1H) , 7,33 (dt, J=3,4, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=5,1, 3,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,35 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,18 (dq, J=16,4, 10,0 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=9,5, 7,8 Hz, 1H), 3,77 (dq, J=16,4, 9,3 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,40 (t, J=7,5 Hz, 3H). EXEMPLO 62
Figure img0081
(±)-9-Cloro-2-metil-1-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 165, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1= propil, R3= metil, R5= 2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-metil-1- propil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 165: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )• δ 11,79 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,02 (dq, J=16,3, 9,9 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,80 (dq, J=16,3, 9,3 Hz, 1H), 3,70 (qn, J=6,6 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,12 (m, 1H), 0,75 (t, J=7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 63
Figure img0082
(±)-9-Cloro-2,3-dietil-l-metil-1,2,3,6-tetraidro- pirrolo [3, 2-/5] -quinolin-7-ona (Composto 166, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, Rx= metil, R3= etil, R5 = etil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-etil-l-metil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido acético. Dados espectrais para o composto 166: 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg)Q δ 11,71 (s, 1H) , 7,16 (d, <7=8,7 Hz, 1H) , 6,95 (d, <7=8,7 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 3,98 (qn, <7=6,9 Hz, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 3,11 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H) , 0,99 (d, <7=6,9 Hz, 3H) , 0,99 (t, <7=7,4 Hz, 3H) , 0,89 (t, <7=7,0 Hz, 3H). EXEMPLO 64
Figure img0083
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3~(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 167, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3 = metil, R5 = 2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido pentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 167: XH NMR (500 MHz, DMSO-cMD δ 11,79 (s, 1H) , 7,21 (d, <7=8,7 Hz, 1H) , 6,95 (d, <7=8,7 Hz, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4,02 (m, 1H), 3,98 (qn, <7=6,8 Hz, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 3,68 (qn, <7=6,8 Hz, 1H) , 1,28 (d, <7=6,8 Hz, 3H) , 1,04 (d, <7=6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 65
Figure img0084
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f}-quinolin-7-ona (Composto 168, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3 = metil, R5 = 2,2,3, 3, 4,4,4-heptafluorobutil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido heptafluorobutirico. Dados espectrais para o composto 168: 3H NMR (500 MHz, DMSO-dí) □ δ 11,80 (s, 1H) , 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 4,07 (m, 1H), 4,01 (qn, J=6,6 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,72 (qn, J=6,6 Hz, 1H), 1,29 (d, <7=6,6 Hz, 3H), 1,05 (d, <7=6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 66
Figure img0085
(±)-9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f}-quinolin-7-ona (Composto 169, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil,R3 = fenil, R5 = 3,3, 3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 110 e ácido 3,3,3-trifluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 169: 3H NMR (500 MHz, DMS0-d6)D Ô 11,84 (s, 1H) , 7,48-7,41 (m, 4H) , 7,36 (tt, <7=6,9, 1,7 Hz, 1H) , 7,29 (d, <7=8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, <7=8,7 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 4,83 (d, <7=7,6 Hz, 1H) , 4,17 (dq, <7=7,6, 7,0 Hz, 1H) , 3,64 (ddd, <7-14,8, 10,7, 5,6 Hz, 1H) , 3,10 (ddd, <7=14,8, 10,6, 4,8 Hz 1H) , 2,51 (m, 1H) , 2,37 (m, 1H) , 0,70 (d, <7=7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 67
Figure img0086
(±) 9 Cloro 2 etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 170, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3 = etil, R5 = 3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 10 6 e ácido 3,3,3-trifluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 170: ΣHNMR (500 MHz, DMSO-cMÜ δ 11,76 (s, 1H) , 7,20 (d, <7=8,5 Hz, 1H) , 6,98 (d, <7=8,5 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4,01 (qn, <7=6,9 Hz, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,29 (m, 2H) , 2,52 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,01 (t, <7=7,4 Hz, 3H) , 1,01 (d, <7=6,9 Hz, 3H) . EXEMPLO 68
Figure img0087
(±)-9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- fenil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 171, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =çloro, R1 =metil,R3=fenil,R5=2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 110 e ácido pentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 171: NMR (500 MHz, acetona-d^D δ 11,00 (s, 1H) , 7,53 (d, 7=7,6 Hz, 2H), 7,46 (td, 7=7,6, 1,4 Hz, 2H) , 7,39 (d, <7=8,7 Hz, 1H), 7,39 (tt, 7=7,6, 1,4 Hz, 1H) , 7,22 (d, 7=8,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,11 (d, 7=7,7 Hz, 1H) , 4,32 (dq, 7=7,7, 7,1 Hz, 1H), 4,19 (ddd, 7=30,0, 16,8, 6,4 Hz, 1H) , 3,75 (ddd, 7=26,8, 16,8, 7,0 Hz, 1H) , 0,86 (d, 7=7,1 Hz, 3H) . EXEMPLO 69
Figure img0088
(±)-9-Cloro-l-metil-2-fenil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2- -f]-quinolin-7-ona (Composto 172, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = fenil, R5 = hidrogênio)
Esse composto foi isolado como um subproduto a partir da reação descrita no Exemplo 23 a partir do composto 110 e ácido pentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 172: 3H NMR (500 MHz, acetona- ch)D δ 10,87 (s, 1H) , 7,57 (d, 7=7,5 Hz , 2H) , 7,39 (td, 7=7,5, 1,3 Hz, 2H) , 7,29 (tt, 7=7,5, 1,3 Hz, 1H) , 7,27 (d, 7=8,5 Hz, 1H) , 7,15 (d, 7=8,5 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,42 (d, 7=3,1 Hz, 1H), 5,14 (dd, 7=7,0, 3,1 Hz, 1H) , 4,29 (qn, 7=7,0 Hz, 1H), 0,76 (d, 7=7,0 Hz, 3H). EXEMPLO 70
Figure img0089
(±)-1,2-Dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9~ trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 173, Estrutura 5 do esquema 1,onde RA =trifluorometil, R1= metil, R3= metil, R5 = 2,2,3,3, 3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 6-hidrazino-4- trifluorometilquinolin-2(1H)-ona e ácido pentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 173: 3H NMR (500 MHz, CDC13)D Ô 11,34 (s, 1H) 7,23 (d, 7=8, 6 Hz, 1H) 7,19 (s, 1H) 6,92 (d, <7=8,6 Hz, 1H) 3, 75-3, 62 (m, 3H) 3,56 (m, 1H) 1,37 (d, 7=6,6 Hz, 3H) 0,99 (d, 7=6,6 Hz, 3H) EXEMPLO 71
Figure img0090
(±)-1,2-Dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 174, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1 = metil, R3 = metil, R5 = 3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 6-hidrazino-4- trifluorometilquinolin-2(1H)-ona e ácido 3,3,3- trifluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 174: 3H NMR (500 MHz, CDC13)D δ 11,65 (s, 1H) , 7,25 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,60-3,48 (m, 3H) , 3,40 (m, 1H) , 2,27 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H). EXEMPLO 72
Figure img0091
(±)-3- (2-Cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 175, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1 = metil, R3 = metil, R5 =2-cloro-2,2- difluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 6-hidrazino-4- trifluorometilquinolin-2(1H)-ona e ácido clorodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 175: 3H NMR (500 MHz, CDC13)Ü δ 12,47 (s, 1H) 7,32 (d, 7=8,8 Hz, 1H) 7,21 (s, 1H) 7,00 (d, 7=8,8 Hz, 1H) 3, 90-3,74 (m, 3H) 3,55 (qn, <7=6,5 Hz, 1H) 1,39 (d, <7=6,6 Hz, 3H) 0,98 (d, 7=6, 6 Hz, 3H) . EXEMPLO 73
Figure img0092
(±)-9-Cloro-3-(2-Cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 176, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = etil, R5 =2-cloro-2,2-difluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 106 e ácido clorodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 176: XH NMR (500 MHz, acetona-d6)D δ 10,73 (s, 1H) , 7,31 (d, <7=8,6 Hz, 1H) , 7,11 (d, <7=8,6 Hz, 1H) , 6, 68 (s, 1H) , 4,18 (qn, 7=6,8 Hz, 1H) , 4,10 (td, 7=16,5 , 9,3 Hz, 1H) , 3,95 (td, 7=16,5, 8,5 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H) , 1,99 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,13 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,06 (t, 7=7,4 Hz, 3H) . EXEMPLO 74
Figure img0093
(±)-9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 177, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = etil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir do composto 106 e ácido pentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 177: 3H NMR (500 MHz, acet ona-dí) Dδ 10,73 (s, 1H) , 7,32 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,01 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 4,20 (qn, 7=6,8 Hz, 1H) , 4,01 (ddd, 7=24,7, 16,5, 10,4 Hz, 1H) , 3,83 (ddd, 7=22,5, 16,5, 9,0 Hz, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H), 1,76 (m, 1H) , 1,15 (d, 7=6,8 Hz, 3H) , 1,06 (t, 7=7,3 Hz, 3H) . EXEMPLO 75
Figure img0094
(±)-3- (2-Cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9~ trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 178, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1 = metil, R3 = etil, R5 =2-cloro-2,2- difluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 6-hidrazino-4- trifluorometilquinolin-2(1H)-ona e ácido clorodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 178: ifi NMR (500 MHZ,CDC13)Dδ 12,11 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,89-3,74 (m, 2H) , 3,64 (qn, J = 6, 4 Hz, 1H) , 3,46 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,77 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) . EXEMPLO 76
Figure img0095
(±)-2-Etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9- trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 179, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =trif luorometil, R1 = metil, R3 = etil, R5 =2,2,3,3,3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 2-etil-l-metil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona e ácido pentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 179: 3H NMR (500 MHz,CDC13)D Ô 12,32 (s, 1H) , 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 3, 75-3, 59 (m, 3H) , 3,41 (m, 1H) , 1,87-1,72 (m, 2H) , 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 77
Figure img0096
(±)-2-Etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 180, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1 = metil, R3 = etil, R5 =3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 2-etil-l-metil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona e ácido 3, 3, 3-trifluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 180: 3H NMR (500 MHZ,CDC13)Dδ 11,22 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,60 (qn, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,54 (ddd, J = 15,3, 9,9, 5,2 Hz, 1H) , 3,41 (ddd, J = 15,3, 9,8, 5,6 Hz, 1H) , 3,28 (ddd, J= 11,1, 6,4, 4,1 Hz, 1H), 2,35-2,18 (m, 2H), 1,83 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 1,07 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) , 0,94 (d, j = 6,4 Hz, 3H) . EXEMPLO 78
Figure img0097
(±)-2-Etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9- trifluorometil-1, 2,3, 6-tetraidro-pirrolo [3,2-jf] -quinolin-7-. ona (Composto 181, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =trif luorometil, R1= metil, R3 = etil, R5 =4,4,4^- trifluorobutil)
Esse composto foi preparado utilizando o método como descrito no Exemplo 23 a partir de 2-etil-l-metil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona e ácido 4,4,4-trifluorobutirico. Dados espectrais para o composto 181: XH NMR (500 MHz, acetona-dé) □ δ 12,11 (s, 1H), 7,27 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,59 (qn, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,32 (ddd, J = 11,2, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 15,2, 8,1, 7,2 Hz, 1H), 3,17 (ddd, J = 15,2, 8,3, 6,5 Hz, 1H) , 2,25-2,08 (m, 2H), 1, 86-1,74 (m, 3H) , 1,68 (m, 1H) , 1,07 (t, J= 7,4 Hz, 3H) , 0, 94 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) . EXEMPLO 79
Figure img0098
(±)-1,2-Dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 182, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1= metil, R3 = metil, R5 =4,4,4-trifluorobutil)
Esse composto foi preparado utilizando o método como descrito no Exemplo 23 a partir de 1,2-dimetil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona e ácido 4,4,4-trifluorobutirico. Dados espectrais para o composto 182: XH NMR (500 MHz, CDCl3)Dδ 11,76 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,60 (qn, J= 6,6 Hz, 1H) , 3,50 (qn, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,26 (ddd, J = 14,8, 8,2, 7,0 Hz, 1H), 3,17 (ddd, J = 14,8, 8,1, 6,6 Hz, 1H) , 2,24-2, 09 (m, 2H) , 1,84-1,74 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 80
Figure img0099
9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidropirrolo [3, 2-f ]-quinolin-7-ona (Composto 183, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3 = etil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)
A uma solução do composto 128 (Exemplo 25) (0,34 g, 1,0 mmol) em 30 mL EtOAc foi adicionado DDQ (0,35 g, 1,5 mmol, 1,5 eq) em pequenas porções. A mistura verde resultante foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 30 min. até que quase não havia mais material de partida visivel em TLC. A seguir 5% de NaHCOa aq. (30 mL) foi adicionado e a mistura foi extraida com EtOAc (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs aq. A 5% (30 mL) e salmoura, secas sobre MgSOí e concentradas. A purificação por cromatografia (Silica gel, hexano: EtOAc 2:1 a 0:1 gradiente) forneceu o Composto 182 (0,21 g, 62%) como um sólido levemente amarelo. Dados espectrais para o composto 183: XH NMR (500 MHz, DMSO-cMD δ 11,96 (s, 1H)D7,9O (d, J=8,9 Hz, 1H)D7,17 (d, J=8,9 Hz, 1H)D6,68 (s, 1H) , 5,27 (q, J=9,l Hz, 2H) , 2,85 (q, J=7,5 Hz, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 1,15 (t, J=7,5 Hz, 3H) . EXEMPLO 81
Figure img0100
9-Cloro-l, 2-dimetil-3- (2,2,2-trifluoroetil) -3, 6-diidro- pirrolo [3,2-T]-quinolin-7-ona (Composto 184, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R3= metil, R3 = metil, R5 =2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 127, Dados espectrais para o composto 184: 3H NMR (500 MHz, DMSO-de)D δ 11,97 (s, 1H), 7,89 (d, J=8, 9 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8, 9 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,27 (q, J=9,l Hz, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2, 40 (s, 3H) . EXEMPLO 82
Figure img0101
9-Cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidropirrolo [3,2-£] -quinolin-7-ona (Composto 185, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1= etil, R3 = metil, R5 =2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 129, Dados espectrais para o composto 185: 3H NMR (500 MHz, DMSO-ds)D δ 11,95 (s, 1H) , 7,91 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 5,28 (q, J=9,2 Hz, 2H) , 3,04 (q, J=7,3 Hz, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 1,09 (t, J=7,3 Hz, 3H) . EXEMPLO 83
Figure img0102
9-Cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro pirrolo [3,2-T]-quinolin-7-ona (Composto 186, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R' = hidrogênio, R3 = metil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 131, Dados espectrais para o composto 186: NMR (500 MHz, DMSO-dg)n δ 11,94 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,22 (q, J=9, 1 Hz, 2H) , 2, 62 (s, 3H) . EXEMPLO 84
Figure img0103
9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo [3, 2-r]-quinolin-7-ona (Composto 187, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = fenil, R5 =2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 130, Dados espectrais para o composto 187: NMR (500 MHz, DMSO-cMD δ 12,09 (s, 1H) , 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,58 (td, J=7,5, 1,4 Hz, 2H) , 7,52 (tt, J=7,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J=7,5, 1,4 Hz, 2H) , 7,29 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 5,06 (q, J=8,7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). EXEMPLO 85
Figure img0104
3-Benzil-9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2- f]-quinolina-l-carbaldeído (Composto 188, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=formila, R3 = metil, R5 =fenilmetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 144, Dados espectrais para o composto 188: 3H NMR (500 MHz, DMSO-de)ü δ 12,18 (s, 1H), 10,55 (s, 1H) , 7,94 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,38-7,26 (m, 5H) , 7,05 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 5, 65 (s, 2H), 2,68 (s, 3H) . EXEMPLO 86
Figure img0105
9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etil)-3,6-diidro pirrolo [ 3 , 2-/f] -quinolin-7-ona (Composto 189, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = metil, R5 =2-tien- 2-iletil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 142, Dados espectrais para o composto 189: 3H NMR (500 MHz, acetona- de)Dδ 10,08 (s, 1H) , 7,78 (d, J=Q, 8 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J=4,9 Hz, 1,0 Hz, 1 H) , 7,28 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H), 6,95 (dd, J=4,9 Hz, 2,9 Hz, 1H) , 6,78 (d, J=2, 9 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H), 4,56 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 3,37 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). EXEMPLO 87
Figure img0106
9-Cloro-3-(2-hidróxi-etil)-1,2-dimetil-3,6-diidro pirrolo [3,2-t]-quinolin-7-ona (Composto 190, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R^metil, R-' = metil, R5 =2- hidróxi-etil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 139, Dados espectrais para o composto 190: XH NMR (500 MHz, CDClsJD δ 11,96 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8, 8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,54-4, 47 (m, 4H) , 4,01 (s, 1H) , 2,59 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EXEMPLO 88
Figure img0107
9-Cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6-diidropirrolo [3, 2-/f] -quinolin-7-ona (Composto 191, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = metil, R5 =2,2- difluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 143, Dados espectrais para o composto 191: 3H NMR (500 MHz, CDClsJD δ 11,35 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H), 6,02 (tt, J=54,7 Hz, 3,4 Hz, 1H) , 4,56 (dt , <7=13,7 Hz, 3,9 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). EXEMPLO 89
Figure img0108
9-Cloro-3-(2-hidróxi-etil)-2-metil-7-oxo~6, 7-diidro-3H- pirrolo [3,2-f]-quinolina-l-carbaldeído(Composto192, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=formila, R3 = metil, R5 =2-hidroxietil)
Esse composto foi isolado como um subproduto a partir da oxidação do composto 139, Dados espectrais para o composto 192: 3H NMR (500 MHz, CDC13)D δ 11,94 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 4,87 (d, J=4,4 Hz, 1H) , 4,56 (t, <7=5,7 Hz, 1H) , 4,49 (t, <7=5,7 Hz, 1H) , 4, 44-4,39 (m, 1H) , 4,32 (s, 1H), 2,519 (s, 3H). EXEMPLO 90
Figure img0109
9-Cloro-3-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 193, Estrutura 6 do esquema I, onde R1- =cloro, R1=metil, R3 = hidrogênio, R5 =etil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 134, Dados espectrais para o composto 193: 3H NMR (500 MHz, CD3OD)Q § 7,78 (d, <7=8,9 Hz, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,22 (d, 7=8,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H) , 4,25 (q, 7=7,2 Hz, 2H) , 2,63 (d, 7=1,0 Hz, 3H), 1,43 (t, 7=7,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 91
Figure img0110
9-Cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3, 6-diidro-pirrolo [3, 2-/f]-quinolin-7-ona (Composto 194, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R^metil, R3 = 4- fluorofenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 149, Dados espectrais para o composto 194: XH NMR (500 MHz, acetona- db)Oδ 11,77 (s, 1H) , 8,08 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 7,62 (dd, <7=8,8, 5,4 Hz, 2H) , 7,48 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 7,42 (t, 7=8,8 Hz, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 5,09 (q, 7=8,7 Hz, 2H) , 2,47 (s, 3H) . EXEMPLO 92
Figure img0111
9-Cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-/f] -quinolin-7-ona(Composto195, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro,R1=metil,R3= metil, R5 =2,2,2-trifluoroetil, R6= fluoro)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 151, Dados espectrais para o composto 195: !R NMR (500 MHz, acetona- de)D δ 10,44 (s, 1H) , 7,94 (d, J=ll,0 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H), 5,25 (q, 7=8,9 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). EXEMPLO 93
Figure img0112
9-Cloro-l,2-dimetil-3-etil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f] - quinolin-7-ona (Composto 196, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R'= metil, R3 = metil, R5 =etil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 135, Dados espectrais para o composto 196: 3H NMR (500 MHz, DMSO-d&)n δ 11,94 (s, 1H) , 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 4,27 (q, 7=7,1 Hz, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 1,24 (t, 7=7,1 Hz, 3H) . EXEMPLO 94
Figure img0113
9-Cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 197, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R^metil, R3 = 4- metoxifenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 148, Dados espectrais para o composto 197: ifí NMR (500 MHz, acetona- dβ)D δ 11,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,45 (d, <7=8,6 Hz, 2H) , 7,45 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,19 (d, 7=8,6 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H) , 5,06 (q, J=8,8 Hz, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) . EXEMPLO 95
Figure img0114
2-(3-Bromofenil)-9-Cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-/f]-quinolin-7-ona (Composto 198, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = 3- bromofenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 153, Dados espectrais para o composto 198: ÍR NMR (500 MHz, DMSO-d/OD δ 8,11 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (t, J=l,5 Hz, 1H), 7,56 (t, <7=7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H) , 7,35 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,10 (q, 7=8,6 Hz, 2H) , 2,37 (s, 3H) . EXEMPLO 96
Figure img0115
9-Cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-r]-quinolin-7-ona (Composto 199, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = 2- fluorofenil,R5=2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 156, Dados espectrais para o composto 199: 1H NMR (500 MHz, CD3θD)D δ 7,99 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,49 (td, J=7,4, 1,5 Hz, 1H) , 7,44 (td, 7=7,4, 1,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, 7=9,0 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,04 (dq, 7=16,4, 8,5 Hz, 1H) , 4,81 (dq, 7=16,4, 8,6 Hz, 1H) , 2,46 (s, 3H) . EXEMPLO 97
Figure img0116
9-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 200, Estrutura 6 do esquema I, onde RA=c1oro, R1=metil,R3=2,4-difluorofenil,R5=2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 150, Dados espectrais para o composto 200: 1H NMR (50 0 MHz, acetona- dβ}D δ 11,49 (s, 1H) , 8,09 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,67 (dt, 7=8,9, 7,4 Hz, 1H) , 7,54 (d, <7=9,0 Hz, 1H) , 7,37-7,30 (m, 2H), 6,80 (s, 1H) , 5,15 (dq, 7=16,4, 8,7 Hz, 1H) , 5,Q1 (dq, 7=16,4, 8,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H). EXEMPLO 98
Figure img0117
9-Cloro-l-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 201, Estrutura 6 do esquema I, onde RÃ=c1oro, R1=metil,R3=3-trifluorometilfenil,R5=2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 159, Dados espectrais para o composto 201: 1H NMR (500 MHz, acetona- de)D δ 11,14 (s, 1H) , 8,10 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,97 (m, iH) , 7, 93-7, 87 (m, 3H) , 7,51 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,78 (s, iH) , 5,12 (q, <7=8,8 Hz, 2H) , 2,48 (s, 3H) . EXEMPLO 99
Figure img0118
9-Cloro-l-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2~ trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 202, Estrutura 6 do esquema I, onde RA=c1oro, R1=metil,R3 =4-trifluorometilfenil,R5 =2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 147, Dados espectrais para o composto 202: 3H NMR (500 MHz, acetona- de)D δ 11,15 (s, 1H), 8,10 (d, <7=9,0 Hz, 1H) , 8,00 (d, <7=8,1 Hz, 2H) , 7,82 (d, <7=8,1 Hz, 2H) , 7,51 (d, <7=9,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,15 (q, J=8,7 Hz, 2H) , 2,49 (s, 3H) . EXEMPLO 100
Figure img0119
9-Cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidropirrolo [ 3 , 2 -f] quinolin-7-ona (Composto 203, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=etil, R3 = fenil, R5 =2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 160, Dados espectrais para o composto 203: NMR (500 MHz, acetona- de)D δ 11,21 (s, 1H) , 8,05 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7, 67-7,59 (m, 3H) , 7,53 (dd, 7=7,8, 1,5 Hz, 2H), 7,48 (d, 7=9,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H) , 5,01 (q, J=8, 8 Hz, 2H) , 3,04 (q, <7=7,4 Hz, 2H) , 1, 03 (t, 7=7,4 Hz, 3H) . EXEMPLO 101
Figure img0120
9-Cloro-l-metil-2-(4-metilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-/f]-quinolin-7-ona (Composto 204, Estrutura 6 do esquema I, onde Ra=cloro, R1=metil, R3= 4- metilfenil, R5=2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 147, Dados espectrais para o composto 204: 1H NMR (500 MHz, acetona- d6)• δ 11,10 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,07 (q, J=8,7 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). EXEMPLO 102
Figure img0121
9-Cloro-1-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 205, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3= 3- nitrofenil, R5=2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 154, Dados espectrais para o composto 205: 1H NMR (500 MHz, acetona- d6 )• δ 8,47 (m, 1H), 8,43 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,97 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,17 (q, J=8,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H). EXEMPLO 103
Figure img0122
9-Cloro-2(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3, 6-diidro-pirrolo [3, 2-/f]-quinolin-7-ona (Composto 206, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = 4- clorofenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 152, Dados espectrais para o composto 206: ÍR NMR (500 MHz, acetona- dê)D δ 11,19 (s, 1H) , 8,07 (d, <7=8,9 Hz, 1H) , 7,68 (d, <7=8,5 Hz, 2H) , 7,58 (d, 7=8,5 Hz, 2H) , 7,49 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,11 (q, 7=8,8 Hz, 2H) , 2,47 (s, 3H) . EXEMPLO 104
Figure img0123
9-Cloro-l-metil-2-tien-2-il-3~(2,2,2-trifluoroetil)-3,6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto207, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro,R1=metil,R3= tien-2-il, R5 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 161, Dados espectrais para o composto 207: 3H NMR (500 MHz, acetona- dβ)π δ 11,20 (s, 1H) , 8,01 (d, 7=8, 8 Hz, 1H) , 7,83 (dd, 7=3,4, 3,0 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,31 (d, 7=3,0 Hz, 1H), 7,31 (d, 7=3,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H) , 5,10 (q, 7=8,8 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H). EXEMPLO 105
Figure img0124
9-Cloro-l,2,3-trimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin- 7-ona (Composto 208, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 =metil, R5 =metil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 136, Dados espectrais para o composto 208: 3H NMR (500 MHz, acetona- dí)D δ 10,90 (s, 1H) , 7,75 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) . EXEMPLO 106
Figure img0125
9-Cloro-l-etil-2-tien-2-il-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto209, Estrutura 6 do esquema I, onde Ra =cloro, R1=etil, R3= tien-2-il, R5=2,2, 2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 164, Dados espectrais para o composto 209: XH NMR (500 MHz, acetona- dβ)D δ 11,24 (s, 1H) , 8,01 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,83 (dd, <7=4,3, 2,4 Hz, 1H) , 7,46 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,32-7,30 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 5,04 (q, 7=8, 8 Hz, 2H) , 3,08 (q, 7=7,4 Hz, 2H), 1,03 (t, 7=7,4 Hz, 3H). EXEMPLO 107
Figure img0126
9-Cloro 2 metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6~ diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto210, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=propil, R3 =metil, R5 =2, 2, 2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 165, Dados espectrais para o composto 210: NMR (500 MHz, DMSO-dg)D δ 11,98 (s, 1H) , 7,90 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,16 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 5,27 (q, <7=9,0 Hz, 2H) , 2,97 (t, <7=7,3 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,46 (sext, <7=7,3 Hz, 2H) , 0,81 (t, <7=7,3 Hz, 3H) . EXEMPLO 108
Figure img0127
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 211, Estrutura 6 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = hidrogênio, R5 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 132, Dados espectrais para o composto 211: XH NMR (500 MHz, DMSO-CMD δ 12,07 (s, 1H) , 7,98 (d, <7=9,0 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,29 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,27 (q, J=9,2 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H). EXEMPLO 109
Figure img0128
9-Cloro-3- (2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3, 6- diidro-pirrolo [3,2-/f] -quinolin-7-ona(Composto212, Estrutura 6 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = metil, R5 =2-cloro-2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 138, Dados espectrais para o composto 212: 3H NMR (500 MHz, DMSO-deJD δ 11,96 (s, 1H) , 7,90 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,36 (t, J=12,0 Hz, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2, 41 (s, 3H) . EXEMPLO 110
Figure img0129
9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidropirrolo [3,2~/f] -quinolin-7-ona (Composto 213, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R^metil, R3 = metil, R5 =3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 145, Dados espectrais para o composto 213: 3H NMR (500 MHz, acetona- de)ü δ 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H), 4,59 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). EXEMPLO 111
Figure img0130
9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto214, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = metil, R5 =2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 168, Dados espectrais para o composto 214: NMR (500 MHz, DMSO-ch)D δ 11,98 (s, 1H) , 7,82 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,33 (t, J=17,2 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) . EXEMPLO 112
Figure img0131
9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto215, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = metil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 167, Dados espectrais para o composto 215: 2H NMR (500 MHz, DMSO-cte)! δ 11,98 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8, 9 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,32 (t, J=16,5 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2, 40 (s, 3H) . EXEMPLO 113
Figure img0132
9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-/f] -quinolin-7-ona(Composto216, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = etil, R5 =3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 170, Dados espectrais para o composto 216: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)D δ 11,95 (s, 1H) , 7,77 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 4,48 (dd, J=7,7, 6,6 Hz, 2H) , 2,82 (q, J=7,6 Hz, 2H) , 2,74 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H). EXEMPLO 114
Figure img0133
9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3, 6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto217, Estrutura 6 do esquema I, onde RA=cloro,R1=metil, R3 = fenil, R5 =3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 169, Dados espectrais para o composto 217: XH NMR (500 MHz, DMSO-dédH δ 12,06 (s, 1H) , 7,94 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,58 (td, J=7,0, 1,6 Hz, 2H) , 7,54 (tt, 7=7,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J=1, 0, 1,6 Hz, 2H) , 7,29 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4,37 (dd, 7=7,9, 6,5 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). EXEMPLO 115
Figure img0134
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-fenil- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-/f]-quinolin-7-ona (Composto 218, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = fenil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 171, Dados espectrais para o composto 218: XH NMR (500 MHz, CDClj)Q δ 13,11 (s, 1H) , 7,65 (d, <7=8,9 Hz, 1H) , 7,56-7,50 (m, 3H) , 7,45 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 6,97 (s, 1H) , 4,68 (t, 7=14,8 Hz, 2H) , 1,25 (s, 3H) . EXEMPLO 116
Figure img0135
1,2-Dimetil-3- (2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 219, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 = metil, R5 =2,2,3,3,3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 173, Dados espectrais para o composto 219: 3H NMR (500 MHz, acetona- de)D δ 11,12 (s, 1H) 7,83 (d, J=8, 8 Hz, 1H) 7,32 (d, J=8, 8 Hz, 1H) 6,96 (s, 1H) 5,22 (t, J= 16,0 Hz, 2H) 2,47 (s, 3H) 2,32 (q, J = 1,9 Hz, 3H). EXEMPLO 117
Figure img0136
1,2-Dimetil-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 220, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trif luorometil, R1 = metil, R3 = metil, R5 =2-cloro-2,2-difluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 175, Dados espectrais para o composto 220: 3H NMR (500 MHz, acetona- dβ)π δ 11,13 (s, 1H) 7,91 (dt, J = 9,0, 0,9 Hz, 1H) 7,31 (d, J=9,0 Hz, 1H) 6,96 (s, 1H) 5,28 (t, J=12,2 Hz, 2H) 2,49 (s, 3H) 2,31 (q, <7=1,9 Hz, 3H). EXEMPLO 118
Figure img0137
1,2-Dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto221, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 = metil, R5 =3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 174, Dados espectrais para o composto 221: 3H NMR (500 MHz, acetona- dô)D δ 11,29 (s, 1H), 7,80 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H) , 4,59 (m, 2H) , 2,83-2,74 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H), 2,30 (q, J =2,0 Hz, 3H). EXEMPLO 119
Figure img0138
9-Cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-3, 6- diidro-pirrolo [3,2-f] -quinolin-7-ona(Composto222, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil,R3= etil, R5 =2-cloro-2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 176, Dados espectrais para o composto 222: 3H NMR (500 MHz, CDClsJÜ δ 10,61 (s, 1H) , 7,56 (dt, <7=8,8 , 1,2 Hz, 1H) , 7,09 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,86 (t, J=ll, 6 Hz, 2H) , 2,89 (q, 7=7,6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H) , 1,23 (t, 7=7,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 120
Figure img0139
9-Cloro-2~etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f] -quinolin-7-ona(Composto223, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = etil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 177, Dados espectrais para o composto 223: 3H NMR (500 MHz, acetona- dβ)π δ 10,85 (s, 1H) , 7,81 (dt, 7=8, 9, 1,3 Hz, 1H) , 7,30 (d, <7=8,9 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H) , 5,23 (t, 7=16,0 Hz, 2H) , 2,97 (q, 7=7,6 Hz, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 1,24 (t, 7=7,6 Hz,3H). EXEMPLO 121
Figure img0140
3-(2-Cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 224, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 = etil, R5 =2-cloro-2,2- difluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 178, Dados espectrais para o composto 224: 3H NMR (500 MHz, acetona- dí)D δ 11,43 (s, 1H) , 7,93 (dt, 7 = 8,8, 1,1 Hz, 1H) , 7,33 (d, 7 = 8,8 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 5,30 (t, 7 = 12,2 Hz, 2H) , 2,96 (q, 7 = 7,6 Hz, 2H) , 2,34 (q, 7 = 2,0 Hz, 3H) , 1,23 (t, 7 = 7,6 Hz, 3H). EXEMPLO 122
Figure img0141
2-Etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9- trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo [3,2-/f] -quinolin-7-ona (Composto 225, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil,R1=metil,R3=etil, R5=2,2,3,3,3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 179, Dados espectrais para o composto 225: 1H NMR (500 MHz, acetona- C?6)Dδ 11,25 (s, 1H) , 7,84 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 5,23 (t, J = 16,0 Hz, 2H) , 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,34 (q, J = 2,0 Hz, 3H) , 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EXEMPLO 123
Figure img0142
2-Etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 226, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 = etil, Rs =3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 180, Dados espectrais para o composto 226: 3H NMR (500 MHz, acetona- de)Dδ 11,26 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 4,60 (m, 2H) , 2,91 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,32 (q, J = 2,0 Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) . EXEMPLO 124
Figure img0143
1,2-Dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil- 3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto227, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1=metil,R3=metil,R5=4,4,4-trifluorobutil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 182, Dados espectrais para o composto 227: XH NMR (500 MHz, acetona- d6)D δ 11,17 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H) , 4,42 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H), 2, 44-2, 33 (m, 2H) , 2,30 (q, J = 1,9 Hz, 3H) , 2,04 (m, 2H). EXEMPLO 125
Figure img0144
2-Etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-t]-quinolin-7-ona (Composto 228, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 = etil, R5 =4,4,4-trifluorobutil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 80 a partir do composto 181, Dados espectrais para o composto 228: XH NMR (500 MHz, acetona- dβ)B δ 11,22 (s, 1H) , 7,84 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 4,44 (t, J= 7,7 Hz, 2H) , 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2, 47-2,36 (m, 2H) , 2,32 (q, J = 2,0 Hz, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EXEMPLO 126
Figure img0145
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2-trifluorometil- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-f]quinolin-7-ona(Composto 229, Estrutura 12 do esquema II, onde RA = cloro, R1=metil, R = trifluorometil, R5=2,2,2-trifluoroetil)
A uma mistura do composto 7 (RA= cloro, RB= 2- propil) em ácido trifluoroacético a 02C foi adicionado hemiacetal de etil trifluoroacetaldeído, seguido por NaBH4, Após 2,5 horas a mistura de reação foi derramada em gelo/água. O sólido foi filtrado e lavado com água, a seguir foi seco. O composto 8 (RA= cloro, R5=2,2,2- trifluoroetil, RB= 2-propil) foi obtido como um sólido amarelo. A uma mistura do composto 8 e nitrito de sódio em DMF a 02C foi adicionado lentamente 2N HCI. Após 30 min., água foi adicionada. O sólido foi filtrado e lavado com água. O composto 9 (RA= cloro, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB= 2-propil) foi obtido como um sólido branco. A uma mistura do composto 9 em THE seco a 02C foi adicionado lentamente hidreto de alumínio de lítio (1,0 M em THE) . Essa mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 1 hora. EtOAc foi adicionado lentamente a 02. A mistura foi filtrada através de celite. Após remoção do solvente, o composto bruto 10 (RA= cloro, R5=2,2,2- trifluoroetil, RB= 2-propil) foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
O Composto 10, 1,1,1-trifluoro-2-butanona, EtOH e HCI conc. Foram aquecidos a 80 °C em um tubo vedado por 18 h. A mistura foi então derramada em água. 0 sólido foi filtrado e purificado por cromatografia. 0 composto foi obtido como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, acetona-de) 11,13 (s, 1H) , 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,35 (q, J= 8,5 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 2,6 Hz, 2H). EXEMPLO 127
Figure img0146
9-C-L°ro~2-hidróxi metil-l-metil-3- (2,2,2-trifluoro-etil) - 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto230, estrutura 12 do esquema II, onde RA = cloro R1=metil R3 = hidróxi metil, R5=2,2,2-trifluoroetil)
O Composto 10 (RA= cloro, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB= 2-propil), éster etilico de ácido 2-oxo-butanóico, EtOH e HC1 conc. Foram aquecidos a 95 °C por 18 h. A mistura foi então derramada em água. O sólido foi filtrado e purificado por cromatografia. O composto 12 (RA= cloro, R1= metil, R3= etilcarboxilato, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB= 2-propil) foi obtido como um sólido branco.
À mistura do Composto 12 (RA= cloro, R1= metil, R3= etilcarboxilato, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB= 2-propil) em THF seco a 0 °C foi adicionado hidreto de aluminio de litio (1,0 M em THF) . A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h. MeOH foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura foi então filtrada através de celite. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia. O composto 230 foi obtido como um sólido branco. 3H NMR (500 MHz, acetona-cb) 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,35 (q, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,93 (s, 2H) , 2,61 (s. 3H) . EXEMPLO 128
Figure img0147
(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 231, Estrutura 12 do esquema II, onde Ra = cloro, R1=metil, R3 = metil, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
A uma mistura do composto 7 (RA= cloro, RB= 2- propil) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano em acetonitrila, Ca(OTf)2 foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt por 5 dias. Após remoção do solvente, água e diclorometano foram adicionados. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraida com diclorometano. Camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SÜ4) . Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia para fornecer o composto 8 (RA= cloro, R5=2- hidróxi-3, 3,3-trifluoropropil, RB= 2-propil) como um óleo.
A uma mistura do composto 8 (RA= cloro, R5=2- hidróxi-3,3,3-trifluoropropil, RB= 2-propil), NaNO2 em DMF a 0 °C foi adicionado lentamente 2N HC1. A seguir mantido a 0 °C por 1 h. Então adicionou-se água. A mistura foi extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, NaHCOs saturado e salmoura, a seguir secas (Na2SC>4) . Após remoção do solvente, o produto bruto foi dissolvido em THE seco e o produto foi dissolvido em THE seco e a 0 °C foi lentamente adicionado hidreto de aluminio de litio (1,0 M solução em THE) . Após 1 h de agitação em rt, EtOAc foi adicionado lentamente a 0 °C seguido por MeOH. A mistura foi filtrada através de celite.
Após remoção do solvente, o produto bruto 10 (RA= cioro R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil, RB= 2-propü) foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
A mistura do composto 10 (RA= cloro, R5=2- hidróxi-3,3,3-trifluoropropil, RE= 2-propil), 2-butanona etanol e HC1 concentrado foi aquecida a 95 °C por 30 h. A seguir resfriada até rt, e água foi adicionada. o sólido foi filtrado, e lavado com água. A cromatografia forneceu o composto 231 como um sólido verde pálido. 3H NMR (500 MHz, acetona-ds) 10,81 (s, 1H) , 7,75 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J =8,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H) , 5,84 (d, j =5,9 Hz, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,54-4, 46 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H). EXEMPLO 129
Figure img0148
(±)-9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 232, Estrutura 12 do esquema II, onde RA = cloro, R1=metil, R3 = etil, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 128, Dados espectrais para o composto 232: 3H NMR (500 MHz, acetona-de) Dδ 10,98 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 5,94 (d, J= 5,9 Hz, 1H) , 4,62 (m, 1H) , 4,56-4,44 (m, 2H) , 3,04 (dq, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H) , 2,91 (dq, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,25 (t, J= 8,8 Hz, 3H). EXEMPLO 130
Figure img0149
(±)-9-Cloro -l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 233, Estrutura 12 do esquema II, onde RA = cloro, R1=metil,R3 = trifluorometil,R5=2-hidróxi-3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 128, Dados espectrais para o composto 233: 3H NMR (500 MHz, acetona-dí)D δ 11,04 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H) , 6,00 (m, 1H) , 4,72 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H) , 4,67 (dd, J = 15,6, 3,0 Hz, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 2,68 (q, J = 2,7 Hz, 3H). EXEMPLO 131
Figure img0150
l-Metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,9-bis-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 234, Estrutura 12 do esquema II, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 =trifluorometil, R5=2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 126, Dados espectrais para o composto 234: 3H NMR (500 MHz, acet ona-dg) □ § 11,1 (bs, 1H) 8,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 5,34 (q, J=8,5 Hz, 2H), 2,49 (sept, J=2.2Hz, 3H) . EXEMPLO 132
Figure img0151
2-Hidróximetil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 235, Estrutura 12 do esquema II, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 =hidróximetil, R5=2,2,2- trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 127, Dados espectrais para o composto 235: NMR (500 MHz, acet ona-ds) Dδ 11,1 (bs, 1H) 7,94 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 7,40 (d, J=8, 9 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 5,34 (q, <7=9,0 Hz, 2H) , 4,92 (d, 7=4,9 Hz, 2H) , 4,45 (t, 7=4,9 Hz, 1H) , 2,38 (q, 7=2,1 Hz, 3H) . EXEMPLO 133
Figure img0152
3-Alil-l,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2- t]-quinolin-7-ona (Composto 236, Estrutura 12 do esquema III, onde RR =trifluorometil, R1=metil, R3 = metil, R5=alil)
Uma mistura do composto 4 (RA= trifluorometil, R1=metil, R3= metil) e POCI3 foi agitada a 90°C por 2h. A mistura azul escuro foi lentamente adicionada a 200 mL de água com agitação. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila. Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SÜ4, Após remoção do solvente o produto bruto foi purificado por cromatografia para fornecer o composto 13 (RA=trifluorometil, Ri=metil, R3= metil) como um sólido amarelo.
A uma solução do composto 13 (RA=trifluorometil, R1=metil, R3= metil) em DMSO foi adicionado KOH seguido por brometo de alila. A mistura foi agitada em rt por 15 min. até conversão total por TLC. Água foi adicionada e o precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer 14 (RA= trifluorometil, R1=metil, R3= metil, R5= alil) como um sólido amarelo. Esse foi dissolvido em 10 mL HOAc e 2 mL de HC1 concentrado foi adicionado e a mistura foi aquecida a 95 °C por 24 h. A seguir resfriado até rt, e água foi adicionada. O sólido foi filtrado, e lavado com água. A cristalização a partir de MeOH/ água forneceu o composto 236 como um sólido amarelo. 3H NMR (500 MHz, acetona-cL) δ 11,20 (s, 1H) , 7,75 (d, J=8, 8 Hz , 1H),7,28 (d, <7=8,8 Hz, 1H),6,97 (s, 1H) , 6,06 (ddt, 7=17,0, 10,3, 4,6 Hz, 1H) , 5,14 (ddt, 7=10,3, 1,9, 1,6 Hz, 1H) , 4,96 (dt, 7=4,6, 1,6 Hz, 2H) , 4,78 (ddt, 7=17,0, 1,9, 1,6 Hz, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,36 (q, 7=1,9 Hz, 3H) . EXEMPLO 134
Figure img0153
1,2-Dimetil-3-(2-metil-alil)-9-trifluorometil-3,6-diidropirrolo [3,2-7] -guinolin-7-ona (Composto 237, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trif luorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=2-metilalil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para o composto 237: XH NMR (500 MHZ,CDC13)Dδ 11,45 (s, 1H) 7,48 (d, <7=8,7 Hz, 1H) 7,13 (s, 1H) 7,08 (d, <7=8,7 Hz, 1H) 4,84 (m, 1H) 4,65 (s, 2H) 4,24 (m, 1H) 2,36 (s, 3H) 2,33 (q, <7=1,9 Hz, 3H) 1,75 (s, 3H). EXEMPLO 135
Figure img0154
1,2-Dimetil-3-(2-metilprop-1-enil)-9-trifluorometil-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto238, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=2-metilprop-1-enil)
Esse composto foi isolado como um subproduto a partir da sintese do composto 237, Dados espectrais para o composto 237: IH NMR (500 MHZ,CDC13)Π δ 11,07 (s, 1H) 7,38 (d, <7=8,6 Hz, 1H) 7,13 (s, 1H) 7,03 (d, <7=8,6 Hz, 1H) 6,36 (m, 1H) 2,33 (q, <7=1,9 Hz, 3H) 2,30 (s, 3H) 2,01 (d, <7=1,2 Hz, 3H) 1,49 (d, <7=1,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 136
Figure img0155
3-(3-Hidróxi-3~metil-butil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 3, 6-diidro-pirrolo[3,2-r]-quinolin-7-ona (Composto 239, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trifluorometil, R1=metil, RB =metil, R5=3-hidróxi-3-metilbutil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 133, Dados espectrais para o composto 239: 3H NMR (500 MHz,CDCl3)D δ 11,99 (s, 1H) 7,60 (d, <7=8,8 Hz, 1H) 7,16 (d, <7=8,8 Hz, 1H) 7,13 (s, 1H) 4,32 (m, 2H) 2,43 (s, 3H) 2,32 (q, J=l,9 Hz, 3H) 1,84 (m, 2H) 1,36 (s, 6H). EXEMPLO 137
Figure img0156
1,2-Dimetil-3-(2-hidróxietil)-9-trifluorometil-3, 6-diidropirrolo [ 3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 240, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trif luorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=2-hidróxietil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para o composto 240: 1H NMR (500 MHz, acetona-dg) □ δ 11,06 (s, 1H) 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,22 (d, J=8, 8 Hz, 1H) 6,90 (s, 1H) 4,38 (t, J=5,7 Hz, 2H) 4,07 (t, J=5,7 Hz, 1H) 3,88 (q, J=5,7 Hz, 2H) 2,46 (s, 3H) 2,29 (q, J=l,9 Hz, 3H). EXEMPLO 138
Figure img0157
3-(2-Acetóxietil)-1,2-Dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidropirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 241, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trif luorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=2-acetóxietil)
Esse composto foi isolado como um subproduto a partir da sintese do composto 240, Dados espectrais para o composto 241: 3H NMR (500 MHz, acetona-d&)D δ 11,07 (s, 1H) 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H) 4,55 (t, J=5,7 Hz, 2H) 4,37 (t, J=5,7 Hz, 2H) 2,47 (s, 3H) 2,30 (q, J=2,0 Hz, 3H) 1,93 (s, 3H). EXEMPLO 139
Figure img0158
1,2-Dimetil-3- (prop-2-inil)-9-trifluorometil-3,6-diidropirrolo [3,2-d]-quinolin-7-ona (Composto 242, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trif luorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=prop-2-inil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para o composto 242: XH NMR (500 MHz, acetona-d&)D δ 11,13 (s, 1H) 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,30 (d, J=8, 8 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H) 5,13 (d, J=2,5 Hz, 2H) 2,87 (t, J=2,5 Hz, 1H) 2,50 (s, 3H) 2,30 (q, J=l, 9 Hz, 3H). EXEMPLO 140
Figure img0159
(±)-1,2-Dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 243, Estrutura 12 do esquema II, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=2-hidróxi-3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 127, Dados espectrais para o composto 243: XH NMR (500 MHz, acetona-dí) □ δ 11,05 (s, 1H) 7,78 (d, <7=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, 7=8,8 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H) 4,60 (d, J=12,4 Hz, 1H) 4,50 (m, 1H) 4,49 (d, J=12,4 Hz, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,30 (q, J=l,9 Hz, 3H) EXEMPLO 141
Figure img0160
(+)-1,2-Dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 244, Estrutura 12 do esquema II, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=2-hidróxi-3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado por separação da mistura racêmica de 243 por HPLC quiral. Dados espectrais para o composto 244: 3H NMR (500 MHz, acetona-dtH δ 11,05 (s, 1H) 7,78 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,27 (d, J=8, 8 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H) 4,60 (d, <7=12,4 Hz, 1H) 4,50 (m, 1H) 4,49 (d, J=12,4 Hz, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,30 (q, 7=1,9 Hz, 3H). EXEMPLO 142
Figure img0161
(-)-1,2-Dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirroio[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 245, Estrutura 12 do esquema II, onde RA =trifluorometil, R^metil, R3 =metil, R5=2-hidróxi-3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado por separação da mistura racêmica de 243 pOr HPLC quiral. Dados espectrais para o composto 245: 3H NMR (500 MHz, acetona-ds) □ δ 11,05 (s, 1H) 7,78 (d, <7=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, J=8, 8 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H) 4,60 (d, 7=12,4 Hz, 1H) 4,50 (m, 1H) 4,49 (d, 7=12,4 Hz, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,30 (q, 7=1,9 Hz, 3H). EXEMPLO 143
Figure img0162
(±)-3-(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil- 1,2-trimetileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 246, Estrutura 12 do esquema II, onde RA =trifluorometil,R1,R3=-CH2CH2CH2-,R5=2-hidróxi-3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 128, Dados espectrais para o composto 246: XH NMR (500 MHz, acetona-dí) □ δ 7,82 (d, 7=8,9 Hz , 1H) 7,32 (d, 7=8,9 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H) 5,86 (d, 7=6,3 Hz, 1H) 4,59 (dd, <7=14,9, 2,7 Hz, 1H) 4,53 (m, 1H) 4,39 (dd, 7=14,9, 9,2 Hz, 1H) 3,00 (m, 4H) 2,44 (m, 2H) . EXEMPLO 144
Figure img0163
(±)-2-Etil-l-metil-3-(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxipropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 247, Estrutura 12 do esquema II, onde RA =trifluorometil, R:= metil R3 = etil , R5=2-hidróxi-3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 128, Dados espectrais para o composto 247: 1H NMR (500 MHz, acetona-dg)D δ 11,11 (s, 1H) 7,78 (d, 7=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, J=8, 8 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H) 5,86 (d, 7=6,1 Hz, 1H) 4,62 (m, 1H) 4,53-4, 44 (m, 2H) 3,02 (dq, 7=15,1, 7,6 Hz, 1H) 2,88 (dq, 7=15,1, 7,6 Hz, 1H) 2,32 (q, <7=2,0 Hz, 3H) 1,24 (t, 7=7,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 145
Figure img0164
1,2-Dimetil-3-(3-fluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidropirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 248, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trif luorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=3-fluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para o composto 248: 3H NMR (500 MHz, acetona-cf) □ δ 11,1 (bs, 1H) 7,77 (d, 7=8,9 Hz, 1H) 7,25 (d, 7=8,9 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H) 4,54 (t, 7=5,5 Hz, 1H) 4,44 (t, 7=5,6 Hz, 1H) 4,41 (m, 2H) 2,45 (s, 3H) 2,30 (q, 7=1,9 Hz, 3H) 2,21-2,10 (m, 2H). EXEMPLO 146
Figure img0165
1,2-Dimetil-3-(3-hidróxipropil)-9-trifluorometil-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto249, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trifluorometil, R1=metil,R3=metil,R5=3-hidróxipropi1)
Esse composto foi preparado utilizando o método que foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para o composto 249: 3H NMR (500 MHz, acetona-d6)D δ 11,1 (bs, 1H) 7,81 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,91 (s, 1H) 4,37 (t, J=7,2 Hz, 2H) 3,85 (m, 1H) 3,58 (m, 2H) 2,45 (s, 3H) 2,29 (q, J=2,0 Hz, 3H) 1,94 (m, 2H). EXEMPLO 147
Figure img0166
3-(3-Acetoxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6- diidro-pirrolo [3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto250, Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3 =metil, R5= 3-acetoxipropil)
Esse composto foi isolado como um subproduto a partir da sintese do composto 249, Dados espectrais para o composto 250: 3H NMR (500 MHz, acetona-d&)D δ 7,79 (d, J=8, 8Hz, 1H) 7,25 (d, J=8, 8 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H) 4,39 (t, <7=7,3 Hz, 2H) 4,06 (t, J=6,l Hz, 2H) 2,45 (s, 3H) 2,29 (q, 7=1,9 Hz, 3H) 2,13-2,06 (m, 2H) 2,01 (s, 3H). EXEMPLO 148
Figure img0167
9-Cloro-2-(3-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo [3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 251, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 - 3~fluorofenil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 a partir do composto 10 pela utilização de 3-fluoropropiofenona como material de partida. Dados espectrais para o composto 251: XH NMR (500 MHz, Acetona)D δ 11,13 (s, 1H) , 8,05 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,66 (td, J=7,9, 6,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,38- 7,31 (m, 3H), 6,73 (s, 1H) , 5,09 (q, J=8,8 Hz, 2H) , 2,45 (s, 3H). EXEMPLO 149
Figure img0168
9-Cloro-1-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f}-quinolin-7-ona (Composto 252, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, Rj = 1,3-tiazol-2-il, R4 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 a partir do composto 10 utilizando 2-propionil tiazol como material de partida. Dados espectrais para o composto 252: XH NMR (500 MHz, DMSO)D Ô 12,19 (s, 1H), 8,15 (d, J=3,3 Hz, 1H) , 8,12 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 8,10 (d, <7=3,3 Hz, 1H), 7,39 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,79 (s, 1H), 5,82 (q, 7=8,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H). EXEMPLO 150
Figure img0169
9-Cloro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6- diidro-pirrolo [3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto253, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 = 3-piridil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 a partir do composto 10 utilizando 3-propionilpiridina como material de partida. Dados espectrais para o composto 253: XH NMR (500 MHz, DMSO)D δ 12,15 (s, 1H), 8,80 (dd, <7=5,0, 1,6 Hz, 1H) , 8,77 (d, <7=1,6 Hz, 1H) , 8,15 (d, <7=9,0 Hz, 1H) , 8,10 (dt, <7=7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,74 (dd, <7=7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,35 (d, <7=9,0 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 5,14 (q, <7=8,8 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) . EXEMPLO 151
Figure img0170
9-Cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto254, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 = 4-piridil,R4=2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando 4-propionilpiridina como material de partida. Dados espectrais para o composto 254: XH NMR (500 MHz, DMSO)D δ 12,18 (s, 1H) , 8,87 (dd, J=4,9, 5 1,5 Hz, 2H), 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,74 (d, J=4,9 Hz, 2H) , 7,36 (d, J=9, 0 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,21 (q, J=8,5 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H). EXEMPLO 152
Figure img0171
9-Cloro-l-metil-2-(pentafluoroetil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-guinolin-7-ona (Composto 255, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, Rs = pentafluoroetil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando pentafluoroetil etil cetona como material de partida. Dados espectrais para o composto 255: XH NMR (500 MHz, Acetona) □ Ô 8,10 (dq, <7=9,2, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (d, 7=9,2 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 5,33 (q, <7=8,1 Hz, 2H) , 2,68 (t, J=3, 2Hz, 3H) . EXEMPLO 153
Figure img0172
9-Cloro-l-metil-2-(5-metil-2-furil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 256, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 = 5- metil-2-furil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando (5-metil-2-furil) etil cetona como material de partida. Dados espectrais para o 10 composto 256: XH NMR (500 MHz, Acetona)D δ 8,01 (d, 7=9,0 Hz, 1H) 7,44 (d, <7=9,0 Hz, 1H) 6,72 (d, 7=3,2 Hz, 1H) 6,72 (s, 1H) 6,33 (dq, 7=3,2, 1,0 Hz, 1H) 5,32 (q, 7=8,9 Hz, 2H) 2,59 (s, 3H) 2,42 (d, 7=1,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 154
Figure img0173
9-Cloro-1-metil-2-(2-oxazolil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6- diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto257, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 = 2-oxazolil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando 2-oxazolil etil cetona como material de partida. Dados espectrais para o composto 257: NMR (500 MHz, DMSO)D δ 12,21 (s, 1H) 8,42 (d, 7=0,8 Hz, 1H) 8,12 (d, 7=9,1 Hz, 1H) 7,58 (d, 7=0,8 Hz, 1H) 7,40 (d, 7=9,1 Hz, 1H) 6,79 (s, 1H) 5,82 (q, 7=8,9 Hz, 2H) 2,70 (s, 3H). EXEMPLO 155
Figure img0174
9-Cloro-l-metil-2-(5-metil-2-tiofenil)-3~(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 258, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, Rs = 5-metil-2-tiofenil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando 5-metil-2-tiofenil etil cetona como material de partida. Dados espectrais para o composto 258: 2H NMR (300 MHz, Acetona)D δ 8,00 (dq, <7=9,0, 0,7 Hz, 1H) 7,45 (d, 7=9,0 Hz, 1H) 7,09 (d, 7=3,5 Hz, 1H) 6,98 (dq, 7=3,5, 1,0 Hz, 1H) 6,73 (s, 1H) 5,12 (q, 7=8,8 Hz, 2H) 2,59 (d, 7=1,0 Hz, 3H) 2,52 (s, 3H). EXEMPLO 156
Figure img0175
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-tiofen-2- il-3, 6-diidro-pirrolo [3, 2-/f]-quinolin-7-ona (Composto 259, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =tiofen-2-il, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e 2-propioniltiofeno respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 259: 1H NMR (500 MHz, DMSO)D 512,13 (s, 1H), 8,02 (d, <7=9,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, 7=5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,34 (dd, 7=3,5, 1,2 Hz, 1H) , 7,30 (dd, 7=5,1, 3,5 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,19 (t, <7=15,7 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) . EXEMPLO 157
Figure img0176
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- (trifluorometil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 260, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil,Rg=trifluorometil,R4=2,2,3,3, 3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e 1,1,1-trifluoro-2-butanona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 260: 1H NMR (500 MHz, DMSO)Q δ 12,26 (s, 1H), 8,08 (d, 7=9,3 Hz, 1H) , 7,46 (d, 7=9,3 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 5,44 (m, 2H) , 2,62 (q, <7=2,4 Hz, 3H) .EXEMPLO 158
Figure img0177
9-Cloro-1-metil-2-(2-furi1)-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 261, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =2-furil, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e 2-propionilfurano respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 261: XH NMR (500 MHz, DMSO)D δ 7,91 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,77 (dd, 7=1,9, 0,7 Hz, 1H) , 7,35 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,79 (dd, 7=3,4, 0,7 Hz, 1H) , 6,69 (dd, 7=3,4, 1,9 Hz, 1H) , 5,29 (t, 7=15,4 Hz, 2H) , 2,58 (s, 3H) . EXEMPLO 159
Figure img0178
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- (1,3- tiazol-2-il)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 262, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil,R3 =1,3-tiazol-2-il,R4=2, 2,3, 3, 3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e 2-propionil tiazol respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 262: 1H NMR (300 MHz, DMSO)D δ 12,19 (s, 1H) , 8,13 (d, 7=3,3 Hz, 1H) , 8,10 (d, 7=3,3 Hz, 1H) , 8,06 (d, 7=9,1 Hz, 1H) , 7,40 (d, 7=9,1 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 5,91 (d, <7=15,7 Hz, 2H) , 2,69 (s, 3H) . EXEMPLO 160
Figure img0179
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- (4- piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 263, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R3=nietil, R3=4-piridil,R4=2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e 4-propionil piridina respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 263: 1H NMR (300 MHz, Acetona)D δ 8,82 (dd, 7=4,5, 1,6 Hz, 2H) , 8,04 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,55 (dd, 7=4,5, 1,5 Hz, 2H) , 7,48 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,20 (t, 7=15,5 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).EXEMPLO 161
Figure img0180
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(3- piridil) -3, 6-diidro-pirrolo [3,2-/f] quinolin-7-ona (Composto 264, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, Ra =3-piridil, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e 3-propionil piridina respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 264: 2H NMR (500 MHz, Acetona)D δ 11,30 (s, 1H) , 8,76 (dd, J=4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J=l, 9 Hz, 1H), 8,03 (dt, <7=9,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,97 (dt, 7=7,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,62 (ddd, 7=7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1H) , 7,47 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,14 (t, 7=15,6 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) . EXEMPLO 162
Figure img0181
9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(2- piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 265, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =2-piridil, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e 2-propionil piridina respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 265: 1H NMR (500 MHz, Acetona)Dδ 8,80 (ddd, <7=4,9, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 8,05 (td, <7=7,7, 1,9 Hz, 1H) , 8,03 (d, <7=9,0 Hz, 1H) , 7,83 (dt, <7=7,7, 1,0 Hz, 1H) , 7,49 (ddd, <7=7,7, 4,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,47 (d, <7=9,0 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 5,81 (d, <7=15,4 Hz, 2H) , 2,62 (s, 3H) .EXEMPLO 163
Figure img0182
9-Cloro-l-metil-2-(oxazol-2-il)-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 266, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil,R3=2-oxazolil,R4=2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e l-oxazol-2-il-propan-l-ona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 266: 1H NMR (300 MHz, Acetona) δ 8,26 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,04 (dt, J=9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=0,8 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,95 (t, J=15,8 Hz, 3H), 2,79 (s, 3H). EXEMPLO 164
Figure img0183
9-Cloro-l-metil-2-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,3, 3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 267, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil,Rs=5-metil furan-2-il,Rj=2,2,3,3,3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e (5-metilfuran-2-il)-propan-1- ona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 267: ^-H NMR (500 MHz, Acetona) δ 7,98 (dt, <7=9,0, 0,9 Hz, 1H) , 7,44 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,72 (d, 7=3,1 Hz, 1H), 6,33 (dq, 7=3,1 , 1,0 Hz, 1H) , 5,41 (t, 7=15,7 Hz, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 2,41 (d, 7=1,0 Hz, 3H). EXEMPLO 165
Figure img0184
9-Cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)~3~ (2,2,3,3,3- pentafluoropropil) -3, 6-diidro-pirrolo [3,2-h] -quinolin-7-ona 5 (Composto 268, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil,R3=5-metiltiofen-2-il,RÍ=2,2,3,3,3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de 10 pentafluoropropionaldeido e (5-metiltiofen-2-il)-propan-1- ona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 268: XH NMR (500 MHz, Acetona) δ 7,96 (dt, J=8,9, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8, 9 Hz, 1H), 7,10 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,98 (dq, J=3,4, 1,0 Hz, 1H) , 6,76 (s, 15 1H), 5,18 (t, J=15,8 Hz, 2H), 2,58 (d, J=l,0 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H) . EXEMPLO 166
Figure img0185
9-Cloro-l-(3-cloropropil)-2-metil-3-(2,2,3, 3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 269, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=3-cloropropil,Rs=metil,R4M2,2,3,3,3- pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método como descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato de pentafluoropropionaldeido e 6-cloroexan-2-ona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 269: XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,02 (s, 1H) , 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,34 (t, <7=16,4 Hz, 2H) , 3,51 (t, 7=6,4 Hz, 2H) , 3,19 (t, 7=7,5 Hz, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 1,91 (m, 2H) . EXEMPLO 167
Figure img0186
9-Cloro-l-(3-iodopropil)-2-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 270, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=3-iodopropil, R3 = metil, R4=2,2,3,3,3-pentafluoropropil)
Esse composto foi preparado a partir do composto no Exemplo 166 pelo tratamento com Nal em acetona. Dados espectrais para o composto 270: XH NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,02 (s, 1H) , 7,86 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 7,19 (d, 7=8,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H) , 5,33 (t, 7=16,5 Hz, 2H) , 3,16 (t, 7=7,0 Hz, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 1,95 (qn, 7=7,0 Hz, 2H) . EXEMPLO 168
Figure img0187
(S)-9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 271, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, RB= fenil, R4=2-hidróxi-3,3, 3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método como descrito no Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1- trifluoro-2,3-epoxipropano e propiofenona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 271: NMR (300 MHz, Acetona) δD7,93 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7, 63-7,50 (m, 5H) , 7,36 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 5,81 (d, <7=6,1 Hz, 1H) , 4,50-4,36 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H). EXEMPLO 169
Figure img0188
(S)-9-Cloro-l-metil-2-tiofen-2-il-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 272, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil,R3=tiofen-2-il, R4=2-hidróxi-3,3,3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado utilizando o método como descrito no Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1- trifluoro-2,3-epoxipropano e 2-propioniltiofeno respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 272: NMR (500 MHz, Acetona) δD7,94 (d, J=8, 8Hz, 1H), 7,80 (dd, J=5,l, 1,2 Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,37 (dd, <7=3,6, 1,1 Hz, 1H) , 7,30 (dd, 7=5,1, 3,6 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H), 4,59-4, 44 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H) . EXEMPLO 170
Figure img0189
(S)-9-Cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 273, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =4-piridil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 4-propionil piridina respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 273: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δD8,73 (d, 7=6,0 Hz, 2H) , 7,83 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, 7=6,0 Hz, 2H) , 7,33 (d, J=8, 9 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,45 (dd, 7=15,2, 3,1 Hz, 1H) , 4,32 (dd, 7=15,2, 9,0 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,49 (s, 3H). EXEMPLO 171
Figure img0190
(S)-9-Cloro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 274, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, Rs =3-piridil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 3-propionil piridina respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 274: NMR (500 MHz, Acetona) ÓDIO, 98 (s, 1H) , 8,74 (m, 1H) , 8,73 (dd, J=4,9, 1,7 Hz, 1H) , 8,00 (dt, J=7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,60 (ddd, J=7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1H) , 7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 5,93 (br s, 1H) , 4,51 (m, 1H), 4,41-4,34 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) . EXEMPLO 172
Figure img0191
(S)-9-Cloro-l-metil-2-(2-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 275, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil,Rs=2-piridil,R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 2-propionil piridina respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 275 NMR (500 MHz, CD3OD) δD8,74 (ddd, J=4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H) , 8,06 (td, <7=7,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,81 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 7,80 (dt, 7=7,7, 1,0 Hz, 1H) , 7,53 (ddd, 7=7,7, 4,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,65-4,59 (m, 1H) , 4,54-4, 46 (m, 2H), 2,64 (s, 3H) . EXEMPLO 173
Figure img0192
(S)-9-Cloro-1-metil-2-(l,3-tiazol-2-il)-3-(3,3,3-trifluoro- 2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 276, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil,R3=l,3-tiazol-2-il,R4=2-hidróxi-3,3, 3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (S) - (-)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 2-propionil tiazol respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 276: 1H NMR (500 MHz, DMSO) ÔD12,14 (s, 1H), 8,12 (d, 7=3,3 Hz, 1H) , 8,09 (d, 7=3,3 Hz, 1H) , 7,96 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,34 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,59 (d, 7=6,6 Hz, 1H) , 4,80 (dd, 7=14,9, 2,9 Hz, 1H) , 4,65 (dd, 7=14,9, 9,3 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 2,65 (s, 3H). EXEMPLO 174
Figure img0193
(S)-9-Cloro-2-(2-furil)-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 277, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =2-furil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (S) - (-)-1, 1, 1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 2-propionilfurano respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 277: 1H NMR (500 MHz, Acetona) δD 10,99 (s, 1H) 7,97 (d, J=9,0 Hz, 1H) 7,85 (dd, J=l,8, 0,8 Hz, 1H) 7,38 (d, J=9,0 Hz, 1H) 6,86 (dd, <7=3,4, 0,8 Hz, 1H) 6,73 (dd, 7=3,4, 1,8 Hz, 1H) 6,66 (s, 1H) 5,88 (s, 1H) 4,61-4,58 (m, 2H) 4,46 (m, 1H) 2,59 (s, 3H) . EXEMPLO 175
Figure img0194
(R)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto278, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R4 =metil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (R)-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 2-butanona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 278: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δπ 11,94 (s, 1H) , 7,71 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,12 (d, <7=8,9 Hz, 1H), 6,64-6,61 (m, 2H) , 4,48 (dd, <7=15,0, 2,8 Hz, 1H) , 4,33 (dd, <7=15,0, 9,1 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 2, 43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). EXEMPLO 176
Figure img0195
rac-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto279, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =metil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano racêmico e 2-butanona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 279: IH NMR (500 MHz, DMSO) δπ 11,94 (s, 1H) , 7,71 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,67 (br s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 4,48 (dd, <7=15,1, 2,9 Hz, 1H) , 4,33 (dd, <7=15,1, 9,2 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). EXEMPLO 177
Figure img0196
9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 280, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, Ru =fenil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (R)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e propiofenona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 280: XH NMR (500 MHz, DMSO) δD 10,97 (s, 1H) , 7,93 (d, 7=8, 9 Hz, 1H) , 7,60 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 3H) , 7,35 (d, 7=8,9 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 5,88 (d, 7=6,3 Hz, 1H) , 4,46 (dd, 7=14,9, 3,6 Hz, 1H) , 4,41 (dd, 7=14,9, 8,6 Hz, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H). EXEMPLO 178
Figure img0197
(R)-9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 281, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, Rs =etil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (R)-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 3-pentanona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 281: XH NMR (500 MHz, Acetona) δD 11,11 (s, 1H) , 7,75 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,04 (br s, 1H) , 4,61 (dd, 7=14,5, 1,7 Hz, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,47 (dd, 7=14,5, 9,5 Hz, 1H), 3,04 (dq, 7=15,2, 7,6 Hz, 1H) , 2,91 (dq, 7=15,2, 7,6 Hz, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 1,25 (t, 7=7,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 179
Figure img0198
(R)-9-Cloro-l-metil-2-tiofen-2-yl-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f}-quinolin-7-ona (Composto 282, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil,Rç=tiofen-2-il,R4=2-hidróxi-3, 3, 3- trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (R) - ( + )-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 1-(tiofen-2-il)-propan-l-ona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 282: 1H NMR (500 MHz, Acetona) δDll,21 (s, 1H) , 7,94 (d, <7=8,9 Hz, 1H) , 7,80 (dd, <7=5,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,38 (dd, <7=3,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,35 (d, <7=8,9 Hz, 1H) , 7,31 (dd, <7=5,2, 3,4 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,11 (d, <7=6,1 Hz, 1H) , 4,51 (dd, <7=14,5, 3,7 Hz, 1H) , 4,45 (d, <7=14,5 Hz, 1H) , 4,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H). EXEMPLO 180
Figure img0199
(R)-9-Cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 283, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =4-piridil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (R)-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 1-(4-piridil)-propan-l-ona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 283: XH NMR (500 MHz, CD3OD) δD8,73 (d, <7=5,7 Hz, 2H) , 7,93 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,33 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H), 4,53 (dd, 7=15,3, 3,1 Hz, 1H) , 4,36 (dd, 7=15,3, 9,3 Hz, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 2,48 (s, 3H) . EXEMPLO 181
Figure img0200
(R)-9-Cloro-l-metil-2-(5-metilfuran-2-yl)-3-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] - quinolin-7-ona (Composto 284, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =5-metilfuran-2-il, R4=2- hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (R)-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 1-(5-metilfuran-2-il)-propan-l-ona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 284: XH NMR (500 MHz, Acetona) δD7,97 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 6,71 (d, 7=3,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,32 (dq, 7=3,2, 0,8 Hz, 1H), 4,63 (dd, 7=14,9, 4,0 Hz, 1H) , 4,59 (d, 7=14,9 Hz, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 2,60 (s, 3H), 2,40 (d, 7=0,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 182
Figure img0201
(R)-9-Cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)-3-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]- quinolin-7-ona (Composto 285, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =5-metiltiofen-2-il, Fd=2- hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 128 utilizando (R)-( + )-1,1,1-trifluoro-2,3- epoxipropano e 1-(5-metiltiofen-2-il)-propan-l-ona respectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 285: 1H NMR (500 MHz, Acetona) δD 7,92 (d, <7=9,0 Hz, 1H), 7,37 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,13 (d, 7=3,4 Hz, 1H) , 6,96 (dq, 7=3,4, 1,0 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,84 (d, 7=5,9 Hz, 1H) , 4,54 (dd, 7=14,6, 3,5 Hz, 1H) , 4,49 (dd, 7=14,6, 8,6 Hz, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 2,58 (d, 7=1,0 Hz, 3H) , 2,52 (s, 3H). EXEMPLO 183
Figure img0202
2-Etil~3-(3-hidroxipropil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 286, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =trifluorometil, R2=metil, R3 =etil, R4=3- hidróxipropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 133 utilizando 3-bromopropóxi-terc-butila dimetil silano como material de partida. Dados espectrais para o composto 286: XH NMR (500 MHz, MeOD) δD7,81 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,17 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 4,36 (t, 7=7,4 Hz, 2H) , 3,59 (t, 7=5,9 Hz, 2H) , 2,90 (q, 7=7,6 Hz, 2H) , 2,32 (q, 7=2,1 Hz, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 1,24 (t, 7=7, 6 Hz, 3H) . EXEMPLO 184
Figure img0203
9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-3,6-diidropirrolo [ 3 , 2-/f] -quinolin-7-ona (Composto 287, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =metil, R4=3- hidróxipropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 133 utilizando 3-bromopropóxi-terc-butila dimetil silano como material de partida. Dados espectrais para o composto 287: XH NMR (500 MHz, MeOD) ÔD8, 60 (br s, 2H) , 7,72 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,13 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,34 (t, 7=7,2 Hz, 2H) , 3,60 (t, 7=6,0 Hz, 3H) , 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). EXEMPLO 185
Figure img0204
3-(3-Bromopropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6-diidropirrolo [ 3, 2-£]-quinolin-7-ona (Composto 288, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri = tri f luoromet il, R2=metil, R3 =metil, R4=3-bromopropil)
Esse composto foi preparado aquecendo o composto 249 em ácido bromidrico a 48% por 18 h. a 90°C. Dados espectrais para o composto 288: 2H NMR (500 MHz, Acetona) δQ 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,78 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 4,59 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,61 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 2,57 (s, 3H), 2,44-2,37 (m, 5H). EXEMPLO 186
Figure img0205
1,2-Dimetil-3-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f}-quinolin-l-pn^ (Composto 289, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri = trif luoromet il, R2=metil, R3 =metil, R4=3-(2-~h i dr ó x i - etilamino)propil
Esse composto foi preparado tratando o composto 288 (a partir do exemplo 185) com 2-aminoetanol pOr em rt. Dados espectrais para o composto 289: 1H NMR (500 MHz,DMSO) δ 13,41 (s, 1H) , 7,84 (d, 7=9,0 Hz, 1H) , 7,16 (d <7=9,0 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 4,26 (p, j=7 2 Hz, 2H) , 3, 69-3, 44 (m, 4H) , 2,76 (t, 7=5,5 Hz, 1H) , 2,58 (t, 7=5,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , i,78 ( 2H) . EXEMPLO 187
Figure img0206
9-Cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil~3,6-diidropirrolo [3, 2-/5] -quinolin-7-ona (Composto 290A Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =cloro, R2=metil, B-3 =metil, R4=2,3- diidróxipropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no exemplo 128 utilizando 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- ilmetil p-toluenesulfonato como agente de alquilação. Dados espectrais para o composto 290: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,90 (s, 1H) , 7,74 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,62 (s, 1H), 4,97 (d, J=5,3 Hz, 1H) , 4,85 (t, J=5, 6 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=14,7, 3,7 Hz, 1H) , 4,07 (dd, J=14,7, 8,0 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2, 41 (s, 3H) . EXEMPLO 188
Figure img0207
(S)-9-Cloro-3-(2,3-diidróxipropil)-1,2-dimetil~3,6-diidropirrolo [ 3 , 2-f ] -quinolin-7-ona (Composto 291, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =cloro, R2=metil, R; =metil, R4=2,3- diidróxipropil)
Esse composto foi preparado por separação dos enantiômeros do exemplo 187 por HPLC quiral. Dados espectrais para o composto 291: XH NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,90 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8 r 8Hz, 1H), 6,62 (s, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 4,33 (dd, <7=15,0, 3,7 Hz, 1H) , 4,07 (dd, 7=15,0, 8,1 Hz, 1H) , 3,70 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). EXEMPLO 189
Figure img0208
(R)-9-Cloro-3-(2,3-diidróxipropil)-1,2-dimetil~3, 6-diidropirrolo [ 3, 2-/f]-quinolin-7-ona (Composto 292, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =metil, R4=2,3- diidróxipropil)
Esse composto foi preparado por separação dos enantiômeros do exemplo 187 por HPLC quiral. Dados espectrais para o composto 292: 2H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,90 (s, 1H) , 7,74 (d, 7=8,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8, 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,97 (d, 7=5,4 Hz, 1H) , 4,86 (t, 7=5, 4 Hz, 1H) , 4,33 (dd, 7=14, 9, 3,7 Hz, 1H) , 4,07 (dd, 7=14,9, 8,1 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2, 41 (s, 3H) . EXEMPLO 190
Figure img0209
3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6~ diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto293, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =trifluorometil, R2=metil,R3=metil,R4=2,3-diidroxipropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no exemplo 128 utilizando 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- ilmetil p-toluenesulfonato como agente de alquilação. Dados espectrais para o composto 293: ^-H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,26 (s, 1H) , 7,77 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 4,98 (d, J=5,4 Hz, 1H) , 4,87 (t, J=5,5 Hz, 1H) , 4,33 (dd, J=14,9, 3,6 Hz, 1H) , 4,06 (dd, J=14,9, 8,0 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3, 45-3,34 (m, 2H), 2,40 (s, 3H) , 2,21 (q, <7=1, 8 Hz, 3H) . EXEMPLO 191
Figure img0210
3-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-/f]-guinolin-7-ona (Composto 294, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =trifluorometil, R2=metil, R3 =metil, R4=3-cloro-2-hidroxipropil)
Esse composto foi isolado como subproduto na sintese do composto 293 a partir do exemplo 190, Dados espectrais para o composto 294: 2H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,28 (s, 1H) , 7,80 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,14 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,54 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, <7=15,0, 3,3 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J=15,0, 8,3 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 3,71 (dd, J=ll,2, 4,8 Hz, 1H) , 3,65 (dd, J=ll,2, 5,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (q, J=l,8 Hz, 3H). EXEMPLO 192
Figure img0211
(S)-3-(2,3-diidróxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometi1- 3, 6-diidro-pirrolo [3,2-/f]-quinolin-7-ona (Composto 295, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =trifluorometil, Ra=metil, R3 =metil, R4=2,3-diidróxipropil)
Esse composto foi preparado por separação dos enantiômeros do exemplo 190 por HPLC quiral. Dados espectrais para o composto 295: TH NMR (500 MHz, Acetona) Ô 11,04 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H), 4,46 (dd, J=15,0, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=15,0, 7,8 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3, 64-3,55 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,30 (q, J=2,2 Hz, 3H). EXEMPLO 193
Figure img0212
(R)-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trjfluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto296, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri rifluorometil, R2=metil, R3 =metil, R4=2,3-diidróxipropil)
Esse composto foi preparado pOr separação dos enantiômeros do exemplo 190 por HPLC quiral. Dados espectrais para o composto 296: 2H NMR (500 MHz, Acetona) δ 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 4,46 (dd, J=15,l, 4,1 Hz, 1H) , 4,23 (dd j=15,l, 7,8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3, 64-3,57 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,30 (q, J=2,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 194
Figure img0213
9-Cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-2-etil-l-metil-3,6-diidropirrolo [3,2-f]quinolin-7-ona (Composto 297, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =etil, R.4=2,3- diidróxipropil)
Esse composto foi preparado pelo método descrito no exemplo 128 utilizando 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- ilmetil p-toluenesulfonato como agente de alquilação. Dados espectrais para o composto 297: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,91 (br s, 1H) , 7,75 (d, J=8, 9 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,04 (br s, 1H) , 4,91 (br s, 1H) , 4,35 (dd, <7=14,9, 3,6 Hz, 1H) , 4,06 (dd, 7=14,9, 8,2 Hz, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 3,40 (dd, 7=10,9, 4,9 Hz, 1H) , 3,35 (dd, 7=10,9, 6,5 Hz, 1H) , 2,92 (dq, 7=15,0, 7,5 Hz, 1H) , 2,83 (dq, 7=15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,15 (t, 7=7,5 Hz, 3H) . EXEMPLO 195
Figure img0214
3-{2-[2-(2-Hidroxietóxi)-etóxi]-etil}-1,2-dimeti1-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 298, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri=trifluorometil,R2=metil,R3=meti 1,R4=2- [2- (2- Hidroxietóxi)-etóxi]-etil
Esse composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 133 utilizando 2-{2-[2-Cloro-etóxi)-etóxi]- etóxi}-tetraidro-2H-piran como agente de alquilação. Dados espectrais para o composto 298: XH NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J=8, 8Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 4,35 (t, <7=5,7 Hz, 2H) , 3,72 (t, <7=5,7 Hz, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 3, 52-3, 44 (m, 6H) , 2,80 (q, <7=7,6 Hz, 2H) , 2,27 (q, <7=2,0 Hz, 3H) , 1,17 (t, <7=7,6 Hz, 3H) .
EXEMPLO 196 Ensaios de ligação IR
Para o ensaio de ligação de célula integral, células COS-1 em placas de microtitulo de 96 cavidades incluindo DMEM-10% FBS foram transfectadas como descrito acima com o seguinte DNA de plasmidio: pRShAR (2 ng/cavidade), pRS-B-Gal (50 ng/cavidade) e pGEM (48 ng/cavidade) . Seis horas após transfecção, o meio foi removido, as células foram lavadas com PBS e meio fresco foi adicionado. NO dia seguinte, o meio foi trocado para soro-DMEM livre para remover qualquer ligando endógeno que poderia ser complexado com o receptor nas células.
Após 24 horas no meio livre de soro, uma análise de saturação para determinar o Kd para diidrotestosterona triciada (3H-DHT) em AR humano ou um ensaio de ligação competitivo para avaliar a capacidade de testar compostos para competir com 3H-DHT para AR foi executado. Para a análise de saturação, meio (DMEM-0,2% CA-FBS) incluindo 3H- DHT (em concentrações variando de 12 nM a 0,24 nM) na ausência (ligação total) ou presença (ligação não especifica) de um excesso molar de 100 vezes de DHT não rotulado foram adicionados às células. Para o ensaio de ligação competitivo, os meios incluindo 1 nM 3H-DHT e compostos de teste em concentrações variando de 10 1C a 10 6 M foram adicionados nas células. Três cópias foram utilizadas para cada amostra. Após três horas a 372C, uma aliquota do meio de ligação total em cada concentração de 3H-DHT foi removida para estimar a quantidade de 3H-DHT livre. O meio restante foi removido, as células foram lavadas três vezes com PBS para remover ligando não ligado, e as células foram lisadas com um tampão baseado em Triton X-100. Os lisados foram ensaiados em relação a quantidade de 3H DHT ligado e atividade de B-Gal utilizando um contador de cintilação ou espectrofotômetro, respectivamente.
Para as análises de saturação, a diferença entre a ligação total e a ligação não especifica, normalizada pela taxa B-Gal, foi definida como ligação especifica. A ligação especifica foi avaliada por análise Scatchard para determinar o Kd para 3H-DHT. Vide, por exemplo, D. Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide" em: J. Langon e J.J.Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., Nova York, pág. 45- 99, (1981), cuja revelação é aqui incorporada a titulo de referência. Para os estudos de competição, os dados foram traçados como a quantidade de 3H-DHT (% de controle na ausência do composto de teste) que permanece sobre a faixa da curva de resposta-dose para um dado composto. A concentração do composto de teste que inibiu 50% da quantidade de 3H-DHT ligada na ausência de ligando que compete foi quantificada (IC50) após transformação log- logit. Os valores de K± foram determinados por aplicação da equação Cheng-Prusoff aos valores IC50, onde: IC50 Ki = (1+[3H-DHT] )/Kd para 3H-DHT
Após correção para ligação não especifica, valores IC50 foram determinados. 0 valor IC50 é definido como a concentração de ligando que compete necessária para reduzir ligação especifica em 50%. O valor IC50 foi 5 determinado graficamente a partir de gráfico log-logit dos dados. Os valores Ki foram determinados por aplicação da equação Cheng-Prusoff aos valores IC50, a concentração de ligando rotulada e o Kd do ligando rotulado. Vide, por exemplo, Cheng, Y. C. e Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). As faixas de valores Ki para certos compostos de ligação AR são mostradas na Tabela 1,Tabela 1, Dados de ligação
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Figure img0219
Figure img0220
A: < 5 nM, B: 5-10 nM, C: >10 nM.
Uma vez que modificações serão evidentes para aqueles versados nessa técnica, pretende-se que essa 5 invenção seja limitada somente pelo escopo das reivindicações apensas.

Claims (25)

1. Composto caracterizadopor ter a Fórmula I:
Figure img0221
em que: R1 e R3 são cada um independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4, uma heteroalquila selecionada dentre CH3C (=0) CH2-, CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC (=0) CH2- e CH3NHCH2-, haloalquila C1-C4, uma heteroarila contendo três a nove átomos e opcionalmente substituída com um substituinte selecionado dentre halo, hidróxi, ciano, 0- alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce, hidroxialquila Ci-Ce e aminoalquila Ci-Ce, em que pelo menos um átomo é um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo e uma arila C3-C9 opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0- tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trialometano sulfonila, e amino; ou R1 e R3 tomados juntos formam um anel carbociclico Cs-Cg; R2 e R4 são, cada um, hidrogênio; ou R2 e R4 tomados juntos formam uma ligação; R5 é selecionado dentre hidrogênio, alquila Ci-Cg, haloalquila Ci-Cg, uma heteroalquila selecionada a partir de CH/iC (=0) CH2-, CHsC (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC (=0) CH2-, CH3NHCH2-, arilalquila C7-C10 e heteroarilalquila C2-C8 contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo; e R6 é hidrogênio ou F; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre alquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila totalmente saturada selecionada dentre CH3C (=0) CH2-, CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC (=0) CH2- e CH3NHCH2-, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila contendo três a nove átomos opcionalmente substituída com um substituinte selecionado dentre halo, hidróxi, ciano, 0-alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce, hidroxialquila Ci-Ce e aminoalquila Ci-Ce, em que pelo menos um átomo é um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e uma arila C3-C9 opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N- amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trialometano sulfonila e amino.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada, uma heteroalquila selecionada dentre CH3C(=0)CH2-, CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC (=0) CH2— e CH3NHCH2-, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila contendo três a nove átomos e opcionalmente substituida com um substituinte selecionado dentre halo, hidróxi, ciano, 0-alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce, hidroxialquila Ci-Ce e aminoalquila Ci-Ce, em que pelo menos um átomo é um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo e uma arila C3-C9 opcionalmente substituida com um grupo selecionado dentre cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N- amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trialometano sulfonila, e amino; e R3 é selecionado dentre alquila C1-C4 totalmente saturada, uma heteroalquila selecionada dentre CH3C(=O)CH2- , CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC (=0) CH2- e CH3NHCH2-, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila contendo três a nove átomos e opcionalmente substituida com um substituinte selecionado dentre halo, hidróxi, ciano, 0-alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce, hidroxialquila Ci-Ce e aminoalquila Ci-Ce, em que pelo menos um átomo é um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo e uma arila C3-C9 opcionalmente substituida com um grupo selecionado dentre cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N- amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trialometano sulfonila, e amino.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4, uma heteroalquila selecionada dentre CH3C(=0)CH2-, CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC (=0) CH2- e CH3NHCH2-, haloalquila C1-C4, heteroarila contendo três a nove átomos e opcionalmente substituída com um substituinte selecionado dentre halo, hidróxi, ciano, 0-alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce, hidroxialquila Ci-Ce e aminoalquila Ci-Ce, em que pelo menos um átomo é um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo e uma arila C3-C9 opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N- amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trialometano sulfonila, e amino; e R3 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada, uma heteroalquila selecionada dentre CH3C (=0) CH2-, CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC (=0) CH2- e CH3NHCH2-, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila contendo três a nove átomos e opcionalmente substituída com um substituinte selecionado dentre halo, hidróxi, ciano, 0- alquila Ci-C6, alquila Ci-Ce, hidroxialquila Ci-C6 e aminoalquila Ci-Ce, θm que pelo menos um átomo é um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo e uma arila C3-C9 opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0- tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trialometano sulfonila, e amino.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a arila C3-C9 opcionalmente substituída de R1 ou R3 é selecionada dentre fenila, 3- halofenila, 4-halofenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 3-aminofenila, 4-aminofenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 3- cianofenila, 4-cianofenila, dimetilfenila, naftila, hidroxinaftila, hidroximetilfenila, alcoxifenila, 4- (morfolin-4-il)fenila, 4-(pirrolidin-l-il)fenila, 4- pirazolilfenila, 4-triazolilfenila e 4-(2-oxopirrolidin-l- il)fenila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre hidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada, uma heteroalquila selecionada dentre CH3C(=0)CH2-, CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C (=0) CH2CH2-, CH3C (=0) CH2CH2CH2-, CH3OCH2CH2-, CH3OC (=0) CH2-, e CH3NHCH2-, e haloalquila C1-C4 totalmente saturada.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila e propila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, trifluorometil, fenila, 4- metoxifenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2- fluorofenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3-bromo-fenila, 3-nitrofenila, 4-hidroxifenila, 3,4-diclorofenila, tein-2- ila, e 4-metilfenila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, propila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2-hidroxietila, 2,2-dimetil- propila, 2-tiofen-2-il-etila, 2,2-difluoroetila, fenilmetila, 3,3,3-trifluoropropila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, 2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutila, 3,3,3-trifluoro-propila e metilfenila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor ser selecionado dentre: 9-cloro-l, 2-dimetil-3,6-dihidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 105); 9-cloro-2-etil-l-metil-3,6-dihidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 106); 9-cloro-l,2-trimetileno-3,6-dihidropirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 107); 9-cloro-l-metil-2-trifluorometil-3, 6- dihidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 108); 9-cloro-2-metil-l-etil-3,6-dihidropirrolo[3,2-f] quinolin-7-ona (Composto 109); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3,6-dihidropirrolo[3,2-f] quinolin-7-ona (Composto 110); 9-cloro-2-metil-3,6-dihidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 112); 9-cloro-l,2-tetrametileno-3,6-dihidropirrolo[3,2- f]quinolin-7-ona (Composto 113); 9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 114); 9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3,6- dihidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 115); 9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3,6- dihidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 116); 9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3,6- dihidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 117); 9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3,6- dihidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 118); 9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3,6- dihidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 119); 9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3, 6- dihidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 120); 9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3,6- dihidropirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 123); 9-cloro-2-metil-l-propil-3,6-dihidropirrolo[3, 2- f]-quinolin-7-ona (Composto 124); 9-cloro-l-etil-2-fenil-3,6-dihidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 125); (±)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7- ona (Composto 126); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 127); (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2— trifluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 128); (±)-9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 129); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 130); (±)-9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 131) ; (±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto 132) ; (±)-9-cloro-l,2-tetrametileno-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 133); (±)-9-cloro-3-etil-l-metil-1,2,3,6-tetrahidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 134); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-l,2,3,6- tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 135); (±)-9-cloro-l,2,3-trimetil-l,2,3,6-tetrahidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 136); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-propil-l,2,3,6- tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 137); (±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2- dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 138); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-l,2,3,6-tetrahidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 140); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2-dimetilpropila)- 1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 141) ; (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etila)- 1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 14 2); (±)-9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil- 1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 143) ; (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-fenilmetila-1,2,3,6- tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 144); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 145); (±)-9-cloro-2-(3-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 146); (±)-9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 148); (±)-9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 149); (±)-9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3- (2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 150); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2- trifluoroetila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 151); (±)-9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 152); (±)-2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 153); (±)-9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 154); (±)-9-cloro-2-(4-hidroxifenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 155); (±)-9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 156); (±)-9-cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3- (2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 157); (±)-9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoro- etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 160); (±)-9-cloro-l-metil-2-(tien-2-ila)-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f] - quinolin-7-ona (composto 161); ( + )- 9-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 162); (-)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 163); (±)-9-cloro-l-etil-2-(tien-2-ila)-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 164); (±)-9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoro- etila) -1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 165); (±)-9-cloro-2,3-dietil-l-metil-1,2,3,6- tetrahidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (Composto 166); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 167); (±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 168); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 169) ; (±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 170); (±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-2-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-pirrolo-[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 171); (±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-l,2,3,6- tetrahidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 172); (±)-9-cloro-2-etil-1-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 177); 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 183); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6- dihidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto 184); 9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3, 6-dihidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto 185); 9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6- dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 186); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 187); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etila)-3, 6- dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 189); 9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6- dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 191); 9-cloro-3-etil-l-metil-3,6-dihidro-pirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (composto 193); 9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 194); 9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 195); 9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-3,6-dihidro- pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 196); 9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo-[3,2-f-]-quinolin-7-ona (composto 197); 2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2— trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo-[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 198); 9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2, 2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo-[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 199); 9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2, 2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo-[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 200) ; 9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 203); 9-cloro-l-metil-2-(4-metilfenil)-3-(2,2,2— trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 204); 9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 205); 9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 206); 9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 207); 9-cloro-l,2,3-trimetil-3,6-dihidro-pirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (composto 208); 9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3-(2,2,2- trifluoroetil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 209); 9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 210); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6- dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 211); 9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil- 3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 212); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 213); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutil)-3, 6-dihidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto 214); 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 215); 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 216); 9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 217); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 2-fenil-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 218) ; 9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l- metil-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 2 2 2); 9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 223); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2- trifluorometil-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 229); e uma sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado dentre: 9-cloro-2- (3-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 251); 9-cloro-l-metil-2-(1,3-tiazol-2-ila)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 252); 9-cloro-l-rnepj_ 1-2- (3-piridil) -3- (2,2,2- trifluoroetila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 253); 5-cloro_l-metil-2-(4-piridil)-3-(2,2,2- trifluoroetila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 254); 9-cloro-l-mepj_i-2- (pentafluoroetila) -3- (2,2,2- trifluoroetila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 255); 9-cloro-l-mepj_i-2- (5-metil-2-furila) -3- (2,2,2 — trifluoroetila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 256); 9-cl°r°-l-metil-2-(2-oxazolil)-3-(2,2, 2- trifluoroetila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 257); 9-cloro-l-mep31-2-(5-metil-2-tiofenil) -3-(2,2,2 — trifluoroetila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 258) ; 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- tiofen-2-il-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 25 9) ; 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- (trifluorometil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 260); 9-cloro-l-metil-2-(2-furil)-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 261); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2- (1,3-tiazol-2-ila)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 262); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(4- piridil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 263); 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(3- piridil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 2 64) ; 9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(2- piridil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 265); 9-cloro-l-metil-2-(oxazol-2-ila)-3-(2, 2,3, 3,3- pentafluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 266); 9-cloro-l-metil-2-(5-metil-furano-2-ila)-3- (2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 267); 9-cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-ila)-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 268); 9-cloro-l- (3-cloropropil)-2-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 269); 9-cloro-l-(3-iodopropil)-2-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-dihidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 270); e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser um modulador de receptor de androgênio seletivo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopor ser um agonista de receptor de androgênio seletivo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopor ser um antagonista de receptor de androgênio seletivo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopor ser um agonista parcial de receptor de androgênio seletivo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopor ser um modulador tecido-especifico.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser um composto de ligação ao receptor de androgênio seletivo.
18. Método para identificar um composto que modula uma atividade de um receptor de androgênio caracterizadopelo por compreender: colocar in vitrouma célula expressando um receptor de androgênio em contato com um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11; e monitorar um efeito do composto sobre a célula.
19. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser para a formulação de um medicamento para o tratamento de um paciente tendo uma condição suscetível ao tratamento com um modulador de receptor de androgênio, em que o medicamento é para a manutenção de resistência e função muscular; reversão ou prevenção de fragilidade ou declinio funcional relacionado à idade nos idosos; tratamento de efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; tratamento de massa óssea reduzida, densidade óssea reduzida ou crescimento ósseo reduzido; tratamento de sindrome de fadiga crônica; tratamento de mialgia crônica; tratamento de sindrome de fadiga aguda e perda muscular; aceleração de cicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fratura óssea; aceleração de cura de fraturas complicadas; terapia de substituição de articulação; prevenção de formação de aderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo ou crescimento de dente; manutenção de função sensória; tratamento de doença periodontal; tratamento de emaciação secundária a fraturas e emaciação relacionada à doença pulmonar obstrutiva crônica, tratamento de emaciação relacionada à doença crônica do figado, tratamento de emaciação relacionada à AIDS, tratamento de caquexia do câncer, recuperação de trauma e queimadura, tratamento do estado catabólico crônico, tratamento de distúrbios alimentares e quimioterapia; tratamento de cardiomiopatia; tratamento de trombocitopenia; tratamento de retardo de crescimento relacionado à doença de Crohn; tratamento de sindrome de intestino curto; tratamento de sindrome de intestino irritável; tratamento de doença inflamatória de intestino; tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa; tratamento de complicações associadas a transplante; tratamento de estatura baixa fisiológica; tratamento de crianças com deficiência de hormônio de crescimento; tratamento de estatura baixa associada a doença crônica; tratamento de obesidade e de retardo de crescimento associado à obesidade; tratamento de anorexia; tratamento de hipercortisolismo e sindrome de Cushing; tratamento de doença de Paget; tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátil de hormônio de crescimento; tratamento de osteocondrodisplasias; tratamento de depressão, nervosismo, irritabilidade e stress; tratamento de energia mental reduzida e baixa autoestima; melhora de função cognitiva; tratamento de catabolismo relacionado à disfunção pulmonar e dependência de ventilação; tratamento de disfunção cardiaca; diminuição da pressão sanguinea; proteção contra disfunção ventricular ou prevenção de eventos de reperfusão; tratamento de adultos em diálise crônica; reversão ou diminuição do estado catabólico de envelhecimento; atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteina após trauma; redução de caquexia e perda de proteina devido à doença crônica; tratamento de hiperinsulinemia; tratamento de pacientes com imunossupressão; tratamento de emaciação relacionada à esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos; promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura da pele; tratamento de homeostase metabólica e homeostase renal; estimulação de osteoblastos, remodelagem óssea e crescimento de cartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamento de resistência à insulina; tratamento de resistência à insulina no coração; tratamento de hipotermia; tratamento de insuficiência cardiaca congestiva; tratamento de lipodistrofia; tratamento de atrofia muscular; tratamento de dano músculo esquelético; melhora da função pulmonar geral; tratamento de distúrbios de sono; tratamento do estado catabólico de doença critica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne, seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade, hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias da próstata, e células de tumor maligno incluindo o receptor de androgênio; tratamento de osteossarcoma; tratamento de hipercalcemia de malignidade; tratamento de doença óssea metastática; tratamento de espermatogênese, endometriose e sindrome de ovário policistico; neutralização de pré- eclampsia, eclâmpsia de gravidez e parto pré-termo; tratamento de sindrome pré-menstrual; tratamento de secura vaginal; tratamento de niveis diminuídos de testosterona relacionados à idade em homens; tratamento de menopausa masculina; tratamento de hipogonadismo; reposição hormonal masculina; tratamento de disfunção sexual masculina e feminina; contracepção masculina e feminina; tratamento de perda de cabelo; tratamento de Sindrome de Reaven ou o aumento de desempenho/resistência muscular e óssea.
20. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser para a formulação de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada dentre acne, calvicie de padrão masculino, doenças de emaciação, hirsutismo, hipogonadismo, osteoporose, infertilidade, impotência e câncer.
21. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser para a formulação de um medicamento para estimulação de hematopoiese em um paciente.
22. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser para a formulação de um medicamento para contracepção.
23. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser para a formulação de um medicamento para melhorar o desempenho atlético em um atleta.
24. Composição farmacêutica caracterizadapor compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
25. Artiqo de manufatura caracterizadopor compreender: material de embalaqem; um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, uma composição compreendendo um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um derivado farmaceuticamente aceitável de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o composto, composição ou derivado farmaceuticamente aceitável é eficaz para modular a atividade de receptor de androqênio, ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio está envolvida, dentro do material de embalagem; e um rótulo que indica que o composto, composição ou derivado farmaceuticamente aceitável é utilizado para modular a atividade de receptor de androgênio ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio está envolvida.
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