BR122017002951A2 - amidas heterocíclicas como inibidores de quinases - Google Patents

amidas heterocíclicas como inibidores de quinases Download PDF

Info

Publication number
BR122017002951A2
BR122017002951A2 BR122017002951A BR122017002951A BR122017002951A2 BR 122017002951 A2 BR122017002951 A2 BR 122017002951A2 BR 122017002951 A BR122017002951 A BR 122017002951A BR 122017002951 A BR122017002951 A BR 122017002951A BR 122017002951 A2 BR122017002951 A2 BR 122017002951A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
methyl
mmol
disease
alkoxy
Prior art date
Application number
BR122017002951A
Other languages
English (en)
Inventor
Lakdawala Shah Ami
Rahman Attiq
Wayne King Bryan
A Sehon Clark
Zhang Daohua
Bandyopadhyay Deepak
U Jeong Jae
Kang Jianxing
M Ramanjulu Joshi
Kathryn Leister Lara
M Eidam Patrick
J Gough Peter
Anthony Harris Philip
Singhaus Robert Jr
W Marquis Robert Jr
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of BR122017002951A2 publication Critical patent/BR122017002951A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

resumo "amidas heterocíclicas como inibidores de quinases" a presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula (i): em que x, y, z1, z2, z3, z4, r5, ra, m, a. l e b são conforme aqui definidos, e a métodos para produzir e usar os compostos.

Description

AMIDAS HETEROCÍCLICAS COMO INIBIDORES DE QUINASES
CAMPO DA TÉCNICA [001] Pedido dividido do BR 11 2015 019627 6, depositado em 14/02/2014.
[002]A presente invenção refere-se a amidas heterocíclicas que inibem a RIP1 quinase e a métodos para produzir e usá-las.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [003]A proteína quinase 1 de interação com receptores (RIP1), originalmente conhecida como RIP, é uma proteína serina/treonina quinase da família TKL envolvida na sinalização imune inata. A RIP1 quinase é uma proteína que contém domínio RHIM, com um domínio quinase no N-terminal e um domínio de morte no C-terminal ((2005) Trends Biochem. Sci. 30, 151-159). O domínio de morte da RIP1 funciona como mediador na interação com outras proteínas contendo domínio de morte incluindo Fas e TNFR-1 ((1995) Cell 81 513-523), TRAIL-R1 e TRAIL-R2 ((1997) Immunity 7, 821-830) e TRADD ((1996) Immunity 4, 387-396), enquanto o domínio RHIM é fundamental para a ligação com outras proteínas que contêm o domínio RHIM, como TRIF ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), DAI ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922) e RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol. 9, 539-542), e exerce muitos de seus efeitos através dessas interações. RIP1 é um regulador central da sinalização celular, e está envolvida na mediação de vias tanto pró-sobrevida como de morte celular programada, as quais serão discutidas abaixo.
[004]A função de RIP1 na sinalização celular foi avaliada sob várias condições [incluindo TLR3 ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), TLR4 ((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560-36566), TRAIL ((2012) J .Virol. Epub, antes da versão impressa), FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933)], mas é entendida melhor no contexto da mediação de sinais subsequentes (downstream) do receptor de morte TNFR1 ((2003) Cell 114, 181-190). O engajamento do TNFR pelo TNF leva à sua oligomerização e ao recrutamento de múltiplas proteínas, inclusive da RIP1 linear poliubiquitinada ligada a K63
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 17/337
2/302 ((2006) Mol. Cell 22, 245-257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol. 396, 528-539), TRADD ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037-1046) e de cIAPs ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783), para a cauda citoplasmática do receptor. Esse complexo que é dependente de RIP1 e atua como uma proteína do arcabouço (ou seja, independente de quinases), denominado complexo I, proporciona uma plataforma para a sinalização pró-sobrevida através da ativação das vias de NFkB e MAP quinases ((2010) Sci. Signal. 115, re4). Alternativamente, a ligação de TNF a seu receptor em condições promotoras da desubiquitinação de RIP1 (por proteínas como A20 e CYLD ou a inibição das cIAPs) resulta na internalização do receptor e na formação do complexo II ou DISC (complexo sinalizador indutor de morte) ((2011) Cell Death Dis. 2, e230). A formação do DISC, que contém RIP1, TRADD, FADD e caspase 8, resulta na ativação da caspase 8 e no aparecimento de morte celular apoptótica programada em um modo independente de RIP1 quinase ((2012) FEBS J278, 877-887). A apoptose é uma forma em grande medida quiescente de morte celular, e está envolvida em processos rotineiros como o desenvolvimento e a homeostase celular.
[005]Em condições em que há formação do DISC e expressão de RIP3, mas em que a apoptose é inibida (como na deleção de FADD/caspase 8, inibição de caspases ou infecção viral), existe uma terceira possibilidade dependente de RIP1 quinase. Neste caso, RIP3 pode fazer parte desse complexo, tornar-se fosforilada por RIP1 e dar início a uma morte celular necrótica programada independente de caspases através da ativação de MLKL e PGAM5 ((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322-5327). Ao contrário da apoptose, a necrose programada (não deve ser confundida com necrose passiva que não é programada) resulta na liberação de padrões moleculares associados com perigo (DAMPs) pela célula. Esses DAMPs são capazes de fornecer um “sinal de perigo” às células e aos tecidos em volta, suscitando respostas pró-inflamatórias que incluem ativação do inflamassoma, produção de citocinas e recrutamento celular
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 18/337
3/302 ((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289).
[006]A desregulação da morte celular programada mediada por RIP1 quinase foi vinculada a várias doenças inflamatórias, conforme demonstrado pelo uso do camundongo knockout (desabilitado) para RIP3 (em que a necrose programada mediada por RIP1 é completamente bloqueada) e pela Necrostatina-1 (um instrumento inibidor da atividade de RIP1 quinase com baixa biodisponibilidade oral). O camundongo knockout para RIP3 demonstrou ter proteção na doença intestinal inflamatória (inclusive colite ulcerativa e doença de Crohn) ((2011) Nature 477, 330-334), psoríase ((2011) Immunity 35, 572-582), necrose de fotorreceptores induzida pelo descolamento da retina ((2010) PNAS 107, 21695-21700), retinite pigmentosa ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603), pancreatite aguda induzida por ceruleína ((2009) Cell 137, 1100-1111) e sepse/síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) ((2011) Immunity 35, 908-918). A necrostatina-1 demonstrou ser eficaz no alívio de lesão cerebral isquêmica ((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119), lesão por isquemia/reperfusão da retina ((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576), doença de Huntington ((2011) Cell Death Dis. 2 e115), lesão renal por isquemia-reperfusão ((2012) Kidney Int. 81,751-761), lesão renal induzida por cisplatina ((2012) Ren. Fail. 34, 373-377) e lesão cerebral traumática ((2012) Neurochem. Res. 37, 18491858). Outras doenças ou transtornos regulados ao menos em parte por apoptose dependente de RIP1, necrose ou produção de citocinas incluem malignidades hematológicas e de órgãos sólidos ((2013) Genes Dev. 27: 1640-1649), infecções bacterianas e infecções virais ((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35) (incluindo, entre outras, tuberculose e gripe ((2013) Cell 153, 1-14)) e doenças de depósito lisossômico (especialmente, doença de Gaucher, Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449).
[007]Uma pequena molécula inibidora potente, seletiva da atividade de RIP1 quinase bloquearia a necrose celular dependente de RIP1 e assim proporcionaria um
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 19/337
4/302 benefício terapêutico em doenças ou eventos associados com DAMPs, morte celular e/ou inflamação.
Sumário da invenção [008]A invenção é dirigida para compostos de acordo com a Fórmula (I):
(I) em que:
X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), CH(OH) ou N(CH3);
Y é CH2 ou CH2CH2;
Z1 é N, CH ou CR1;
Z2 é CH ou CR2;
Z3 é N, CH ou CR3;
Z4 é CH ou CR4;
R1 é flúor ou metila;
um entre R2 e R3 é halogênio, ciano, (C1-Ce)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1C6)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (C1-C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, cicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros,
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 20/337
5/302 em que o referido cicloalquila de 3-6 membros, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir do grupo constituído por (C1-C4)alquila e -(C1-C4)alquil-CN;
e o outro entre R2 e R3 é halogênio ou (C1-Ce)alquila;
R4 é flúor, cloro ou metila;
R5 é H ou metila;
A é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, em que a porção carbonila e L são 1,3-substituídos no anel A;
m é 0 ou m é 1 e RA é (C1-C4)alquila; e
L é O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH ou CH(OH);
B é um (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituídos;
em que o referido (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros é não substituído ou é substituído com um ou dois substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1C4)alquilC(O)-;
ou a porção -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi, halo(C3-C6)alcoxi, (C3C6)alquenila ou (C3-C6)alqueniloxi;
ou um sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[009]Os compostos de acordo com a Fórmula (I), ou seus sais, especialmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são inibidores de RIP1 quinase.
[010]Consequentemente, a presente invenção é também dirigida a um método para inibir RIP1 quinase, em que o método compreende contatar uma célula com um composto de acordo com a Fórmula (I), ou seu sal, especialmente um sal farmaceu
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 21/337
6/302 ticamente aceitável.
[011]A invenção é ainda dirigida a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, o qual compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I), ou de seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, a um paciente (humano ou outro mamífero, especialmente humano) com necessidade desse tratamento. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase incluem doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota e SoJIA), rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, esclerose múltipla e síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral.
[012]A presente invenção é ainda dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (I), ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Especificamente, esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, em que a composição compreende um composto de acordo com a Fórmula (I), ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Descrição resumida dos desenhos [013]A Figura 1A mostra a perda de temperatura ao longo do tempo em camundongos após a administração oral prévia do composto do Exemplo 12 ou veículo, seguida pela administração i.v. simultânea de TNF e zVAD de camundongo.
[014]A Figura 1B mostra a perda de temperatura em camundongos, depois de 2,5 horas da administração oral prévia do composto do Exemplo 12 ou de veículo, seguida pela administração i.v. simultânea de TNF e zVAD de camundongo.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 22/337
7/302 [015]A Figura 2A mostra a perda de temperatura ao longo do tempo em camundongos, depois da administração oral prévia do composto do Exemplo 12 ou de veículo, seguida pela administração i.v. de TNF de camundongo;
[016]A Figura 2B mostra a perda de temperatura em camundongos, depois de 6 horas da administração oral prévia do composto do Exemplo 12 ou de veículo seguida pela administração i.v. de TNF de camundongo.
[017]A Figura 3A mostra os níveis celulares de ATP em células L929 de fibrossarcoma de camundongos previamente tratadas com o composto do Exemplo 77, seguido por tratamento com TNFa + QvD.
[018]A Figura 3B mostra os níveis celulares de ATP em células U937 de leucemia monocítica humana previamente tratadas com o composto do Exemplo 77, seguido por tratamento com TNFa + QvD.
[019]A Figura 4A mostra a perda de temperatura ao longo do tempo em camundongos depois da administração oral prévia do composto do Exemplo 161 ou de veículo, seguida pela administração i.v. simultânea de TNF e zVAD de camundongo;
[020]A Figura 4B mostra a perda de temperatura em camundongos, depois de 6 horas da administração oral prévia do composto do Exemplo 161 ou de veículo, seguida pela administração i.v. simultânea de TNF e zVAD de camundongo.
[021]A Figura 5A mostra a perda de temperatura ao longo do tempo em camundongos depois da administração oral prévia do composto do Exemplo 161 ou de veículo, seguida pela administração i.v. de TNF de camundongo.
[022]A Figura 5B mostra a perda de temperatura em camundongos, depois de 6 horas da administração oral prévia do composto do Exemplo 161 ou de veículo, seguida pela administração i.v. de TNF de camundongo.
[023]A Figura 6A mostra os níveis celulares de ATP em células L929 de fibrossarcoma de camundongo previamente tratadas com o composto do Exemplo 161, seguido por tratamento com TNFa + QvD.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 23/337
8/302 [024]A Figura 6B mostra uma curva de IC50 de ATP em células U937 de leucemia monocítica humana previamente tratadas com o composto do Exemplo 161, seguido por tratamento com TNFa + QvD. Os dados estão normalizados para Nec-1 10 mM que foi definida em 100% de sobrevida.
[025]A Figura 7 é um padrão de difração de raios-x em pó (PXRD) de uma forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) anidro.
Descrição detalhada da invenção [026]Esta invenção é também dirigida a um composto da Fórmula (I) em que:
X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), CH(OH) ou N(CH3);
Y é CH2 ou CH2CH2;
Z1 é N, CH ou CR1;
Z2 é CH ou CR2;
Z3 é N, CH ou CR3;
Z4 é CH ou CR4;
R1 é flúor ou metila;
um entre R2 e R3 é halogênio, ciano, (C1-C6)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1C6)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (C1-C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)NH-, (C1C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 24/337
9/302 membros são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir do grupo constituído por (C1-C4)alquila e (C1-C4)alquil-CN;
e o outro entre R2 e R3 é halogênio ou (C1-C6)alquila;
R4 é flúor, cloro ou metila;
R5 é H ou metila;
A é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, em que a porção carbonila e L são 1,3-substituídos no anel A;
m é 0 ou m é 1 e RA é (C1-C4)alquila; e
L é O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH ou CH(OH);
B é um (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituídos;
em que o referido (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros heterocicloalquila de 5-6 membros é não substituído ou é substituído com um ou dois substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1C4)alquilC(O)-;
ou a porção -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi, halo(C3-C6)alcoxi, (C3C6)alquenila ou (C3-C6)alqueniloxi;
ou um sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, destes.
[027]As definições alternativas para os vários grupos e grupos substituintes da Fórmula (I) fornecidas por todo o relatório descritivo destinam-se a descrever especificamente cada espécie de composto aqui revelados, individualmente, bem como grupos de uma ou mais espécies de compostos. O âmbito desta invenção inclui qualquer combinação dessas definições de grupos e de grupos substituintes. Os compostos da invenção são somente aqueles contemplados como “quimicamente
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 25/337
10/302 estáveis” conforme serão reconhecidos pelos técnicos no assunto.
[028]Neste relatório descritivo, o termo alquila representa um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado saturado tendo o número especificado de átomos de carbono. O termo (C1-C4)alquila refere-se a uma porção alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os alquilas exemplares incluem, entre outros, metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila e í-butila.
[029]Quando um termo de substituinte, tal como alquila é usado em combinação com outro termo de substituinte, por exemplo, como em “hidroxi(C1-C4)alquila” ou “aril(C1-C4)alquila”, o termo do substituinte de ligação (por exemplo, alquila) destinase a abranger uma porção divalente, em que o ponto de ligação é através daquele substituinte de ligação. Os exemplos de grupos “aril(C1-C4)alquila” incluem, entre outros, benzila (fenilmetila), 1-metilbenzila (1-feniletila) e fenetila (2-feniletila). Os exemplos de grupos “hidroxi(C1-C4)alquila” incluem, entre outros, hidroximetila, hidroxietila e hidroxiisopropila.
[030]O termo “halo(C1-C4)alquila” representa um grupo tendo um ou mais átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes, em um ou mais átomos de carbono de uma porção alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos halo(C1-C4)alquila incluem, entre outros, -CF3 (trifluorometila), -CCl3 (triclorometila), 1,1-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila e hexafluoroisopropila.
[031]Alquenila refere-se um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado tendo ao menos 1 e até 3 ligações duplas carbono-carbono. Os exemplos incluem etenila e propenila.
[032]Alcoxi refere-se a um grupo alquil-oxi-, contendo uma porção alquila anexada através de um átomo de oxigênio de ligação. Por exemplo, o termo (C1C4)alcoxi representa uma grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo ao menos um 1 e até 4 átomos de carbono anexados através de um átomo de oxigênio de ligação. Os grupos (C1-C4)alcoxi exemplares incluem, entre outros, meto
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 26/337
11/302 xi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi e i-butoxi.
[033]O termo “halo(Ci-C4)alcoxi” refere-se a um grupo haloalquil-oxi- contendo uma porção “halo(C1-C4)alquila” anexada através de um átomo de oxigênio de ligação, em que o halo(C1-C4)alquila” refere-se a uma porção tendo um ou mais átomos de halogênio, os quais podem ser iguais ou diferentes, em um ou mais átomos de carbono de uma porção alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos “halo(C1-C4)alcoxi” exemplares incluem, entre outros, -OCHF2 (difluorometoxi), OCF3 (trifluorometoxi), -OCH2CF3 (trifluoroetoxi) e -OCH(CF3)2 (hexafluoroisopropoxi).
[034]Um grupo carbocíclico é um grupo cíclico no qual todos os membros do anel são átomos de carbono, e que pode ser saturado, parcialmente insaturado (não aromático) ou completamente insaturado (aromático). O termo carbocíclico inclui grupos cicloalquila e arila.
[035]“Cicloalquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico, não aromático, saturado contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, o termo “(C3-C6)cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de três a seis átomos de carbono. Os grupos “(C3-C6)cicloalquila” exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[036]Os termos “cicloalquiloxi” ou “cicloalcoxi” referem-se a um grupo contendo uma porção cicloalquila, definida acima, anexada através de um átomo de oxigênio de ligação. Os grupos “(C3-C6)cicloalquiloxi” exemplares include ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi e ciclohexiloxi.
[037]Arila refere-se a um grupo ou porção compreendendo um radical hidrocarboneto aromático, monocíclico ou bicíclico contendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel e tendo ao menos um anel aromático. Os exemplos de grupos arila são fenila, naftila, indenila e dihidroindenila (indanila). Em geral, nos compostos desta invenção, arila é fenila.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 27/337
12/302 [038]Um grupo heterocíclico é um grupo cíclico tendo, como membros do anel, átomos de ao menos dois elementos diferentes, em que o grupo cíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado (não aromático) ou completamente insaturado (aromático). Os termos heterocíclico ou “heterociclila” inclui grupos heterocicloalquila e heteroarila. Deve-se entender que os termos heterocíclico, heterociclila, heteroarila e heterocicloalquila destinam-se a abranger grupos estáveis quando um heteroátomo nitrogênio no anel é opcionalmente oxidado (por exemplo, grupos heteroarila contendo um N-óxido, tais como oxo-piridila (piridil-N-óxido) e oxo-oxadiazolila (oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazolila) ou quando um heteroátomo enxofre no anel é opcionalmente oxidado (por exemplo, grupos heterocicloalquila contendo porções sulfonas ou sulfóxido, tais como tetrahidrotienil-1-óxido (tetrahidrotienil sulfóxido, tetrahidrotiofenil sulfóxido) e tetrahidrotienil-1,1-dióxido (tetrahidrotienil sulfona)).
[039]Heterocicloalquila refere-se a um grupo não aromático, monocíclico ou bicíclico contendo 3-10 átomos o anel, sendo saturado ou tendo menos ou mais graus de insaturação e contendo uma ou mais (geralmente uma ou duas) substituições de heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os exemplos de grupos “heterocicloalquila” incluem, entre outros, aziridinila, tiranila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, pirrolinila, pirazolidinila, pirazolinila, imidazolidinila, imidazolinila, oxazolinila, tiazolinila, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila, tetrahidrotienila, 1,3-dioxolanila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3oxatiolanila, 1,3-oxatianila, 1,3-ditianila, 1,4-oxatiolanila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, morfolinila, tiomorfolinila, hexahidro-1 H-1,4-diazepinila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.3.1]nonila, azabiciclo[4.3.0]nonila, oxabiciclo[2.2.1]heptila, 1,1dioxidotetrahidro-2H-tiopiranila e 1,5,9-triazaciclododecila.
[040]Os exemplos de grupos “heterocicloalquila de 4 membros” incluem oxetanila, tietanila e azetidinila.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 28/337
13/302 [041]O termo heterocicloalquila de 5-6 membros representa um grupo aromático, monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado, contendo 5 ou 6 átomos no anel e que inclui um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila de 5 a 6 membros incluem, entre outros pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, morfolinila e tiomorfolinila.
[042]Heteroarila representa um grupo ou porção compreendendo um radical aromático monocíclico ou bicíclico, contendo 5 a 10 átomos no anel, incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Esse termo também abrange grupos arila bicíclicos e heterocíclicos contendo uma porção arila no anel ou uma porção heterociclila no anel fundida a uma porção cicloalquila no anel.
[043]Os exemplos ilustrativos de heteroarilas incluem, entre outros, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, piridinila (piridila), oxo-piridila (piridil-N-óxido), piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, benzofuranila, isobenzofurila, 2,3dihidrobenzofurila, 1,3-benzodioxolila, dihidrobenzodioxinila, benzotienila, indolizinila, indolila, isoindolila, dihidroindolila, benzimidazolila, dihidrobenzimidazolila, benzoxazolila, dihidrobenzoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, dihidrobenzoisotiazolila, indazolila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, benzotriazolila, triazolopiridinila, purinila, quinolinila, tetrahidroquinolinila, isoquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, 1,5-naftiridinila, 1,6-naftiridinila, 1,7-naftiridinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila.
[044]Neste relatório descritivo, heteroarila de 5-6 membros representa um grupo aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel, incluindo ao menos um átomo de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 29/337
14/302 de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos selecionados de 5 membros contêm um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel e, opcionalmente, contêm 1, 2 ou 3 átomos adicionais de nitrogênio no anel. Os grupos heteroarila selecionados de 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos de nitrogênio no anel. Os exemplos de grupos heteroarila de 5 membros incluem furila (furanila), tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila e oxo-oxadiazolila. Os grupos heteroarila selecionados de 6 membros incluem piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila.
[045]Os grupos heteroarila bicíclicos incluem grupos heteroarila 6,5-fundidos (heteroarila de 9 membros) e heteroarila 6,6-fundidos (heteroarila de 10 membros). Os exemplos de grupos heteroarila 6,5-fundidos (heteroarila de 9 membros) incluem benzotienila, benzofuranila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, indolizinila, isobenzofurila, 2,3-dihidrobenzofurila, benzoxazolila, benztiazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, benztiadiazolila, benzotriazolila, 1,3-benzoxatiol-2-on-ila (2-oxo-1,3-benzoxatiolila), purinila e imidazopiridinila.
[046]Os exemplos de grupos heteroarila 6,6-fundidos (heteroarila de 10 membros) incluem quinolila, isoquinolila, ftalazinila, naftiridinila (1,5-naftiridinila, 1,6-naftiridinila, 1,7-naftiridinila, 1,8-naftiridinila), quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, tetrahidroquinolinila, cinolinila e pteridinila.
[047]A menos que indicado de outra forma, todos os sistemas de anel bicíclico podem ser ligados em qualquer posição adequada em qualquer um dos anéis.
[048]Os termos halogênio e halo representam substituintes de cloro, flúor, bromo ou iodo. “Oxo” representa uma porção com ligação dupla ao oxigênio; por exemplo, se ligado diretamente a um átomo de carbono forma uma porção carbonila (C = O). Hidroxi ou “hidroxila” destina-se a significar o radical -OH. Neste relatório descritivo, o termo “ciano” refere-se ao grupo -CN.
[049]Neste relatório descritivo, o termo opcionalmente substituído indica que um
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 30/337
15/302 grupo (como um grupo alquila, cicloalquila, alcoxi, heterocicloalquila, arila ou heteroarila) ou anel ou porção (como anel ou porção carbocíclica ou heterocíclica) pode ser não substituído, ou o grupo, anel ou porção pode ser substituída com um ou mais substituintes como definidos. No caso em que grupos possam ter sido selecionados a partir de um número de grupos alternativos, os grupos selecionados podem ser iguais ou diferentes.
[050]O termo independentemente significa que, quando mais de um substituinte é selecionado a partir de um número de substituintes possíveis, aqueles substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[051]O termo farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles compostos, materiais, composições e formas farmacêuticas que são, no âmbito do juízo médico fundamentado, adequados ao uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação, comensurados com uma relação risco/benefício razoável.
[052]Neste relatório descritivo, os termos composto(s) da invenção ou composto(s) desta invenção significam um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), conforme aqui definidas, em qualquer forma, ou seja, qualquer forma em sal ou não de sal (por exemplo, em forma de ácido ou base livre ou na de sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável do(s) composto(s)) e qualquer uma de suas formas físicas (por exemplo, incluindo formas não sólidas (por exemplo, formas líquidas ou semilíquidas) e formas sólidas (por exemplo, formas amorfas ou cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluindo formas em hidrato (por exemplo, mono-, di- e hemi- hidratos))), e misturas de várias formas.
[053]Consequentemente, incluem-se dentro da presente invenção os compostos da Fórmula (I), especialmente, compostos de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), conforme aqui definidas, em qualquer forma de sal ou não de sal e qualquer uma de
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 31/337
16/302 suas formas físicas e misturas de várias formas. Embora estejam incluídos dentro da presente invenção, será entendido que os compostos da Fórmula (I), especialmente, compostos de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), conforme aqui definidas, em qualquer forma de sal ou não de sal e qualquer uma de suas formas físicas, podem ter níveis variados de atividade, biodisponibilidades diferentes e propriedades distintas de manuseio para fins de formulação.
[054]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), N(CH3) ou CH(OH). Em uma modalidade específica, X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2 ou N(CH3). Em outra modalidade, X é S, SO, SO2 ou CO. Em ainda outra modalidade, X é CF2, CH(CH3) ou CH(OH). Em mais outra modalidade, X é O, CH2, NH ou N(CHs). Em modalidades selecionadas, X é O ou CH2.
[055]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, Y é CH2 ou CH2CH2. Em outra modalidade, Y é CH2CH2. Em modalidades selecionadas, Y é CH2.
[056]Em uma modalidade dos compostos esta invenção, Z1, Z2, Z3 e Z4 são todos CH. Em outra modalidade, Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são todos CH. Em mais outra modalidade, Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3. Em mais outra modalidade, Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2. Em ainda mais outra modalidade, Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4. Em outra modalidade, Z1 e Z2 são CH, Z3 é CR3 e Z4 é CR4. Em outra modalidade, Z1 e Z4 são CH, Z2 é CR2 e Z3 é CR3. Em outra modalidade, Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4. Em outra modalidade, Z1 é CH, Z2 é CR2, Z3 é CR3 e Z4 é CR4.
[057]Em ainda outra modalidade dos compostos desta invenção, ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4. Em ainda outra modalidade dos compostos desta invenção, ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH ou CR2 e Z4 é CH. Em ainda outras modalidades, Z1 é N, Z2 é CR2 e Z3 e Z4 são CH. Em ainda outras modalidades, Z1 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH.
[058]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, R1 é flúor. Em outra
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 32/337
17/302 modalidade, R1 é metila.
[059]Em uma modalidade, um entre R2 e R3 é halogênio, ciano, (Ci-Ce)alquila, halo(Ci-C4)alquila, (C1-Ce)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (CiC4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, cicloalquila de 3-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido cicloalquila de 3-6 membros, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir do grupo constituído por (C1-C4)alquila e -(C1-C4)alquil-CN;
e o outro entre R2 e R3 é halogênio, ciano ou (C1-Ce)alquila.
[060]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, um entre R2 e R3 é halogênio, ciano, (C1-C6)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C6)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (CiC4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 mem
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 33/337
18/302 bros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir do grupo constituído por (C1-C4)alquila e (C1-C4)alquil-CN;
e o outro entre R2 e R3 é halogênio ou (C1-C6)alquila.
[061]Em outra modalidade, R2 é halogênio, ciano, (C1-Ce)alquila, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, cicloalquila de 3-5 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o referido cicloalquila de 3-5 membros ou heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído com um substituinte (C1-C3)alquila; e Z3 é CH ou CR3 e R3 é ciano, (C1-C6)alquila ou um heteroarila de 5-6 membros, opcionalmente substituído com um substituinte (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R2 é halogênio, ciano, (CiC6)alquila, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1C4)alcoxi ou heteroarila de 5-6 membros, em que o referido heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído com um substituinte (C1-C3)alquila; e Z3 é CH.
[062]Em outra modalidade, R3 é halogênio, (C1-Ce)alquila, halo(C1-C4)alquila, (CiC6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, B(OH)2, -COOH, (C1-C4)alquilSO2-, (CiC4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alcoxi(C2C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com (C1C3)alquila ou -(C1-C3)alquil-CN; e Z2 é CH.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 34/337
19/302 [063]Em outra modalidade, R3 é halogênio, (Ci-Ce)aiquiia, halo(Ci-C4)alquila, (CiC6)alcoxi, B(OH)2, -COOH, (Ci-C4)alquilSO2-, (Ci-C4)alquilSO2NHC(O)-, (CiC4)alquilC(O)NH-, ((Ci-C4)alquil)((Ci-C4)alquil)NC(O)-, (Ci-C4)alquilOC(O)-, (CiC4)alquilC(O)N(Ci-C4)alquil)-, (Ci-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)NH-, (CiC4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (Ci-C4)alquilNHC(O)NH-, (Ci-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(Ci-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(Ci-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(Ci-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com (Ci-C3)alquila ou -(Ci-C3)alquil-CN; e Z2 é CH.
[064]Em modalidades específicas, R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, -OCH3, OCHF2, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, ciclopropila, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-i ,3,4-oxadiazol-2-ila.
[065]Em outras modalidades específicas, R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metili ,3,4-oxadiazol-2-ila.
[066]Em outra modalidade específica, R2 é cloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-i,3,4oxadiazol-2-ila.
[067]Em modalidades específicas, R3 é flúor, cloro, bromo, -CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-i-il-CH2CH2NHC(O)-, piridin-2-ila, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-i-ilCH2CH2O-, tetrazol-5-ila, i-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-i-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, i-metil-pirazol-3-ila, i-metil-pirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-i,3,4-oxadiazol-2-ila ou 5-oxo-4,5-dihidro-i,3,4-oxadiazol-2-ila.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 35/337
20/302 [068]Em outras modalidades específicas, R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-,
CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1 -il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-1 -il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila ou 5-oxo-4,5-dihidro-
1,3,4-oxadiazol-2-ila.
[069]Em ainda outras modalidades, R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-,
CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH- ou 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila.
[070]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, R4 é flúor, cloro, metila ou trifluorometila. Em outra modalidade, R4 é flúor. Em ainda outra modalidade, R4 é metila.
[071]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, R5 é H. Em outra modalidade, R5 é metila.
[072]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, A é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, em que a porção carbonila e L são 1,3-substituídos no anel A.
[073]Em outra modalidade, A é um heteroarila de 5 membros contendo um átomo de oxigênio ou de enxofre e opcionalmente contendo um ou dois átomos de nitrogênio; especificamente A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila ou oxadiazolila (mais especificamente, 1, 2, 4-oxadiazolila ou 1, 3, 4-oxadiazolila). Em outra modali
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 36/337
21/302 dade, A é um heteroarila de 5 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo um, dois ou três átomos adicionais de nitrogênio, especificamente; A é pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolil (mais especificamente, 1, 2, 3-triazolila ou 1, 2, 4-triazolila) ou tetrazolila. Em modalidades selecionadas, A é triazolila. Em ainda outra modalidade desta invenção, A é um heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, especificamente, A é piperidinila ou pirrolidinila. Em mais outra modalidade desta invenção, A é um grupo aromático de 6 membros selecionado a partir de fenila e piridila.
[074]Outra modalidade desta invenção é direcionada a um composto de acordo com a Fórmula (II):
Figure BR122017002951A2_D0001
R5 (II) em que:
A1 é C,
A4 é C ou N, e A2, A3 e A5 são todos selecionados independentemente a partir de CH,
CRA, O, S, N, NH e NRA para formar uma porção em anel furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazoli la, em que a referida porção em anel contém 0 ou 1 de CRA e NRA; e em que X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, L e B são conforme aqui definidos, ou um sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, destes.
[075]Em modalidades selecionadas, A1 é C, A4 é C ou N e A2, A3 e A5 são todos selecionados independentemente a partir de CH, O, N e NH para formar uma porção
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 37/337
22/302 em anel oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazolila.
[076]Em outras modalidades selecionadas, A1 e A4 são C e A2, A3 e A5 são todos selecionados independentemente a partir de N e NH para formar uma porção em anel triazolila.
[077]Outra modalidade desta invenção, em que A é piperidinila ou pirrolidinila, pode ser representada pela Fórmula (III):
Figure BR122017002951A2_D0002
Figure BR122017002951A2_D0003
(III) em que s é 0 ou 1, A10 é N e X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5 RA, m, L e B são conforme aqui definidos. Em modalidades específicas, m é 0 e A é uma porção piperidinila ou pirrolidinila não substituída.
[078]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, m é 0. Em outra modalidade, m é 1 e RA é (C1-C4)alquila, especificamente RA é (C1-C2)alquila. Em modalidades selecionadas, RA é metila.
[079]Outra modalidade adicional desta invenção, em que A é fenila, piridinila ou piridinil-N-óxido, pode ser representada pela Fórmula (IV):
Figure BR122017002951A2_D0004
(IV) em que:
A6, A7, A8 e A9 são todos CH;
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 38/337
23/302 um entre A6, A7, A8 e A9 é CRA e os outros entre A6, A7, A8 e A9 são CH; um entre A6, A7, A8 e A9 é N e os outros entre A6, A7, A8 e A9 são CH; um entre A6, A7, A8 e A9 é N-O e os outros entre A6, A7, A8 e A9 são CH; e X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, L e B são conforme aqui definidos.
[080]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, L é O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH ou CH(OH). Em outra modalidade, L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH). Em outra modalidade, L é CH2O, CH2CH2, CH2NH ou CH2N(CH3). Em mais outra modalidade, L é N(CH3), CH(CH3) ou CH(OH). Em outra modalidade adicional, L é -(R)CH(CH3). Em ainda mais outra modalidade, L é O, CH2 ou NH. Em uma modalidade selecionada, L é O. Em outra modalidade selecionada, L é CH2.
[081]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, B é um (C3C6)cicloalquila opcionalmente substituído, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, opcionalmente substituídos; em que o referido (C3C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros é não substituído ou é substituído com um ou dois substituintes, todos selecionados independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1-C4)alquilC(O)-.Em uma modalidade dos compostos desta invenção, B é um heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade, B é pirazolila, tienila, piridinila (piridila), oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila, tetrahidropiranila ou tetrahidrofuranila, opcionalmente substituídos, em que o pirazolila, tienila, piridinila (piridila), oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila, tetrahidropiranila ou tetrahidrofuranila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes (C1C4)alquila, selecionados independentemente. Em outra modalidade, B é pirazolila, tienila, piridinila (piridila), oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila ou tetrahidrofuranila, opcionalmente substituídos, em que o pirazolila, tienila, piridinila (piridi
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 39/337
24/302 la), oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila ou tetrahidrofuranila é opcionalmente substituído com dois ou mais substituintes (C1-C4)alquila selecionados independentemente. Em modalidades específicas, B é tien-2-ila (tiofen-2-ila), 5-metiltien-2-ila (5-metil-tiofen-2-ila), pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4-metilpirazol-1ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidropiran-3-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila ou 2-metilpirimidin-5-ila.
[082]Em outras modalidades específicas, B é tien-2-il (tiofen-2-ila), 5-metil-tien-2ila (5-metil-tiofen-2-ila), pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4-metilpirazol-1-ila, 3,5dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1ila, 6-metilpiridin-3-ila e 2-metilpirimidin-5-ila.
[083]Em modalidades específicas, B é tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1ila, 4-metilpirazol-1-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila e 2-metilpirimidin-5-ila.
[084]Em outra modalidade dos compostos desta invenção, B é (C3-C6)cicloalquila ou fenila não substituído. Em uma modalidade selecionada desta invenção, B é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila não substituído. Em uma modalidade específica, B é ciclopentila ou ciclohexila não substituído. Em outra modalidade selecionada dos compostos desta invenção, B é fenila não substituído.
[085]Em outra modalidade selecionada, B é fenila substituído. Em uma modalidade, B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1C4)alcoxi, nitro e (C1-C4)alquilC(O)-. Em outras modalidades, B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio, (C1C3)alquila e (C1-C3)alcoxi. Em modalidades específicas, B é fenila, substituído com um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, metila, etila, isopropila, trifluorometila, metoxi e -COCH3. Em modalidades específicas, B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir de
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 40/337
25/302 iodo, flúor, cloro, bromo, metila e metoxi.
[086]Em uma modalidade selecionada, B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir de flúor, cloro, bromo e metila, especificamente B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes flúor. Em modalidades específicas, B é ciclopentila, ciclohexila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2trifluorometilfenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-iodofenila, 3bromofenila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4difluorofenila, 3,5-difluorofenila ou 4-metoxifenila. Em outras modalidades, B é 2,3difluorofenila ou 2,6-difluorofenila.
[087]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, a porção -L-B é (C3C6)alquila, (C3-C6)alcoxi, halo(C3-C6)alcoxi, (C3-C6)alquenila ou (C3-C6)alqueniloxi. Em outra modalidade, a porção -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi ou (C3C5)alqueniloxi. Em modalidades específicas, -L-B é -OCH2CH=CH2, CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ou CH2CH2CH(CH3)2. Em outras modalidades específicas, -L-B é -OCH2CH=CH2, CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3 ou -CH2CH(CH3)2.
[088]Compostos representativos desta invenção incluem os compostos dos Exemplos. Será reconhecido que a presente invenção abrange compostos da Fórmula (I) na forma de base livre e de seus sais, por exemplo, um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade a invenção refere-se a certos compostos da Fórmula (I) na forma de base livre. Em outra modalidade, a invenção refere-se a certos compostos da Fórmula (I) na forma de sal, especialmente, um sal farmaceuticamente aceitável. Será reconhecido ainda que, em uma modalidade, a invenção refere-se a certos compostos dos Exemplos na forma de base livre. Em outra modalidade, a invenção refere-se a certos compostos dos Exemplos na forma de sal, especialmente, um sal farmaceuticamente aceitável.
[089]Especificamente, esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(5-metil-4
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 41/337
26/302 oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; (S)5-benzil-N-(6-fluoro-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-carboxamida; e 5-benzil-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou um de seus sais, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável destes. Especificamente, esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; (S)-5-benzil-N(6-fluoro-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-
3-carboxamida; ou 5-benzil-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[090]Mais especificamente, esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(5metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3carboxamida e (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[091]Esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida ou seu sal, especialmente um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, um composto específico da invenção é (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre). Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4triazol-3-carboxamida. Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal de adição de base de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 42/337
27/302 tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Em ainda outra modalidade, o composto da invenção é uma forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3carboxamida (base livre) anidro, caracterizado pelo padrão de PXRD da Figura 7. Em ainda outra modalidade, um composto específico da invenção é uma forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) anidro, caracterizado pelos dados de difração na Tabela 1.
[092]Esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável. Assim, um composto específico da invenção é (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre). Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal de (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável de (S)-5-benzil-N-(7-cloro2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal de adição de base de (S)-5benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3carboxamida.
[093]Em uma modalidade específica, esta invenção é direcionada para um composto da Fórmula (I), em que:
X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2 ou N(CH3);
Y é CH2 ou CH2CH2;
Z1, Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z2 são CH, Z3 é CR3 e Z4 é CR4; ou Z1 e Z4 são
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 43/337
28/302
CH, Z2 é CR2 e Z3 é CR3; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4; ou Z1 é CH, Z2 é CR2, Z3 é CR3 e Z4 é CR4; ou ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4; ou ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH ou CR2 e Z4 é CH; ou Z1 é N, Z2 é CR2 e Z3 e Z4 são CH; ou Z1 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH;
R1 é metila,
R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, ciclopropila, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-
1,3,4-oxadiazol-2-ila;
R3 é flúor, cloro, bromo, -CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-,
CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-ilCH2CH2NHC(O)-, piridin-2-ila, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1metil-pirazol-3-ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila ou 5-oxo4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila;
R4 é flúor, cloro, metila ou trifluorometila;
R5 é H ou metila;
A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3, 4oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1, 2, 3-triazolila, 1, 2, 4-triazolila, tetrazolila, piperidinila, pirrolidinila, fenila ou piridila;
m é 0 ou m é 1 e RA é metila;
L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), -(R)CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH); e
B é tien-2-ila, 5-metil-tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4metilpirazol-1-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidropiran-3-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-metilpirimidin-5-ila,
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 44/337
29/302 ciclopentila, ciclohexila, fenila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometilfenila, 2fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-iodofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila,
4-clorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 4-metoxifenila, 2,3-difluorofenila ou 2,6-difluorofenila;
ou -L-B-RB é -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ou -CH2CH2CH(CH3)2;
ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável.
[094]Em outra modalidade específica, esta invenção é direcionada para um composto da Fórmula (I), em que:
X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2 ou N(CH3);
Y é CH2 ou CH2CH2;
Z1, Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4; ou ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4; ou Z1 é N, Z2 é CR2 eZ3 e Z4 são CH; ou Z1 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH;
R1 é metila,
R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila;
R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O), CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-,
CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-ilCH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1ila, pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3-ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4oxadiazol-2-ila ou 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila;
R4 é flúor, cloro, metila ou trifluorometila;
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 45/337
30/302
R5 é H ou metila;
A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3, 4oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2, 3-triazolila, 1,2, 4-triazolila, tetrazolila, piperidinila, pirrolidinila, fenila ou piridila;
m é 0 ou m é 1 e RA é metila;
L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH); e
B é tien-2-ila, 5-metil-tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4metilpirazol-1-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-metilpirimidin-5-ila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometilfenila, 2-fluorofenila, 3fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-iodofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila ou 4metoxifenila;
ou -L-B-RB é -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ou -CH2CH2CH(CH3)2;
ou seu sal, especialmente, um sal farmaceuticamente aceitável.
[095]Em outra modalidade específica, esta invenção é direcionada para um composto da Fórmula (I), em que:
X é O, CH2, NH ou N(CH3);
Y é CH2 ou CH2CH2;
Z1, Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4; ou ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4; ou Z1 é N, Z2 é CR2 eZ3 e Z4 são CH; ou Z1 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH;
R1 é metila,
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 46/337
31/302
R2 é cloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila;
R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O), CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-,
CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-ilCH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1ila, pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3-ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH- ou 5-oxo-4,5-dihidro-
1,3,4-oxadiazol-2-ila;
R4 é flúor ou metila;
A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3, 4oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1, 2, 3-triazolila, 1, 2, 4-triazolila, tetrazolila, piperidinila, pirrolidinila, fenila ou piridila;
m é 0 ou m é 1 e RA é metila;
L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH); e
B é tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4-metilpirazol-1-ila, 3,5dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-metilpirimidin-5-ila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, 2metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometilfenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4fluorofenila, 2-iodofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 2,5difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila ou 4-metoxifenila;
ou -L-B é -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3 ou -CH2CH(CH3)2;
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[096]Em outra modalidade específica, esta invenção é direcionada para um composto da Fórmula (I), em que X é O ou CH2; Y é CH2; Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 47/337
32/302
CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4; R2 é flúor, cloro, bromo, ou -CH3; R3 é
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila; R4 é flúor; R5 é H ou metila; A é triazolila; m é 0; L é CH2; e B é ciclopentila ou fenila; ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável.
[097]Os compostos desta invenção contêm um ou mais centros assimétricos (também conhecidos como centro quiral), como um carbono quiral ou uma porção SO- quiral. A estereoquímica do centro quiral de carbono presente em compostos desta invenção é geralmente representada nos nomes do composto e/ou nas estruturas químicas aqui ilustradas. Os compostos desta invenção contendo um ou mais centros quirais podem estar presentes como misturas racêmicas, misturas diastereoisoméricas, misturas enriquecidas enantiomericamente, misturas enriquecidas diastereoisomericamente ou como estereoisômeros individuais enantiomérica ou diastereoisomericamente puros.
[098]Os estereoisômeros individuais de um composto desta invenção podem ser resolvidos (ou misturas de estereoisômeros podem ser enriquecidas) utilizando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) pela formação de sais, complexos ou outros derivados diastereoisoméricos; (2) pela reação seletiva com um reagente específico para o estereoisômero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gasosalíquida ou gasosa em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral tal como sílica com um ligante quiral incorporado ou na presença de um solvente quiral. O técnico no assunto reconhecerá que, quando o estereoisômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional é necessária para liberar a forma desejada. Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica utilizando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 48/337
33/302 convertendo um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[099]A invenção também inclui várias formas deuteradas dos compostos desta invenção, da qual, um exemplo específico é N-[(3S)-7-deutério-1-metil-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]-5-(fenilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxamida. Cada átomo disponível de hidrogênio ligado a um átomo de carbono pode ser substituído independentemente por um átomo de deutério. Qualquer técnico no assunto saberá o modo como sintetizar formas deuteradas dos compostos desta invenção. Por exemplo, α-aminoácidos α-deuterados estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por técnicas convencionais (ver, por exemplo: Elemes, Y. and Ragnarsson, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40). O emprego de tais compostos pode permitir o preparo de compostos nos quais o átomo de hidrogênio em um centro quiral é substituído por um átomo de deutério. Outros materiais de partida deuterados disponíveis comercialmente podem ser empregados para preparar análogos deuterados dos compostos desta invenção (ver, por exemplo: metil-ab-amina disponibilizada pela Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), ou podem ser sintetizados utilizando técnicas convencionais empregando reagentes deuterados (por exemplo, por redução utilizando deutereto de lítio-alumínio ou borodeutereto de sódio ou por troca de halogênio-metal seguida por extinção com D2O ou metanol-ok).
[0100]O técnico no assunto reconhecerá que solvatos (especialmente, hidratos) de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), incluindo solvatos de sais de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), podem ser formados quando moléculas do solvente são incorporadas na rede cristalina durante a cristalização. A presente invenção abrange em seu âmbito todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis de sais e/ou hidratos.
[0101]Quando um composto descrito ou seu sal é nomeado ou retratado pela estrutura, deverá ser entendido que o composto ou sal, incluindo seus solvatos (espe
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 49/337
34/302 cialmente, hidratos), pode existir em formas cristalinas, não cristalinas ou uma mistura dessas formas. O composto ou sal, ou seus solvatos (especialmente hidratos), podem também exibir polimorfismo (ou seja, a capacidade de ocorrer em diferentes formas cristalinas). Essas formas cristalinas diferentes são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. Deverá ser entendido que, quando nomeado ou retratado por estrutura, o composto descrito, ou seus solvatos (especialmente hidratos), também incluem todos os seus polimorfos. Os polimorfos possuem a mesma composição química, mas estes diferem no empacotamento, arranjo geométrico e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem dispor de propriedades físicas distintas tais como relacionadas à forma, densidade, dureza, deformação, estabilidade e dissolução. Os polimorfos exibem tipicamente diferentes pontos de fusão, espectros no IV e padrões de difração de raios-x em pó, os quais podem ser utilizados para identificação. Qualquer técnico no assunto reconhecerá que polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, modificando ou ajustando as condições utilizadas para cristalizar/recristalizar o composto. É bem sabido e entendido pelos técnicos no assunto que o aparelho empregado, a umidade, a temperatura, a orientação dos cristais no pó e outros parâmetros envolvidos para obter um padrão de difração de raios-x no pó (PXRD) podem provocar alguma variabilidade no aspecto, nas intensidades e nas posições das linhas no padrão de difração. Um padrão de difração de raios-x no pó que está “substancialmente de acordo” com aquele da Figura aqui fornecida é um padrão de PXRD que seria considerado pelo técnico no assunto representativo de um composto possuindo a mesma forma de cristal que o composto que forneceu o padrão de PXRD da Figura. Por exemplo, o padrão de PXRD pode ser idêntico àquele da Figura 7, ou mais provavelmente pode ser um pouco diferente. Tal padrão de PXRD pode não mostrar necessariamente cada uma das linhas dos padrões de difração aqui apresentados, e/ou pode mostrar uma ligeira mudança no aspecto, intensidade ou um desvio na posição das
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 50/337
35/302 referidas linhas, resultantes de diferenças nas condições envolvidas na obtenção dos dados. O técnico no assunto é capaz de determinar se uma amostra de um composto cristalino possui a mesma forma, ou uma forma diferente de uma forma aqui descrita pela comparação de seus padrões de PXRD. Por exemplo, o técnico no assunto pode sobrepor um padrão de PXRD de uma amostra de uma forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) anidro ao padrão de PXRD da Figura 7 e, utilizando a perícia e o conhecimento na técnica, determinar rapidamente se o padrão de PXRD da amostra está substancialmente de acordo com o padrão de PXRD da Figura 7. Se o padrão de PXRD estiver substancialmente de acordo com a Figura 7, a forma da amostra pode ser identificada de modo rápido e exato como igual àquela da forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) anidro aqui descrita. Do mesmo modo, o técnico no assunto é capaz de determinar se um dado ângulo de difração (expresso em °2θ) obtido de um padrão de PXRD está aproximadamente na mesma posição que um valor recitado.
[0102]Tendo em vista o seu potencial uso na Medicina, os sais dos compostos da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), são de preferência farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácidos ou de bases.
[0103]Neste relatório descritivo, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa um composto que é adequado para o uso farmacêutico. Os sais e solvatos (por exemplo, hidratos e hidratos de sais) dos compostos da invenção que são adequados para o uso na Medicina são aqueles em que o contraíon ou o solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Os sais e solvatos com contraíons ou solventes associados não farmaceuticamente aceitáveis são abrangidos pelo âmbito da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários no preparo de outros compos
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 51/337
36/302 tos da invenção e de seus sais e solvatos.
[0104]Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV). Se um composto básico da Fórmula (I-IV) for isolado como sal, a forma correspondente em base livre daquele composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento do sal com uma base inorgânica ou orgânica, adequadamente uma base inorgânica ou orgânica com pKa mais alto que a forma em base livre do composto. Do mesmo modo, se um composto descrito contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido for isolado como sal, a forma correspondente em ácido livre daquele composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento do sal com um ácido inorgânico ou orgânico, adequadamente um ácido inorgânico ou orgânico com pKa mais baixo que a forma em ácido livre do composto. Esta invenção também provê a conversão de um sal de um composto desta invenção, por exemplo, um sal cloridrato, em outro sal de um composto desta invenção, por exemplo, um sal sulfato.
[0105]Os sais dos compostos da Fórmula (I), especialmente compostos das Fórmulas (I-IV), contendo uma amina básica ou outro grupo funcional básico podem ser preparados por qualquer método adequado conhecido na técnica, tal como o tratamento da base livre com um ácido. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis assim formados incluem acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, canforato, canfossulfonato (cansilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), carbonato, bicarbonato, cinamato, citrato, ciclamato, dodecilsulfato (estolato), etano-1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glicoheptonato (gliceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hipurato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, isobutirato, lactato, lacto
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 52/337
37/302 bionato, laurato, maleato, malato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisilato), naftalenossulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, difosfato, proprionato, piroglutamato, salicilato, sebacato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, ptoluenossulfonato (tosilato), undecilenato, 1-hidroxi-2-naftoato, 2,2-dicloroacetato, 2hidroxietanossulfonato (isetionato), 2-oxoglutarato, 4-acetamidobenzoato e 4aminosalicilato.
[0106]Os sais dos compostos descritos contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido podem ser preparados reagindo com uma base adequada. Tal sal farmaceuticamente aceitável pode ser criado com uma base que forneça um cátion farmaceuticamente aceitável, o qual inclui sais de metais alcalinos (especialmente sódio e potássio), sais de metais alcalinos terrosos (especialmente cálcio e magnésio), sais de alumínio e sais de amônio, bem como sais criados a partir de bases orgânicas fisiologicamente aceitáveis como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, NW-dibenziletilenodiamina, 2hidroxietilamina, b/s-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibenzilpiperidina, dehidroabietilamina, NW-bisdehidroabietilamina, glucamina, Nmetilglucamina, colidina, colina, quinina, quinolina, e aminoácidos básicos como lisina e arginina. Em uma modalidade, o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) é seu sal de sódio ou sal de potássio.
[0107]Tendo em vista que os compostos desta invenção destinam-se ao uso em composições farmacêuticas, será rapidamente entendido que todos estes são de preferência fornecidos em forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puro, mais adequadamente pelo menos 75% puro e de preferência pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% puro (% são em peso com base em peso). Preparados impuros dos compostos podem ser utilizados para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 53/337
38/302
Métodos sintéticos gerais [0108]Os compostos desta invenção podem ser preparados por meio dos procedimentos sintéticos ilustrados nos Esquemas abaixo ou utilizando o conhecimento de um técnico com competência em química orgânica. A síntese fornecida nesses Esquemas pode ser aplicada para produzir compostos da invenção com uma variedade de grupos R diferentes, empregando os precursores apropriados, os quais são adequadamente protegidos se necessário, para obter a compatibilidade com as reações aqui delineadas. A desproteção subsequente, quando necessária, fornece compostos da natureza em geral revelada. Embora sejam mostrados com compostos somente das Formulas (I-IV), os Esquemas são ilustrativos de processos que podem ser utilizados para criar os compostos da invenção.
[0109]Os intermediários (compostos usados no preparo dos compostos da invenção) podem também estar presentes como sais. Assim, em referência aos intermediários, a expressão “composto(s) da Fórmula (número)” significa um composto com aquela fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
[0110](S)-N-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carboxamidas podem ser preparadas via o método geral delineado no Esquema 1. Boc-L-serina pode ser condensada com um 1-fluoro-2-nitrobenzeno substituído apropriado com uma base, seguido por redução do grupo nitro para a amina e a ciclização para a (S)-3amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona protegida por Boc, utilizando uma amida como agente de acoplamento. O grupo protetor Boc pode ser removido utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser aplicada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. A (S)-3-amino-2,3dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona protegida por Boc pode também ser metilada para fornecer (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona protegida por Boc, a qual pode ser então desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada a um ácido apropriado utilizando uma
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 54/337
39/302 amida como agente de acoplamento.
Esquema 1
Figure BR122017002951A2_D0005
HNX
Boc
Figure BR122017002951A2_D0006
NaH
Bocx
Figure BR122017002951A2_D0007
H2, Pd/C
Bocx
NH
Figure BR122017002951A2_D0008
Figure BR122017002951A2_D0009
HCI
Figure BR122017002951A2_D0010
Boc NH
Mel
K2CO3
Figure BR122017002951A2_D0011
HATU DIEA
R1CO2H
Figure BR122017002951A2_D0012
Figure BR122017002951A2_D0013
R.|CO2H
HATU DIEA
HCI
Figure BR122017002951A2_D0014
[0111](R)-N-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carboxamidas podem ser preparada via o método geral delineado no Esquema 2. Boc-L-cisteína pode ser condensada com um 1-fluoro-2-nitrobenzeno substituído apropriado com uma base, seguido por redução do grupo nitro para amina e ciclização para a (R)-3amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona protegida por Boc e utilizando uma amida como agente de acoplamento. O grupo protetor Boc pode ser removido utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser aplicada a um ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. A (R)-3-amino-2,3dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona protegida por Boc pode também ser metilada para fornecer a (R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona protegida por Boc, a qual pode então ser desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada a um ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento.
Esquema 2
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 55/337
40/302
Figure BR122017002951A2_D0015
Figure BR122017002951A2_D0016
HATU DIEA
Figure BR122017002951A2_D0017
Figure BR122017002951A2_D0018
R.1CO2H
HATU DIEA
HCI
Figure BR122017002951A2_D0019
[0112](S)-N-(2-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carboxamidas podem ser preparadas via o método geral delineado no Esquema 3. 3-Aminoalanina pode ser condensada com o 1-fluoro-2-nitrobenzeno substituído apropriado com uma base, seguido por redução do grupo nitro para a amina e ciclização para a (S)3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc utilizando uma amida como agente de acoplamento. O grupo protetor Boc pode ser removido utilizando condições ácidas e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. A (S)-3-amino-4,5dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc pode também ser metilada com iodeto de metila utilizando hidreto de sódio como base para fornecer a (S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc, a qual pode então ser desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Alternativamente, a (S)-3-amino-4,5-dihidro-1Hbenzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc pode também ser metilada com iodeto de metila utilizando carbonato de potássio como base em etanol para fornecer a (S)-3-amino-5-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 56/337
41/302
Boc, a qual pode ser então desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento.
Esquema 3
Figure BR122017002951A2_D0020
HN,
Boc
Figure BR122017002951A2_D0021
NaHCO3
DMF
Boc^
NH
Figure BR122017002951A2_D0022
H2 Pd/C
MeOH
Figure BR122017002951A2_D0023
Figure BR122017002951A2_D0024
Figure BR122017002951A2_D0025
Figure BR122017002951A2_D0026
HCI
Figure BR122017002951A2_D0027
H <_)
Ρ,ΟΟζΗ
HATU DIEA
Figure BR122017002951A2_D0028
Κ,ΟΟζΗ HATU DIEA
Figure BR122017002951A2_D0029
[0113](S)-N-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7il)carboxamidas podem ser preparadas via o método geral delineado no Esquema 4. Boc-L-serina pode ser condensada com 4,6-dicloropirimidin-5-amina na presença de uma base como trietilamina, seguido por ciclização para a (S)-7-amino-4-cloro-8,9dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona protegida por Boc utilizando uma amida como agente de acoplamento. O cloreto pode ser removido por redução por meio de hidrogenação com um catalisador de paládio/carbono. O grupo protetor Boc pode então ser removido utilizando condições ácidas e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Alternativamente, a (S)-7-amino-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 57/337
42/302 ona protegida por Boc pode ser metilada na presença de uma base, desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento para produzir (S)-N(5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)carboxamidas (Esquema 4, R=H). Se o cloreto não for removido, então essa sequência pode ser repetida para produzir as (S)-N-(4-cloro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)carboxamidas correspondentes (Esquema 4, R=Cl).
Esquema 4
Figure BR122017002951A2_D0030
ci
H2 Pd/C
Figure BR122017002951A2_D0031
Figure BR122017002951A2_D0032
R = H ou Cl [0114](S)-N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il) carboxamidas podem ser preparadas via o método geral delineado no Esquema 5. A tetralona apropriadamente substituída pode ser convertida na 1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-ona via reação de Schmidt mediada por ácido com azida sódica ou rearranjo de Beckmann das cetoximas correspondentes formadas da ração com hidroxilamina. A 1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-ona pode então ser convertida na αiodobenzolactama por iodação mediada por iodotrimetilsilano, convertida subse
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 58/337
43/302 quentemente na α-azidobenzolactama com azida sódica e, após uma redução de
Staudinger com trifenilfosfina, produz a α-aminobenzolactama. Uma racemiza ção/resolução da α-aminobenzolactama pode ser realizada utilizando ácido piro glutâmico e 5-nitrosalicilaldeído para produzir a (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H benzo[b]azepin-2(3H)-ona como descrito por Armstrong et. al. em Tetrahedron Let ters 1994, páginas 3239-42. Essa amina pode então ser acoplada ao ácido apropri ado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Alternativamente, a amina pode ser protegida com um grupo protetor Boc, depois metilada no nitrogênio da lac tama com iodeto de metila, em seguida desprotegida utilizando condições ácidas. A amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento.
Esquema 5
NaN3
CH3SO3H ---------► R or
1. NH2OH.HCI NaOAc
2. P205
R
Figure BR122017002951A2_D0033
Figure BR122017002951A2_D0034
-------► R
TMEDA, TMSI
Figure BR122017002951A2_D0035
Figure BR122017002951A2_D0036
R
1. NaN3
2. Resina de PPh3
Figure BR122017002951A2_D0037
nh2 [0115]Ácidos 5-substituídos-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílicos podem ser preparados via o método geral delineado no Esquema 6. A acetohidrazida apropriadamente substituída é condensada com 2-etoxi-2-iminoacetato de etila em etanol. O 2-amino
2-(2-hidrazono substituído)acetato de etila é então aquecido puro ou em um solvente
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 59/337
44/302 de alto ponto de ebulição, como xilenos, resultando em ciclização para o éster etil 5substituído-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. Este pode ser depois hidrolisado utilizando base aquosa, por exemplo, hidróxido de lítio em THF e água.
Esquema 6
NH
OEt
Figure BR122017002951A2_D0038
EtOH
Figure BR122017002951A2_D0039
Xileno ou puro
N-N
Figure BR122017002951A2_D0040
LiOH
THF/água
N-N // R ΕίΟ2Ο^Ν^/ H [0116]Ácidos 5-benzil-1H-pirazol-3-carboxílicos podem ser preparados seguindo a rota mostrada no Esquema 7. A benzil metil cetona apropriadamente substituída é condensada com oxalato de dietila na presença de uma base como terc-butóxido de potássio em etanol. O 5-(fenil substituído)-2,4-dioxopentanoato de etila resultante é então condensado com hidrazina em etanol resultando na ciclização para o 5-benzil substituído-1H-pirazol-3-carboxilato de etila. Este pode ser então hidrolisado utilizando base aquosa, por exemplo hidróxido de lítio em THF e água.
Esquema 7
Figure BR122017002951A2_D0041
EtO2C
Figure BR122017002951A2_D0042
OEt
Figure BR122017002951A2_D0043
KO-tBu, tolueno
Figure BR122017002951A2_D0044
LiOH
THF, água
Figure BR122017002951A2_D0045
[0117]Ácidos 5-metil-1-substituído-1H-pirazol-3-carboxílicos podem ser preparados seguindo a rota mostrada no Esquema 8. 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila é
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 60/337
45/302 alquilado na presença de uma base como hidróxido de potássio como o agente alquilante apropriado, como um alquila ou aril-brometo, para fornecer uma mistura do 5-metil-1-propil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila desejado e o regioisômero indesejado etil oxalato do 3-metil-1-substituído-1H-pirazol-5-carboxilato de etila. Os 5-metil-1substituído-1H-pirazol-3-carboxilatos de etila podem ser isolados por cromatografia e depois hidrolisados utilizando base aquosa, por exemplo, hidróxido de lítio em THF e água para produzir ácidos 5-metil-1-propil-1H-pirazol-3-carboxílicos.
Esquema 8
Figure BR122017002951A2_D0046
Br
Figure BR122017002951A2_D0047
KOH THF
Figure BR122017002951A2_D0048
LiOH
THF
Água
Figure BR122017002951A2_D0049
Figure BR122017002951A2_D0050
[0118]Os compostos desta invenção podem mento de doenças ou transtornos mediados ser especialmente úteis para o tratapor RIP1 quinase. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças ou transtornos que são mediados pela ativação de RIP1 quinase e, sendo assim, são doenças ou transtornos em que a inibição de RIP1 quinase oferecería benefício. Os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para o tratamento de doenças/transtornos que mais provavelmente são reguladas ao menos em parte por necrose programada, especialmente doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, SoJIA), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome anti-fosfolipídica (SAF), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune,
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 61/337
46/302 doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (CEP)), nefrite, doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio (IM), doença de Hungtington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doenças alérgicas (inclusive asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndrome da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS) e peridontite.
[0119]Os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para o tratamento de doenças/transtornos que provavelmente são reguladas ao menos em parte por necrose programada, apoptose ou a produção de citocinas inflamatórias, especialmente doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA), artrite psoriática), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome anti-fosfolipídica (SAF), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (CEP), toxicidade pelo acetaminofeno, hepatotoxicidade), dano/lesão renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de fármacos nefrotóxicos, por exemplo, cisplatina, lesão renal aguda (LRA)), doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), acidente vascular cerebral (AVC)), infarto do miocárdio (IM), aterosclerose, doença de Hungtington, doença de Alzhei
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 62/337
47/302 mer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doenças alérgicas (inclusive asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndrome da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), peridontite, síndrome da deficiência de NEMO (síndrome da deficiência do gene modulador essencial de NF-kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), deficiência de HOIL-1 (deficiência da ubiquitina ligase-1 de IPR2 pela heme oxidase (também conhecida como RBCK1)), síndrome da deficiência do complexo de montagem da cadeia linear de ubiquitina (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgãos sólidos, infecções bacterianas e infecções virais (como tuberculose e gripe) e doenças de depósito lisossômico (especialmente, doença de Gaucher e incluindo gangliosidose GM2, alfa-manosidose, aspartilglicosaminúria, doença de depósito de ésteres de colesterol, deficiência crônica da hexosaminidase A, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucolipidose, doença do armazenamento de ácido siálico livre tipo infantil, deficiência de hexoaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência da lipase ácida lisossômica, leucodistrofia metacromática, mucopolissacaridoses, deficiência múltipla de sulfatases, doença de Niemann-Pick, lipofusciose ceroide neuronal, doença de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença do armazenamento de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman).
[0120] O tratamento das doenças/transtornos referido acima pode dizer respeito, mais especificamente, à melhora da lesão ou dano sustentado a órgãos, resultante das doenças indicadas. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para melhorar lesão ou dano ao tecido cerebral, após lesão cerebral isquêmica ou lesão cerebral traumática, ou para melhorar lesão ou dano ao te
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 63/337
48/302 cido cardíaco, após infarto do miocárdio, ou para melhorar lesão ou dano ao tecido cerebral associado com a doença de Huntington, a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson, ou para melhorar lesão ou dano ao tecido hepático associado com esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes ou colangite esclerosante primária. Além disso, o tratamento de doenças/transtornos selecionados a partir daqueles descritos acima pode dizer respeito, mais especificamente, à melhora de lesão ou dano ao tecido hepático associado com superdosagem de acetaminofeno, ou à melhora de lesão o dano ao tecido renal após o transplante renal ou a administração de fármacos ou substâncias nefrotóxicas como, por exemplo, cisplatina.
[0121]Os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para o tratamento de doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota e SoJIA), rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, esclerose múltipla e/ou síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral. Mais especificamente, os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para o tratamento de doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota e artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA)),rejeição do transplante e/ou lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos.
[0122]O tratamento de condições de doença mediadas por RIP1, ou mais amplamente, o tratamento de doença mediada pelo sistema imune, como, entre outras, doenças alérgicas, doenças autoimunes, prevenção de rejeição do transplante e as semelhantes, pode ser realizado utilizando um composto desta invenção em monoterapia ou em terapia combinada dupla ou múltipla, especialmente para o tratamento de casos refratários, tais como em combinação com outros agentes anti
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 64/337
49/302 inflamatórios e/ou anti-TNF, que podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes como é conhecido na técnica.
[0123]Os compostos de qualquer uma das Fórmulas (I-IV) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos. As terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem, portanto, a administração de ao menos um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, e ao menos outro agente terapeuticamente ativo. De preferência, as terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de ao menos um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, e ao menos outro agente terapeuticamente ativo. O(s) composto(s) de qualquer uma das Fórmulas (I-IV) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e o(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) podem ser administrados juntos em uma única composição farmacêutica ou separadamente e, quando administrados separadamente, pode ser simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades do(s) composto(s) de qualquer uma das Fórmulas (I-IV) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e do(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s), e os momentos relativos de administração, serão selecionadas para que seja alcançado o efeito terapêutico combinado desejado. Assim, em um aspecto adicional, é provida uma combinação compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos. Em um aspecto, é provida uma combinação compreendendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos. Em outro aspecto, é provida uma combinação compreendendo (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 65/337
50/302 aceitável, junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos. Assim, em um aspecto desta invenção, um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser utilizados em combinação ou incluir um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente anti-inflamatório e/ou um agente antiTNF.
[0124]Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes anti-inflamatórios para qualquer uma das indicações acima, inclusive corticosteroides orais ou tópicos (como prednisona (Deltasone®) e bundesonida), agentes anti-TNF (inclusive agentes biológicos anti-TNF), preparados de ácido 5-aminosalicíclico e mesalamina, hidroxicloroquina, tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina), metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inibidores de JAK (tofacitinibe), agentes biológicos anti-IL6, anti-IL1 ou agentes biológicos antiIL12 ou IL23 (ustequinumabe (Stelara®)), agentes anti-integrina (natalizumabe (Tysabri®)), agentes biológicos anti-CD20 ou CD4 e outros inibidores de citocinas ou agentes biológicos direcionados aos receptores de células B ou células T ou interleucinas.
[0125]Os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes anti-inflamatórios para qualquer uma das indicações acima, inclusive corticosteroides orais ou tópicos (como prednisona (Deltasone®) e bundesonida), agentes anti-TNF (inclusive agentes biológicos anti-TNF), preparados de ácido 5-aminosalicíclico e mesalamina, hidroxicloroquina, tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina), metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inibidores da calcineurina (ciclosporina, pimecrolimo, tacrolimo), ácido micofenólico (CellCept®), inibidores de mTOR (tensirolimo, everolimo), inibidores de JAK (tofacitinibe), (Xeljan®)), inibidores de Syk (fostamatinibe), agentes biológicos anti-IL6, anti-IL1 (anakinra (Kineret®),
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 66/337
51/302 canaquinumabe (Ilaris®), rilonacepte (Arcalyst®)), agentes antibiológicos anti-IL12 e IL23 (ustequinumabe (Stelara®)), agentes biológicos anti-IL17 (secuquinumabe), anti-CD22 (epratuzumabe), agentes anti-integrina (natalizumabe (Tysabri®)), vedolizumabe (Entyvio®)), agentes biológicos anti-IFNa (sifalimumabe), anti-CD20 ou CD4 e outros inibidores de citocinas ou agentes biológicos direcionados aos receptores de células T ou células B ou interleucinas.
[0126]Os exemplos de agentes biológicos anti-inflamatórios adequados incluem Actemra® (mAb anti-IL6R), mAbs anti-CD20 (rituximabe (Rituxan®) e ofatumumabe (Arzerra®)), abatacepte (Orencia®), anakinra (Kineret®), ustequinumabe (Stelara®) e belimumabe (Benlysta®). Os exemplos de outros agentes biológicos antiinflamatórios adequados incluem Actemra® (tocilizumabe, mAb anti-IL6R), mAbs anti-CD20 (rituximabe (Rituxan®) e ofatumumabe (Arzerra®)), abatacepte (Orencia®), anakinra (Kineret®), Canakinumabe (Ilaris®), rilonacepte (Arcalyst®), secuquinumabe, epratuzumabe, sifalimumabe, ustequinumabe (Stelara®) e belimumabe (Benlysta®). Os exemplos de agentes biológicos anti-TNF adequados incluem etanecerpte (Enbrel®), adalimumabe (Humira®), infliximabe (Remicade®), certolizumabe (Cimzia®) e golimumabe (Simponi®).
[0127]Consequentemente, uma modalidade desta invenção é direcionada a um método para inibir RIP1 quinase, compreendendo contatar uma célula com um composto da invenção. Em outra modalidade, a invenção é direcionada a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (especificamente, uma doença ou transtorno aqui recitado), compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, a um humano com necessidade desse tratamento.
[0128]Em uma modalidade específica, a invenção é direcionada a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (especificamente, uma
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 67/337
52/302 doença ou transtorno aqui recitado), compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, a um humano com necessidade desse tratamento. Em outra modalidade específica, a invenção é direcionada a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (especificamente, uma doença ou transtorno aqui recitado), compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou de seu farmaceuticamente aceitável, a um humano com necessidade desse tratamento.
[0129]Especificamente, esta invenção provê um composto da invenção para uso em terapia. Esta invenção também provê um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia. Esta invenção provê especialmente um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (por exemplo, uma doença ou transtorno aqui recitado).
[0130]Especificamente, esta invenção provê um composto aqui descrito, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia. Mais especificamente, esta invenção provê (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia. Esta invenção provê ainda (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia.
[0131]Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da invenção para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase. Especi
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 68/337
53/302 ficamente, esta invenção provê um composto aqui descrito, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de doenças/transtornos que provavelmente são reguladas ao menos em parte por necrose programada, apoptose ou a produção de citocinas inflamatórias, especialmente doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA)), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome anti-fosfolipídica (SAF), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (CEP)), nefrite, doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), acidente vascular cerebral (AVC)), infarto do miocárdio (IM), aterosclerose, doença de Hungtington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doenças alérgicas (inclusive asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndrome da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), peridontite, síndrome da deficiência de NEMO (síndrome da deficiência do gene modulador essencial de NF-kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), deficiência de HOIL-1 (deficiência da ubiquitina ligase-1 de IRP2 pela heme-oxidase (também conhecida
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 69/337
54/302 como RBCK1)), síndrome da deficiência do complexo de montagem da cadeia de ubiquitina (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgãos sólidos, infecções bacterianas e infecções virais (como tuberculose e gripe) e doenças de depósito lisossômico (especialmente, doença de Gaucher e incluindo gangliosidose GM2, alfamanosidose, aspartilglicosaminúria, doença de depósito de ésteres de colesterol, deficiência crônica da hexosaminidase A, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucolipidose, doença do armazenamento de ácido siálico livre tipo infantil, deficiência de hexoaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência da lipase ácida lisossômica, leucodistrofia metacromática, mucopolissacaridoses, deficiência múltipla de sulfatases, doença de Niemann-Pick, lipofusciose ceroide neuronal, doença de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença do armazenamento de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman), em que o tratamento das doenças/transtornos indicadas acima pode dizer respeito, mais especificamente, à melhora de lesão ou dano sustentado a órgãos, resultante das doenças indicadas.
[0132]Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de doença intestinal inflamatória. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de doença de Crohn. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de colite ulcerativa. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de psoríase. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de descolamento da retina. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de retinite pigmentosa. Em outra modalidade, esta
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 70/337
55/302 invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de artrite. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de artrite reumatoide. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de espondiloartrite. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de gota. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de rejeição do transplante. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos.
[0133]Esta invenção provê especificamente o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, como substância terapêutica ativa. Mais especificamente, é provido o uso dos compostos aqui descritos para o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase. Consequentemente, a invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, como substância terapêutica ativa no tratamento de um humano com necessidade desse tratamento, portador de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.
[0134]A invenção provê ainda o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável deste, na produção de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 71/337
56/302 exemplo, as doenças e transtornos aqui recitados. Especificamente, a invenção também provê o uso de um composto aqui descrito, ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos aqui recitados. Mais especificamente, a invenção também provê o uso de (S)-5benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol3-carboxamida, ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos aqui recitados. A invenção provê ainda o uso de (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos aqui recitados. Desta forma, a invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de um humano com necessidade desse tratamento, portador de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.
[0135]Em uma modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de doenças/transtornos que provavelmente são reguladas ao menos em parte por necrose programada, apoptose ou a produção de citocinas inflamatórias, especialmente doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA)), lúpus eritema
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 72/337
57/302 toso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome antifosfolipídica (SAF), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (CEP)), nefrite, doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição do transplante, lesão por isquemiareperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), acidente vascular cerebral (AVC)), infarto do miocárdio (IM), aterosclerose, doença de Hungtington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doenças alérgicas (inclusive asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndrome da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), peridontite, síndrome da deficiência de NEMO (síndrome da deficiência do gene modulador essencial de NF-kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), deficiência de HOIL-1 (deficiência de ubiquitina ligase-1 de IRP2 pela heme-oxidase (também conhecida como RBCK1)), síndrome da deficiência do complexo de montagem da cadeia de ubiquitina (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgãos sólidos, infecções bacterianas e infecções virais (como tuberculose e gripe) e doenças de depósito lisossômico (especialmente, doença de Gaucher e incluindo gangliosidose GM2, alfa-manosidose, aspartilglicosaminúria, Doença de depósito de ésteres de colesterol, deficiência crônica da hexosaminidase A, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucolipidose, doença do armazenamento de ácido siálico livre tipo infantil, deficiência de hexoaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência da lipase ácida lisossômica, leucodistrofia metacromática, mucopolissacaridoses, deficiência múltipla de sulfatases, doença de Niemann-Pick, lipofusciose ceroide neuronal, doença
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 73/337
58/302 de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença do armazenamento de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman), em que o tratamento das doenças/transtornos indicadas acima pode dizer respeito, mais especificamente, à melhora de lesão ou dano sustentado a órgãos, resultante das doenças indicadas.
[0136]Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de doença intestinal inflamatória. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de doença de Crohn. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de colite ulcerativa. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de psoríase. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de descolamento da retina. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de retinite pigmentosa. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de artrite. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de artrite reumatoide. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 74/337
59/302 tratamento de espondiloartrite. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de gota. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de rejeição do transplante. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos.
[0137]Uma “quantidade” terapeuticamente “eficaz” destina-se a significar aquela quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente com necessidade de tal tratamento, é suficiente para efetuar o tratamento, como aqui definido. Assim, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, é uma quantidade de um agente da invenção que, quando administrada a um humano com necessidade desse tratamento, é suficiente para modular e/ou inibir a atividade de RIP1 quinase de tal modo que uma condição de doença que é mediada por aquela atividade seja reduzida, aliviada ou prevenida. A quantidade de um dado composto que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores como o composto específico (por exemplo, a potência (pIC50), a eficácia (EC50) e a meia-vida biológica do composto específico), a condição de doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, idade, tamanho e peso) do paciente com necessidade de tratamento, porém, pode, não obstante, ser determinada rotineiramente pelo técnico no assunto. Do mesmo modo, a duração do
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 75/337
60/302 tratamento e o período de tempo de administração (período de tempo entre as doses e o momento das doses, por exemplo, antes, durante/depois de refeições) do composto variarão de acordo com a identidade do mamífero com necessidade de tratamento (por exemplo, peso), o composto específico e suas propriedades (por exemplo, propriedades farmacocinéticas), a doença ou transtorno e sua gravidade e a composição específica e o método em uso, porém, podem, não obstante ser determinados pelo técnico no assunto.
[0138]Tratar ou tratamento destina-se a significar ao menos o abrandamento de uma doença ou transtorno em um paciente. Os métodos de tratamento para o abrandamento de uma doença ou transtorno incluem o uso dos compostos nesta invenção em qualquer maneira convencionalmente aceitável, por exemplo, para prevenção, retardo, profilaxia, terapia ou cura de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, conforme descrito acima.
[0139]Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, inclusive administração sistêmica e administração tópica. A administração sistêmica inclui administração oral, administração parenteral, administração transdérmica, administração retal e administração por inalação. Administração parenteral refere-se a vias de administração diferentes da enteral, transdérmica ou por inalação, e é tipicamente por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção intravenosa, intramuscular e subcutânea ou infusão. Inalação refere-se à administração nos pulmões do paciente, seja inalada através da boca ou através das vias nasais. A administração tópica inclui aplicação à pele.
[0140]Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um esquema de administração, em que um número de doses é administrado em intervalos variados de tempo por um determinado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma vez, duas, três ou quatro vezes ao dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja alcan
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 76/337
61/302 çado ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os esquemas de administração adequados para um composto da invenção dependem das propriedades farmacêuticas daquele composto, como absorção, distribuição e meia-vida, e podem ser determinados pelo técnico no assunto. Além disso, os esquemas de administração adequados, inclusive a duração em que tais esquemas são administrados, para um composto da invenção dependem da doença ou transtorno em tratamento, da gravidade da doença ou transtorno em tratamento, da idade e condição física do paciente em tratamento, do histórico médico do paciente a ser tratado, da natureza da terapia concomitante, do efeito terapêutico desejado e de fatores semelhantes ao alcance do conhecimento e perícia do técnico no assunto. Será entendido ainda por tais técnicos no assunto que os sistemas de administração adequados poderão necessitar de ajuste dado à resposta individual de um paciente ao esquema de administração ou ao longo do tempo à medida que o paciente necessite de alteração. As doses diárias totais variam de 1 mg a 2000 mg, de preferência, as doses diárias totais variam de 1 mg a 250 mg.
[0141]Para uso em terapia, os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em uma composição farmacêutica antes da administração a um paciente. Dessa forma, a invenção também é direcionada a composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0142]Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, é provida
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 77/337
62/302 uma composição farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) cristalina com o padrão de PXRD da Figura 7 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) cristalina, caracterizada pelos dados de difração da Tabela 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0143]As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas em forma a granel, em que uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e depois fornecida ao paciente, tal como com pós, xaropes e soluções injetáveis. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas em forma de dose unitária. Para aplicação oral, por exemplo, um ou mais comprimidos ou cápsulas podem ser administrados. Uma dose da composição farmacêutica contém ao menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção (ou seja, um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável). Quando preparadas em forma de dose unitária, as composições farmacêuticas podem conter de 1 mg a 1000 mg de um composto desta invenção.
[0144]Tal como aqui previsto, as formas em dose unitária (composições farmacêu
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 78/337
63/302 ticas) contendo de 1 mg a 1000 mg de um composto da invenção podem ser administradas uma vez, duas, três ou quatro vezes ao dia, de preferência, uma, duas ou três vezes ao dia e, mais preferivelmente, uma ou duas vezes ao dia para efetuar o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.
[0145]As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um composto da invenção. Contudo, em certas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção contêm mais de um composto da invenção. Adicionalmente, as composições farmacêuticas da invenção podem opcionalmente compreender ainda um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
[0146]Neste relatório descritivo, excipiente farmaceuticamente aceitável significa um material, composição ou veículo envolvido em dar a forma ou consistência à composição. É necessário que cada excipiente seja compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, tal modo a evitar interações que reduziriam a eficácia do composto da invenção quando administrado a um paciente e interações que resultariam em composições farmacêuticas não farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, cada excipiente deverá, evidentemente, ser de pureza suficientemente alta para torná-lo farmaceuticamente aceitável.
[0147]Os compostos da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão formulados tipicamente em uma forma farmacêutica adaptada para administração ao paciente pela via de administração desejada. As formas farmacêuticas convencionais incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral tais como comprimidos, cápsulas, caplets, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e cachets; (2) administração parental tais como soluções, suspensões e pós estéreis para reconstituição; (3) administração transdérmica tais como adesivos transdérmicos; (4) administração retal tais como supositórios; (5) inalação tais como aerossóis e soluções; e (6) administração tópica tais como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 79/337
64/302 [0148]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma farmacêutica específica escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma determinada função à qual poderão servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade em facilitar a produção de formas farmacêuticas uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade em facilitar a produção de formas farmacêuticas estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade em facilitar a locomoção ou o transporte do composto ou dos compostos da invenção uma vez administrados ao paciente de um órgão, ou parte do corpo, a outro órgão, ou parte do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade em reforçar a aderência do paciente.
[0149]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, agentes de preenchimento, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes hidratantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes mascaradores do sabor, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes promotores da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, surfactantes e agentes de tamponamento. O técnico no assunto reconhecerá que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir para mais de uma função e podem servir para funções alternativas dependendo da quantidade presente do excipiente na formulação e de quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
[0150]Os técnicos no assunto possuem o conhecimento e a habilidade na técnica que lhes possibilitam selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequa
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 80/337
65/302 dos em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há uma série de recursos à disposição do técnico no assunto que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e que podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (a American Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Press).
[0151]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Alguns dos métodos comumente usados na técnica estão descritos no Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). Dessa forma, outra modalidade desta invenção é um método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo a etapa de misturar (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) cristalina, tendo o padrão de PXRD da Figura 7, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, é provido um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo a etapa de misturar (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) cristalina, caracterizada pelos dados de difração na Tabela 1, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0152]Em um aspecto, a invenção é direcionada para uma forma farmacêutica oral sólida, tal como um comprimido ou cápsula, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um diluente ou material de preenchimento. Os diluentes e materiais de preenchimento adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido prégelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma farmacêutica oral sólida pode
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 81/337
66/302 compreender ainda um aglutinante. Os aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanta, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma farmacêutica oral sólida pode compreender ainda um desintegrantes. Os desintegrantes adequados incluem crospovidona, amido glicolato de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilcelulose sódica. A forma farmacêutica oral sólida pode compreender ainda um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.
Exemplos [0153]Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Esses exemplos não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção, mas, sim, a fornecer orientação ao técnico no assunto para preparar e utilizar os compostos, as composições e os métodos da presente invenção. Embora modalidades específicas da presente invenção sejam descritas, o técnico no assunto reconhecerá que várias mudanças e modificações podem ser efetuadas sem que, contudo, se desviem do espírito e do âmbito da invenção.
[0154]As reações aqui descritas podem ser aplicáveis à produção de compostos da invenção com uma variedade de grupos substituintes diferentes (por exemplo, R1, R2, etc.), conforme definidos neste pedido de patente. O técnico no assunto reconhecerá que, se um determinado substituinte não for compatível com os métodos sintéticos aqui descritos, o substituinte pode ser protegido com um grupo protetor adequado que seja estável frente às condições da reação. O grupo protetor pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reações para fornecer um intermediário ou o composto alvo desejado. Os técnicos no assunto conhecem bem os grupos protetores adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes, utilizando tais grupos protetores adequados, cujos exemplos podem
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 82/337
67/302 ser encontrados em T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999).
[0155]Os nomes para os compostos intermediários e finais aqui descritos foram gerados utilizando o programa do software de nomeação ACD/Name Pro V6.02, disponibilizado pela Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canadá, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) ou o programa de nomeação em ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, parte do ChemBioDraw Ultra, disponibilizado pela CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 E.U.A. (www.cambridgesoft.com).
[0156]Será reconhecido pelos técnicos no assunto que em certos casos esses programas podem nomear um composto retratado estruturalmente como um tautômero daquele composto. Deverá ser entendido que qualquer referência a um composto nomeado ou um composto retratado estruturalmente destina-se a abranger todos os tautômeros de tais compostos e quaisquer misturas de seus tautômeros.
Exemplos [0157]Nas descrições experimentais a seguir, podem ser usadas as abreviações abaixo:
Abreviação Significado
AcOH Ácido acético
aq aquoso
BOC, tBOC terc-butoxicarbonila
BuOH butanol
CDCl3 Clorofórmio deuterado
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
CH2Cl2 ou DCM Cloreto de metileno ou diclorometano
CH3CN ou MeCN acetonitrila
CH3NH2 metilamina
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 83/337
68/302
d dia
DAST Trifluoreto de dietilaminoenxofre
DCE 1,2-dicloroetano
DCM 1,2-diclorometano
DIEA ou DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N.N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
equiv equivalentes
Et etila
Et3N ou TEA trietilamina
Et2O Éter dietílico
EtOAc Acetato de etila
FCC cromatografia ultrarrápida em coluna
h hora(s)
HATU Hexafluorofostato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N.NN.N-tetrametilurônio
HCl Ácido clorídrico
HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência
ICl Monocloreto de iodo
/-PteNEt N’,N-diisopropiletilamina
KOt-Bu terc-butóxido de potássio
KOH hidróxido de potássio
LCMS cromatografia líquida-espectroscopia de massa
LiHDMS hexametildisilazida de lítio
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 84/337
69/302
LiOH hidróxido de lítio
Me metila
MeOH ou CH3OH metanol
MgSO4 Sulfato de magnésio
min. minuto(s)
MS Espectro de massa
pw Micro-onda
NaBH4 borohidreto de sódio
Na2CO3 carbonato de sódio
NaHCO3 bicarbonato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
Na2SO4 sulfato de sódio
NBS N-Bromossuccinimida
N2H2 hidrazina
NH4Cl cloreto de amônio
NH4OH hidróxido de amônio
NiCl2«6H2O Cloreto de níquel (II) hexahidratado
NMP Mmetil-2-pirrolidona
NMR Resonância magnética nuclear
Pd/C Paládio suportado em carbono
Ph fenila
POCl3 cloreto de fosforila
PSI Libra-força por polegada quadrada
rm ou mistura rxn mistura de reação
rt temperatura ambiente
salmoura cloreto de sódio aquoso saturado
sat. saturado
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 85/337
70/302
sm Material de partida
TEA trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMEDA tetrametiletilenodiamina
TMSI Iodeto de trimetilsilila
TMSN3 trimetilsilil azida
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinane-2,4,6- trióxido
fa ou Rf Tempo de retenção
Preparo 1
Ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoxi)propanoico
Figure BR122017002951A2_D0051
Figure BR122017002951A2_D0052
[0158]A uma suspensão de hidreto de sódio (9,75 g, 244 mmol) em DMF (250 mL), adicionou-se uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3hidroxipropanoico (25 g, 122 mmol) em 50 mL de DMF gota a gota durante 10 minutos a 0 °C. Observou-se evolução vigorosa de gás. Uma vez cessada a evolução gasosa, 1-fluoro-2-nitrobenzeno (12,85 mL, 122 mmol) foi adicionado gota a gota puro a 0°C. Deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (1000 mL) e solução de HCl 0,5 M (1000 mL). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água (3 x 400 ml), salmoura (400 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O composto bruto foi purificado por coluna de sílica gel utilizando MeOH 0-10% em DCM para fornecer ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoxi)propanoico (32 g, 76 mmol, 62,3% de rendimento) em forma de semissólido amarelo avermelhado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 86/337
71/302 d ppm 7,88 (dd, J=8,46; 1,64 Hz, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 2 H), 5,68 (br. d., 1 H), 4,75 (br. s., 1 H), 4,60 - 4,72 (m, 1 H), 2,07 (s, 2 H), 1,48 (s, 9 H). MS (m/z) 325,13 (M-H+).
[0159]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri tos acima.
Figure BR122017002951A2_D0053
Figure BR122017002951A2_D0054
Figure BR122017002951A2_D0055
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 87/337
72/302
Figure BR122017002951A2_D0056
[0160]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados utilizando ácido (S)-3-amino-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-propanoico como descrito por Scott B. Hoyt et. al. no Pedido de Patente WO 2008/106077.
Figure BR122017002951A2_D0057
O
Figure BR122017002951A2_D0058
Figure BR122017002951A2_D0059
Figure BR122017002951A2_D0060
NH
Figure BR122017002951A2_D0061
NH O
NO2
NH
Figure BR122017002951A2_D0062
NH O
OH
Figure BR122017002951A2_D0063
Figure BR122017002951A2_D0064
NO2
Preparo 2
Ácido (S)-3-(2-aminofenoxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico
Figure BR122017002951A2_D0065
[0161]Uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2nitrofenoxi)propanoico (32 g, 98 mmol) e Pd/C (2,82 g, 2,65 mmol) em metanol (500 mL) foi hidrogenada utilizando o aparelho de Parr com 60 PSI a rt por 2 horas. A TLC (MeOH 10% em DCM; Rf: 0,4) mostra a conversão completa de todo o material de partida, e a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite. O leito de celite foi lavado com metanol (130 mL, 3 vezes) e o filtrado combinado foi concen
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 88/337
73/302 trado para fornecer ácido (S)-3-(2-aminofenoxi)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico (32 g, 95 mmol, 97% de rendimento) em forma de semissólido marrom claro. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (DMSO-de) δ: 7,42 (br. s., 1H), 6,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,64 6,70 (m, 1H), 6,57 - 6,62 (m, 1H), 6,47 (td, J = 7,6; 1,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 9,5; 4,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,6; 3,5 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H). MS (m/z) 295,19 (M-H+), 222,15 (grupo - tBuO).
[0162]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0066
Figure BR122017002951A2_D0067
Figure BR122017002951A2_D0068
Figure BR122017002951A2_D0069
Figure BR122017002951A2_D0070
Figure BR122017002951A2_D0071
Figure BR122017002951A2_D0072
Figure BR122017002951A2_D0073
Figure BR122017002951A2_D0074
Figure BR122017002951A2_D0075
Figure BR122017002951A2_D0076
Figure BR122017002951A2_D0077
Figure BR122017002951A2_D0078
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 89/337
74/302
Figure BR122017002951A2_D0079
Figure BR122017002951A2_D0080
Preparo 3 (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-tercbutila
Figure BR122017002951A2_D0081
Figure BR122017002951A2_D0082
[0163]A uma solução de ácido (S)-3-(2-aminofenoxi)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico (23 g, 78 mmol) e DIPEA (14,91 mL, 85 mmol) em DMSO (230 mL) agitada sob nitrogênio a 10 °C, adicionou-se HATU (29,5 g, 78 mmol) em porções durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi interrompida com água (900 mL) (resultando na formação de um sólido) e foi agitada a 18 °C por 20 minutos. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água em excesso (3 vezes) e seco no vácuo (alto vácuo) para fornecer (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-tercbutila (18g, 61,6 mmol, 79% de rendimento) em forma de sólido marrom claro. TLC: EtOAc 50% em hexano; Rf: 0,55. 1H NMR (400 MHz, DMSO-06) d ppm 9,92 (s, 1
H), 6,99 - 7,21 (m, 5 H), 4,17 - 4,45 (m, 3 H), 1,36 (s, 9 H). MS (m/z): 179,16 ([MBOC] + H+).
[0164]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títuPetição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 90/337
75/302 los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0083
Figure BR122017002951A2_D0084
Preparo 4
Figure BR122017002951A2_D0085
(7-fluoro-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 91/337
76/302 [0165]A
Figure BR122017002951A2_D0086
Mel, K2CO3 uma suspensão
Figure BR122017002951A2_D0087
de (7-fluoro-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,89 g, 2,70 mmol) e K2CO3 (0,392 g, 2,84 mmol) em DMF ( 10,0 mL) a rt, adicionou-se uma solução de
MeI (0,161 mL, 2,57 mmol) em DMF. A mistura de reação foi agitada a rt durante a noite, depois 0,74 eq adicionais de MeI e K2CO3 foram acrescentados e a reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada com água (2x), NH4Cl aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi concentrada no vácuo então purificada por FCC [EtOAc/Hex: 15-50%] para obter o produto desejado (640 mg, 76%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,44 (dd, J = 9,9; 3,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,25 (m,
2H), 7,10 (td, J = 8,5; 3,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,42 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 211,1 ([M-BOC] + H+).
[0166]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àquele descrito acima.
MeO2S
NC
Figure BR122017002951A2_D0088
Preparo 5 (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de(S)Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 92/337
77/302 terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0089
[0167]A uma solução de (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila (30 g, 108 mmol) e CS2CO3 (49,2 g, 151 mmol) em DMF (300 mL) agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, adicionou-se iodeto de metila (8,09 mL, 129 mmol) gota a gota durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a rt por 16 horas. A TLC (EtOAc 30% em hexano; Rf: 0,4) mostra que a reação foi concluída. A reação foi despejada em água gelada (1500 mL) e formou um sólido, o sólido resultante foi filtrado, o bolo filtrado foi lavado com água (duas vezes) e seco no vácuo para fornecer o composto bruto. Este foi triturado com Et2O 5% em hexano (300 mL) para fornecer (5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (19 g, 62,7 mmol, 58,1% de rendimento) em forma de sólido marrom. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,47 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 2H), 4,25 - 4,41 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). MS (m/z) 193,33 ([M-BOC] + H+).
[0168]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àquele descrito acima.
Figure BR122017002951A2_D0090
Figure BR122017002951A2_D0091
Preparo 6
Trifluoroacetato de (S)-3-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin4(5H)-ona
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 93/337
78/302
Figure BR122017002951A2_D0092
[0169]A uma suspensão de (7-fluoro-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (105,0 mg, 0,354 mmol) em DCM (1,5 mL), adicionou-se TFA (0,191 mL, 2,481 mmol). A reação ficou homogênea quase que imediatamente e foi deixada agitar a rt and monitorada por LCMS (aproximadamente 2 horas). A reação foi diluída com éter etílico, depois concentrada sob pressão reduzida (repetido 3 vezes) para fornecer o produto desejado em forma de sal de TFA. A amostra foi separada por destilação azeotrópica uma vez com tolueno. Pressupõe-se recuperação quantitativa.
[0170]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àquele descrito acima.
Figure BR122017002951A2_D0093
Figure BR122017002951A2_D0094
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 94/337
79/302
Figure BR122017002951A2_D0095
Figure BR122017002951A2_D0096
Figure BR122017002951A2_D0097
Figure BR122017002951A2_D0098
Figure BR122017002951A2_D0099
Preparo 7
4,5-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure BR122017002951A2_D0100
[0171]A uma solução de 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (4,55 mL, 34,2 mmol) em ácido metanossulfônico (40 mL) resfriada em um banho de gelo/salmoura, adicionou-se azida sódica (2,5 g, 38,5 mmol) em 5 porções ao longo de 15 minutos. Evolução moderada de gás. A mistura foi agitada, resfriada por 15 minutos, depois a rt por 30 minutos. A reação foi despejada sobre gelo e agitada por 10 minutos. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água e hexanos e seco para fornecer 6,10 g de sólido bronzeado. 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,51 (br. s., 1H), 7,16 - 7,29 (m, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04 - 2,19 (m, 4H); MS (m/z) 162,0 (M+H+).
[0172]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 95/337
80/302
Figure BR122017002951A2_D0101
Figure BR122017002951A2_D0102
Figure BR122017002951A2_D0103
Preparo 8
3-iodo-4,5-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure BR122017002951A2_D0104
[0173]A uma mistura de 4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (10,6 g, 65,8 mmol) em DCM (150 mL) resfriada em um banho de gelo/água, adicionou-se TMEDA (29,8 mL, 197 mmol), depois TMSI foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos (26,9 mL, 197 mmol). A mistura foi agitada, resfriada por 60 minutos, adicionou-se iodo (25,03 g, 99 mmol), e a mistura foi agitada resfriada por outros 60 minutos. A reação foi interrompida com Na2S2O3 5% e agitada por 15 minutos. O sólido resultante foi filtrado e seco para fornecer 11,3 g de sólido bronzeado. As camadas do filtrado foram separadas. As camadas orgânicas foram concentradas que se formasse um sólido que foi triturado em éter dietílico, filtrado e seco para fornecer 5,52 g de sólido marrom (87% de rendimento, ambos os lotes). 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,93 (s, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 9,1; 6,8 Hz, 1H), 2,52 - 2,81 (m, 4H); MS (m/z) 288,0 (M+H+).
[0174]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 96/337
81/302
Figure BR122017002951A2_D0105
Figure BR122017002951A2_D0106
Preparo 9
3-amino-4,5-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona —-λ Etapa 1: NaN3 ll Ί >—I ------------------------ 1 JL )“NH2 / Etapa 2: Resina de PPh3 νΛ : o [0175]Etapa 1: A uma solução de 3-iodo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (16,8 g, 58,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (100 mL), adicionou-se azida sódica (4,57 g, 70,2 mmol) (exoterma leve), e a mistura foi agitada a rt por 1 hora. Um precipitado formou-se depois de 30 minutos. Adicionou-se gelo à reação, que foi então diluída com 300 mL de água. Mais sólido precipitou-se, e a mistura foi agitada por 10 minutos. O sólido bronzeado foi filtrado, enxaguado com água e usado tal e qual na etapa seguinte (não foi seco porque a etapa seguinte continha água). Uma pequena quantidade foi seca para análise por H NMR. 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,05 (s, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 2H), 7,06 - 7,17 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 2,65 - 2,81 (m, 2H), 2,41 (tt, J = 12,7; 7,8 Hz, 1H), 2,04 - 2,17 (m, 1H); MS (m/z) 203,0 (M+H+).
[0176]Etapa 2: A uma solução de 3-azido-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona em THF (120 mL), adicionou-se 1,0 mL de água e resina de PPh3 (carga: 21,5 g, 3 mmol/g, 1,1 eq, 64,4 mmol, Aldrich). Agitou-se a rt por 20 horas. A reação foi filtrada para remover a resina, enxaguada com THF e o filtrado foi concentrado. O sólido foi triturado em DCM 10%/éter dietílico, filtrado e seco para fornecer um sólido bronzeado (9,13 g, 85% de rendimento durante 2 etapas). 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,68 (br. s., 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,04 - 7,13 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 11,4; 7,8 Hz, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,27 (tt, J = 12,9; 7,7 Hz, 1H), 1,70 - 1,83 (m, 1H), 1,62 (br. s., 2H); MS (m/z) 177,0 (M+H+).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 97/337
82/302 [0177]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0107
Figure BR122017002951A2_D0108
Preparo 10 (S)-3-amino-4,5-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
O
Figure BR122017002951A2_D0109
[0178]A uma solução de 3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (24,1 g, 127 mmol) em isopropanol (300 mL) a 70 °C, adicionou-se ácido L-piroglutâmico (16,42 g, 127 mmol). Agitou-se por 30 minutos. Adicionou-se 400 mL mais de isopropanol para facilitar a agitação. Depois, adicionou-se 2-hidroxi-5-nitrobenzaldeído (0,638 g, 3,82 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C por 3,5 dias. A mistura foi resfriada para rt, o sólido foi filtrado e enxaguado com isopropanol e hexanos. O sólido foi seco para fornecer um sólido bronzeado em forma de sal do ácido piroglutâmico (33 g, 84%). %ee = 97,4% a 220 nm e 97,8% a 254 nm. MS (m/z) 177,0 (M+H+).
[0179](S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona, sal do ácido piroglutâmico (33 g), foi basificada com uma quantidade mínima de NH4OH concentrado e extraída quatro vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até que se formasse um sólido que foi triturado em éter dietílico, filtrado e seco para fornecer um sólido de cor laranja claro/ bronzeado em forma de base livre (19,01 g, 81%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,70 (br. s., 1H), 7,17 - 7,30 (m, 2H), 7,05 7,13 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 2,56 - 2,73 (m, 2H), 2,28 (tt, J = 12,9; 7,6 Hz, 1H), 2,04 (br. s., 2H), 1,69 - 1,83 (m, 1H); MS (m/z)
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 98/337
83/302
177,0 (M+H+).
[0180]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0110
Figure BR122017002951A2_D0111
Figure BR122017002951A2_D0112
Figure BR122017002951A2_D0113
Figure BR122017002951A2_D0114
Figure BR122017002951A2_D0115
Figure BR122017002951A2_D0116
Figure BR122017002951A2_D0117
Preparo 11 (S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona, sal de HCl
--x Etapa 1: BOC2O, TEA í| J ).....nh2 --------------------------[í J /.....nh2 /-/x l Etapa 2: Mel, Cs2CO3 m—x.
νθ Etapa 3: HCl/dioxano / ^'o [0181]Etapa 1: A uma mistura de (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin2(3H)-ona (0,615 g, 3,49 mmol) em DCM (20 mL), adicionou-se TEA (0,730 mL, 5,24 mmol) e BOC2O (0,851 mL, 3,66 mmol). A reação foi agitada a rt por 1 hora, diluída com água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e seca para fornecer 950 mg de (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila em forma de sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSOde) δ: 9,71 (s, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,08 - 7,15 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 3,87 (dt, J = 12,1; 8,2 Hz, 1H), 2,61 - 2,70 (m, 2H), 2,19 (ddd, J = 12,0; 8,0; 4,0 Hz, 1H), 2,01 - 2,12 (m, 1H), 1,34 (s, 9H); MS (m/z) 277 (M+H+).
[0182]Etapa 2: A uma mistura de carbonato de césio (1,592 g, 4,89 mmol) e (2oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (950 mg, 3,40 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL), adicionou-se iodometano (0,262 mL, 4,19 mmol). A reação foi agitada a rt por 20 horas, depois se adicionou água (30 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente por 15 minutos. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água e hexanos e seco para fornecer 800 mg de (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 99/337
84/302 em forma de sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO-de) δ: 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = 11,6; 8,3 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 2H), 2,01 - 2,13 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); MS (m/z) 291 (M+H+).
[0183]Etapa 3: A uma solução de (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (800 mg, 2,73 mmol) em DCM (20 mL), adicionou-se HCl (4,0 M em dioxano) (4,0 mL, 16,00 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1,5 horas, então concentrada e seca para fornecer 670 mg de (S)-3amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona, sal de HCl em forma de sólido bronzeado. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,33 (br. s., 3H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 11,4; 8,1 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,70 - 2,77 (m, 2H), 2,44 (ddd, J = 12,1; 8,0; 4,2 Hz, 1H), 2,07 - 2,17 (m, 1H); MS (m/z) 191 (M+H+).
[0184]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0118
Figure BR122017002951A2_D0119
Preparo 12
8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Etapa 1: Nh2Oh '- HC? '
NaOAc
Etapa 2: P2O5 Br
O [0185]Etapa 1: A uma solução de acetato de sódio (7,47 g, 91 mmol) em água (13,33 mL), adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (6,33 g, 91 mmol), depois etanol (40 mL) e 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (10,25 g, 45,5 mmol). A pasta
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 100/337
85/302 branca foi aquecida a 80 °C por 45 minutos. A reação foi retirada do calor, agitada por 10 minutos, então despejada sobre gelo e agitada até que o gelo se derretesse. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água e seco para fornecer um sólido branco (10,58 g, 95%). 1H NMR (DMSO-de) δ: 11,29 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = 16,9; 6,3 Hz, 4H), 1,74 (quin, J = 6,4 Hz, 2H); MS (m/z) 240/242 (M+H+), padrão de separação com bromo.
[0186]Etapa 2: A ácido metanossulfônico (100 mL), adicionou-se pentóxido de fósforo (9,70 g, 68,3 mmol) e a mistura foi aquecida a 90°C por 1,5 horas. A mistura foi retirada do calor e 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (10,58 g, 43,2 mmol) foi adicionada em porções durante 10 minutos. A mistura foi aquecida a 80 °C por 20 horas. A reação foi retirada do calor e despejada sobre gelo, então se adicionou NaOH 50% p/p lentamente junto com gelo para controlar a temperatura. O precipitado resultante foi agitado por 10 minutos, filtrado, enxaguado com água e seco para fornecer um pó rosa que era 80% puro (9.81 g, 74%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,61 (s, 1H), 7,19 - 7,32 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,04 - 2,21 (m, 4H); MS (m/z) 240/242 (M+H+), padrão de separação com bromo.
Preparo 13
Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propanoico hn'Boc
O SH ^γ0Η aF J-L J Λ ς n + NaHCO3 n02 N'boc EtOH, refluxo [0187]A uma solução de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3mercaptopropanoico (5,02 g, 22,69 mmol) em água (32 mL), adicionou-se NaHCO3 (5,72 g, 68,1 mmol), agitou-se a 25 °C e uma solução de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (3,20 g, 22,69 mmol) em etanol (40 mL) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada ao refluxo por 4 horas e resfriada para rt. A LCMS indicou que a reação estava concluída. O etanol foi removido sob vácuo e a fase aquosa resultante foi
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 101/337
86/302 diluída com água (50 mL), lavada com éter (2 x 100 mL), (descartada a fase de éter, a LCMS mostrou um produto secundário). A fase aquosa foi acidificada para pH 4 com HCl 1N aquoso e extraída com DCM (2x300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas no vácuo para fornecer o composto do título em forma de sólido amarelo, ácido (R)-2-((terc butoxicarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propanoico (7 g, 20,4 mmol, 90% de rendimento). MS (m/z) 343 (M+H+).
Preparo 14
Ácido (R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico ,Boc
HN
A „OH .s o no2
Zn, NH4CI
EtOH,75C „Boc
HN
I^A^°h •S O nh2 [0188]A uma solução de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((2 nitrofenil)tio)propanoico (0,8 g, 2,337 mmol) em MeOH (100 mL), adicionou-se clore to de amônio (0,250 g, 4,67 mmol) e zinco (1,528 g, 23,37 mmol) a 25 °C. Depois de agitada a rt por 1 hora, a mistura foi aquecida para 75 °C por 2 horas. A mistura re sultante foi então filtrada diretamente através de celite e a celite foi lavada com
MeOH fervente (2x100 mL). A fase orgânica combinada foi parcialmente concentra da sob vácuo (25 mL) e o resíduo foi deixado em repouso durante a noite a rt. Os sais sólidos foram eliminados por filtração, então se adicionou DCM (100 mL) e água (100 mL) ao filtrado, a fase orgânica resultante foi lavada com água (3x100 ml), seca com Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer o composto do título ácido (R)-3 ((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (700 mg, 2.241 mmol,
96% de rendimento) em forma de sólido. MS (m/z) 313 (M+H+).
Preparo 15 (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carbamato de (R)-terc butila
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 102/337
87/302 .OH
Figure BR122017002951A2_D0120
.s 0
EDC,
NMM, DCM [0189]A uma solução de ácido (R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico (3,3g, 10,56 mmol) em DCM (100 mL), adicionouse cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (2,228 g, 11,62 mmol). Agitou-se a rt por 5 minutos, então se adicionou 4-metilmorfolina (1,742 mL, 15,85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 5 horas. A LCMS mostrou o produto e que a reação estava concluída. Removeu-se todo o DCM, adicionou-se 200 mL de EtOAc e a mistura foi lavada com água, HCl 0,1N (aq), NaHCO3 (aq) e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. A purificação por ISCO (eluindo com EtOAc 0-70% em hexano) forneceu o composto do título puro, (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (1,5 g, 5,10 mmol, 48,2% de rendimento). 1H NMR (400MHz, CDCh) δ = 7,73 - 7,57 (m, 1 H), 7,39 (td, J = 1,4 ; 7,6 Hz, 2 H), 7,27 - 7,03 (m, 2 H), 5,58 (br. s., 1 H), 4,49 (dt, J = 7,2; 11,8 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J = 6,7; 11,0 Hz, 1 H), 2,95 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 1,42 (s, 9 H). MS (m/z) 295 (M+H+).
Preparo 16 (R)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona, cloridrato
Boc
HCI dioxano [0190]A uma solução de (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3il)carbamato de (R)-terc-butila (100 mg, 0,340 mmol) em dioxano (3 mL), adicionouse HCl (0,425 mL, 1,699 mmol, 4M em dioxano). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 18 horas. A LCMS indicou o produto sem material de partida. Removeu-se todos os solventes e o sólido foi lavado com éter e usado sem purificação adicional. MS (m/z) 195 (M+H+).
[0191]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 103/337
88/302 los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0121
Figure BR122017002951A2_D0122
Figure BR122017002951A2_D0123
Figure BR122017002951A2_D0124
Figure BR122017002951A2_D0125
Figure BR122017002951A2_D0126
Figure BR122017002951A2_D0127
Figure BR122017002951A2_D0128
Figure BR122017002951A2_D0129
Figure BR122017002951A2_D0130
Preparo 17 (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carbamato de (R)terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0131
Figure BR122017002951A2_D0132
[0192]A uma solução de (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3 il)carbamato de (R)-terc-butila (200 mg, 0,679 mmol) em N,N-dimetilformamida, (DMF) (5 mL), adicionou-se Cs2CO3 (332 mg, 1,019 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 5 minutos, então MeI (0,051 mL, 0,815 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a rt por 3 horas e a LCMS mostrou que a reação estava concluída. Adicionou-se EtOAc, lavou-se com água, salmoura e secou-se com Na2SO4. Removeu-se todo o para fornecer o composto do título, (5-metil-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (200 mg,
0,649 mmol, 95% de rendimento). MS (m/z) 309 (M+H+).
Preparo 18 (R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona, cloridrato
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 104/337
89/302
Figure BR122017002951A2_D0133
HCI
DCM/dioxano
Figure BR122017002951A2_D0134
HCI [0193]A uma solução de (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3il)carbamato de (R)-terc-butila (290 mg, 0,940 mmol) em DCM (3 mL), adicionou-se HCl (7,05 mL, 28,2 mmol, 4M em dioxano). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 3 horas. A LCMS indicou o produto sem material de partida. Removeu-se todos os solventes, e o sólido (200 mg, 87%) foi lavado com éter e hexano e usado sem purificação adicional. MS (m/z) 209 (M+H+).
Preparo 19
Ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico
Figure BR122017002951A2_D0135
[0194]A uma solução de éster (500,0 mg, 1,427 mmol) em THF (16 mL)/água (5 mL), adicionou-se LiOH (2,141 mL, 2,141 mmol) em solução com água (1,0 mL). Depois de 3 horas, a mistura de reação foi despejada em água fria (70 mL), depois extraída duas vezes com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada para pH~3 então extraída duas vezes com EtOAc para obter o produto desejado. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, então concentrada no vácuo. O sólido foi separado por destilação azeotrópica duas vezes com tolueno, depois concentrada para um sólido final que era suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte. Não pareceu ser necessária purificação adicional. Rendimento: 456 mg (90%) sólido branco. MS (m/z) 337,3 (M+H+).
Preparo 20 (7-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 105/337
90/302
Figure BR122017002951A2_D0136
[0195]A uma suspensão de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (228 mg, 0,678 mmol) em DCM seco (5,5 mL), adicionou-se CDI (115 mg, 0,712 mmol) em forma sólida. A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e 30 minutos, depois essa mistura foi adicionada lentamente gota a gota a uma solução agitada separada de hidrazina anidra (217 mg, 6,78 mmol) em 3,0 mL de DCM seco a rt. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi diluída com DCM, então lavada com água e salmoura. Após secagem da amostra com Na2SO4 e concentração, o produto sólido tinha pureza suficiente para ser levado à etapa seguinte (164 mg, 69%). 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,84 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,55 (br. s., 1H), 4,30 - 4,41 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). MS (m/z) 351,3 (M+H+).
Preparo 21 (5-metil-4-oxo-7-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0137
o [0196]A uma solução de (7-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (191,0 mg, 0,545 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 mL), adicionou-se TEA (0,114 mL, 0,818 mmol) seguido por CDI (97 mg, 0,600 mmol). A mistura foi agitada a rt. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, depois lavada com HCl diluído frio, água (2x) e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, então concentrada no vácuo. O resíduo foi lavado com pequena quantidade de DCM, depois filtrado e coletado em forma de pó branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 106/337
91/302 (150,0 mg, 80%). 1H NMR (DMSO-de) δ: 12,67 (br. s., 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,45 (m, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 377,3 (M+H+).
Preparo 22 (S)-3-amino-5-metil-7-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, cloridrato
NH2 HCI
HN [0197]A uma solução de (5-metil-4-oxo-7-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (40,0 mg, 0,106 mmol) em DCM (1,0 mL), adicionou-se uma solução de HCl 4M em 1,4 dioxano (0,531 mL, 2,126 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1 hora. A mistura de reação foi concentrado no vácuo, depois separada por destilação azeotrópica duas vezes com tolueno para obter o produto desejado. MS (m/z) 277,1 (M+H+).
Preparo 23
Ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico [0198]A uma solução de 3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxilato de (S)-metila (332 mg, 0,762 mmol) em THF (6 mL)/água (2,0 mL), adicionou-se LiOH (1,144 mL, 1,144 mmol) em solução com água. A reação foi agitada a rt por aproximadamente 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água então extraída com EtOAc duas vezes. A fase aquosa foi acidificada para pH~3,0, depois extraída com EtOAc. A última fase orgânica foi seca com Na2SO4, então filtrada e concentrada no vácuo para fornecer o produto desejado em forma sólida. O sólido foi aquecido em tolueno, depois decantado para
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 107/337
92/302 fornecer o produto sólido final que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H NMR (DMSO-de) δ: 13,18 (br. s., 1H), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,87 (dt, J = 11,8; 7,7 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H). MS (m/z) 422,3 (M+H+).
Preparo 24 (S)-5-benzil-N-(7-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0138
[0199]A uma suspensão de ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (178,0 mg, 0,422 mmol) em DCM (6,0 mL), adicionou-se CDI (75 mg, 0,465 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e 30 minutos. Depois, a mistura foi adicionada lentamente gota a gota a uma solução de hidrazina (0,199 mL, 6,34 mmol) em 0,50 mL de DCM. Depois de 1 hora, a LCMS indicou aproximadamente 79% de conversão para o produto desejado. A mistura de reação foi diluída com DCM, então lavada com água e salmoura. Após secagem da amostra com Na2SO4 e concentração, o produto sólido tinha pureza suficiente para ser levado à etapa seguinte. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,86 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,85 (dt, J = 11,8; 7,9 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,54 (br. s., 2H), 4,44 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,33 (s, 3H). MS (m/z) 436,2 (M+H+).
Preparo 25 (S)-5-benzil-N-(7-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 108/337
93/302
Figure BR122017002951A2_D0139
[0200]A uma solução de 3-(5-benzil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxilato de (S)-metila (191,0 mg, 0,440 mmol) em MeOH (5,0 mL), adicionou-se hidrazina monoidratada (0,058 mL, 1,199 mmol) em solução com MeOH (1,0 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite, depois diluída com EtOAc e particionada com água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, então concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (MeOH-DCM: 0-7,0%]) para fornecer o produto desejado (119,0 mg, 62,3%). 1H NMR (DMSO-de) δ: 13,22 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,34 (m, 6H), 6,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,48 - 4,62 (m, 3H), 4,36 - 4,47 (m, 1H), 3,99 (s, 2H). MS (m/z) 435,2 (M+H+).
Preparo 26 (7-((2-cianoetil)carbamoil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0140
[0201]A uma suspensão de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (185,0 mg, 0,550 mmol) em DCM (5,0 mL), adicionou-se 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (88 mg, 0,660 mmol) em solução com DCM (0,10 mL) gota a gota durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e tornou-se uma solução homogênea. A mistura de reação foi resfriada em um banho gelado, então 3-aminopropanonitrila (154 mg, 2,200 mmol) foi adicionada gota a gota em solução com DCM (0,25 mL). Depois de 10 minutos, o banho de gelo foi retirado, então solução de ácido cítrico 10% aquosa foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente for 15 minutos. A fase orgânica
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 109/337
94/302 foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, depois seca com Na2SO4 e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC [EtOAcHex: 45-80%] para fornecer o produto desejado (190,0 mg, 89%).MS (m/z) 389,3 (M+H+).
Preparo 27 (7-(1 -(2-cianoetil)-1 H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
PCI5/TMSN3/Pyr
HN
N [0202]A uma solução de (7-((2-cianoetil)carbamoil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (188,0 mg, 0,484 mmol) e piridina (0,243 mL, 3,00 mmol) em DCM (2,0 mL), adicionou-se pentacloreto de fósforo (161 mg, 0,774 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 3,0 horas. A mistura de reação foi resfriada para rt, então se adicionou TMSN3 (0,257 mL, 1,936 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Em 20 horas, 5,0 equivalentes de TMS-N3, seguidos por 3,0 equivalentes de piridina foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 45 graus C por ~ 4 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente interrompida com algumas gotas de NaHCO3 aquoso saturado inicialmente, então, depois de 5 minutos, depois NaHCO3 em excesso foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com ácido cítrico 10% aquoso e salmoura. A solução orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (EtOAc-Hex: 50 -70%) para fornecer o produto desejado (152,0 mg, 72%). 1H NMR (DMSO-de) δ: 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,87 (m, 2H), 4,35 - 4,54 (m, 3H), 3,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H). MS (m/z) 414,3 (M+H+).
Preparo 28
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 110/337
95/302 (S)-3-(5-(3-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)1H-tetrazol-1-il)propanonitrila, sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122017002951A2_D0141
[0203]A uma solução de (7-(1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (152 mg, 0,368 mmol) em DCM (1,0 mL), adicionou-se TFA (0,50 mL, 6,49 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1 hora, então a mistura de reação foi concentrada no vácuo até que se formasse um resíduo que foi separado por destilação azeotrópica com tolueno para fornecer um produto sólido que foi usado diretamente na etapa seguinte (149,0 mg, 95%). MS (m/z) 314,2 (M+H+).
Preparo 29 (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-N-(2-cianoetil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0142
[0204]A uma suspensão de ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (87,0 mg, 0,206 mmol) em DCM (2,0 mL), adicionou-se 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (33,1 mg, 0,248 mmol) em solução com DCM (0,10 mL) gota a gota durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e tornou-se uma solução homogênea. A mistura de reação foi resfriada em um banho gelado, depois 3-aminopropanonitrila (57,9 mg, 0,826 mmol) foi adicionada gota a gota em solução com DCM (0,25 mL). O banho de gelo foi retirado, então se adicionou uma solução de ácido cítrico 10% aquoso e a mistura foi agitada vigorosamente por 15 minutos. A fase orgânica foi separa
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 111/337
96/302 da, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, então seca com sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC( EtOAcHex: 60-80%) para fornecer o produto desejado (67,0 mg, 68.5%). MS (m/z) 474,4 (M+H+).
Preparo 30 (5-metil-7-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
HO.
Me: [0205]A uma solução de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (100,0 mg, 0,297 mmol DMSO (2,0 mL), adicionou-se DIEA (0,109 mL, 0,624 mmol) depois HATU (113 mg, 0,297 mmol). Após 5 minutos, adicionou-se dimetilamina (0,156 mL, 0,312 mmol e a mistura de reação foi agitada a rt. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada NH4Cl aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo, O resíduo foi purificado por FCC [EtOAc-Hex: 1550%] para fornecer o produto desejado (44,0 mg, 40.7%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,44 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,99 (br. s., 6H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 364,0 (M+H+).
[0206]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Preparo 31
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 112/337
97/302
Trifluoroacetato de (S)-3-amino-N,N,5-trimetil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0143
[0207]A uma suspensão de (5-metil-7-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (46,0mg, 0,113 mmol) em DCM (1,5 mL), adicionou-se TFA (0,175 mL, 2,269 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 horas a rt e demonstrou estar concluída por LC/MS. A mistura de reação foi concentrada no vácuo, depois separada por destilação azeotrópica duas vezes com tolueno. O resíduo foi usado sem purificação adicional e diretamente na etapa seguinte. MS (m/z) 264,0 (M+H+).
[0208]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0144
Figure BR122017002951A2_D0145
nh2
Preparo 32 (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-3,7-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0146
[0209]Uma mistura de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (78,0 mg, 0,232 mmol), difenilfosforilazida (DPPA) (0,070 mL, 0,325 mmol), TEA (0,091 mL, 0,649 mmol) e tBuOH
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 113/337
98/302 (0,439 mL, 4,59 mmol) em tolueno foi primeiramente aquecida para 70 graus C, por 30 minutos, depois para 100 graus C durante a noite. Após 20 minutos, algum produto desejado foi observado; a mistura de reação foi deixada durante a noite e pareceu ter-se concluído. O solvente foi removido no vácuo, então o resíduo foi purificado por FCC [E/H 25%]. (Nenhum trabalho laboratorial foi necessário, e a amostra foi bem purificada pela coluna); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,47 (br. s., 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5; 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,39 (m, 1H), 4,20 - 4,26 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 408,3 (M+H+).
Preparo 33 (S)-3,7-diamino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona
Figure BR122017002951A2_D0147
[0210]A uma suspensão de (5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-3,7-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butila (75,0 mg, 0,184 mmol) em DCM (1,5 mL), adicionou-se HCl (0,782 mL, 3,13 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a rt. O solvente foi evaporado, então o resíduo foi separado por destilação azeotrópica com tolueno para obter um resíduo sólido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; pressupõe-se rendimento quantitativo. MS (m/z) 208,1 (M+H+).
Preparo 34 (S)-N-(7-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5benzilisoxazol-3-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0148
[0211]Uma solução de ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (37,4 mg, 0,184 mmol) e HATU (77 mg, 0,202 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) (1 mL) foi agitada por 1 hora. Essa mistura foi adicionada lentamente a uma segunda mistura de N-metilmorfolina
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 114/337
99/302 (0,9 equivalentes) (0,182 mL, 1,656 mmol) e (S)-3,7-diamino-5-metil-2,3dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, 2 cloridrato (51,5 mg, 0,184 mmol). A LCMS mostrou predominantemente um produto 70% mais 23% bis-acoplado. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada com água e salmoura. Após secagem com sulfato de sódio e filtração, a amostra foi concentrada no vácuo e purificada por FCC [EtOAc-Hex: 20 - 60%]. 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 7,39 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6; 2,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,77 - 4,87 (m, 1H), 4,36 - 4,44 (m, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 3H), 3,22 (s, 3H). MS (m/z) 393,2 (M+H+).
Preparo 35 (3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0149
[0212]A uma suspensão de (5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-3,7-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butila (60,0 mg, 0,147 mmol) em DMF (1,0 mL), adicionou-se Cs2CO3 (48,0 mg, 0,147 mmol) depois Mel (9,21 pL, 0,147 mmol). A mistura de reação foi combinada com um segundo lote de reação em escala de 40 mg, e ambos foram processados juntos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada sucessivamente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e filtrada. O resíduo concentrado foi purificado por FCC (EtOAc-Hex: 15 -35%) para fornecer 86,0 mg de uma mistura do produto desejado com algum material de partida (7:3 por LC/MS) que foi usada na etapa seguinte. MS (m/z) 422,4 (M+H+).
Preparo 36 (S)-3-amino-5-metil-7-(metilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)ona
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 115/337
100/302
Figure BR122017002951A2_D0150
Me [0213]A uma mistura de (3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila da etapa anterior (86,0 mg, 0,204 mmol) em DCM (3,0 mL), adicionou-se HCl (1,020 mL, 4,08 mmol) em solução de HCl 4 M com 1,4 dioxano. A mistura de reação foi agitada a rt durante a noite, então 0,5 mL adicionais de HCl 4M HCl em 1,4 dioxano foram acrescentados, e a agitação prosseguiu por 1 hora. A mistura de reação foi concen trada no vácuo, depois separada por destilação azeotrópica com tolueno para forne cer um sólido residual contendo o produto desejado e que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (m/z) 222.1 (M+H+).
Preparo 37
Ácido (S)-3-((5-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico
Figure BR122017002951A2_D0151
Figure BR122017002951A2_D0152
Figure BR122017002951A2_D0153
Figure BR122017002951A2_D0154
Figure BR122017002951A2_D0155
[0214]A uma suspensão de 4,6-dicloropirimidin-5-amina (0,402 g, 2,448 mmol) e trietilamina (0,751 mL, 5,39 mmol) em BuOH (10 mL), adicionou-se ácido (S)-3amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,5 g, 2,448 mmol) a rt. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C. Após aquecimento por 1 hora, mais 10 mL de BuOH e EtOH (15 mL) foram adicionados à mistura de reação. Após aquecimento por 2 dias (Observação: algum material de partida ainda permanecia), a mistura de reação foi concentrada, então diluída com água e EtOAc. Depois da separação, a solução aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e foi depois acidificada com HCl 1N (pH em torno de 3). Após extração com EtOAc (x3), a solução orgânica combinada foi lavada
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 116/337
101/302 com salmoura, seca com MgSO4. Após filtração e evaporação no vácuo, obteve-se ácido (S)-3-((5-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico (430 mg, 1,296 mmol, 52,9% de rendimento) em forma de sólidos amarronzados, o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 332,2 (M+H+). 1H NMR (DMSO-de) δ: 12,67 (br. s., 1H), 7,75 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 - 6,91 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (td, J = 8,0; 5,3 Hz, 1H), 3,71 - 3,82 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 1H), 1,35 - 1,41 (m, 9H).
[0215]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando um método análogo àqueles des critos acima, usando 4,6-dicloro-2-metilpirimidin-5-amina e 2-cloro-5-fluoro-3nitropiridina em DMSO como solvente a 70 °C.
Figure BR122017002951A2_D0156
Preparo 38 (4-cloro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0157
Cl
Figure BR122017002951A2_D0158
[0216]A uma solução de ácido (S)-3-((5-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico (300 mg, 0,904 mmol) e HATU (378 mg, 0,995 mmol) em DMSO (4,0 mL), adicionou-se DIEA (0,237 mL, 1,356 mmol) a rt. Depois de 5 horas a rt, outros 378 mg de HATU e 0,24 mL de DIEA foram adicionados. Após agitação durante a noite a rt, adicionou-se água, então se extraiu com EtOAc (x3). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca com MgSO4. Após fil
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 117/337
102/302 tração e evaporação no vácuo, o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Biotage, cartucho de 25 g, EtOAc 10% para 60% em hexano) para fornecer (4-cloro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7il)carbamato de (S)-terc-butila (125 mg, 0,394 mmol, 43,6% de rendimento) em forma de sólido incolor. MS (m/z) 314,2 (M+H+). 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,49 (s, 1H), 8,14 - 8,22 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,23 - 4,34 (m, 1H), 3,41 3,51 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Preparo 39 (6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)carbamato de (S)-terc-butila
Pd/C H2 [0217]A uma suspensão de (4-cloro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-7-il)carbamato de (S)-terc-butila (300 mg, 0,956 mmol) em EtOH (5 mL), EtOAc (5,00 mL) e MeOH (7,5 mL), adicionou-se Pd/C (153 mg, 0,143 mmol) a rt. A mistura de reação foi agitada sob balão de H2 por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EtOAc e MeOH. O filtrado combinado foi evaporado no vácuo e o sólido resultante, (6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7il)carbamato de (S)-terc-butila (260 mg, 0,912 mmol, 95% de rendimento), foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 280,2 (M+H+). 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,32 (s, 1H), 9,41 (br. s., 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,50 (m, 1H), 3,53 - 3,63 (m, 1H), 3,40 - 3,52 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
[0218]O intermediário seguinte, usado para o preparo dos compostos nos títulos dos exemplos, foi sintetizado a partir de (4-cloro-2,5-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)carbamato de (S)-terc-butila empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 118/337
103/302
Figure BR122017002951A2_D0159
Preparo 40 (4-cloro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0160
[0219]A uma solução de (4-cloro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5b][1,4]diazepin-7-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,7 g, 2,231 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se NaH (0,094 g, 2,343 mmol) a rt. Depois de 30 minutos a rt, adicionouse iodometano (0,146 ml, 2,343 mmol) e agitou-se por 1 hora e 20 minutos. A adição de água desencadeou uma precipitação. O sólido foi filtrado e lavado com água e hexano. O sólido úmido foi coletado e seco a 50 oC em um forno a vácuo para fornecer (4-cloro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7il)carbamato de (S)-terc-butila (620 mg, 1,797 mmol, 81% de rendimento) em forma de sólido incolor, que foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 328,2 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,18 (s, 1H), 8,09 (br. d, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,38 - 4,48 (m, 1H), 3,37 - 3,54 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
[0220]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0161
Preparo 41 (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)terc-butila
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 119/337
104/302
Figure BR122017002951A2_D0162
Boc2O, NEt3 Br T T 2.......................*.
DCM, rt, 1 h [0221]A uma mistura de (S)-3-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin2(3H)-ona (800 mg, 3,14 mmol) em DCM (20 mL), adicionou-se NEt3 (0,656 mL, 4,70 mmol) e BOC2O (0,764 mL, 3,29 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1 hora e, depois, diluída com H2O (20 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 20%-80%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (900 mg, 81% de rendimento). 1H NMR (CDCh) δ ppm 9,21 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 5,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,31 (m, 1H), 2,76 - 2,95 (m, 1H), 2,52 - 2,68 (m, 2H), 1,94 - 2,01 (m, 1H), 1,39 (s, 9H); MS (m/z): 355 (M+H+).
Preparo 42 (7-ciano-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de tercbutila
Pd2dba3, Zn(CN)2 S-Phos, DMF nc π I 2....... .......................................
°\ H O d 120 °C, 30 min [0222](7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de tercbutila (200 mg, 0,563 mmol), cianeto de zinco (99 mg, 0,845 mmol), Pd2dba3 (258 mg, 0,282 mmol) e S-Phos (277 mg, 0,676 mmol) foram misturados em um frasco de micro-ondas de 5 mL. O frasco foi lavado 3 vezes com jatos de N2, e então 2 mL de DMF foram adicionados. A mistura de reação foi submetida a micro-ondas utilizando um Emrys Optimizer (150 W, absorção normal, 120 °C, 20 minutos). A mistura foi então filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 20%-50%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado
Figure BR122017002951A2_D0163
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 120/337
105/302 em forma de óleo marrom. Esse óleo foi liofilizado até que se formasse um sólido amarelo claro (146 mg, 86% de rendimento). 1H NMR (CDCh) δ ppm 9,18 (s, 1H), 7,47 - 7,59 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 11,4; 7,7 Hz, 1H), 2,84 - 3,00 (m, 1H), 2,62 - 2,79 (m, 2H), 1,98 - 2,12 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); MS (m/z): 302 (M+H+).
Preparo 43
3-amino-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-7-carbonitrila
NC.
[0223]A uma mistura de (7-ciano-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3il)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,234 mmol) em DCM (5 mL), adicionou-se HCl (4N em dioxano) (0,31 mL, 1,23 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora. A mistura foi então concentrada e seca. Esse material bruto levado à etapa seguinte sem purificação (47 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 202 (M+H+).
Preparo 44 (2-oxo-7-(1 H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila
NC.
[0224](7-ciano-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)terc-butila (100 mg, 0,332 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL), depois azida sódica (64,9 mg, 0,999 mmol) e cloreto de amônio (53,8 mg, 1,006 mmol) foram adicionados. A mistura foi mantida a 120 °C por 16 horas. A mistura foi filtrada, depois o filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por Isco Combiflash (MeOH 2%10%/CH2Cl2, NEt3 10% em MeOH; coluna: 12 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo incolor (114 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 345
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 121/337
106/302 (M+H+).
Preparo 45 (S)-3-amino-7-(1 H-tetrazol-5-il)-4,5-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure BR122017002951A2_D0164
Figure BR122017002951A2_D0165
Figure BR122017002951A2_D0166
[0225](2-oxo-7-(1 H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila (114 mg, 0,332 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL), então se adicionou HCl (4 N em dioxano, 0,83 mL). A mistura foi mantida a rt por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada até que se formasse um sólido esbranquiçado. MS (m/z): 245 (M+H+).
Preparo 46 (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de tercbutila
BOC2O, NEt3 nh2 -----------------*
DCM, rt, 1 h [0226]A uma mistura de 3-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)ona (1,7 g, 6,66 mmol) em DCM (50 mL), adicionou-se NEt3 (1,393 mL, 10,00 mmol) e BOC2O (1,625 mL, 7,00 mmol). A mistura foi mantida a rt por 1 hora. A mistura de reação foi então diluída com água e a camada orgânica foi separada, concentrada e seca sob alto vácuo por 16 horas. Esse material bruto foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional (2,36 g, 100% de rendimento). MS (m/z): 355 (M+H+).
Preparo 47 (7-bromo-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0167
THF, DMF rt, 20 h
Mel, CS2CO3
Figure BR122017002951A2_D0168
[0227]A uma mistura de carbonato de césio (3,04 g, 9,33 mmol) e (7-bromo-2-oxoPetição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 122/337
107/302
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila (2,36 g, 6,66 mmol) em 1 mL de uma solução mista de DMF e THF (50 mL), adicionou-se iodometano (0,500 mL, 8,00 mmol). A mistura de reação foi mantida a rt por 20 horas. A mistura foi então filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 10%-50%/Hexano; coluna: 330 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (1,6 g, 65% de rendimento). 1H NMR (CDCh) δ ppm 7,44 (dd, J = 8,5; 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 11,5; 7,5 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,73 - 2,91 (m, 1H), 2,49 - 2,65 (m, 2H), 1,87 - 2,03 (m, 1H), 1,42 (s, 9H); MS (m/z): 369 (M+H+).
Preparo 48 (1 -metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)carbamato-d1 de 1,1dimetila ΒΓ\γχ^Ζ—\ N-BuLi, THF~ D __ 'V
Il I )—nh '\_m6~ °Z >-o -78 °C, MeOD 7“ / °° [0228](7-bromo-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato (80 mg, 0,217 mmol) de terc-butila foi dissolvido em 50 mL de THF e depois resfriado para -78 °C. N-butil-lítio (2,5M em hexano) (0,217 mL, 0,542 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A mistura de reação foi mantida a -78 °C por 30 minutos, então foi interrompida por MeOD. A mistura foi lavada com NaHCO3 (aq) saturado. A camada orgânica foi separada e purificada por Isco Combiflash (EtOAc 20%80%/Hexano; coluna: 12 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (64 mg, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 1,95 (dd, J=7,45; 3,92 Hz, 1 H) 2,51 - 2,68 (m, 2 H) 2,73 - 2,98 (m, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 4,19 - 4,34 (m, 1 H) 5,37 - 5,64 (m, 1 H) 7,11 - 7,24 (m, 2 H) 7,23 - 7,38 (m, 1 H); MS (m/z): 292 (M+H+).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 123/337
108/302
Preparo 49
3-amino-1 -metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-ona-d1
Figure BR122017002951A2_D0169
Figure BR122017002951A2_D0170
[0229](1 -metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)carbamato-d1 de 1,1dimetiletila (64 mg) foi dissolvido em 2mL de DCM, então 0,54 mL de HCl (4N em dioxano) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi mantida a rt por 4 horas. A mistura foi então concentrada e o material bruto foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional (35 mg, 84% de rendimento). MS (m/z): 192 (M+H+).
Preparo 50
3-amino-1 -metil-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 benzazepin-2-ona
HCl dioxano
HO OH 'nh2 HCl [0230](7-bromo-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0.271 mmol) foi dissolvido em 50mL de THF e então resfriado para -78 °C. N-butil-lítio (2,5 M em hexano, 0,271 mL, 0,677 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C. Essa mistura foi mantida a -78 °C por 30 minutos, então 2,2,2trifluoroacetato de etila (0,129 mL, 1,083 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A mistura tornou-se uma solução incolor após a adição. Essa mistura foi mantida a 78 °C por 1 hora, depois foi lentamente aquecida até rt. A mistura de reação foi interrompida por MeOH, e então lavada com NH4Cl (aq) saturado. A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por Isco CombiFlash (EtOAc 20%80%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo amarelo (24 mg, 23% de rendimento). MS (m/z): 404 (M+H+).
[0231][1-metil-2-oxo-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 124/337
109/302 benzazepin-3-il]carbamato de 1,1-dimetila (125 mg, 0,324 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL), e então se adicionou HCl (4N em dioxano) (0,809 mL, 3,24 mmol). A solução amarela foi mantida à temperatura ambiente por 16 horas. Essa solução foi então concentrada para fornecer a 3-amino-1-metil-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietil)1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona em forma de óleo amarelo (92 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 304 (M+H+).
Preparo 51 (2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila [0232](7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)terc-butila (200 mg, 0,563 mmol), bis(pinacolato)diboro (157 mg, 0,619 mmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (46,0 mg, 0,056 mmol) e acetato de potássio (182 mg, 1,858 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura de reação foi introduzida em um Emrys Optimizer (150 W, absorção normal, 120 °C, 10 min). A mistura de reação foi então particionada entre H2O e DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada até que se formasse um resíduo marrom. Esse resíduo foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 10%-80%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (82 mg, 36% de rendimento). MS (m/z): 402 (M+H+).
Preparo 52 (S)-3-amino-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1Hbenzo[b]azepin-2(3H)-ona
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 125/337
110/302 [0233](2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (82 mg, 0,205 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DCM, e então HCl (4N em dioxano, 1,408 mL, 5,63 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução de reação foi mantida a rt por 16 horas. A solução foi então concentrada até que se formasse um óleo amarelo (62 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 302 (M+H+).
Preparo 53 (S)-5-benzil-N-(2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
O [0234]A uma solução agitada magneticamente de ácido 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3carboxílico (41,7 mg, 0,205 mmol) em 5 mL de DCM a rt, adicionou-se 4metilmorfolina (66,4 mg, 0,657 mmol) e HATU (94 mg, 0,246 mmol). Uma solução de (S)-3-amino-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1 Hbenzo[b]azepin-2(3H)-ona (62 mg, 0.205 mmol) em 2 mL de DCM foi adicionada a essa mistura. A mistura de reação foi mantida a rt por 16 horas. A mistura bruta foi então purificada por Isco Combiflash (EtOAc 20%-50%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido amarelo (65 mg, 65% de rendimento). MS (m/z): 488 (M+H+).
Preparo 54 (S)-3-amino-8-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona [0235](8-metoxi-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (300 mg, 0,973 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) e resfriado em
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 126/337
111/302 um banho de gelo/salmoura. Depois, tribrometo de boro (2,92 mL, 2,92 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada e resfriada por 10 minutos. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a rt por 60 minutos. Adicionou-se outros 2,0 mL de BBr3 e agitou-se por 45 minutos, em seguida, outros 2 mL de BBr3 foram adicionados e adicionados por mais 20 minutos. A reação foi resfriada em um banho gelado, interrompida com 5 mL de NaHCO3 saturado e agitada vigorosamente por 5 minutos. O pH da solução aquosa era ~ 7-8. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com MeOH 10%/DCM: ambas as fases orgânicas continham impurezas, e a fase aquosa continha a maior parte do produto. A fase aquosa foi concentrada para fornecer 2,4 g de sólido bruto (continha sais inorgânicos). Usado tal e qual na etapa seguinte. MS (m/z) 195.0 (M+H+).
Preparo 55 (S)-3-amino-5-metil-7-(1 H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin4(5H)-ona
Figure BR122017002951A2_D0171
[0236](S)-3-amino-7-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona (50,5 mg, 0,186 mmol), ácido (1H-pirazol-3-il)borônico (31,3 mg, 0,279 mmol), carbonato de sódio (59,2 mg, 0,559 mmol) e Pd(PPh3)4 (21,53 mg, 0,019 mmol) foram combinados em DME (2 mL) e água (0,7 mL), e a reação foi aquecida a 85 °C em banho de óleo por 3 horas. Após 2 horas, mais Pd(PPh3)4 (15 mg) e ácido borônico (15 mg) foram adicionados. Depois de 3 horas no banho de óleo, a reação foi colocada no forno de micro-ondas a 120 °C por 15 minutos. A reação foi particionada entre MeOH 10%/DCM e água. As fases orgânicas foram concentradas e purificadas por Biotage (coluna com 4 g de sílica; MeOH 0,5-5%/DCM (mais NH4OH), 15 minutos) para fornecer 30 mg de óleo amarelo claro com 60% de rendimento. 1H NMR
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 127/337
112/302 (DMSO-de) δ: 7,79 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,72 (br. s., 2H); MS (m/z) 259,1 (M+H+).
Preparo 56 (S)-3-amino-5-metil-7-(1 H-pirazol-1 -il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin4(5H)-ona
K2CO3, Cui, dioxano [0237](S)-3-amino-7-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona (100 mg, 0,369 mmol), 1H-pirazol (50,2 mg, 0,738 mmol) e carbonato de potássio (153 mg, 1,107 mmol) foram adicionados a 1,4-dioxano (2,0 mL), e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos sob nitrogênio. Depois, adicionou-se iodeto de cobre (I) (35,1 mg, 0,184 mmol) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,020 mL, 0,184 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C por 3 dias. Resfriou-se para rt, diluiu-se com água e MeOH 10%/DCM e separou-se as camadas. A fase orgânica foi concentrada e purificada por Biotage (coluna com 12 g de silica; MeOH 0,5-3%/DCM (mais NH4OH), 15 minutos; 3-4,5%, 3 minutos; 4,5%, 5 minutos) para fornecer 18 mg de sólido marrom claro com 19% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7; 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 - 6,59 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,68 (br. s., 1H), 3,36 (s, 3H), 1,75 (br. s., 2H); MS (m/z) 259,1 (M+H+).
Preparo 57 (2-oxo-8-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3il)carbamato de (S)-terc-butil
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 128/337
113/302
Etapa 1.1
Figure BR122017002951A2_D0172
Figure BR122017002951A2_D0173
PPh3 ligado a polímero
Etapa 1.2
TFA
Figure BR122017002951A2_D0174
[0238]PPh3 ligado a polímero (carga: 3 mmol/g, 2,5 equivalentes, 330 mg), (8hidroxi-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (130 mg, 0,400 mmol) e 2-(pirrolidin-1-il)etanol (0,094 mL, 0,800 mmol) foram combinados em THF (4 mL). Em seguida, adicionou-se azodicarboxilato de di-terc-butila (184 mg, 0,800 mmol) e a mistura foi agitada a rt por 3 dias. Adicionou-se 0,5 equivalentes mais dos seguintes reagentes: PPh3 ligado à resina, azodicarboxilato de diterc-butila e 2-(pirrolidin-1-il)etanol e agitou-se por outras 24 horas. A reação foi filtrada através de um pequeno tampão de Celite, enxaguando com MeOH 10%/DCM. O filtrado foi concentrado, particionado entre DCM e NaOH 6N NaOH e as camadas foram separadas. O produto bruto foi concentrado e purificado por Biotage (coluna com 4 g de sílica; MeOH 1-5%/DCM (mais NH4OH), 15 minutos) para fornecer 74 mg de espuma branca com 46% de rendimento. 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,64 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,3; 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,96 - 4,10 (m, 2H), 3,88 (dt, J = 11,9; 8,3 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,09 - 2,22 (m, 2H), 1,95 - 2,07 (m, 2H), 1,62 - 1,71 (m, 5H), 1,34 (s, 9H); MS (m/z) 390,3 (M+H+).
Preparo 58
4-butoxipicolinato de butila
Figure BR122017002951A2_D0175
[0239]A uma mistura de ácido 4-cloropicolínico (1 g, 6,35 mmol) e butan-1-ol (5,80 ml, 63,5 mmol), adicionou-se ácido sulfúrico (0,101 ml, 1,904 mmol) e aqueceu-se a 80 °C por 2 dias. Depois de resfriada para rt, a mistura de reação foi diluída com água e neutralizada com solução de NaOH 1N para pH 5-6, então foi extraída com
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 129/337
114/302
EtOAc (x3). Após secagem com MgSO4, filtração e evaporação no vácuo, o resíduo foi purificado por Biotage (cartucho de 50 g, EtOAc 0% para 40% em hexano) para fornecer 4-butoxipicolinato de butila (765 mg, 3,04 mmol, 48,0% de rendimento). MS (m/z) 252,1 (M+H+), 1H NMR (CDCh) δ: 8,55 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,7; 2,7 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,77 - 1,87 (m, 4H), 1,43-1,57 (m, 4H), 0,97-1,03 (m, 6H).
[0240]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0176
Preparo 59
2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hidrazono)acetato de etila
Figure BR122017002951A2_D0177
[0241]2-(3-Fluorofenil)acetohidrazida (2,90 g, 17,22 mmol) e 2-etoxi-2-iminoacetato de etila (2,5 g, 17,22 mmol) em etanol (30 mL) foi agitada sob nitrogênio a rt durante a noite e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido branco foi lavado com EtOH e seco sob vácuo para fornecer o composto do título, 2-amino-2-(2-(2-(3fluorofenil)acetil)hidrazono)acetato de etila (3 g, 11,23 mmol, 65,2% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 268 (M+H+).
[0242]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 130/337
115/302
Figure BR122017002951A2_D0178
Figure BR122017002951A2_D0179
Preparo 60
5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila
Figure BR122017002951A2_D0180
[0243]2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hidrazono)acetato de etila (3 g, 11,23 mmol) em um balão foi colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 200 °C por 15 minutos. O fundido foi deixado resfriar, o sólido resultante foi coletado em MeOH (20 mL) e depois o solvente foi evaporado. O sólido branco resultante foi suspenso em éter (30 mL), agitado por 10 minutos, separado por filtração, lavado com éter (40 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto do título, 5-(3-fluorobenzil)-4H-
1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila (1,2 g, 4.81 mmol, 42,9% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 250 (M+H+).
[0244]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 131/337
116/302
Figure BR122017002951A2_D0181
Figure BR122017002951A2_D0182
Figure BR122017002951A2_D0183
Preparo 61
Ácido 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico
Figure BR122017002951A2_D0184
[0245]A uma solução de 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila (8,29 g, 35,85 mmol) em THF (100 mL), adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio (2,00 g, 84 mmol) em água (20 mL). A mistura foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. A reação foi concentrada para remover o THF e HCl concentrado foi adicionado até pH ~ 2, em cujo ponto, um sólido precipitou-se. A suspensão foi agitada por 15 minutos em um banho de gelo/água, filtrada, enxaguada com água fria e seca sob vácuo para fornecer 6,93 g (80% de rendimento) de cloridrato do ácido 5-benzil4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. MS (m/z) 204 (M+H+).
[0246]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
HO-C^n
H
N-N
Figure BR122017002951A2_D0185
Me
N-N
HO2C^n h
Figure BR122017002951A2_D0186
F ho2
Figure BR122017002951A2_D0187
ho2
Figure BR122017002951A2_D0188
HO-O^n o h
N-N
Figure BR122017002951A2_D0189
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 132/337
117/302
Figure BR122017002951A2_D0190
Figure BR122017002951A2_D0191
Figure BR122017002951A2_D0192
Figure BR122017002951A2_D0193
Figure BR122017002951A2_D0194
Figure BR122017002951A2_D0195
Figure BR122017002951A2_D0196
Preparo 62
1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
Figure BR122017002951A2_D0197
[0247]A uma solução de 1H-imidazol-4-carboxilato de etila (1 g, 7,14 mmol), CS2CO3 (2,56 g, 7,85 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (5 mL), adicionou-se 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (1,349 g, 7,14 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 horas. A LCMS mostrou que a reação estava concluída com o produto. Adicionou-se 150 mL de EtOAc, extraiu-se com água, salmoura e secou-se com Na2SO4. Todos os solventes foram evaporados para fornecer o produto bruto, 1-(3fluorobenzil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (1,7 g, 6,85 mmol, 96% de rendimento). MS (m/z) 250 (M+H+).
[0248]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0198
Preparo 63
Ácido 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 133/337
118/302
Figure BR122017002951A2_D0199
[0249]Hidróxido de lítio recentemente preparado (34,2 mL, 68,5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada à temperatura ambiente de 1-(3-fluorobenzil)-1 Himidazol-4-carboxilato de etila (1,7 g, 6.8, mmol) em THF (25 mL) sob N2. A reação foi então agitada a rt durante a noite e a LCMS mostrou sua conclusão. A reação foi concentrada e depois dissolvida em H2O (10 mL). HCI 2N foi adicionado gota a gota até 0 pH=3. O sólido branco que se precipitou da reação foi separado por filtração e lavado com H2O frio. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite para obter 0 produto do título, ácido 1-(3-fluorobenzil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (1,2 g, 79,5%). MS (m/z) 221 (M+H+).
[0250]0s intermediários a seguir, utilizados para 0 preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0200
Preparo 64
5-(4-fluorofenil)-2,4-dioxopentanoato de etila
Figure BR122017002951A2_D0201
[0251 ]A uma solução de 1-(4-fluorofenil)propan-2-ona (25 g, 164 mmol), oxalato de dietila (28,8 g, 197 mmol) em tolueno (300 mL) agitada sob nitrogênio a 0°C, adicionou-se terc-butóxido de potássio (23,97 g, 214 mmol) em tolueno (300 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 QC por 2 mais horas e então a rt durante a noite. A LCMS indicou que a reação estava concluída. Todo 0 tolueno foi removido, 0 resíduo dissolvido em água, neutralizado para pH = 6 e extraído duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas com Na2SO4. Todos os solventes foram removidos para fornecer 0 composto do título, utilizado
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 134/337
119/302 sem purificação adicional (32 g, 77%). MS (m/z) 253 (M+H+).
[0252]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri tos acima.
Figure BR122017002951A2_D0202
Figure BR122017002951A2_D0203
Preparo 65
5-(4-fluorobenzil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etila
Figure BR122017002951A2_D0204
[0253]Hidrazina (1,095 mL, 34,9 mmol) foi adicionada a uma solução agitada à temperatura ambiente de 5-(4-fluorofenil)-2,4-dioxopentanoato de etila (8 g, 31,7 mmol) em etanol (100 mL) sob N2. A reação foi então aquecida ao refluxo (banho de óleo a 95 °C) até que considerada concluída por HPLC (3 horas). A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (carga de sólido, Isco, EtOAc 045% em hexano). Somente as frações puras foram combinadas e concentradas para obter o produto 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (4 g, 16,11 mmol, 50,8% de rendimento). MS (m/z) 249 (M+H+).
[0254]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
F
Figure BR122017002951A2_D0205
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 135/337
120/302
Figure BR122017002951A2_D0206
Preparo 66
Ácido 5-(4-fluorobenzil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure BR122017002951A2_D0207
[0255]Uma solução de LiOH 2M aquoso (64,5 mL, 129 mmol) recentemente preparada foi adicionada a uma solução agitada à temperatura ambiente de 5-(4fluorobenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (4 g, 16,11 mmol) em THF (65 mL) sob N2. A reação foi então agitada a rt por 12 horas e a LCMS mostrou que estava 70% concluída. Aqueceu-se a 50 °C por 2 horas e a reação foi concluída. A reação foi concentrada e depois dissolvida em 20 mL de H2O. À solução aquosa agitada, adicionou-se HCl 2N HCl gota a gota até que o pH=4. P sólido branco que se precipitou da reação foi separado por filtração e lavado com H2O frio. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite (a 40 °C) para obter o produto do título, ácido 5-(4-fluorobenzil)1H-pirazol-3-carboxílico (3g, 85%). MS (m/z) 221 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,59 - 13,70 (m, 1H), 7,01 - 7,41 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 2H).
[0256]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 136/337
121/302
F
Figure BR122017002951A2_D0208
Figure BR122017002951A2_D0209
Figure BR122017002951A2_D0210
Preparo 67
5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila
Br
Figure BR122017002951A2_D0211
[0257]A uma solução de 3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (607 mg, 3,94 mmol) em THF (20 mL), adicionou-se KOH (221 mg, 3.94 mmol). Após agitação por 1 hora a rt, a mistura de reação transformou-se na suspensão, então 1-(bromometil)4-metilbenzeno (729 mg, 3,94 mmol) foi adicionado e aquecido ao refluxo. Depois de uma noite, a mistura de reação foi resfriada para rt e concentrada. O resíduo foi submetido ao Biotage (cartucho 50g / EtOAc 5% pré-umedecido/Hex / eluente: EtOAc 5% para 25%, depois mantido em EtOAc 25%/Hex) para fornecer 5-metil-1-(4metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (833 mg, 3,16 mmol, 80% de rendimento) em forma do produto desejado e o regioisômero 3-metil-1-(4-metilbenzil)-1Hpirazol-5-carboxilato de etila (58 mg, 0,220 mmol, 5,59% de rendimento). 5-metil-1(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila: 1H NMR (CDCh) δ: 7,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,62 (br. s., 1H), 5,36 (br. s., 2H), 4,42 (dd, J = 7,1; 1,3 Hz, 2H), 2,34 (br. s., 3H), 2,19 (s, 3H), 1,35 - 1,50 (m, 3H); MS (m/z) 259,1 (M+H+). O regioisômero 3-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila: 1H NMR (CDCh) d: 7,05 - 7,24 (m, 4H), 6,66 (br. s., 1H), 5,67 (br. s., 2H), 4,19 - 4,42 (m, 2H),
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 137/337
122/302
2,32 (d, J = 3,0 Hz, 6H), 1,27 - 1,40 (m, 3H).
[0258]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0212
Figure BR122017002951A2_D0213
Figure BR122017002951A2_D0214
Figure BR122017002951A2_D0215
Figure BR122017002951A2_D0216
Figure BR122017002951A2_D0217
Figure BR122017002951A2_D0218
Figure BR122017002951A2_D0219
Figure BR122017002951A2_D0220
Figure BR122017002951A2_D0221
Figure BR122017002951A2_D0222
Figure BR122017002951A2_D0223
Figure BR122017002951A2_D0224
Preparo 68
Ácido 5-metil-1 -(4-metilbenzil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 138/337
123/302
Figure BR122017002951A2_D0225
Li+ OH
Figure BR122017002951A2_D0226
[0259]A uma solução de 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (830 mg, 3,21 mmol) em THF (3,0 mL) e água (3,0 mL), adicionou-se hidróxido de lítio, H2O (539 mg, 12,85 mmol) a rt. Após agitação durante a noite a rt, a mistura de reação foi concentrada no vácuo. A solução aquosa foi diluída com água (5 mL) e acidificada com HCl 1N (aproximadamente 5,1 mL) para pH 3-4. O sólido branco resultante foi coletado e seco em forno a vácuo para fornecer ácido 5-metil-1-(4 metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxílico (670 mg, 2,88 mmol, 90% de rendimento) em forma de sólido branco. MS (m/z) 231,1 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) d: 12,58 (br. s., 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
[0260]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0227
Figure BR122017002951A2_D0228
Figure BR122017002951A2_D0229
Figure BR122017002951A2_D0230
Figure BR122017002951A2_D0231
Figure BR122017002951A2_D0232
Figure BR122017002951A2_D0233
Figure BR122017002951A2_D0234
Figure BR122017002951A2_D0235
Figure BR122017002951A2_D0236
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 139/337
124/302 ο
Figure BR122017002951A2_D0237
Figure BR122017002951A2_D0238
Preparo 69
2-benzil-2H-tetrazol-5-carboxilato de etila
Br
Figure BR122017002951A2_D0239
[0261]A uma solução de 2H-tetrazol-5-carboxilato de etila, sal de sódio (800 mg, 4,85 mmol) em DMF (8 mL), adicionou-se (bromometil)benzeno (1,151 mL, 9,69 mmol) a rt. Após agitação por 48 horas a rt, Et3N (1,013 mL, 7,27 mmol) foi adicionado à mistura de reação, que foi então agitada durante a noite. Após adição de água, a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO4. Após filtração e concentração, o resíduo foi submetido ao Biotage (cartucho com 50 g de sílica; eluente: EtOAc 5% para 15%, depois mantido EtOAc 15%/Hex) para fornecer 2-benzil-2H-tetrazol-5carboxilato de etila (342 mg, 1.473 mmol, 30.4% de rendimento, não otimizado) como produto principal: MS (m/z) 233.1 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) d: 7,36 - 7,46 (m, 5H), 6,05 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, 3H). O regioisômero 1-benzil-1Htetrazol-5-carboxilato de etila (87 mg, 0.375 mmol, 7,73% de rendimento) foi obtido como produto secundário: 1H NMR (DMSO-d6) d: 7,29 - 7,43 (m, 5H), 5,92 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, 3H) (Observação: alguma mistura de ambos os produtos foi também obtida).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 140/337
125/302 [0262]O intermediário a seguir, utilizado para o preparo dos compostos nos títulos de exemplos, foi sintetizado empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure BR122017002951A2_D0240
Preparo 70
Ácido 2-benzil-2H-tetrazol-5-carboxílico
Figure BR122017002951A2_D0241
LiOH
Figure BR122017002951A2_D0242
[0263]A uma solução de 2-benzil-2H-tetrazol-5-carboxilato de etila (338 mg, 1,455 mmol) em THF (3 mL) e água (3.00 mL), adicionou-se LiOH (183 mg, 4,37 mmol). Após agitação por 1 hora a rt, a mistura de reação foi concentrada no vácuo e a solução aquosa residual foi acidificada com HCl 1N (pH em torno de ~2-3). Uma pequena quantidade de sólidos brancos precipitou-se. Após coletar os sólidos, a solução aquosa foi colocada em uma capela e deixou-se que a água evaporasse lentamente. Outro sólido branco foi obtido (essa etapa foi seguida duas vezes mais. Observação: algum produto era ainda detectado na água). O sólido combinado foi seco em um forno a vácuo a 50 oC para fornecer ácido 2-benzil-2H-tetrazol-5-carboxílico (167,4 mg, 0,820 mmol, 56,3% de rendimento) em forma de sólidos brancos. MS (m/z) 205,0 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,30 (br. s., 1H), 7,33 - 7,49 (m, 5H), 6,03 (s, 2H).
[0264]O intermediário a seguir, utilizado para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foi sintetizado empregando métodos análogos àqueles descritos aci ma.
Figure BR122017002951A2_D0243
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 141/337
126/302
Preparo 71
5-(difluoro(fenil)metil)isoxazol-3-carboxilato de etila
Figure BR122017002951A2_D0244
[0265]5-benzoilisoxazol-3-carboxilato de etila (630 mg, 2,57 mmol) foi dissolvido em 2 mL de dicloroetano (DCE), e então uma solução de DAST (0,944 mL, 7,71 mmol) em 2 mL de DCE foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi mantida a 50 °C por 16 horas e, depois, foi concentrada. O resíduo marrom resultante foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 10%-30%/Hexano; coluna: 80 g Isco RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo amarelo (207 mg, 31% de rendimento). 1H NMR (CDCb) δ ppm 7,56 - 7,64 (m, 2H), 7,45 - 7,56 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (m/z): 268 (M+H+).
Preparo 72
Ácido 5-(difluoro(fenil)metil)isoxazol-3-carboxílico
Figure BR122017002951A2_D0245
[0266]5-(difluoro(fenil)metil)isoxazol-3-carboxilato de etila (207 mg, 0,775 mmol) foi dissolvido em 2 mL de THF e então hidróxido de lítio monoidratado (48,8 mg, 1,162 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida a rt por 16 horas. A mistura de reação foi neutralizada adicionando uma solução de HCl 4N/dioxano gota a gota. A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado até um óleo amarelo (185 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 240 (M+H+).
Preparo 73
Ácido 5-(hidroxi(fenil)metil)isoxazol-3-carboxílico
O HO
1. NaBH4, MeOH
2. LiOH, THF/H2O [0267]5-benzoilisoxazol-3-carboxilato de etila (400 mg, 1,631 mmol) foi dissolvido
Figure BR122017002951A2_D0246
Figure BR122017002951A2_D0247
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 142/337
127/302 em 5 mL de MeOH e então NaBH4 (93 mg, 2,447 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi mantida a rt por 16 horas. A mistura foi concentrada e depois particionada entre NaHCO3 (aq) saturado e DCM. A camada orgânica foi concentrada e dissolvida em 1 mL de THF. Uma solução aquosa de LiOH (1,2 mL, solução 50 mg/mL) foi adicionada a essa solução de THF. A mistura foi mantida a rt por 16 horas. Uma solução de HCl (0,8 mL, 4N em dioxano) foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi separada e concentrada até um óleo amarelo (190 mg, 53% de rendimento). 1H NMR (DMSO-de) δ ppm 7,26 - 7,54 (m, 6H), 6,50 (s, 2H), 5,91 (s, 1H); MS (m/z): 220 (M+H+).
Preparo 74
5-benzilisoxazol-3-carboxilato de etila
Cl CO2Et
Figure BR122017002951A2_D0248
NOH
Figure BR122017002951A2_D0249
Trietilamina ch3cn
Figure BR122017002951A2_D0250
[0268]Uma solução do 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etila (39,1 g, 258 mmol) foi dispensada em uma solução de prop-2-in-1-ilbenzeno (10 g, 86 mmol) e trietilamina (29,4 mL, 430 mmol) em CH3CN (300 mL). Após permanecer em repouso durante a noite a 80 °C, o solvente foi removido no vácuo. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL) e salmoura saturada (50 mL). A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio e evaporada no vácuo para fornecer 5-benzilisoxazol-3carboxilato de etila (6 g, 25.9 mmol, 30% de rendimento) em forma de sólido amarelo. Usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z): 232 (M+H+).
Preparo 75
Ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico
EtO2C—-----------* HO2C—Έ J)
N0 MeOH/água [0269]Uma solução do 5-benzilisoxazol-3-carboxilato de etila (6 g, 25,9 mmol) foi dispensada em uma solução do hidróxido de sódio (2,1 mL, 78 mmol) em metanol
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 143/337
128/302 (100 mL) e água (10 mL). Após permanecer em repouso por 2 horas a 20 °C, o solvente foi removido no vácuo. O resíduo foi acidificada com HCl diluído (20 mL) e então extraído com EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura saturada (20 mL) e seca com sulfato de sódio. A evaporação no vácuo forneceu ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (3,2 g, 15,31 mmol, 59,0% de rendimento) em forma de sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14,0 (bs, 1 H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 6,6 (s, 1 H), 4,2 (s, 2H); MS (m/z): 204 (M+H+).
Preparo 76
Cloridrato de (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)ona
NH2 HCl [0270]A uma solução de (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila (28 g, 96 mmol) ) em DCM (300 mL), adicionou-se HCl 4M (71,8 mL, 287 mmol), e a reação agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados até a secagem completa para produzir o composto bruto que foi triturado com éter dietílico (200 mL), filtrado e seco no vácuo para fornecer cloridrato de (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin4(5H)-ona (22,2 g, 97 mmol, 101% de rendimento) em forma de sólido marrom. MS (m/z): 193,20 (M+H+).
[0271]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 144/337
129/302
Figure BR122017002951A2_D0251
Preparo 77
Ácido 5-(4-Clorobenzil)isoxazol-3-carboxílico
Figure BR122017002951A2_D0252
MeO2C-CO2Me
Figure BR122017002951A2_D0253
NaOH
THF/água
HO-NH2 HCI
EtOH
Figure BR122017002951A2_D0254
[0272]A uma solução de 1-(4-clorofenil)propan-2-ona (10 g, 59,3 mmol) em THF (150 mL) em um banho de gelo, adicionou-se NaH (1,423 g, 59,3 mmol) em porções durante 30 minutos. Adicionou-se oxalato de dimetila (7,0 g, 59,3 mmol) à temperatura ambiente por 1 hora e a mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc que foi lavado com água. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo para fornecer 5-(4clorofenil)-2,4-dioxopentanoato de metila (15 g, 50,1 mmol, 84% de rendimento), em forma de óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z): 255/257 (M+H+).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 145/337
130/302 [0273]A uma solução de 5-(4-clorofenil)-2,4-dioxopentanoato de metila (5 g, 19,63 mmol) em etanol (80 mL), adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,364 g, 19,63 mmol) e então a mistura foi agitada a 78 °C por 2 horas monitoradas. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc que foi lavado com água. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo para fornecer 5-(4clorobenzil)isoxazol-3-carboxilato de metila (4,7 g, 16,81 mmol, 86% de rendimento) em forma de sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z): 252/254 (M+H+).
[0274]A uma solução de 5-(4-clorobenzil)isoxazol-3-carboxilato de metila (100 mg, 0,397 mmol) em THF (5 mL) em um banho de gelo, adicionou-se uma solução de NaOH (15,89 mg, 0,397 mmol) em água (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa foi acidificada pela adição de HCl 1N para pH=2-3. O sólido resultante que se depositou foi coletado por filtração e seco no vácuo para fornecer ácido 5-(4-clorobenzil)isoxazol-3-carboxílico puro (90 mg, 0,360 mmol, 91% de rendimento) em forma de sólido branco. MS (m/z): 238/240 (M+H+).
Preparo 78
Ácido 5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure BR122017002951A2_D0255
[0275]A uma mistura de 1-acetil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (2 g, 10,19 mmol) e NBS (1,996 g, 11,21 mmol) em CCl4 (20 mL), adicionou-se peroxianidrido benzoico (0,123 g, 0,51 mmol) à temperatura ambiente, seguido de refluxo por 5 horas. A LCMS mostrou o produto com algum material de partida deixado. Removeu-se todo o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia ultrarrápida por carga
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 146/337
131/302 sólida (eluindo com acetato de etila 0-30% em hexano) para fornecer o produto. As frações foram combinadas e removeram-se todos os solventes para fornecer o produto bruto 1-acetil-5-(bromometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (1,6 g, 5,82 mmol, 57,1% de rendimento) MS (m/z) 232 /234 (M + H+, - Acetil) [0276]A uma solução de N-metilanilina (42,9 mg, 0,4 mmol) em DMF (2 mL) a 20 °C, adicionou-se NaH (21,84 mg, 0,546 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 minutos. Depois, adicionou-se 1-acetil-5-(bromometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (100 mg, 0,364 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 3 horas. A LCMS indicou que a reação estava concluída. A reação foi interrompida com gotas de água e os solventes foram removidos até a secagem completa. O 1acetil-5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila bruto (100 mg, 91%) foi usado para hidrólise sem purificação adicional. MS (m/z) 260 (M + H+ - Acetil).
[0277]A uma solução de 1-acetil-5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3carboxilato de etila (110 mg, 0,365 mmol) em THF (2 mL), adicionou-se uma solução de LiOH (1,825 mL, 3,65 mmol) em água (1,0 mL) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e então aquecida a 50 °C por 4 horas, quando então a LCMS mostrou que a hidrólise estava concluída. Resfriou-se para 0 °C e HCl 1 foi adicionado até pH=2. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo. O ácido 5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico (80 mg, 95%) foi usado como tal sem purificação adicional. MS (m/z) = 231 (M + H+)
Preparo 79
Ácido 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico
LiOH
HO, [0278]LiOH preparado recentemente (11,03 mL, 22,07 mmol) foi adicionado a uma solução agitada à temperatura de 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 147/337
132/302 etila (1,1 g, 4,41 mmol) em THF (10 mL) sob N2. A reação foi então agitada a rt por 5 horas e a LCMS mostrou que a reação estava concluída. A reação foi concentrada e então dissolvida em 10,0 mL de H2O. HCl 2N foi adicionado gota a gota até que o pH= 4. O sólido branco que se precipitou da reação foi separado por filtração e lavado com H2O gelado. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite para obter o produto do título ácido 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (750 mg, 3,39 mmol, 77% de rendimento). MS (m/z) 222 (M+H+).
Preparo 80 (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Mel, NaH
THF [0279]A uma suspensão de NaH (72,1 mg, 1,803 mmol) em THF (25 mL) agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de (2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,803 mmol) em THF (10 mL) gota a gota durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e então iodometano (0,114 mL, 1,821 mmol) foi adicionado gota a gota durante 2 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 36 horas. A reação foi interrompida com água (40 mL) e extraída com EtOAc (3 x 75 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o produto bruto (700 mg). Este foi purificado por coluna de sílica gel usando EtOAc 25-50% em hexano para fornecer (1-metil-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (340 mg, 1,162 mmol, 64% de rendimento) em forma de sólido esbranquiçado. MS (m/z) 192,15 ([MBOC] + H+).
Preparo 81 (1,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 148/337
133/302 de (S)-terc-butila
Me
Figure BR122017002951A2_D0256
Figure BR122017002951A2_D0257
Figure BR122017002951A2_D0258
[0280]A uma solução de (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila (167 mg, 0,602 mmol) em DMF (2 mL), adicionou-se CS2CO3 (785 mg, 2,409 mmol) seguido por MeI (0,113 mL, 1,807 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por coluna Biotage (EA 10 para 60%/Hexano) para fornecer (1,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)terc-butila (123 mg, 0,403 mmol, 66,9% de rendimento).
Preparo 82 (1 -metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Me \O
Mel .N--II
K2co3 W hf \ __________II ......... O
Acetona [0281]A uma suspensão de (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,803 mmol) e carbonato de potássio (336 mg, 2,434 mmol) em acetona (10 mL), adicionou-se iodometano (1,240 mL, 19,83 mmol). A mistura de reação foi fechada com vedação e aquecida a 80 °C utilizando o operador CEM Microwave por 40 minutos. Após resfriar, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (600 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia ultrarrápida em sílica gel (100-200 mesh) utilizando acetato de etila 20-40% em hexano como eluente para fornecer 1metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-tercbutila (390 mg, 1,298 mmol, 72,0% de rendimento). TLC: EtOAc 30% em hexano; Rf: 0,35. MS (m/z) 290,21 (M+H+).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 149/337
134/302
Preparo 83
2-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
Figure BR122017002951A2_D0259
Figure BR122017002951A2_D0260
[0282]Uma suspensão de 4-fluorobenzohidrazida (18 g, 117 mmol) em 1,1,1trietoxietano (85 mL, 467 mmol) foi aquecida a 150 °C. Após o refluxo por 24 horas a 150 °C, a solução de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, então um sólido precipitou-se. Após ser submetido a fluxos de nitrogênio por 2-3 minutos, o sólido resultante foi tratado com éter etílico 1-2% em hexano. Após coleta e lavagem do sólido com hexano seguido por secagem no vácuo a 50 °C, 2-(4-fluorofenil)-5metil-1,3,4-oxadiazol (17,80 g, 99 mmol, 85% de rendimento) foi obtido em forma de sólido marrom claro: MS (m/z) 179,0 (M+H+); 1H NMR (DMSO-de) δ: 7,97 - 8,10 (m, 2H), 7,38 - 7,51 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
[0283]A uma suspensão (uma solução parcial, próxima da cor vermelho escuro) de 2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (2 g, 11,23 mmol) em H2SO4 concentrado (fumegante) (8 mL) a 0 °C, adicionou-se ácido nítrico (1,394 ml, 28,1 mmol) (a cor da solução havia se tornado amarelo alaranjado). Após 30 minutos a 0 °C, a solução de reação foi despejada em água fria (em torno de 300 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido bronzeado claro foi seca em um forno a vácuo a 50 °C durante a noite para fornecer 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4oxadiazol (2,28 g, 10,22 mmol, 91% de rendimento); MS (m/z) 224,0 (M+H+); 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,61 (dd, J = 7,1; 2,3 Hz, 1H), 8,38 (ddd, J = 8,8; 4,3; 2,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 11,1; 8,8 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).
[0284]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 150/337
135/302
Figure BR122017002951A2_D0261
Figure BR122017002951A2_D0262
Preparo 84 (S)-3-amino-5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, Cloreto do bis-cloridrato
EtO2C
Figure BR122017002951A2_D0263
.......NH
O
Figure BR122017002951A2_D0264
N2H4
EtOH H2^N
H
Figure BR122017002951A2_D0265
Figure BR122017002951A2_D0266
HCl
MeC(OEt)3
Figure BR122017002951A2_D0267
[0285]Uma mistura de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-8-carboxilato de (S)-etila (0,45 g, 1,235 mmol) e hidrazina anidra (0,465 mL, 14,82 mmol) em EtOH (5,0 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido no vácuo, então o resíduo resultante foi suspenso em éter etílico, filtrado e lavado com éter etílico contendo etanol 5% para produzir (8-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin3-il)carbamato de (S)-terc-butila (253,0 mg, 58,5%) ; MS (m/z): 351,3 (M+H+).
[0286]Uma suspensão de (8-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (253,0 mg, 0,722 mmol) em 1,1,1-trietoxietano (2896 pL, 15,89 mmol) foi aquecida a 150 °C sob nitrogênio. Depois de 2 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Quando do resfriamento, o produto sólido precipitou-se e foi coletado por filtração depois lavado com uma pequena quantidade de éter etílico para fornecer (5metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 151/337
136/302 il)carbamato de (S)-terc-butila (165,0 mg, rendimento: 61%). 1H NMR (DMSO-d6) d: 7,89 (dd, J = 8,5; 1,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,78 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42 (br. s., 3H), 3,33 (br. s., 3H), 2,60 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (m/z): 375,3 (M+H+).
[0287]A uma solução de (5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (165,0 mg, 0,441 mmol) em DCM (3,0 mL), adicionou-se uma solução de HCl 4M em 1,4 dioxano (1,653 mL, 6,61 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O produto sólido precipitou-se da mistura de reação e foi coletado por filtração, depois lavado com éter etílico para produzir (S)-3-amino-5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, sal cloreto do bis-cloridrato (150,0 mg, 89%). MS (m/z): 275,1 (M+H+).
Preparo 85
2-amino-2-(2-(2-fenilacetil)hidrazono)acetato de etila
Figure BR122017002951A2_D0268
[0288]A uma solução de 2-fenilacetohidrazida (20 g, 133 mmol) em etanol (75 mL) e éter dietílico (250 mL), adicionou-se 2-etoxi-2-iminoacetato de etila (20 g, 138 mmol). Agitou-se à temperatura ambiente for 4 horas. Um precipitado começou a formar-se depois de 10 minutos. O sólido resultante foi separado por filtração, enxaguado com éter dietílico e seco para fornecer 2-amino-2-(2-(2fenilacetil)hidrazono)acetato de etila (27,85 g, rendimento: 82%) em forma de sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 250 (M+H+).
Preparo 86 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila
170 °C
VH2o O ----- x-o Xilenos Yn [0289]2-amino-2-(2-(2-fenilacetil)hidrazono)acetato de etila (27,85 g, 109 mmol) foi suspenso em xilenos (300 mL) e aquecido a 170 °C por 24 horas com um aparelho
Figure BR122017002951A2_D0269
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 152/337
137/302 (Trap) de Dean-Stark. Inicialmente, uma mistura muito espessa formou-se e que ficou amarela clara e homogênea à medida que a reação progrediu. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e um sólido precipitou-se. Adicionou-se éter dietílico e a mistura de reação foi agitada por 15 minutos em um banho de gelo/água. O sólido foi separado por filtração, enxaguado com éter dietílico e hexanos e seco para fornecer 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila (24,67 g, 95% de rendimento) em forma de sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 232 (M+H+).
Preparo 87 (6,8-difluoro-7-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3 il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure BR122017002951A2_D0270
Conc. H2SO4
HNO3 fumegante
Figure BR122017002951A2_D0271
Figure BR122017002951A2_D0272
|^CO2H
OH
NaH
DMF
HATU
DIEA
DMSO
Figure BR122017002951A2_D0273
Figure BR122017002951A2_D0274
Figure BR122017002951A2_D0275
Figure BR122017002951A2_D0276
[0290]A uma solução de 1,3,5-trifluoro-2-metilbenzeno (6,0 g, 41,1 mmol) em ácido sulfúrico (46,0 mL, 862 mmol) agitada a -10 °C, adicionou-se uma mistura de ácido nítrico (1,835 mL, 41,1 mmol) em ácido sulfúrico (15,32 mL, 287 mmol) gota a gota durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada de -10 a 15 °C por 1,5 horas, quando então a TLC indicou que o material de partida havia sido consumido. A mis
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 153/337
138/302 tura de reação foi despejada em gelo-água (500 mL), extraída com DCM (250 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (100 mL), seca com Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer 1,3,5-trifluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (6,9 g, 31,3 mmol, 76% de rendimento) em forma de líquido amarelo. TLC: EtOAc 20% em hexano; Rf: 0,65. GCMS (m/z) 191 (M+).
[0291]A uma solução de 1,3,5-trifluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (6,9 g, 36,1 mmol) e NaH (2,89 g, 72,2 mmol) em DMF (70 mL) agitada sob nitrogênio a 0 °C, adicionouse uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipropanoico (7,41 g, 36,1 mmol) em DMF (70 mL) gota a gota durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0-25 °C por 3 horas, quando então a TLC indicou que o material de partida havia sido consumido. Adicionou-se, então, HCl 0,5M (250 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL x 2), seguida por salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir o ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5difluoro-2-metil-6-nitrofenoxi)propanoico bruto e ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-4-metil-2-nitrofenoxi)propanoico (mistura 1:1) (12 g, 32 mmol, 89% de rendimento) em forma de goma amarela. Esse composto bruto foi levado à etapa seguinte. TLC: MeOH 10% em DCM; Rf: 0,3. MS (m/z) 375 (M-H+).
[0292]A uma solução do composto ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5difluoro-2-metil-6-nitrofenoxi)propanoico e ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3(3,5-difluoro-4-metil-2-nitrofenoxi)propanoico (1:1) (12 g, 32 mmol) em metanol (250 mL) agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, adicionou-se paládio suportado em carbono (2,55 g, 2,392 mmol) em porções durante 5 minutos. O conteúdo foi agitado sob hidrogênio a uma pressão de 60 PSI a 25 °C por 3 horas, quando então a TLC indicou que o material de partida havia sido consumido. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite, lavada com excesso de metanol (300 mL)
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 154/337
139/302 e concentrada para fornecer o composto bruto ácido (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-4metilfenoxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico e ácido (S)-3-(2-amino-3,5difluoro-6-metilfenoxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (mistura 1:1) (9 g, 92% de recuperação). TLC: MeOH 10% em DCM; Rf: 0,4. Esse composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0293]A uma solução do composto ácido (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-4-metilfenoxi)2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico e ácido (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-6metilfenoxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (1:1) (9 g, 26,0 mmol) e DIEA (6,81 mL, 39,0 mmol) em DMSO (90 mL) agitada sob nitrogênio a 20 °C, adicionouse HATU (9,88 g, 26,0 mmol) em porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 20 horas, quando então a TLC indicou que o material de partida havia sido consumido. A reação foi interrompida com água (500 mL), extraída com EtOAc (300 mL) e a camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por HPLC preparativa fornecendo uma mistura regioisomérica de (6,8-difluoro-7-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila e (6,8-difluoro-9metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (1,98 g, 23%) em forma de sólido marrom claro. O regioisômero desejado foi isolado por HPLC quiral (coluna: Chiralpak-IC (250*30*5.0 μ), fase móvel: n-hexano:IPA (80:20), vazão: 30 mL/minuto) da mistura regioisomérica (2,57 g, 7,8 mmol) para fornecer (6,8-difluoro-7-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)carbamato de (S)-terc-butila (710 mg, 27% de recuperação) em forma de sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,8 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,35 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 329 (M+H+).
Preparo 88
7-Cloro-9-fluoro-4,5-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 155/337
140/302
Figure BR122017002951A2_D0277
nh2oh.hci
AcONa
EtOH água
Figure BR122017002951A2_D0278
TEA
DCM
TsCI
Figure BR122017002951A2_D0279
AcOK
EtOH água
Figure BR122017002951A2_D0280
[0294]A uma solução de 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (3,2 g,
16,11 mmol) em etanol (32 mL) e água (16 mL) agitada ao ar à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de sódio (2,64 g, 32,2 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,239 g, 32,2 mmol) em uma carga. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 1 hora. A reação foi monitorada por TLC utilizando acetato de etila 20% em hexano como fase móvel (eluição duas vezes). Quando concluída a reação, a mistura de reação foi evaporada até que completamente seca, e 25 mL de água foram adicio nados. A suspensão foi agitada por 5 minutos e filtrada, lavada com água (10 mL), hexano (10 mL) e seca sob vácuo para fornecer 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen
1(2H)-ona oxima (3,35g, 15,68 mmol, 97% de rendimento) em forma de sólido mar rom claro, como mistura 1:1 de estereoisômeros syn e anti. MS (m/z) 214/216 (M+H+).
[0295]A uma solução de 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (3,2 g, 14,98 mmol) e TEA (6,26 mL, 44,9 mmol) em DCM (90 mL) agitada sob nitrogênio a 5 °C, adicionou-se cloreto de tosila (8,57 g, 44,9 mmol) em porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar a rt por 18 horas. Depois de concluída a reação (monitorada por TLC, acetato de etila 20% em hexano), a mistura de reação foi diluída com água, extraída com DCM (2 x 90 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 50mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e eluído com Hexano/EtOAc. As frações coletadas com produto, provenientes da eluição com EtOAc 5-6% EtOAc, foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona O-tosil oxima (3,0 g, 6,61 mmol, 44,1% de rendimento) em forma de sólido marrom claro, como uma mis
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 156/337
141/302 tura 4:1 não atribuída de estereosiômeros syn e anti. 1H NMR (DMSO-de) δ: 7,95 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,8 (m, 2H); MS (m/z) 368/370 (M+H+).
[0296]A uma solução de 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona O-tosil oxima (3 g, 8,16 mmol) em etanol (150 mL) e água (80 mL), adicionou-se acetato de potássio (17,61 g, 179 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 horas. Quando concluída a reação (a reação foi monitorada por TLC ; acetato de etila 30% em hexano), a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para remover o etanol, permanecendo a camada aquosa que foi diluída adicionalmente com água (5mL) e resfriada por 30 minutos a 5 °C. O precipitado sólido resultante formado foi separado por filtração, lavado com água fria, hexano e seco sob vácuo para fornecer 7-cloro-9-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (1 g, 4,16 mmol, 51,0% de rendimento) em forma de sólido marrom. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,43 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,15 (m, 4H); MS (m/z) 213/215 (M+H+).
Exemplo 1 Método A (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3il)isoxazol-3-carboxamida
EDC, HOBT
NMM, DCM [0297]A uma solução de ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (208 mg, 0,919 mmol) em DCM (30 mL), adicionou-se cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (129 mg, 0,674 mmol) e 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (103 mg, 0,674 mmol), depois 4-metilmorfolina (0,202 mL, 1,839 mmol). Agitou-se a rt por 5 minutos, então adicionado (R)-3-amino-5-metil-2,3dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona, cloridrato (150 mg, 0,613 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 5 horas. A LCMS mostrou o produto e que a reação estava concluída. Removeu-se todo o DCM e adicionou-se 200 mL de EtOAc e
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 157/337
142/302 a mistura foi lavada com água, 0.1N HCl aq, NaHCO3 aq e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. A purificação por ISCO (eluindo com EtOAc 0-50% em hexano ) forneceu o composto do título como (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida. O resíduo foi triturado com éter e hexano. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com hexano e coletado (200 mg, 83%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,19 (m, 6 H), 6,52 (s, 1 H), 4,62 -
4,43 (m, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,52 (dd, J = 6,8; 11,4 Hz, 1 H), 3,71- 3,44 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H). MS (m/z) 394 (M+H+).
Exemplo 2
Método B (R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1-dioxido-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida m-CPBA
DCM [0298]A uma solução de (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (69 mg, 0,175 mmol) em DCM (15 mL), adicionou-se ácido 3-clorobenzoperoxoico (101 mg, 0,438 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 °C e aquecida para rt, então agitada por 12 horas a rt. A reação foi interrompida com uma solução fria de NaOH aquosa 1N. Após extração com DCM, a solução orgânica combinada foi lavada com solução de Na2S2O3 2,5% aquosa e salmoura. Após secagem com MgSO4, filtração e concentração, o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (ISCO 40 g, eluente: EtOAc 5% para 50%/Hex) para fornecer (R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1-dioxido-4oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (60 mg, 0,141 mmol, 80% de rendimento) em forma de goma. Trituração com DCM e hexano para
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 158/337
143/302 fornecer o sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,06 - 7,90 (m, 2 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 - 7,19 (m, 5 H), 6,52 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,72 (dt, J = 7,5; 11,2 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,14 - 3,95 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), MS (m/z) 426 (M+H+).
Exemplos 3 e 4
Método C
5-benzil-N-((1 S,3R)-5-metil-1 -oxido-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida e 5-benzil-N-((1 R,3R)-5metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0281
[0299]A uma solução de (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (75 mg, 0,191 mmol) em DCM (15 mL), adicionou-se ácido 3-clorobenzoperoxoico (54,8 mg, 0,238 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 °C e aquecida para rt, então agitada por 12 horas a rt. A reação foi interrompida com solução fria de NaOH 1N aquoso. Após extração com DCM, a solução orgânica combinada foi lavada com solução de Na2S2O3 2,5% aquoso e salmoura. Após secagem com MgSO4, filtração e concentração, o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (ISCO 40 g, eluente: EtOAc 0% para 40%, depois para 60%/Hex) para fornecer 2 isômeros, 5benzil-N-((1R,3R)-5-metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3il)isoxazol-3-carboxamida (64 mg, 0,156 mmol, 82% de rendimento)) e 5-benzil-N((1 S,3R)-5-metil-1 -oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3carboxamida (14 mg, 0,034 mmol, 17,94% de rendimento. 5-benzil-N-((1S,3R)-5metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3carboxamida. MS (m/z) 410 (M+H+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,06 (d, J =
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 159/337
144/302
7,8 Hz, 1 H), 7,88 - 7,75 (m, 1 H), 7,73 - 7,63 (m, 2 H), 7,55 -7,44 (m, 1 H), 7,42 7,20 (m, 4 H), 6,54 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,73 (dt, J = 7,6; 11,1 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H),3,83 (dd, J = 7,5; 14,5 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J = 11,1; 14,4 Hz, 1 H), 3,25 (s, 3 H). 5benzil-N-((1 R,3R)-5-metil-1 -oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3il)isoxazol-3-carboxamida, MS (m/z) 410 (M+H+), 1H NMR (DMSO-d6) 8,89 - 9,19 (m, 1H), 7,56 - 7,86 (m, 4H), 7,22 - 7,48 (m, 5H), 6,51 (s, 1H), 4,45 - 4,65 (m, 2H), 4,13 4,35 (m, 3H), 3,30 (s, 3H).
Exemplo 5
Método D
3-Benzil-N-((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)piperidina-1-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0282
Figure BR122017002951A2_D0283
Trietilamina
Figure BR122017002951A2_D0284
[0300]A uma suspensão de (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin4(5H)-ona, cloridrato (100 mg, 0,437 mmol) e Et3N (0,152 mL, 1.093 mmol) em THF (4 mL), adicionou-se carbonocloridrato de 4-nitrofenila (97 mg, 0,481 mmol) a 0 °C. Após 45 minutos, 3-benzilpiperidina (0,085 mL, 0,481 mmol) e Et3N (0,091 mL, 0,656 mmol) foram adicionados e aquecidos para rt. Depois de 2 horas a rt, a mistura de reação foi concentrada, então diluída com MeOH-DMSO (2 mL, 1:1). Após filtração através do filtro de seringa Acrodisc CR 25 mm com membrana de PTFE 0,2 uM, a solução foi purificada por HPLC (Waters, coluna: Waters Sunfire 30x150 mm, eluente: Acetonitrila:Água TFA 50-100%, vazão: 50 mL/minuto) para fornecer 3-benzil-N((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)piperidina-1carboxamida (52,2 mg, 0,123 mmol, 28,2% de rendimento, não otimizado) em mistura de diastereoisômeros. MS (m/z) 393,9 (M+H+). Após separação utilizando uma
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 160/337
145/302 coluna quiral (Chiralpak IA-H, eluente: Cossolvente: IPA,% Cossolvente: 30% Isocrática, Vazão = 4 mL/minuto), dois diastereoisômeros foram obtidos sem atribuição da estereoquímica absoluta ao C-3 piperidina. Isômero A (9,9 mg): 1H NMR (CDCh) δ: 7,14-7,36 (m, 9H), 5,50 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,86 (dt, J = 11,1; 6,8 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 9,7; 7,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 11,2; 9,7 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 13,1; 1,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,81 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,88 (ddd, J = 12,9; 11,4; 3,2 Hz, 1H), 2,52 - 2,69 (m, 2H), 2,45 (dd, J = 13,6; 8,1 Hz, 1H), 1,65 - 1,81 (m, 3H), 1,36 - 1,46 (m, 1H), 1,06 - 1,18 (m, 1H), MS (m/z) 393,9 (M+H+), Isômero B (13,9 mg): 1H NMR (CDCh) δ: 7,09 - 7,73 (m, 9H), 5,51 (br. s., 1H), 4,79 - 4,92 (m, 1H), 4,59 - 4,70 (m, 1H), 4,10 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,77 - 2,93 (m, 1H), 2,40 2,67 (m, 3H), 1,63 - 1,81 (m, 3H), 1,38 - 1,49 (m, 1H), 1,06 - 1,20 (m, 1H), MS (m/z) 393,9 (M+H+).
Exemplo 6
Método E (S)-5-benzil-N-(8-(2-metoxietoxi)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida
Etapa 1.1
Figure BR122017002951A2_D0285
Figure BR122017002951A2_D0286
Figure BR122017002951A2_D0287
Etapa 1.2
TFA
Exemplo 21
PPh3 ligado a polímero
Figure BR122017002951A2_D0288
[0301]PPh3 ligado a polímero (carga 1,6 mmol/g, 2,5 eq, 268 mg), (S)-5-benzil-N (8-hidroxi-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (65 mg, 0,171 mmol) e 2-metoxietanol (0,027 mL, 0,343 mmol) foram combinados em THF (3 mL). Em seguida, adicionou-se azodicarboxilato de di-terc-butila (79 mg,
0,343 mmol) e a mistura foi agitada a rt por 20 horas. Adicionou-se TFA (0,066 mL, 0,857 mmol) e a mistura foi agitada por 1 hora. A reação foi filtrada através de Celite, enxaguada com MeOH 10%/DCM e concentrada. O produto bruto foi particionado entre DCM e NaHCO3 saturado e as camadas foram separadas. As fases orgânicas
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 161/337
146/302 foram concentradas e purificadas por cromatografia ultrarrápida, Biotage (coluna com 4 g de sílica; MeOH 0,5-3%/DCM (mais NH4OH), 15 minutos) para fornecer 37 mg de espuma branca com 48% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,92 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,79 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,80 (dt, J = 10,8; 7,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 10,5; 6,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,01 - 4,13 (m, 2H), 3,60 - 3,68 (m, 2H), 3,30 (s, 3H); MS (m/z) 438,3 (M+H+).
Exemplo 7 5-Benzil-N-(1-hidroxi-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3il)isoxazol-3-carboxamida
Ph [0302](2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de benzila (400 mg, 1,233 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF, e então Cs2CO3 (1,0 g, 3,08 mmol) foi adicionado, seguido por iodeto de metila (0,116 mL, 1,850 mmol). A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então filtrada. O filtrado foi concentrado e então purificado por Isco Combiflash (EtOAc 15%-80%/Hexano; coluna: 40 g Isco RediSep). As frações que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer (1-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il) carbamato de benzila em forma de óleo amarelo (290 mg, 70% de rendimento). 1H NMR (CDCl3) d ppm 7,53 - 7,72 (m, 2H), 7,26 -
7,44 (m, 6H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,02 - 5,18 (m, 2H), 4,95 (ddd, J = 12,6; 6,6; 4,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H), 2,94 (dd, J = 19,3; 12,8 Hz, 1H); MS (m/z): 339 (M+H+).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 162/337
147/302 [0303](1 -metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il) carbamato de benzila (290 mg, 0,857 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL). Adicionou-se paládio suportado em carbono (carga 10% em peso, 91 mg, 0,857 mmol). A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por 3 horas sob um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até um óleo amarelo, que se transformou em sólido branco quando em repouso sob alto vácuo por 16 horas para produzir 3-amino-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepina-2,5-diona (158 mg, 90% de rendimento). 1H NMR (MeOH-d4) d ppm 7,60 - 7,88 (m, 2H), 7,23 - 7,59 (m, 2H), 4,50 - 4,72 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,11 - 3,38 (m, 1H), 2,08 - 2,31 (m, 1H); MS (m/z): 205 (M+H+).
[0304]Ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (29,8 mg, 0,147 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL), então, N-hidroxibenzotriazol (24,75 mg, 0,162 mmol) e EDC (31,0 mg, 0,162 mmol) foram adicionados. A mistura foi mantida à temperatura ambiente por 10 minutos. N-metilmorfolina (0,057 mL, 0,514 mmol) e 3-amino-5-metil-2,3-dihidro1H-benzo[b]azepina-1,4(5H)-diona (30 mg, 0,147 mmol) foram então adicionadas. A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi depois concentrada e o resíduo foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 10%50%/Hexano; coluna: 24 g Isco RediSep). As frações que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer 5-benzil-N-(5-metil-1,4-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida em forma de óleo transparente que se transformou em sólido branco quando em repouso sob alto vácuo por 16 horas (42 mg, 73% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3,00 (dd, J=19,33; 12,76 Hz, 1 H) 3,39 - 3,48 (m, 4 H) 4,13 (s, 2 H) 5,26 (ddd, J=12,76; 6,44; 3,79 Hz, 1 H) 6,35 (s, 1 H) 7,19 - 7,43 (m, 7 H) 7,55 - 7,72 (m, 2 H) 7,99 (d, J=6,57 Hz, 1 H); MS (m/z): 390 (M+H+).
[0305]5-Benzil-N-(5-metil-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3il)isoxazol-3-carboxamida (20 mg, 0,051 mmol) foi dissolvido em 2mL de MeOH, en
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 163/337
148/302 tão NaBH4 (2,91 mg, 0,077 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi mantida a rt por 16 horas. A mistura foi depois concentrada e particionada entre NaHCO3 (aq) saturado e DCM. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por Isco Combiflash (MeOH1%-10%/CH2Cl2, NEt3 10% em MeOH; coluna: 4 g RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer 5-benzil-N-(1-hidroxi-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida em forma de óleo transparente (14 mg, 70% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,34 (d, J=4,55 Hz, 1 H)
2,44 (ddd, J=12,13; 10,86; 7,58 Hz, 1 H) 2,67 (td, J=11,68; 8,21 Hz, 1 H) 3,43 (s, 3 H) 4,12 (s, 2 H) 4,51 (dt, J=10,48; 7,89 Hz, 1 H) 5,06 (t, J=3,66 Hz, 1 H) 6,32 (s, 1 H) 7,13 - 7,45 (m, 8 H) 7,67 (dd, J=6,69; 2,15 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=7,07 Hz, 1 H); MS (m/z): 392 (M+H+).
Exemplo 8 (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida
N
Figure BR122017002951A2_D0289
NaOH
Figure BR122017002951A2_D0290
[0306]Etapa 1: (S)-5-benzil-N-(7-(1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-oxo2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida. A uma solução de (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-N-(2-cianoetil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxamida (69,0 mg, 0,146 mmol) e piridina (0,071 mL, 0,874 mmol) em DCM (2,0 mL), adicionou-se pentacloreto de fósforo (45,5 mg, 0,219 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 3,0 horas, então mais PCl5 0,5 eq foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada para rt, adi
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 164/337
149/302 cionou-se então TMSN3 (0,110 mL, 0,831 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite a rt. Depois de 20 horas, mais TMS-N3 4,0 eq e piridina 0,3 eq foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi cuidadosamente interrompida com algumas gotas de NaHCO3 aquoso saturado, seguido, depois de 5 minutos, por NaHCO3 em excesso. A mistura foi agitada por 15 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com ácido cítrico 10% aquoso e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (EtOAc-Hex: 50 -70%). MS (m/z) 499,3 (M+H+).
[0307]Etapa 2: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida. A uma solução de (S)5-benzil-N-(7-(1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (42,0 mg, 0,084 mmol) em THF (2,0 mL), adicionou-se NaOH 2,0 M (0,051 mL, 0,101 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas, então interrompida com HCl 1 N frio e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada depois concentrada no vácuo. O produto sólido obtido foi usado sem purificação adicional (36,0 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,3; 2,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,39 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,87 - 4,96 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), MS (m/z) 446,3 (M+H+).
Exemplo 9 (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-N-(metilsulfonil)-4-oxo2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0291
[0308]A uma suspensão de ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 165/337
150/302 oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (60,0 mg, 0,142 mmol) em DCM (2,0 mL), adicionou-se 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (22,83 mg, 0,171 mmol) em solução com DCM (0,10 mL) gota a gota durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e se tornou uma solução homogênea. Essa mistura foi adicionada gota a gota a uma mistura de metanossulfonamida (54,2 mg, 0,570 mmol), TEA (0,079 mL, 0,570 mmol) e DMAP (1,044 mg, 8,54 pmol) em 1,0 mL de DCM, e a agitação prosseguiu ao longo de 2 horas a rt. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada com ácido cítrico 10% aquoso, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada depois concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC[MeOH-DCM: 0-4.0%] para fornecer o produto desejado (26,0 mg, 36,6%). 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 11,7; 10,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,32 (br. s., 3H), 2,95 (s, 3H), MS (m/z) 499,1 (M+H+).
Exemplo 10
Método F (S)-5-benzil-N-(7-fluoro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)isoxazol-3-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0292
Figure BR122017002951A2_D0293
[0309]A uma solução de ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (79 mg, 0,390 mmol) e DIEA (0,186 mL, 1,064 mmol) em DMSO (1 mL), adicionou-se HATU (135 mg, 0,355 mmol) em uma porção. Após agitação a rt por 5 minutos, uma solução de (S)3-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, sal do ácido trifluoroacético (110,0 mg, 0,355 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionada gota a gota à mistu
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 166/337
151/302 ra. A reação foi deixada agitar a rt por 2 horas. A análise por LCMS indicou que o material de partida ainda permanecia. Uma quantidade adicional de DIEA (0,20 mL) e HATU (0,11 g) foi acrescentada e a reação deixada agitar por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, depois lavada com água (3x), NH4Cl e salmoura. Após secagem da solução com Na2SO4 e concentração no vácuo, o resíduo foi purificado por FCC [EtOAc/Hex: 25-60%] para fornecer o produto desejado (50 mg, 37%). 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,21 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,17 (dd, J = 8,6; 5,6 Hz, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 2H), 6,55 - 6,59 (m, 1H), 4,83 (dt, J = 10,5; 7,5 Hz, 1H), 4,38 - 4,53 (m, 2H), 4,23 (s, 2H). MS (m/z) 382.9(M+H+).
Exemplo 11
Método G (S)-5-benzil-N-(7-(3-isopropilureído)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida [0310]A uma solução de (S)-N-(7-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida (50,0 mg, 0,112 mmol) em DMF (0,50 mL) a 0 °C, adicionou-se 2-isocianatopropano (0,023 mL, 0,235 mmol). Depois de 2 dias, mais 2-isocianatopropano (0,023 mL, 0,235 mmol) foi adicionado e a reação prosseguiu. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, depois foi lavada sucessivamente com NH4Cl saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada depois concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC [EtOAc/Hex-45 -80%]. 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,44 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 5H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,05 7,09 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 11,4; 8,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,53 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,71 - 3,81 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), MS (m/z) 478,2 (M+H+).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 167/337
152/302
Exemplo 12
Método H (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0294
[0311]Uma mistura de (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)ona, cloridrato (4,00 g, 16,97 mmol), ácido 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico, cloridrato (4,97 g, 18,66 mmol) e DIEA (10,37 mL, 59,4 mmol) em isopropanol (150 mL) foi agitada vigorosamente por 10 minutos e então 2,4,6-trióxido de 2,4,6tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P) (50% em peso em EtOAc) (15,15 mL, 25,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a rt por 10 minutos e então interrompida com água e concentrada para remover o isopropanol. O material bruto resultante é dissolvido em EtOAc e lavado com HCl 1M, NaHCO3 saturado e salmoura. As fases orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (coluna com 220 g de sílica; EtOAc 20-90%/hexanos, 15 minutos; 90%, 15 minutos) para fornecer o composto do título em forma de espuma de cor laranja (5,37 g, 83%). 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 8H), 5,01 (dd, J = 11,6; 7,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 11,4; 9,9 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,41 (s, 3H); MS (m/z) 378,3 (M+H+).
Preparo alternativo:
[0312]A uma solução de cloridrato de (S)-3-amino-5-metil-2,3dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona (100 g, 437 mmol), cloridrato do ácido 5benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (110 g, 459 mmol) em DCM (2,5 L), adicionou-se DIPEA (0,267 L, 1531 mmol) a 15 °C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano >50% e peso em aceta
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 168/337
153/302 to de etila (0,390 L, 656 mmol) foi lentamente adicionado a 15 °C. Após agitação por 60 minutos a rt, a LCMS mostrou que a reação estava concluída, quando então, esta foi interrompida com água, particionada entre DCM e lavada com HCl 0,5N aquoso (2 L), NaHCO3 aquoso saturado (2 L), salmoura (2 L) e água (2 L). A fase orgânica foi separada e carvão ativado (100 g) e sulfato de sódio (200 g) foram adicionados. A solução escura foi agitada por 1 hora antes de ser filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto em forma de espuma bronzeada (120 g). O produto foi seco sob alto vácuo a 50 °C por 16 horas. A análise por 1H NMR mostrou a presença de acetato de etila 4-5% em peso. A amostra foi dissolvida em EtOH (650 mL) e agitada por 30 minutos, depois dos quais, o solvente foi removido utilizando um rotavapor (banho-maria T=45 °C). O produto foi seco sob alto vácuo por 16 horas a rt (118 g, 72% de rendimento). O produto foi seco adicionalmente sob alto vácuo a 50 °C por 5 horas. A análise por 1H NMR mostrou <1% de EtOH e nenhum acetato de etila. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 4,12 (s, 2 H), 4,31 - 4,51 (m, 1 H), 4,60 (t, J=10,36 Hz, 1 H), 4,83 (dt, J=11,31 ; 7,86 Hz, 1 H), 7,12 - 7,42 (m, 8 H), 7,42 - 7,65 (m, 1 H), 8,45 (br. s., 1 H), 14,41 (br. s., 1 H). MS (m/z) 378 (M + H+).
Cristalização:
[0313](S)-5-Benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (100 mg) foi dissolvido em 0,9 mL de tolueno e 0,1 mL de metilciclohexano a 60 °C, depois agitado bruscamente à temperatura ambiente (20 °C) por 4 dias. Após 4 dias, um sólido esbranquiçado foi recuperado (76 mg, 76% de recuperação). O padrão de difração de raios-x em pó (PXRD) desse material é mostrado na Figura 7 e os dados correspondentes de difração são fornecidos na Tabela 1.
[0314]A análise de PXRD foi conduzida utilizando um difratômetro PANanalytical X'Pert Pro equipado com anodo de cobre no tubo de raios-x, fendas programáveis e
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 169/337
154/302 detector X'Celerator com um filtro de níquel ajustado. A tensão e a corrente do gerador foram definidas para 45 kV e 40 mA, respectivamente, para gerarem o padrão de difração em pó da radiação de cobre Ka sobre a faixa de 2 - 40°2θ. O espécime em teste foi ligeiramente triturado utilizando um almofariz de ágata e pilão, e o pó fino resultante foi montado sobre uma placa de silício de fundo zero.
Tabela 1.
Figure BR122017002951A2_D0295
Exemplo 13
Método I (S)-5-benzil-N-(2-oxo-7-(1 H-pirazol-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0296
Figure BR122017002951A2_D0297
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 170/337
155/302 [0315](S)-5-benzil-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-
I, 2,4-triazol-3-carboxamida (60 mg, 0,136 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (40,1 mg, 0,136 mmol), Pd(PPh3)4 (29,8 mg, 0,026 mmol) e K2CO3 (107 mg, 0,775 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (2 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi colocada em um Emrys Optimizer (150 W, absorção normal) e submetida a micro-ondas a 130 oC por 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Waters Sunfire 30x150 mm, CH3CN 2660%:H2O (TFA 0,1%), 50 mg/mL). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas, neutralizadas por NaHCO3 e depois concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (6 mg, 11% de rendimento). 1H NMR (DMSO-de) δ ppm 10,05 (s, 1H), 8,31 (br. s., 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 7,19 - 7,42 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,38 (dt, J =
II, 2; 7,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,66 - 2,90 (m, 2H), 2,42 - 2,51 (m, 1H), 2,28 (br. s., 1H); MS (m/z): 428 (M+H+).
Exemplo 14
Ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico
Exemplo 78
LiOH [0316]A uma solução de 3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxilato de (S)-metila (332 mg, 0,762 mmol) em THF (6 mL)/água (2,0 mL), adicionou-se LiOH (1,144 mL, 1,144 mmol) em solução com água. A reação foi agitada a rt por aproximadamente 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água então extraída duas vezes com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada para pH~3.0 depois extraída com EtOAc. A última fase orgânica foi seca com Na2SO4 depois filtrada e concentrada no vácuo para fornecer o produto
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 171/337
156/302 desejado em forma de sólido. O sólido foi aquecido em tolueno então decantado para fornecer o produto sólido final que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H NMR (DMSO-de) δ: 13,18 (br. s., 1H), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,87 (dt, J = 11,8; 7,7 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), MS (m/z) 422,3 (M+H+).
Exemplo 15
Método J (S)-N-(7-acetamido-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida
Cl [0317](S)-N-(7-acetamido-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida. A uma solução de (S)-N-(7-amino-5-metil-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida (60,0 mg, 0,153 mmol) em THF (2,0 mL) a 0 °C, adicionou-se DIEA (0,061 mL, 0,352 mmol) depois AcCl (10,87 pL, 0,153 mmol). A mistura de reação foi monitorada por LCMS. A reação mostrou a massa desejada depois de 10 minutos com todo o material de partida consumido. A mistura de reação foi concentrada para um resíduo sólido. O sólido foi suspenso em uma pequena quantidade de DCM e 1 mL de EtOAc 25%/Hex. A suspensão foi ligeiramente aquecida, então resfriada e filtrada para coletar o produto sólido. O sólido foi lavado com éter etílico, produzindo 56 mg de pó sólido; a análise por NMR mostra muitas impurezas, de modo que a amostra foi submetida à análise por FCC [MeOH-DCM:0-3,0%]. Rendimento = 18 mg. 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,11 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 7,42 (m, 6H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 11,6; 8,0 Hz, 1H), 4,49 - 4,56 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), MS (m/z) 435,3 (M+H+).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 172/337
157/302
Exemplo 16
Método K
Ácido (S)-(3-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamido)-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-il)borônico
Figure BR122017002951A2_D0298
[0318](S)-5-benzil-N-(2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (65 mg, 0,133 mmol) foi dissolvido em 2mL de THF, depois periodato de sódio (28,5 mg, 0,133 mmol) foi adicionado, seguido por HCl (1N em H2O, 0,041 mL, 1,334 mmol). A mistura foi mantida a rt por 2 horas. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi purificado por Isco Combiflash (MeOH 2%-10%/CH2Cl2, NEt3 10% em MeOH; coluna: 40 g RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo incolor, que foi então liofilizado para um sólido branco (36 mg, 67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,11 - 2,32 (m, 1 H) 2,57 - 2,74 (m, 1 H) 2,74 - 2,89 (m, 1 H) 2,97 (td, J=13,33; 7,96 Hz, 1 H) 4,12 - 4,22 (m, 2 H) 4,49 - 4,65 (m, 1 H) 6,98 - 7,17 (m, 1 H) 7,19 - 7,43 (m, 5 H) 7,51 - 7,66 (m, 1 H) 7,71 (br. s., 1 H); MS (m/z): 406 (M+H+).
Exemplo 17
Ácido (S)-(3-(3-benzil-1H-pirazol-5-carboxamido)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-8-il)borônico
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 173/337
158/302
Figure BR122017002951A2_D0299
Figure BR122017002951A2_D0300
Figure BR122017002951A2_D0301
Figure BR122017002951A2_D0302
Figure BR122017002951A2_D0303
Figure BR122017002951A2_D0304
[0319]A uma mistura de (S)-3-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1 H-benzo[b]azepin
2(3H)-ona (1,0 g, 3,92 mmol) em DCM (30 mL), adicionou-se TEA (0,820 mL, 5,88 mmol) e BOC2O (0,956 mL, 4,12 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambien te por 1,5 horas e um sólido precipitou-se. Adicionou-se água e a mistura foi agitada por 5 minutos e o sólido foi filtrado e seco para fornecer 869 mg de (8-bromo-2-oxo-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila em forma de sólido amarelo claro. As camadas do filtrado foram separadas, e a orgânica foi con centrada até um sólido. O sólido foi triturado em éter dietílico, filtrado e seco para fornecer 390 mg de sólido amarelo claro. Rendimento = 87%. 1H NMR (DMSO-de) δ:
9,81 (s, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = 12,0; 8,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,72 (m, 2H), 2,19 (m,
1H), 2,06 (td, J = 12,3; 7,3 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H); MS (m/z) 355/357 (padrão de sepa ração de bromo) (M+H+).
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 174/337
159/302 [0320] Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de (8-bromo-2-oxo-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (385 mg, 1,084 mmol), acetato de potássio (532 mg, 5,42 mmol) e bis(pinacolato)diboro (330 mg, 1,301 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) por 5 minutos. Depois, adicionou-se o aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (89 mg, 0,108 mmol) e a mistura foi aquecida a 95 °C por 2 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. As camadas do filtrado foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e purificada por Biotage (coluna com 10 g de silica, E/H, 10-50% 10 minutos; 70%, 5 minutos) para fornecer 344 mg de (2oxo-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila em forma de sólido bronzeado com 77% de rendimento. 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,70 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,83 (dt, J = 11,9; 8,3 Hz, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (s, 12H); MS (m/z) 403,4 (M+H+).
[0321]A uma mistura de (2-oxo-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (70 mg, 0,174 mmol) em DCM (3 mL), adicionou-se HCl 4,0 M em dioxano (218 pL, 0,870 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias, concentrada para remover os solventes e fornecer (S)-3-benzil-N-(2-oxo-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-5-carboxamida que foi usado tal e qual na etapa seguinte. MS (m/z) 303,3 (M+H+).
[0322]Uma solução de ácido 3-benzil-1H-pirazol-5-carboxílico (38,7 mg, 0,191 mmol) e HATU (79 mg, 0,209 mmol) em CH3CN (1 mL) e DMSO (0,3 mL) foi agitada por 40 minutos. Depois, foi adicionada a uma mistura de N-metilmorfolina (0,067 mL, 0,609 mmol) e (S)-3-amino-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (proveniente da etapa anterior) em CH3CN (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. Adicionou-se água (5
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 175/337
160/302 mL) lentamente enquanto se agitava vigorosamente. Um sólido precipitou-se e foi agitado por 5 minutos, filtrado e seco para fornecer 60 mg de sólido marrom claro com 70% de rendimento. 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 4H), 7,19 - 7,26 (m, 4H), 6,49 (br. s., 1H), 4,54 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,98 (td, J = 13,2; 8,0 Hz, 1H), 2,75 - 2,83 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,16 - 2,28 (m, 1H), 1,36 (s, 12H); MS (m/z) 487,5 (M+H+).
[0323]A uma solução de (S)-3-benzil-N-(2-oxo-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-5carboxamida (45 mg, 0,093 mmol) em THF (2 mL), adicionou-se ácido benzenoborônico, ligado a polímero [5 eq, 0,46 mmol, 170 mg (pressupondo uma carga de 2,6 mmol/g), carga 2,6-3,2 mmol/g] e HCl concentrado (0,039 mL, 0,463 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A reação não estava totalmente concluída, de modo que se adicionou mais ácido benzenoborônico, ligado a polímero (50 mg), e a mistura foi agitada por outras 4 horas, então filtrada para remover a resina e concentrada. Adicionou-se água (3 mL) e um sólido formou-se. O sólido foi filtrado e purificado por cromatografia em coluna (coluna com 4 g de sílica; acetato de etila 50-100%/hexanos, depois metanol 10%/acetato de etila) para fornecer 9 mg de ácido (S)-(3-(3-benzil-1H-pirazol-5-carboxamido)-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)borônico em forma de sólido esbranquiçado com 33% de rendimento. 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 4H), 7,21 - 7,26 (m, 3H), 6,48 (br. s., 1H), 4,56 (dd, J = 11,2; 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,92 - 3,03 (m, 1H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,63 (br. s., 1H), 2,20 (m, 1H); MS (m/z)
405.4 (M+H+).
[0324]Os compostos a seguir foram preparados via acoplamento da amina e do ácido apropriados empregando o método indicado.
Ex. Nome Estrutura 1H NMR MS (M+H)+ Método
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 176/337
161/302
18 (S)-5-benzil-N- (7-bromo-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida L/ Oss/'-' NH Br 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,85 (dt, J = 11,7; 7,9 Hz, 1H), 4,54 - 4,64 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) 456/ 458 F
19 (S)-N-(7bromo-5-metil- 4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-3-(4metilbenzil)- 1 H-pirazol-5carboxamida O oU NH y—.* 0 \ __/ /=0 0a Br 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,18 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6; 2,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 4H), 6,32 - 6,36 (m, 1H), 4,79 - 4,89 (m, 1H), 4,50 - 4,59 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) 469/ 471 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 177/337
162/302
20 (S)-3-benzil-N- (7-bromo-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-5carboxamida O NH 0 \ 1 7=o çr nx Br 1H NMR (CDCl3) δ: 8,25 (br. s., 1H), 7,24 - 7,42 (m, 6H), 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,14 (dt, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 9,7; 7,5 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,6; 9,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,39 (s, 3H) 455/ 457 F
21 (S)-5-benzil-N- (8-hidroxi-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O ,0^7^ NH __Λ 9 '^o Xv-NH I Γ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,79 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 7,41 (m, 5H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 - 6,61 (m, 3H), 4,79 (dt, J = 11,1; 7,3 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 10,4; 7,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H) 380 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 178/337
163/302
22 (S)-5-benzil-N(5-metil-4-oxo7-(1 H-pirazol3-il)-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O Vj 0==\ NH ___/ jO=° &N' Uh 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,94 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2; 1,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 7H), 6,81 (br. m., 1H), 6,55 (s, 1H), 4,84 - 4,96 (m, 1H), 4,54 - 4,66 (m, 1H), 4,36 - 4,47 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,36 (s, 3H) 444 F
23 (S)-5-benzil-N(5-metil-4-oxo7-(1H-pirazol1-il)-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O o==\ NH __# O-0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,73 7,80 (m, 2H), 7,24 7,39 (m, 6H), 6,56 - 6.60 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,91 (dt, J = 11,6; 8,0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 444 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 179/337
164/302
1H), 4,22 (s, 2H), 3,38 (s, 3H)
24 (S)-5-benzil-N- (8-bromo-2oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)isoxazol-3carboxamida O 0=z NH __A 1 / 0 ιΊτ'^ Br 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,03 (s, 1H), 8,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 7H), 7.21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,28 - 4,40 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 2,61 2,78 (m, 2H), 2,25 2,38 (m, 2H) 440/ 442 F
25 (S)-N-(8bromo-2-oxo- 2,3,4,5tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3il)-3-(4metilbenzil)1H-pirazol-5carboxamida O ° Λ NH f /=° Γ//^ΝΗ Br 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,36 (dd, J = 8,0; I, 9 Hz, 1H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,06 - 7,16 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 4,55 (dd, J = II, 6; 8,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,84 - 2,96 (m, 1H), 2,74 - 2,83 (m, 1H), 2,57 - 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (m, 1H) 453/ 455 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 180/337
165/302
26 (S)-3-benzil-N(8-bromo-2oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1 H-pirazol-5carboxamida O HN'\—/ Os/ NH ] /=o aX—NH Br 1H NMR (DMSO-de) δ: 13,15 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,39 (m, 8H), 6,36 (s, 1H), 4,28 - 4,39 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,33 2,46 (m, 1H), 2,09 2,31 (m, 1H) 439/ 441 F
27 (S)-3-(2fluorobenzil)-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-pirazol-5carboxamida O ^n / F hn J Q=/ NH í /=° 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,18 - 7,36 (m, 6H), 7,04 - 7,16 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 4,56 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,91 - 3,03 (m, 1H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,58 - 2,67 (m, 1H), 2,13 - 2,25 (m, 1H) 379 F
28 (S)-3-(3fluorobenzil)-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3- R θ °=z NH __í /=O θ-ΝΗ 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,17 - 7,25 (m, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 2H), 6,98 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 379 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 181/337
166/302
il)-1 H-pirazol-5- carboxamida 4,57 (dd, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,90 - 3,03 (m, 1H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H)
29 (S)-1-benzil-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-1,2,3triazol-4carboxamida O o=Z NH f )=O (/T”NH 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,97 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 7,45 (m, 7H), 7,11 7,21 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,37 (dt, J = 11,6; 8,0 Hz, 1H), 2,65 - 2,85 (m, 2H), 2,34 - 2,46 (m, 1H), 2,18 - 2,32 (m, 1H) 362 F
30 (S)-5-benzil-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)tiofeno-2carboxamida Xjj NH J, /=0 ÇV-NH 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,83 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,36 (m, 7H), 7,10 - 7,18 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 377 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 182/337
167/302
3,5 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,28 (m, 2H)
31 (S)-5-benzil-N(2-oxo-8-(2(pirrolidin-1il)etoxi)- 2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)isoxazol-3carboxamida O __/ V/ 0¾^ NH J /==° ry-NH V ^0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,87 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,3; 2,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,29 - 4,41 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,96 - 4,12 (m, 2H), 2,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,60 - 2,71 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,21 - 2,35 (m, 2H), 1,69 (dt, J = 6,7, 3,2 Hz, 4H) 475 F
32 5-benzil-N((3S)-2-oxo-8((tetrahidrofuran-2il)metoxi)- 2,3,4,5- o ,OX__J 0=Λ NH __A 1 /=° rí^v-NH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,87 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,3; 462 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 183/337
168/302
tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)isoxazol-3carboxamida 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,35 (dt, J = 11,2; 8,3 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,10 - 4,18 (m, 1H), 3,83 - 4,00 (m, 2H), 3,74 - 3,83 (m, 1H), 3,63 - 3,72 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 9,5, 5,7 Hz, 2H), 2,19 - 2,36 (m, 2H), 1,94 - 2,05 (m, 1H), 1,77 - 1,93 (m, 2H), 1,57 - 1,73 (m, 1H)
33 (S)-1-(4metilbenzil)-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-1,2,3triazol-4carboxamida .n o^N JMH J /=0 Ç VNH 1H NMR (MeOH-d4) δ: 8,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,15 - 7,39 (m, 8H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,55 - 5,64 (m, 2H), 4,53 - 4,64 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 13,4; 8,1 Hz, 1H), 2,73 - 2,84 (m, 1H), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 - 376 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 184/337
169/302
2,29 (m, 1H)
34 (S)-1-(4fluorobenzil)-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-1,2,3triazol-4carboxamida /TN' (X Jl ,N /—x>nh H 1H NMR (MeOH-d4) δ: 8,40 - 8,46 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 2H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,07 - 7,17 (m, 3H), 5,64 (s, 2H), 4,53 4,62 (m, 1H), 2,91 3,04 (m, 1H), 2,75 2,82 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,24 (m, 1H) 380 F
35 (S)-3-benzil-N- (8-cloro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-pirazol-5carboxamida o HN'\—/ Os/ NH \ /=o Cl 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,27 - 7,36 (m, 4H), 7,17 - 7,27 (m, 4H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,91 (dd, J = 13,8; 8,0 Hz, 1H), 2,73 - 2,85 (m, 1H), 2,59 - 2,70 (m, 1H), 2,21 (m, 1H) 395/ 397 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 185/337
170/302
36 (S)-l-benzil-N- (8-cloro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-1,2,3triazol-4carboxamida CXh vl * ? o ( , 1H NMR (CDCl3) δ: 7,95 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 3H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,71 (dt, J = 11,2; 7,7 Hz, 1H), 2,91 - 3,03 (m, 1H), 2,66 - 2,85 (m, 2H), 2,14 (td, J = 11,8; 7,5 Hz, 1H) 396/ 398 F
37 (S)-1-benzil-N- (8-cloro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-imidazol4-carboxamida .N o o^N .__( Cl 1H NMR (CDCl3) δ: 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,32 - 7,46 (m, 3H), 7,19 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,70 (dt, J = 11,1; 7,7 Hz, 1H), 2,89 - 3,04 (m, 1H), 2,59 - 2,86 (m, 2H), 2,01 - 2,20 (m, 1H) 395/ 397 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 186/337
171/302
38 (S)-3-benzil-N- (8-fluoro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1 H-pirazol-5carboxamida O Os/ NH __1 /=O F 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,29 - 7,40 (m, 3H), 7,18 - 7,27 (m, 3H), 6,95 (td, J = 8,5; 2,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,5; 2,7 Hz, 1H), 6,49 (br. s., 1H), 4,56 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,90 (td, J = 13,5; 8,0 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 13,6; 7,1 Hz, 1H), 2,62 (br. s., 1H), 2,12 - 2,27 (m, 1H) 379 F
39 (S)-1-benzil-N(8-fluoro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-imidazol4-carboxamida R <-N o/N'> ^γΝΗ 0 \ /J H F 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,42 (m, 6H), 6,95 (td, J = 8,5; 2,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,6; 2,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,55 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 2,86 - 2,97 (m, 1H), 2,75 - 2,83 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 1H), 2,18 379 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 187/337
172/302
(td, J = 12,0; 7,3 Hz, 1H)
40 (S)-5-benzil-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida 3 Os.Á/N !γΝΗ £>n 0 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,18 - 7,48 (m, 8H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,97 (m 1H), 2,77 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,23 (m, 1H) 362 F
41 (S)-5-benzil-N- (8-fluoro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida '3 HN^ CK X 0 H F 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,22 - 7,40 (m, 6H), 6,96 (td, J = 8,5; 2,7 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,6; 2,5 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,86 - 2,98 (m, 1H), 2,75 - 2,85 (m, 1H), 2,57 - 2,72 (m, 1H), 2,14 - 2,27 (m, 1H) 380 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 188/337
173/302
42 (S)-2-benzil-N- (2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-2H-tetrazol5-carboxamida q N-N o^A ° V-Y H 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,36 - 7,54 (m, 5H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,17 - 7,27 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,60 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 2,98 (td, J = 13,4; 8,1 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,3; 6,9 Hz, 1H), 2,57 2,72 (m, 1H), 2,24 2,37 (m, 1H) 363 F
43 (S)-2-benzil-N- (8-fluoro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-2H-tetrazol5-carboxamida q n-n o^A >NH 4 0 V—/ H F 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,38 - 7,47 (m, 5H), 7,34 (dd, J = 8,3; 6,3 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,5; 2,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,5; 2,7 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,61 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 2,88 - 2,99 (m, 1H), 2,76 - 2,85 (m, 1H), 2,56 - 2,68 (m, 1H), 2,23 - 2,36 (m, 1H) 381 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 189/337
174/302
44 (S)-l-benzil-N- (1-metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1 H-imidazol4-carboxamida r-N oUU 0 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,77 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,44 (m, 9H), 5,25 (s, 2H), 4,51 (dd, J = 11,4; 7,8 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,89 (td, J = 13,4; 7,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,5; 6,7 Hz, 1H), 2,54 (tt, J = 13,1; 7,3 Hz, 1H), 2,09 - 2,20 (m, 1H) 375 F
45 (S)-1-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-3carboxamida Ck NH r O ~^0 1H NMR (MeOH-d4) δ: 8,58 (s, 1H), 7,42 7,48 (m, 1H), 7,28 - 7.42 (m, 7H), 7,20 7,27 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,02 (dd, J = 11,4; 7,6 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 11,4; 9,9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H) 378 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 190/337
175/302
46 (S)-5-benzil-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1,3,4oxadiazol-2carboxamida Q ι h J\IH ° '/ H 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,27 - 7,41 (m, 7H), 7,16 - 7,24 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 11,7; 8,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,91 3,05 (m, 1H), 2,80 (dt, J = 14,0; 7,1 Hz, 1H), 2,52 - 2,66 (m, 1H), 2,25 - 2,38 (m, 1H) 363 H
47 (S)-5-benzil-N- (8-fluoro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-1,3,4oxadiazol-2carboxamida ex X j\i r—K>NH H F 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,27 - 7,40 (m, 6H), 6,96 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,6; 2,5 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 11,9; 8,1 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,90 (dd, J = 13,4; 7,8 Hz, 1H), 2,76 - 2,83 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,26 - 2,37 (m, 1H) 381 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 191/337
176/302
48 (S)-l-benzil-N- (8-fluoro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-1,2,3triazol-4carboxamida νΆ o>NH 0 h F 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,07 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 7,42 (m, 6H), 7,00 (td, J = 8,5; 2,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,9; 2,5 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,38 (dt, J = 11,6; 8,0 Hz, 1H), 2,63 - 2,80 (m, 2H), 2,21 - 2,47 (m, 2H) 380 H
49 (S)-5-benzil-N- (1-metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida 9 o VA ,N / N / \.-NH N 70 1 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,22 - 7,45 (m, 10H), 4,54 (dd, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,14 - 4,20 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,84 - 2,96 (m, 1H), 2,70 - 2,78 (m, 1H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,12 - 2,24 (m, 1H) 376 H
50 (S)-1-benzil-N(8-fluoro-1metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 H- q /rN VA/ T N -«NH V ZZ^N'Vo 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,78 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,25 - 7,44 (m, 6H), 7,19 (dd, J = 9,9; 2,5 Hz, 1H), 6,96 393 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 192/337
177/302
benzo[b]azepin-3il)-1 H-imidazol4-carboxamida - 7,08 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,51 (dd, J = 11,4; 7,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,72 - 2,91 (m, 2H), 2,45 - 2,59 (m, 1H), 2,07 - 2,21 (m, 1H)
51 (S)-1-benzil-N(8-fluoro-1metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-1,2,4triazol-3carboxamida n-n '—' n NH ( orx F 1H NMR (MeOH-d4) δ: 8,57 (s, 1H), 7,31 7,42 (m, 6H), 7,20 (dd, J = 9,9; 2,8 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 8,4; 2,7 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,54 (dd, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,71 - 2,89 (m, 2H), 2,49 - 2,62 (m, 1H), 2,13 - 2,24 (m, 1H) 394 A
52 (S)-5-benzil-N(8-fluoro-1metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4- 3 O O^%. ,N 1 N \-NH 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,25 - 7,39 (m, 6H), 7,20 (dd, J = 9,9; 2,5 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 8,4; 2,7 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 11,4; 7,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 394 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 193/337
178/302
triazol-3carboxamida 2,71 - 2,91 (m, 2H), 2,48 - 2,62 (m, 1H), 2,12 - 2,24 (m, 1H)
53 (S)-1-benzil-N(1-metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-1,2,4triazol-3carboxamida NH f \ 1H NMR (MeOH-d4) δ: 8,57 (s, 1H), 7,32 7,44 (m, 8H), 7,24 7,31 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,54 (dd, J = 11,4, 7,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,83 - 2,93 (m, 1H), 2,68 - 2,79 (m, 1H), 2,49 - 2,63 (m, 1H), 2,12 - 2,25 (m, 1H) 376 A
54 (S)-5-benzil-N- (8-cloro-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida HN^ Ck 7¾. JM C 0 y-v h Cl 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,24 - 7,37 (m, 7H), 7,22 (dd, J = 8,1; 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,87 - 3,00 (m, 1H), 2,75 - 2,84 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 1H), 2,16 - 2,29 (m, 1H) 396/ 398 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 194/337
179/302
55 (S)-N-(8-cloro2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-5-(4fluorobenzil)4H-1,2,4triazol-3carboxamida XX HN-/ N / N / \-*NH CI^ H 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,26 - 7,40 (m, 4H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 - 7,11 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 11,4; 8,1 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,86 - 3,01 (m, 1H), 2,75 - 2,85 (m, 1H), 2,58 - 2,73 (m, 1H), 2,14 - 2,30 (m, 1H) 414/ 416 H
56 (S)-N-(8-cloro2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-5-(3fluorobenzil)4H-1,2,4triazol-3carboxamida 0 ,n / N _/ yNH V/Λ-ν'Ύο ci^ H 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,1; 2,3 Hz, 1H), 6,96 7,16 (m, 4H), 4,57 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,93 (td, J = 13,3; 8,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 13,9; 6,8 Hz, 1H), 2,58-2,71 (m, 1H), 2,19 - 2,29 (m, 1H) 414/ 416 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 195/337
180/302
57 (S)-N-(8-cloro2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-5-(4metilbenzil)4H-1,2,4triazol-3carboxamida O HN-/ / N \-.NH VAnAj CI^ H 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1; 2,0 Hz, 1H), 7,12 7,19 (m, 5H), 4,57 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,87 - 2,99 (m, 1H), 2,76 - 2,84 (m, 1H), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,172,28 (m, 1H) 410/ 412 H
58 (S)-N-(8-fluoro2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-5-(4fluorobenzil)4H-1,2,4triazol-3carboxamida '3 vV /==/ V'NH H 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,27 - 7,44 (m, 3H), 7,02 - 7,15 (m, 2H), 6,96 (td, J = 8,4; 2,4 Hz, 1H), 6,82 6,90 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,86 - 2,99 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 13,6; 7,1 Hz, 1H), 2,59 - 2,73 (m, 1H), 2,13 - 2,27 (m, 1H) 398 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 196/337
181/302
59 (S)-N-(8-fluoro- 2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-5-(4metilbenzil)4H-1,2,4triazol-3carboxamida O / \.-NH VAU H 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,34 (dd, J = 8,3; 6,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,23 (m, 6H), 6,96 (td, J = 8,5; 2,7 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,5; 2.7 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,92 (td, J = 13,5; 7,8 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,9; 6.8 Hz, 1H), 2,58 - 2,70 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,14-2,26 (m, 1H) 394 H
60 (S)-N-(8-fluoro- 2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3- il)-5-(3fluorobenzil)- 4H-1,2,4- triazol-3carboxamida 4 /—\ Z\i'N \''NH N F H ° 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,28 - 7,41 (m, 2H), 6,93 - 7,18 (m, 4H), 6,81 - 6,92 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 11,4; 8,1 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,90 (dd, J = 13,3; 7,7 Hz, 1H), 2,73 - 2,85 (m, 1H), 2,58 - 2,72 (m, 1H), 2,15 - 2,29 (m, 1H) 398 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 197/337
182/302
61 (S)-5-benzil-N- (4-oxo-7(trifluorometil)2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O nA/ 0-NH° f3c N22077-36-A1: 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,36 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3; 1,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 6,59 (s, 1H), 4,86 (ddd, J = 9,5; 8,0; 5,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,57 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 431.9 F
62 S)-5-benzil-N(7,9-difluoro-2oxo-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida 3 Vo F'~q/=y Vnh N F H 0 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13,75 - 15,37 (m, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,06 - 8,97 (m, 1H), 6,93 - 7,69 (m, 6H), 4,24 - 4,59 (m, 1H), 4,14 (br. s., 2H), 2,68 - 2,95 (m, 2H), 2,32 2,46 (m, 1H), 2,25 (br. s., 1H) 398 H
63 (S)-5-benzil-N- (8-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze O^ _^„NH O \ Λ >=O /i>-NH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,01 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,39 (m, 5H), 6,94 - 7,02 (m, 3H), 377,9 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 198/337
183/302
pin-3- il)isoxazol-3carboxamida 6,57 (s, 1H), 4,75 - 4,83 (m, 1H), 4,45 - 4,52 (m, 1H), 4,36 - 4,42 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
64 (S)-N-(1-metil2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b][1,4]diaze pin-3-il)-5-(4metilbenzil)1 H-pirazol-3carboxamida Me O _NH 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13,16 (s, 1 H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,88 - 7,20 (m, 8 H), 6,34 (s, 1 H), 5,39 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 4,46 4,87 (m, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 3,37 - 3,49 (m, 1 H), 2,66 - 2,76 (m, 3 H), 2,26 ppm (s, 3 H) 390 F
65 (S)-5-benzil-N- (6-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O N°\ // ^NH C^~H 0 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,70 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 5H), 7,01 - 7,15 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,78 (dt, J = 11,4; 8,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 377,9 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 199/337
184/302
10,1; 8,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
66 (S)-5-benzil-N- (9-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O nAJ 0/ NH ο'^Λ \J /=o X^NH 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,02 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 7,25 - 7,39 (m, 5H), 7,02 - 7,08 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,78 (dt, J = 11,1; 7,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,58 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). 378,2 F
67 (S)-3-(5benzilisoxazol3carboxamido)5-metil-N-(2(metilsulfonil) etil)-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pina-7carboxamida N O )=/ _ ,\NH 0 Me O=< NH 0 ' 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 6H), 6,54 (s, 1H), 4,85 (dt, J = 11,9; 7,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,68 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,65 - 3,73 (m, 2H), 526,9 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 200/337
185/302
3,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).
68 (S)-3-(5benzilisoxazol3carboxamido)5-metil-4-oxo- N-(2-(pirrolidin1-il)etil)2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pina-7carboxamida N o// 0-γΝΗ N O 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,88 (d, 1H), 8,52 8,59 (m, 1H), 7,91 7,95 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,85 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,58 - 4,67 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,37 - 3,46 (m, 2H), 2,56 - 2,64 (m, 2H), 1,69 (t, J = 3,3 Hz, 4H) 518,0 F
69 (S)-5-benzil-N- (7-metil-2-oxo1,2,3,4tetrahidropirido [2,3- b][1,4]oxazepin -3-il)isoxazol-3carboxamida O TV JMH 0 \ .. J Λ=Ο N*Χ-ΝΗ 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,18 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,7; 1,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,39 (m, 5H), 7,01 - 7,07 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,77 - 4,86 (m, 1H), 379,2 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 201/337
186/302
4,43 - 4,52 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
70 5-(hidroxi(fenil) metil)-N-((S)-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)tiofeno2-carboxamida O o=/s oh nh o^\ J >=o 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ: 10,06 (s, 1 H), 8,62 (d, J=8,69 Hz, 1 H), 7,31 - 7,37 (m, 2 H), 7,23 7,29 (m, 1 H), 7,08 7,18 (m, 4 H), 6,87 6,95 (m, 1 H), 6,40 (br. s., 1 H), 5,92 (br. s., 1 H), 4,81 (dt, J=10,39; 8,03 Hz, 1 H), 4,45 (td, J=10,67; 4,72 Hz, 1 H), 4,35 4,42 (m, 1 H). 395,1 F
71 (S)-5-benzil-N- (7-metoxi-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O OV NH 0 \ .__( 7=0 V'V-NH ^-0 H NMR (DMSO-de) δ: 10,06 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,39 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8; 3,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,81 (dt, J = 394,2 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 202/337
187/302
11,2; 7,7 Hz, 1H), 4,35 - 4,50 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
72 (S)-5-benzil-N- (5-metil-7(metilsulfonil)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida ov _ zNH U 2=0 °'X 0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3; 2,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 5H), 6,55 (s, 1H), 4,89 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,66 - 4,72 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,31 (s, 3H). [456,1]. 456,1 F
73 (S)-5-benzil-N(5-metil-7(morfolina-4carbonil)-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3- O >NH / 0 1H NMR (CDCl3) δ: 7,75 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 6H), 7,22 - 7,25 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,06 (dt, J = 11,2; 7,2 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 9,7; 7,2 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,1; 10,1 491,2 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 203/337
188/302
carboxamida Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,75 (br. s., 8H), 3,46 (s, 3H).
74 (S)-5-benzil-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidropirido[4,3- b][1,4]oxazepin -3-il)isoxazol-3carboxamida O NH 0 \ ,__( /=O γ'Υ-νη 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,42 (s, 1H), 8,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 5H), 7,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,82 (td, J = 8,0; 3,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,52 (m, 2H), 4,24 (s, 2H). 365,2 F
75 (S)-5-benzil-N(5,6-dimetil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida o TF χΝΗ J /=0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,38 (m, 7H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,74 - 4,82 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 11,1; 10,1 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 10,0; 8,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) 392,1 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 204/337
189/302
76 (S)-3-(5benzilisoxazol- 3carboxamido)N,N,5-trimetil- 4- oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pina-7carboxamida o JMH Çrr\ Me2N-^ 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 7H), 6,55 (s, 1H), 4,88 (dt, J = 11,4; 7,9 Hz, 1H), 4,57 - 4,65 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 10,0; 7,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,98 (d, J = 13,6 Hz, 6H). 449,2 F
77 (S)-5-benzil-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O íV kKnh J. /=0 VN' 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8; 1.8 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 7H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,83 (dt, J = 11,6; 8,0 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 11,6; 9.9 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) 378,3 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 205/337
190/302
78 (S)-metil 3-(5benzilisoxazol3carboxamido)5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pina-7carboxilato O NH O \ J. /=O ρ-γ / 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,39 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,87 (dt, J = 11,7; 7,8 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,6; 9,9 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). 436,4 F
79 S)-5(ciclopentilmetil)-N-(5-metil7-(5-metil- 1.3.4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1.2.4- triazol-3carboxamida °Υ1 P^YNH ÇjYn\ 0 N=\ N^-° 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,22 7,44 (m, 6 H), 7,07 7,17 (m, 1 H), 6,96 7,06 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 5,32 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 4,65 (dt, J=11,7; 7,0 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,47 3,69 (m, 2 H), 3,33 ppm (s, 3 H) 452 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 206/337
191/302
80 (S)-5-benzil-N(5-metil-4-oxo7-(5-oxo-4,5dihidro-1,3,4oxadiazol-2-il)2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O 0¾^ NH J )=0 r V-n y#x A HN^ 0 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,33 - 8,57 (m, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 11,6; 7,6 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 9,7, 7,5 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,18 - 2,31 (m, 1H), 1,40 - 1,80 (m, 5H), 1,07 - 1,31 (m, 3H) 462,2 F
81 (S)-5-benzil-N(7-fluoro-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida H \=^ IV (w .NH ° \ '__( /=o Ç/λ F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,22 (br. s., 1H), 8,11 (br. s., 1H), 7,47 (dd, J = 9,9; 2,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,34 (m, 6H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 6,37 (br. s., 1H), 4,84 (dt, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,56 (m, 1H), 4,35 - 4,42 (m, 1H), 3,98 (br. s., 2H), 3,30 (s, 3H). 395,2 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 207/337
192/302
82 (S)-N-(7-fluoro- 5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5-(4metilbenzil)- 1 H-pirazol-3carboxamida H \=S 'U/ (W NH O \ J. /=o yN' F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,18 (br. s., 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,9; 3,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0; 5,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 5H), 6,34 (br. s., 1H), 4,84 (dt, J = 11,4; 8,1Hz, 1H), 4,46 - 4,56 (m, 1H), 4,35 - 4,42 (m, 1H), 3,93 (br. s., 2H), 3,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). 409,3 F
83 (S)-1-benzil-N(7-fluoro-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-4carboxamida O cy ' NH 0 \ J, /=o F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,9; 3,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,41 (m, 5H), 7,27 (dd, J = 9,0; 5,7 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 8,5; 3,0 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,88 (dt, J = 11,6; 7,9 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 11,5; 10,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,9; 7,8 396,2 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 208/337
193/302
Hz, 1H), 3,31 (s, 3H).
84 (S)-l-benzil-N(7-fluoro-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Himidazol-4carboxamida O Os/ NH .— ° \ >o F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,7; 2,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,39 (m, 6H), 7,13 (td, J = 8,5; 2,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,83 (dt, J = 11,3, 7,9 Hz, 1H), 4,37 - 4,50 (m, 2H), 3,31 (s, 3H). 395,3 F
85 (S)-5-benzil-N(7-(1-(2cianoetil)-1Htetrazol-5-il)-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida H \=/ ír oy' NH ο~λ Λ /i)-N yj/ x ώ Nn.-n 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,23 (br. s., 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 4,95 (dt, J = 11,6; 7,6 Hz, 1H), 498,4 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 209/337
194/302
4,74 - 4,88 (m, 2H), 4,59 - 4,67 (m, 1H), 4,48 - 4,54 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
86 (S)-l-benzil-N(5-metil-4-oxo7-(5-oxo-4,5dihidro-1,3,4oxadiazol-2-il)2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Himidazol-4carboxamida O 0=/ 0 \ J /=o A HN^ 0 1H NMR (DMSO-de) δ: 12,66 (br. s., 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5; 2,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,41 (m, 6H), 5,23 (s, 2H), 4,86 (dt, J = 11,6; 7,7 Hz, 1H), 4,53 - 4,60 (m, 1H), 4,43 - 4,49 (m, 1H), 3,36 (s, 3H). 377,3 A
87 (S)-5-benzil-N(7-fluoro-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- N'NyV ο=γ^ΝΗ ,NH Ο'-'α J. Λ=ο Çh F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,38 (br. s., 1H), 8,45 (br. s., 1H), 7,48 (dd, J = 9,9; 3,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,36 (m, 6H), 7,14 (td, J = 8,5; 2,9 Hz, 1H), 5,76 (s, 396,2 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 210/337
195/302
1,2,4-triazol-3carboxamida 1H), 4,81 - 4,90 (m, 1H), 4,60 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 4,13 (br. s., 2H), 3,31 (s, 3H).
88 (S)-5-benzil-N(6-fluoro-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida O 0^7 NH ° \ J A=O F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,43 (m, 7H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,88 (dt, J = 11,6; 7,9 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 11,4; 10,1 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 10,0, 7,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,22 (d, 2H). 396,3 F
89 (S)-1-benzil-N(6-fluoro-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Himidazol-4carboxamida O oo 0^7 NH 0 \ Cr F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = I, 3 Hz, 1H), 7,24 7,43 (m, 7H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,87 (dt, J = II, 4; 7,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,57 (m, 1H), 395,3 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 211/337
196/302
4,40 (dd, J = 10,0; 7,7 Hz, 1H), 3,23 (d, 3H).
90 (S)-5-benzil-N- (6-fluoro-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida o CA NH ° \ .( 7=0 ζ V NH F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,08 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,39 (m, 7H), 7,06 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,87 (dt, J = 11,3; 7,7 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 10,2; 7,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,26 (m, 2H). 382,3 F
91 (S)-5-benzil-N(6-fluoro-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida O O^NH NH 1 Ao F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,48 (br. s., 1H), 8,52 (br. s., 1H), 7,21 - 7,45 (m, 7H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,89 (dt, J = 11,5; 7,8 Hz, 1H), 4,58 - 4,70 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,23 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 396,3 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 212/337
197/302
92 (S)-N-(7-fluoro- 5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5-(4metilbenzil)4H-1,2,4triazol-3carboxamida Ó o^Anh 0 \ U /=° F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,31 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,9; 3,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,0; 5,7 Hz, 1H), 7,07 - 7,20 (m, 5H), 4,85 (dt, J = 11,3; 7,9 Hz, 1H), 4,54 - 4,70 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,31 (s, 3H). 410,2 H
93 (S)-N-(6-fluoro- 5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5-(3fluorobenzil)4H-1,2,4triazol-3carboxamida E O Ο^λ-ΝΗ ,nh 0' λ /==o Qa F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,50 (br. s., 1H), 7,25 - 7,44 (m, 3H), 7,06 - 7,17 (m, 4H), 4,89 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,23 (d, 3H). 414,2 H
94 (S)-5-benzil-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)furan-2- O ο^γΝΗ C^H 0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,10 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 3H), 363 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 213/337
198/302
carboxamida 7,09 - 7,18 (m, 5H), 6,30 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,76 - 4,86 (m, 1H), 4,44 - 4,53 (m, 1H), 4,35 - 4,42 (m, 1H), 4,06 (s, 2H)
95 (S)-3- (metil(fenil) amino)-N-(4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)benzamida ò /IH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,07 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,49 (m, 5H), 7,09 - 7,21 (m, 5H), 6,97 - 7,08 (m, 3H), 4,88 (dt, J = 10,7; 7,7 Hz, 1H), 4,47 - 4,56 (m, 1H), 4,37 - 4,45 (m, 1H), 3,30 (s, 3H) 388 F
96 (S)-1-(4fluorobenzil)-N(4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-4carboxamida F ó .,,N, / 0¾^ NH 0 \ J. /=0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,15 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4; 5,6 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (s, 4H), 5,66 (s, 2H), 4,84 (dt, J = 10,5; 7,3 Hz, 1H), 4,49 - 4,58 (m, 1H), 4,39 - 4,47 (m, 1H) 382 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 214/337
199/302
97 (S)-N-(5-metil- 4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4fenoxipicolinamida Z-Λ (U ___λνη 0 Y /=0 / Y-NMe V 1H NMR (CDCl3) δ: 8,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,44 (m, 2H), 7,12 - 7,26 (m, 5H), 7,01 - 7,10 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 5,7; 2,7 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 11,3, 7,4 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 9,7; 7,5 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 11,1; 9,9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H) 390 A
98 (S)-N-(5-metil- 4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-3fenoxi benzamida L/U ^NH /=0 Ch 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,56 (m, 3H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 7,13 - 7,37 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,91 (dt, J = 11,7; 8,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,60 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H) 389 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 215/337
200/302
99 3- benzil-N-((S)- 4- oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)piperidina-1carboxamida fz/0 N— 0^/ /IH /=0 \ #~NH (Mistura de diaste- reoisômeros) 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,93 (br. s., 1H), 7,02 - 7,34 (m, 9H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 10,8; 7,9 Hz, 1H), 4,23 - 4,44 (m, 2H), 3,69 - 3,93 (m, 2H), 2,64 - 2,85 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 2,34 - 2,48 (m, 2H), 1,51 - 1,72 (m, 3H), 1,17 - 1,40 (m, 1H), 0,99 - 1,17 (m, 1H) 380 D
100 (S)-5-(4clorobenzil)-N(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida Cl c5 o^/ NH -~\·* ° \ J >0 Ολ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; I, 6 Hz, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 2H), 7,19 - 7,38 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 4,84 (dt, J = II, 5; 8,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,63 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,31 (s, 3H) 412 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 216/337
201/302
101 (S)-1-benzil-5- metil-N-(5- metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida O N—/ O^N' ^>NH 0'7. J Z=o O-a 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,26 7,40 (m, 5H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,84 (dt, J = 11,5; 7,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,60 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) 391 F
102 (S)-5(ciclopentilmetil)-N-(6-fluoro8-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida .NH ο'Λ V-nh F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,17 (br. s., 1H), 10,03 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,86 (dt, J = 11,0; 7,6 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 9,9; 7,4 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 1,46 - 1,76 (m, 6H), 1,14 - 1,28 388,3 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 217/337
202/302
(m, 2H)
103 3-benzil-N-((S)- 5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)pirrolidina-1carboxamida /ih /=0 0a Diastereoisômero único. A estereoquímica absoluta no C3 pirrolidina é desconhecida. 1H NMR (CDCl3) δ: 7,27 - 7,34 (m, 4H), 7,15 - 7,26 (m, 5H), 5,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,88 (dt, J = 11,2; 7,0 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 9,7; 7,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 11,2; 9,7 Hz, 1H), 3,44 - 3,55 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 3,01 - 3,09 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,54 (m, 1H), 1,96 - 2,06 (m, 1H), 1,61 - 1,71 (m, 1H) 380 D
104 3-benzil-N-((S)- 5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3- /ih cX\ /=0 0a Diastereoisômero 1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 - 7,34 (m, 4H), 7,15 - 7,26 (m, 5H), 5.27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 11,2; 7,0 Hz, 1H), 380 D
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 218/337
203/302
il)pirrolidina-1carboxamida único. A estereoquímica absoluta no C3 pirrolidina é desconhecida. 4,64 (dd, J = 9,7; 7,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 11,2; 9,7 Hz, 1H), 3,46 - 3,57 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,30 (td, J = 9,1; 7,3 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 9,6; 7,8 Hz, 1H), 2,67 - 2,74 (m, 2H), 2,43 - 2,56 (m, 1H), 1,94 - 2,06 (m, 1H), 1,60 - 1,72 (m, 1H)
105 N-((S)-5-metil4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-3fenoxipirrolidina-1carboxamida N~—/ /IH /=0 (Mistura de diastereoisômeros) 1H NMR (DMSO-de) δ: 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,18 - 7,33 (m, 5H), 6,90 - 6,99 (m, 3H), 6,38 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (br. s., 1H), 4,54 - 4,66 (m, 1H), 4,36 - 4,45 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 1H), 3,37 - 3,62 (m, 4H), 3,30 e 3,28 (dois s, 3H), 2,03 - 2,19 (m, 2H) 382 D
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 219/337
204/302
106 (S)-1-((1Hpirazol-1il)metil)-5-metilN-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida / nO M'' n—1 0 \ ,__( /=0 ζΧ 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = I, 3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,5; 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,36 (m, J = 14,7, 7,4, 7,4, 1,9 Hz, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 6,41 - 6,47 (m, 3H), 6,30 - 6,35 (m, 1H), 4,83 (dt, J = II, 4; 8,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,57 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 9,9; 7,7 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) 381 F
107 (S)-1-benzil-5metil-N-(2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1 H-pirazol-3carboxamida o Ocw'N μ. /=0 Ç NH 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,41 (m, 5H), 7,09 - 7,22 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,34 (dt, J = 11,5; 7,8 Hz, 1H), 2,64 - 2,85 (m, 2H), 375 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 220/337
205/302
2,37 - 2,49 (m, 1H), 2,13 - 2,30 (m, 4H)
108 (S)-3-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-5carboxamida ^NH o^A /=0 Οά 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,22 (br. s., 1H), 8,11 (br. s., 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,36 (m, 8H), 6,41 (br. s., 1H), 4,83 (dt, J = 11,4; 7,8 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,35 - 4,42 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,31 (s, 3H) 377 F
109 (S)-5-metil-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1-((2oxopiridin1(2H)-il)metil)1H-pirazol-3carboxamida O / n-Á 0 oAN’ /^NH ° \ 0-a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 6,9; 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,21 - 7,36 (m, 3H), 6,40 - 6,47 (m, 2H), 6,33 (td, J = 6,8; 1,3 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,83 (dt, J = 11,4; 8,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,56 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 408 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 221/337
206/302
9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H)
110 (S)-5-metil-N- (5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1-(4metilbenzil)- 1 H-pirazol-3carboxamida O £ 0¾^ N ^/•NH 0 \ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; I, 6 Hz, 1H), 7,21 7,37 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,84 (dt, J = II, 5; 7,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 11,4; 9,9 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) 405 F
111 (S)-1-((3,5dimetil-1Hpirazol-1il)metil)-5-metilN-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze / ox^ *NH óY 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,22 7,36 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,81 (dt, J = 11,3; 7,8 Hz, 1H), 409 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 222/337
207/302
pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida 4,37 - 4,55 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 2,07 (s, 3H)
112 (S)-3-(4metilbenzil)-N(4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-5carboxamida ó -N / HN __/ /IH /®O \ #NH 1H NMR (DMSO-de) δ: 13,18 (br. s., 1H), 10,13 (s, 1H), 8,10 (br. s., 1H), 7,02 7,27 (m, 8H), 6,37 (br. s., 1H), 4,72 4,87 (m, 1H), 4,34 4,53 (m, 2H), 3,93 (br. s., 2H), 2,27 (s, 3H) 377 F
113 (S)-1-benzil-5metil-N-(4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida O \ N-A oy^N' >NH op /==0 Λ V-nih 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,42 (m, 3H), 7,09 - 7,19 (m, 6H), 6,52 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,81 (dt, J = 10,4; 7,2 Hz, 1H), 4,40 - 4,53 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) 377 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 223/337
208/302
114 (S)-5-metil-N- (5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1-(2metilbenzil)- 1 H-pirazol-3carboxamida o r N-7 oy^N' NH 0 \ J >0 Οχ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,07 7,38 (m, 6H), 6,53 (s, 1H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,83 (dt, J = 11,5; 7,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,57 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 9,9; 7,7 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H) 405 F
115 (S)-1-(2,5difluorobenzil)5-metil-N-(5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida F. O o^N' >nh J /=0 / V-N VT \ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,21 7,38 (m, 5H), 6,76 (ddd, J = 8,8; 5,6; 3,1 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,83 (dt, J = 11,4; 8,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,57 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) 427 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 224/337
209/302
116 (S)-1-benzil-5metil-N-(1metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1 H-pirazol-3carboxamida O N—/ O^N' NH J /=o Q-a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,42 (m, 7H), 7,12 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,34 (dt, J = 11,5; 7,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,63 2,80 (m, 2H), 2,35 (tt, J = 12,8; 7,4 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,06 2,20 (m, 1H) 389 F
117 (S)-5-metil-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1-((6metilpiridin-3il)metil)-1Hpirazol-3carboxamida , d ONH do 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,21 7,36 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,84 (dt, J = 11,4; 7,8 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 11,5; 10,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,8, 7,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) 406 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 225/337
210/302
118 (S)-5-metil-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1fenetil-1Hpirazol-3carboxamida ^.NH >0 0a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; I, 6 Hz, 1H), 7,20 7,37 (m, 6H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,85 (dt, J = II, 4; 8,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,60 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H) 405 F
119 5-metil-N-((S)- 5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1-(1feniletil)-1Hpirazol-3carboxamida N \__- /=^° 0a (Mistura de diaste- reoisômeros) 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,07 (dd, J = 7,9; 2,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 6H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,68 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,81 4,91 (m, 1H), 4,57 (ddd, J = 11,4; 9,9; 4,3 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,17 (s, 405 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 226/337
211/302
3H), 1,85 (dd, J = 6,8 3,8 Hz, 3H, na verdade dois dupletos de diastereoisômeros)
120 (S)-5-metil-N(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1-((2metilpirimidin- 5-il)metil)-1Hpirazol-3carboxamida n-\ ( / O^/^ ^NH o^^\ >O 0a 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,60 (s, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,83 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 11,4; 9,9 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) 407 F
121 (S)-1-(3,5difluorobenzil)5-metil-N-(5metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida F J F ir «NH 0^ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8; I, 8 Hz, 1H), 7,17 - 7,37 (m, 4H), 6,78 6,88 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,84 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = II, 4; 9,9 Hz, 1H), 427 v
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 227/337
212/302
4,41 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)
122 (S)-1-(2fluorobenzil)-5metil-N-(5metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida .N o^/ JMH (RR /==0 CR 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,15 - 7.44 (m, 6H), 6,93 (td, J = 7,7; 1,5 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4,83 (dt, J = 11,5; 7,8 Hz, 1H), 4,48 - 4,58 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) 409 F
123 (S)-1-(3,4difluorobenzil)5-metil-N-(5metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida F .N IR /IH Cr 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,52 (m, 2H), 7,20 - 7,37 (m, 4H), 6,96 (ddd, J = 6,1; 4,0; 2,0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,84 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 4.50 - 4,59 (m, 1H), 427 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 228/337
213/302
4,41 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H)
124 (S)-l-benzil-N(1-metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1 H-pirazol-4carboxamida o C N— /^° 0a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,20 7,43 (m, 9H), 5,35 (s, 2H), 4,37 (dt, J = 11,2; 8,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 2,74 (m, 2H), 2,12 2,23 (m, 2H) 375 F
125 (S)-3-(4fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-5carboxamida F ó ,N / HN __/ Cr 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,23 (br. s., 1H), 8,09 (br. s., 1H), 7,50 (dd, J = 7,5; 1,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 5H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 6,37 (br. s., 1H), 4,83 (dt, J = 11,3; 8,0 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,7; 7,9 Hz, 1H), 3,98 (br. s., 2H), 3,31 (s, 3H) 395 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 229/337
214/302
126 (S)-1-(2,4difluorobenzil)5-metil-N-(5metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida V\/F OO /JH oV /*0 Cr\ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,20 7,37 (m, 4H), 7,00 - 7,15 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,83 (dt, J = 11,5; 7,8 Hz, 1H), 4,48 - 4,56 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) 427 F
127 (S)-1-(2fluorobenzil)-5metil-N-(2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-pirazol-3carboxamida Q J F ^NH /*=0 Qjy· nh 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,99 (br. s., 1H), 7,78 - 7,94 (m, 1H), 7,11 - 7,48 (m, 6H), 6,88 - 7,10 (m, 2H), 6,50 (br. s., 1H), 5,43 (br. s., 2H), 4,25 - 4,42 (m, 1H), 2,64 - 2,85 (m, 2H), 2,38 - 2,61 (m, 4H), 2,05 - 2,22 (m, 1H) 393 F
128 (S)-3-(2,4difluorobenzil)N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5- F ó HN'V-V F /IH /=0 0a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,22 (br. s., 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,40 413 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 230/337
215/302
tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-5carboxamida (m, 5H), 7,06 (td, J = 8,5; 1,8 Hz, 1H), 6,41 (br. s., 1H), 4,83 (dt, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,31 (s, 3H)
129 (S)-1-(2fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-4carboxamida Q Γ N-'' 0=^7^7 ^NH /=0 0a 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,37 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8; 1,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 7,18 - 7,36 (m, 6H), 5,42 (s, 2H), 4,89 (dt, J = 11,7; 8,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,48 (m, 2H), 3,30 (s, 3H) 395 F
130 (S)-3-benzil-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-5carboxamida o .N / HN __f /IH /==o 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,13 (s, 1H), 8,19 (br. s., 1H), 7,10 - 7.36 (m, 10H), 6,44 (br. s., 1H), 4,80 (dt, J = 10,2; 7,4 Hz, 1H), 4.37 - 4,51 (m, 2H), 3,99 (s, 2H) 363 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 231/337
216/302
131 (S)-N-(5-metil- 4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1-(4metilbenzil)- 1 H-pirazol-4carboxamida /ih /=0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,37 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 4,83 - 4,94 (m, 1H), 4,30 - 4,49 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) 391 F
132 (S)-1-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirrol-3carboxamida ο Í^XN—J /IH Ox 'X 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,91 - 7,98 (m, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 8H), 6,86 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,8; 1,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,88 (dt, J = 11,9; 8,2 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 11,8; 9,8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H) 773 (2M + Na) F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 232/337
217/302
133 (S)-1-(2,5difluorobenzil)5-metil-N-(2oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1 H-pirazol-3carboxamida R Q / F v N— /IH /==0 \ —NH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,99 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 4H), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,7; 5,6; 3,3 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,33 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 2,64 - 2,82 (m, 2H), 2,37 - 2,48 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (td, J = 12,0; 7,7 Hz, 1H) 411 F
134 (S)-1-benzil-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1H-pirrol-3carboxamida O y n--' JNH >O —NH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,80 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 - 7,44 (m, 8H), 7,11 - 7,17 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,48 - 6,54 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,32 - 4,46 (m, 1H), 2,64 - 2,80 (m, 2H), 2,24 (td, J = 9,6; 5,6 360 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 233/337
218/302
Hz, 2H)
135 (S)-3-(4fluorobenzil)-N(4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-5carboxamida F ó ,N / HN ·\__/ ^NH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,21 (br. s., 1H), 10,13 (br. s., 1H), 8,11 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,36 (m, 8H), 6,40 (br. s., 1H), 4,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,53 (m, 2H), 3,99 (br. s., 2H) 381 F
136 (S)-2-(2,5difluorobenzil)N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-2Htetrazol-5carboxamida F, Q NH >O 0a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,56 (m, 2H), 7,22 - 7,41 (m, 5H), 6,09 (s, 2H), 4,88 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 9,5; 8,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H) 415 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 234/337
219/302
137 (S)-4-butoxi-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il) picolinamida 5 K/% 0^/ SNH ó< 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,5; 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 5,8; 2,8 Hz, 1H), 4,86 (dt, J = 11,2, 7,8 Hz, 1H), 4,44 - 4,60 (m, 2H), 4,12 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,66 - 1,78 (m, 2H), 1,43 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 370 F
138 (S)-4(ciclopentiloxi)N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il) picolinamida o^/ ^nh σ·-· 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 7,39 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 5,5; 2,5 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,86 (dt, J = 382 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 235/337
220/302
11,1; 8,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,61 (m, 2H), 3,34 (br. s., 3H), 1,86 - 2,03 (m, 2H), 1,51 - 1,77 (m, 6H)
139 (S)-2-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-2Htetrazol-5carboxamida o ,N / Γ / O^Z^ JNH O^U Q-ά 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,45 (m, 8H), 6,03 (s, 2H), 4,87 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,8; 8,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H) 379 F
140 (S)-1-benzil-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Himidazol-4carboxamida o zn-a JNH O^U >O U \—NH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,17 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,03 - 7,24 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 4,71 - 4,84 (m, 1H), 4,38 - 4,48 (m, 2H) 363 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 236/337
221/302
141 (S)-1-benzil-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-1 H-imidazol4-carboxamida O '/V-' ^nh 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,01 (s, 1H), 7,83 - 7,92 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 7H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,32 (dt, J = 11,4; 7,9 Hz, 1H), 2,65 - 2,84 (m, 2H), 2,40 - 2,50 (m, 1H), 2,10 (td, 1H) 361 F
142 (S)-N-(5-metil- 4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1-(4metilbenzil)1H-1,2,3triazol-4carboxamida O /N 7 ^NH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,66 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 2H), 7,17 - 7,36 (m, 6H), 5.60 (s, 2H), 4,86 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,7; 7,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) 392 F
143 (S)-1-(4fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5- F ó /IH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,70 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; 1,4 396 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 237/337
222/302
tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-4carboxamida Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4; 5,6 Hz, 2H), 7,18 - 7,37 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,86 (dt, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,7; 7,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H)
144 (S)-2-(2,5difluorobenzil)N-(4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-2Htetrazol-5carboxamida F. O F O=^N' /IH \ #~nh 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,17 (s, 1H), 9,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,51 (m, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,09 - 7,19 (m, 4H), 6,10 (s, 2H), 4,80 4,90 (m, 1H), 4,57 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,45 (dd, 1H) 401 F
145 (S)-2-benzil-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-2Htetrazol-5carboxamida o ^NH r-Á / 0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,17 (s, 1H), 9,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 5H), 7,10 - 7,18 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 4,86 (dt, J = 10,5; 7,3 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 10,7 Hz, 365 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 238/337
223/302
1H), 4,45 (dd, 1H)
146 (S)-5-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1,3,4oxadiazol-2carboxamida ^nh /=° 0a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,43 (br. s., 1H), 7,52 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,41 (m, 8H), 4,80 (br. s., 1H), 4,65 (dd, J = 11,6; 9,9 Hz, 1H), 4,35 - 4,45 (m, 3H), 3,31 (s, 3H) 379 F
147 (S)-5-benzil-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1,3,4oxadiazol-2carboxamida /=° γ\-νη 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,17 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 5H), 7,11 - 7,17 (m, 4H), 4,79 (dt, J = 10,5; 7,3 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 10,5; 6,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H) 365 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 239/337
224/302
148 (S)-3-benzil-N(4-cloro-5metil-6-oxo6,7,8,9tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b] [1,4]diazepin7-il)-1 H-pirazol5-carboxamida O ,N / HN ___/ ην^ύ nA ,f0 nA, 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,23 (br. s., 1H), 8,22 - 8,31 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (br. s., 1H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 3H), 6,41 (br. s., 1H), 4,80 - 4,92 (m, 1H), 3,99 (br. s., 2H), 3,64 (br. s., 1H), 3,39 - 3,50 (m, 1H), 3,17 (s, 3H) 412 F
149 (S)-3-benzil-N- (4-cloro-6-oxo6,7,8,9tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b] [1,4]diazepin7-il)-1H-pirazol5-carboxamida O ,N / HN ___/ yH HN^A dr 0 N--\ Cl 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,24 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,37 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 4,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,59 - 3,69 (m, 1H), 3,42 - 3,53 (m, 1H) 398 F
150 (S)-1-(3fluorobenzil)-N(4-oxo-2,3,4,5tetrahidroben- R O y 7 r w /IH y° 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,14 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (q, 382 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 240/337
225/302
zo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1H- 1,2,3-triazol-4carboxamida J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 - 7,28 (m, 7H), 5,70 (s, 2H), 4,77 - 4,92 (m, 1H), 4,48 - 4,61 (m, 1H), 4,39 - 4,48 (m, 1H)
151 (S)-5-benzil-N- (5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1,2,4oxadiazol-3carboxamida o .O ) LX JNH ο^Ύ Λο Q-ά 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8; I, 8 Hz, 1H), 7,21 7,41 (m, 8H), 4,84 (dt, J = 11,4; 7,9 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = II, 5; 10,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H) 379 F
152 (S)-3-benzil-N- (6-oxo-6,7,8,9tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b] [1,4]diazepin- 7-il)-1 H-pirazol5-carboxamida ο .Ν / HN __/ /1Η dy 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,22 (br. s., 1H), 10,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (br. s., 1H), 7,95 - 8,04 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,20 - 7,28 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 4,55 4,65 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,54 - 3,63 (m, 364 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 241/337
226/302
1H), 3,38 - 3,48 (m, 1H)
153 (S)-3-benzil-N- (5-metil-6-oxo6,7,8,9tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b] [1,4]diazepin7-il)-1 H-pirazol5-carboxamida O .N / HN v__/ ^NH o 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,08 (br. s., 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 7,19 - 7,36 (m, 6H), 6,44 (s, 1H), 4,78 4,89 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,55 - 3,70 (m, 2H), 3,33 (s, 3H) 378 F
154 (S)-1-benzil-N- (5-metil-6-oxo6,7,8,9tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b] [1,4]diazepin7-il)-1H-1,2,4triazol-3carboxamida O ,<.nh r 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,10 (br. s., 1H), 8,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 - 8,49 (m, 2H), 7,30 - 7,43 (m, 5H), 5,51 (s, 2H), 4,82 - 4,89 (m, 1H), 3,58 - 3,71 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) 379 F
155 (S)-5-benzil-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1,2,4- O o^7~~n ^NH Λ*0 r nh 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,17 (s, 1H), 9,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,46 (m, 9H), 4,76 - 4,89 (m, 1H), 365 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 242/337
227/302
oxadiazol-3carboxamida 4,37 - 4,61 (m, 4H)
156 (S)-5- (difluoro(fenil)metil)- N-(4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida M-0 JMH /=\ /==o Onh 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,34 (t, 1 H) 4,79 (dd, J=10,36; 6,57 Hz, 1 H) 5,09 (dt, J=10,55; 6,60 Hz, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 7,05 - 7,10 (m, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, 3 H) 7,45 - 7,68 (m, 5 H) 7,83 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 400 A
157 (S)-5- (difluoro(fenil)metil)- N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3il)isoxazol-3carboxamida o JMH /=\ Λ=ο 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,46 (s, 3 H) 4,28 (dd, J=11,12; 9,85 Hz, 1 H) 4,76 (dd, J=9,85; 7,33 Hz, 1 H) 5,04 (dt, J=11,12, 7,07 Hz, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 7,18 - 7,32 (m, 5 H) 7,45 - 7,56 (m, 3 H) 7,56 - 7,64 (m, 2 H) 7,83 (d, J=6,82 Hz, 1 414 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 243/337
228/302
H)
158 (S)-5-(3bromobenzil)N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida Br\ rs H \s=/ Oi/ NH 0 \ ,__/ /=o cx 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,34 (s, 3 H) 3,91 (s, 2 H) 4.21 (dd, J=11,37; 9,85 Hz, 1 H) 4,59 (dd, J=9,85; 7,58 Hz, 1 H) 5,06 (dt, J=11,49; 7,64 Hz, 1 H) 6,43 (s, 1 H) 7,00 - 7.21 (m, 6 H) 7,21 7,32 (m, 2 H) 8,07 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 12,45 (br. s., 1 H) 455 A
159 (S)-5-(4bromobenzil)N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida Br X H \=/ N'V/ If OsZ NH 0 \ J >O cx 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,31 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,39 (dd, J=9,60; 7.83 Hz, 1 H) 4,52 (t, J=10,74 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=11,62 Hz, 1 H) 6,38 (s, 1 H) 7,09 - 7,40 (m, 5 H) 7,43 - 7,62 (m, 3 H) 455 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 244/337
229/302
8,08 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 13,22 (s, 1 H)
160 5-benzil-N-(7bromo-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)isoxazol-3carboxamida N'° / Λ ,<.NH >----- z=\ „ / l)— NH 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,02 2,75 (m, 2 H) 2,77 3,09 (m, 2 H) 4,12 (s, 2 H) 4,66 (dt, J=11,18; 7,67 Hz, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 6,91 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,23 - 7,39 (m, 5 H) 7,39 - 7,49 (m, 3 H) 7,68 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 442 F
Exemplo 161 (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure BR122017002951A2_D0305
DIPEA
CH2CI2
Figure BR122017002951A2_D0306
Figure BR122017002951A2_D0307
Figure BR122017002951A2_D0308
[0325]Preparo 1: O composto do título foi preparado via acoplamento da amina e do ácido apropriados empregando o Método H.
[0326]Preparo 2: A uma solução de (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin2(3H)-ona (50 g, 284 mmol), ácido 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (72,1 g, 355 mmol) em diclorometano (1500 mL), adicionou-se DIPEA (173 mL, 993 mmol) a
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 245/337
230/302 °C. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos e 2,4,6-trióxido de 2,4,6tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (236 mL, 397 mmol) foi adicionado lentamente a 15 °C. A reação foi agitada durante a noite. O sólido resultante foi filtrado e o sólido foi lavado com DCM. O sólido foi seco sob vácuo a 50 °C durante a noite. Para filtração, o sólido foi concentrado em evaporador rotativo, e ao resíduo pegajoso, adicionou-se bastante água fria e, durante a agitação, o sólido branco lentamente precipitado foi coletado e lavado com água e éter etílico. O sólido foi seco sob vácuo a 50 °C por 3 dias para fornecer o produto (S)-5-benzil-N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Recuperação total: 102 g, 282 mmol, 99% de rendimento). 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,18 - 7,48 (m, 8H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,97 (m 1H), 2,77 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,23 (m, 1H). MS (m/z) 362 (M+H+).
[0327]A uma solução de (S)-5-benzil-N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (35 g, 97 mmol) em DMA (700 mL), adicionou-se NCS (14,87 g, 111 mmol) a 0 °C. Após 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida para RT e continuou agitada por 5 horas. Adicionou-se uma segunda porção de NCS (3,88 g, 29,1 mmol) à mistura de reação e a agitação continuou por 24 horas adicionais. Uma terceira porção de NCS (1,293 g, 9,68 mmol) foi então adicionada e a solução foi agitada a RT por 16 horas mais. A reação foi então interrompida com água fria. O sólido branco foi coletado por filtração e lavado 3 vezes com água para fornecer (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (36 g, 91 mmol, 94% de rendimento). O produto foi seco ao ar durante a noite. Uma purificação adicional foi conseguida suspendendo (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (10 g, 25,3 mmol) em metanol quente (500 mL) por 1 hora. A solução foi então resfriada para RT, filtrada e o sólido lavado duas vezes com metanol (75 mL) para fornecer o produto (7 g, 70% de ren
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 246/337
231/302 dimento). 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,06 (s, 1H), 8,31 (br. s., 1H), 7,44 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 7H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,32 (dt, J=11,5; 7,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,37-2,49 (m, 1H), 2,25 (br. s., 1H). MS (m/z) 396/398 (M+H+).
[0328]Os compostos a seguir foram preparados via acoplamento da amina e do ácido, apropriados empregando o método indicado.
162 (S)-5-benzil-N(7-bromo-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin3-il)-1H-pirazol3-carboxamida H \=/ yV cw NH .—- > J 7=0 p y-NH 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,17 (m, 1 H) 2,65 (m, 1 H) 2,72 - 2,81 (m, 1 H) 2,86 - 3,00 (m, 1 H) 4,03 (s, 2 H) 4,55 (dd, J=11,62; 8,08 Hz, 1 H) 6,47 (s, 1 H) 7,01 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=7,58 Hz, 3 H) 7,30 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 7,46 (dd, J=8,46; 2,15 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 440 F
163 (S)-5-benzil-N(7-bromo-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4triazol-3- o N'Ny7 ογ-ΝΗ J z=o X— NH Br-'yZ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 - 2,80 (m, 2 H) 3,39 (m, 2 H) 4,12 (br. s., 2 H) 4,24 - 4,42 (m, 1 H) 6,99 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,16 - 442 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 247/337
232/302
carboxamida 7,41 (m, 5 H) 7,47 (dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 10,06 (s, 1 H)
164 (S)-5-benzil-N- (6-fluoro-8metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida _ JMH Ro __/ y-NH F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14.38 (br. s., 1H), 10,02 (s, 1H), 8,42 (br. s., 1H), 7,21 - 7.38 (m, 5H), 7,00 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,85 (dt, J = 11,1; 7,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,68 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 9,9; 7,4 Hz, 1H), 4,13 (br. s., 2H), 2,30 (s, 3H) 396,2 F
165 (S)-5-benzil-N- (7-ciano-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida O N J N 7-nh °=( NH 1 7° rí^NH X Γ NC^5^ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (m, 2 H) 2,62 2,87 (m, 2 H) 4,12 (br. s., 2 H) 4,23 - 4,48 (m, 1 H) 7,19 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,21 7,39 (m, 5 H) 7,75 (dd, J=8,21; 1,89 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=1,77 387 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 248/337
233/302
Hz, 1 H) 8,30 (br. s., 1 H) 10,38 (s, 1 H)
166 (S)-5-benzil-N(2-oxo-7-(1 Htetrazol-5-il)2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida o^\ NH / \=^° r Y n< 1 Vnh 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 - 2,39 (m, 1 H) 2,44 (m, 1 H) 2,75 2,85 (m, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 4,39 (dt, J=11,37; 7,83 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,20 - 7,38 (m, 5 H) 7,91 (dd, J=8,21; 1,89 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 8,32 (br. s., 1 H) 10,12 (s, 1 H) 430 F 1
167 (S)-5-benzil-N(2-oxo-7-(1Hpirazol-4-il)2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida °^A NH / X^o XJ Cji N— H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 1,80 - 1,96 (m, 1 H) 1,97 - 2,11 (m, 1 H) 2,11 - 2,27 (m, 1 H) 3,35 (s, 2 H) 3,82 (dd, J=11,49; 7,96 Hz, 1 H) 6,29 (d, J=8,08 428 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 249/337
234/302
Hz, 1 H) 6,38 - 6,59 (m, 5 H) 6,65 - 6,82 (m, 2 H) 7,19 (br. s., 2 H)
168 5-benzil-N-(1- metil-2-oxo-7- (2,2,2-trifluoro- 1,1- dihidroxietil)- 2,3,4,5- tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin- 3-il)-1 H-pirazol- 3-carboxamida H n'nv_/ tf 0^/ NH ,__í )=O HC> PHy y-N. y-AU' x f3c 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,11 (m, 2 H) 2,51 - 2,70 (m, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 4,00 (s, 2 H) 4,68 (dt, J=11,56; 7,86 Hz, 1 H) 6,50 (s, 1 H) 7,14 7,32 (m, 6 H) 7,37 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,05 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 489 F
169 (S)-5-benzil-N(5-metil-7-(5metil-1,3,4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida o o^NH d-r 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,38 (br. s., 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,3; 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 7,37 (m, 5H), 4,91 (dt, J = 11,5; 7,8 Hz, 1H), 4,62 - 4,81 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 9,4; 7,9 460,2 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 250/337
235/302
Hz, 1H), 4,14 (br. s., 2H), 3,39 (s, 3H), 2,61 (s, 3H)
170 (S)-l-benzil-N- (7-bromo-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin3-il)-1H-1,2,4triazol-3carboxamida O n^n-7 o^An' NH .— .__{ /=0 Γ\- NH ΒγΆΑ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (t, J=11,62 Hz, 1 H) 2,37 - 2,48 (m, 1 H) 2,63 - 2,79 (m, 2 H) 4,32 (dt, J=11,43; 7,80 Hz, 1 H) 5,48 (s, 2 H) 6,99 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,27 - 7,42 (m, 5 H) 7,47 (dd, J=8,46; 2,40 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 10,07 (s, 1 H) 442 F
171 N-[(3S)-7deutério -1- metil-2-oxo- 2,3,4,5tetrahidro-1H-1benzazepin-3il]-5-(fenilmetil)- 1 H-pirazol-3- H \=/ N'Nx7 ογ NH d /=0 r y-N χ 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,10 - 2,21 (m, 1 H) 2,54 (br. s., 1 H) 2,68 2,81 (m, 1 H) 2,86 (dd, J=13,26; 7,96 Hz, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 4,52 (dd, 376 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 251/337
236/302
carboxamida J=11,62; 7,83 Hz, 1 H) 6,45 (br. s., 1 H) 7,23 (d, J=7,33 Hz, 3 H) 7,26 - 7,35 (m, 4 H) 7,35 - 7,44 (m, 2 H)
172 (R)-5-benzil-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepi n-3-il)isoxazol3-carboxamida O s^NH ONH 1H NMR (CDCh) δ: 7,80 (br. s., 1H), 7,70 (dd, J = 7,7; 1,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,60 (m, 1H), 7,18 -7,48 (m, 5H), 7,14 (dd, J = 7,8; I, 3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,86 (dt, J = II, 7; 7,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,98(dd, J = 11,1; 6,6 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 11,4 Hz, 1H) 380 A
173 (S)-3-butoxi-N- (4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3il)benzamida o NH s'-— 0 \ /=0 λ yNH 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,08 (br. s., 1H), 8,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 7,16 (br. s., 6H),4,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,67 (m, 2H), 4,02 (br. s., 355 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 252/337
237/302
2H), 1,72 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,30 - 1,56 (m, 2H),0,77 - 1,06 (m, 3H)
174 (S)-5-(4- metoxibenzil)-N(4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)tiofeno-2carboxamida 0— O^NH CÃh 0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,07 (s, 1H), 8,52 8,69 (m, 1H), 7,69 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,05 7,28 (m, 6H), 6,78 7,01 (m, 3H), 4,67 4,94 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) 409 F
175 (R)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepi n-3-il)-3fenoxibenzamida o ___ .NH /=\ 7=0 n— n 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,75 (m, 4H), 6,92 - 7,55 (m, 8H), 4,58 (dt, J = 12,1; 7,4 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 11,4; 7,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H) 405 A
176 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5-(4metilbenzil)-1 H- O °;=Λ==/ NH ° \ .__( 7=0 0a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,18 (br. s., 1H), 8,40 - 8,72 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6; 1,8 Hz, 1H), 7,01 - 391 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 253/337
238/302
pirazol-3- carboxamida 7,40 (m, 6H), 6,34 (br. s., 1H), 5,76 (s, 1H), 4,72 - 5,01 (m, 1H), 4,25 - 4,68 (m, 2H), 3,93 (br. s., 3H), 2,26 (s, 3H)
177 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5-pentil- 1 H-pirazol-3carboxamida H ,—' n'V 'fJr NH 0 \ ,__( /=0 Λ \-N | 1H NMR (DMSO-de) 13,04 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,41 (m, 3H), 6,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,97 (m, 1H), 4,28 - 4,64 (m, 2H), 2,49 - 2,56 (m, 3H), 1,46 - 1,80 (m, 2H), 1,12 - 1,43 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 357 F
178 (S)-1-(2iodobenzil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-3- o O^N' NH 0 \ .__/ )=O 0a 1H NMR (DMSO-de) 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 - 8,01 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,45 (m, 4H), 7,11 (td, J = 7,7; 1,5 Hz, 1H), 6,65 - 6,83 (m, 2H), 503 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 254/337
239/302
carboxamida 5,45 (s, 2H), 4,85 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 11,5; 10,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,16 - 3,40 (m, 3H)
179 (S)-3-(4metoxifenetil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)isoxazol5-carboxamida AJT J o 0 Λ NH __A 1 /=° ς/Γx 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8; 1,8 Hz, 1H), 6,96 - 7,41 (m, 5H), 6,75 - 6,97 (m, 3H), 4,83 (dt, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4.31 - 4,68 (m, 2H), 3,64 - 3,78 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2,83 - 3,07 (m, 4H) 422 F
180 (S)-5-isobutil-N- (5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)isoxazol3-carboxamida °y NH y Áo 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7; I, 6 Hz, 1H), 7,10 - 7,44 (m, 3H), e,58 (s, 1H), 4,85 (dt, J = II, 6; 8,0 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 11,6; 9,9 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 344 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 255/337
240/302
9,7; 7,7 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,71 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,00 (dt, J = 13,5; 6,8 Hz, 1H), 0,91 (d, 6H)
181 (S)-5-isobutil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida N'\J °y NH A /=0 Γ V-N x 1H NMR (DMSO-de) 13,04 (br. s., 1H), 8,09 (br. s., 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,43 (m, 3H), 6,39 (br. s., 1H), 4,84 (dt, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,65 (m, 2H), 2,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,88 (dt, J = 13,6; 6,8 Hz, 2H), 1,09 - 1,41 (m, 1H), 0,67 - 1,06 (m, 6H) 343 F
182 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5-propil- 1 H-pirazol-3carboxamida lA__/ L/ °y NH ° \ A CH 1H NMR (DMSO-d6) 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; I, 9 Hz, 1H), 7,16 - 7,44 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,84 (dt, J = II, 5; 7,9 Hz, 1H), 4,25 - 4,67 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,58 (t, J 329 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 256/337
241/302
= 7,4 Hz, 2H), 1,51 - 1,69 (m, 2H), 1,20 - 1,30 (m, 0H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
183 (S)-l-benzil-N- (5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-4carboxamida O -N / r 'n-7 NH 0 \ J /=0 1H NMR (DMSO-de) 8,17 - 8,45 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8; 1,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,43 (m, 9H), 5,28 - 5,47 (m, 2H), 4,89 (dt, J = 11,7; 8,3 Hz, 1H), 4,24 - 4,57 (m, 2H), 3,40 (br. s., 3H) 377 F
184 (S)-3-(aliloxi)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3il)benzamida X \\ JNH /=\ ΛΟ / n— n \J \ 1H NMR (DMSO-de) 8,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 - 7,65 (m, 8H), 5,93 - 6,21 (m, J = 17,3, 10,5, 5,2, 5,2 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 17,2; 1,6 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,5; 1,5 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 11,7; 8,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,73 (m, 3H), 4,41 (dd, J = 9,8; 7,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H) 353 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 257/337
242/302
185 (S)-3-butoxi-N- (5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3il)benzamida o ___.NH /=\ Áo VA \ 1H NMR (DMSO-d6) 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8; I, 8 Hz, 1H), 7,19 - 7,47 (m, 5H), 7,05 - 7,17 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,93 (dt, J = II, 8; 8,2 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 11,8; 10,0 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,9; 7,9 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,61 - 1,82 (m, 2H), 1,34 - 1,60 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 367 F
186 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-6-fenoxipicolinamida <3^ O oV5^ ____NH /=\ Xo VA \ 1H NMR (DMSO-d6) 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 - 8,11 (m, 1H), 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,61 (m,3H), 7,20 - 7,39 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,81 (dt, J = 11,4; 7,6 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 9,9; 7,6 390 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 258/337
243/302
Hz,1H), 4,37 (dd, J = 11,4; 10,1 Hz, 1H), 3,33 - 3,39 (m, 3H)
187 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-3-fenetil- 1 H-pirazol-5carboxamida O ηοΓ) NH /=O / >-N X 1H NMR (DMSO-d6) 13,09 (br. s., 1H), 8,06 (br. s., 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,39 (m, 8H),6,38 (br. s., 1H), 4,83 (dt, J = 11,2; 7,9 Hz, 1H), 4,25 - 4,62 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,92 (s, 4H) 391 A
188 (S)-N-(2-oxo- 2,3,4,5- tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin3-il)-3-fenetil- 1 H-pirazol-5carboxamida O 0>/= JMH J Λ0 Ç /NH 1H NMR (DMSO-d6) 13,09 (br. s., 1H), 8,06 (br. s., 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,39 (m, 8H), 6,38 (br. s., 1H), 4,83 (dt, J = 11,2; 7,9 Hz, 1H), 4,25 - 4,62 (m, 2H), 2,92 (s, 4H), 2,81-2,91 (m, 2H) 375 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 259/337
244/302
189 (S)-1-metil-N-(5- metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5(fenoximetil)- 1 H-pirazol-3carboxamida i Vr o==\ NH __> ° >o 1H NMR (DMSO-de) 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 - 7,61 (m, 9H), 6,76 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,84 (dt, J = 11,6; 7,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,66 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32 (d, J = 4,0 Hz, 2H) 407 F
190 (S)-5-benzil-N- (1-metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hben- zo[b][1,4]diazepi n-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida O __/ L/ 0%/ NH HN ξ / /=0 1H NMR (DMSO-d6) 13,19 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 7,46 (m, 9H), 6,37 (s, 1H), 5,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,85 4,20 (m, 3H), 3,65 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,36 3,56 (m, 1H), 3,33 (s, 3H) 376 F
191 (S)-5-(2fluorobenzil)-N(1-metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin3-il)-1 H-pirazol- O F NH J. /=0 / Y'N AT x 1H NMR (DMSO-d6) 13,19 (br. s., 1H), 7,91 (br. s., 1H), 6,83 - 7,68 (m, 7H), 6,29 (br. s., 1H), 4,22 - 4,47 (m, 1H), 3,86 - 4,20 (m, 2H), 3,33 (s, 393 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 260/337
245/302
3-carboxamida 3H), 2,57 - 2,87 (m, 2H), 2,14 (br. s., 2H)
192 (S)-5-(2fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida H \=< fr F O=-Z .NH __l /=o 0a 1H NMR (DMSO-de) 13,27 (br. s., 1H), 8,43 - 8,79 (m, 1H), 8,09 (br. s., 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01 - 7,41 (m, 6H), 6,32 (br. s., 1H), 4,75 - 4,97 (m, 1H), 4,25 4,66 (m, 2H), 4,01 (br. s., 2H), 3,34 (s, 3H) 395 A
193 (S)-5-benzil-N(5-oxo-3,4,5,6tetrahidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazoc in-4-il)isoxazol3-carboxamida o o>NH °\ QT 1H NMR (CDCl3) 7,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,07 - 7.47 (m, 7H), 6,32 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,56 - 4,88 (m, 2H), 3,93 4,25 (m, 3H), 2,26 - 2.48 (m, 1H), 1,98 2,20 (m, 1H) 378 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 261/337
246/302
194 (S)-5- ((metil(fenil) amino)metil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida V VJ O=( NH f 1H NMR (DMSO-d6) 13,27 (br. s., 1H), 7,85 - 8,22 (m, 1H), 6.42 - 7,68 (m, 9H), 6,36 (br. s., 1H), 4,83 (br. s., 1H), 4,28 4,74 (m, 4H), 3,17 - 3.42 (m, 3H), 2,69 (s, 3H) 406 A
195 (S)-1-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1H-1,2,3triazol-4carboxamida O μ'Λ / Ν' N-7 0%/ NH /·—* 0 \ .__( /=0 ζχ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,69 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,43 (m,8H), 5,66 (s, 2H), 4,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H),3,22 - 3,40 (m, 3H) 378 A
196 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5-(tiofen- sO N'Ny7 Ο^ΝΗ 0 \ J ζ=ο 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14.42 (br. s., 1H), 8.42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,45 384,1 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 262/337
247/302
2-ilmetil)-4H- 1,2,4-triazol-3- carboxamida (m, 4H), 6,93 - 7,02 (m, 2H), 4,78 - 4,88 (m, 1H), 4,59 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,24 - 4,47 (m, 3H), 3,32 (s, 3H)
197 (S)-5-(2fluorobenzil)-N(4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida H \=< F 0^/ NH 0 \ J 2=o ry-NH 1H NMR (DMSO-de) 13,26 (br. s., 1H), 10,12 (br. s., 1H), 8,11 (br. s., 1H), 6,96 - 7,48 (m, 9H), 6,34 (br. s., 1H), 4,78 (br. s., 1H), 4,29 - 4,63 (m, 2H), 4,02 (br. s., 2H) 381 A
198 (S)-2-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)oxazol-4carboxamida o .0 / L o^N 0 \ J 2=0 0^ 1H NMR (DMSO-de) 8.56 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,43 (m, 8H), 4,83 (dt, J = 11,6; 7,9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11,5, 10,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,20 - 3,38 (m, 3H) 378 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 263/337
248/302
199 5-metil-N-((S)-5- metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1((tetrahidrofuran-2-il)metil)- 1 H-pirazol-3carboxamida y N—' o^ZN' #NH J /=0 ο-λ 1H NMR (CDCl3) 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,98 - 7,39 (m, 3H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,97 - 5,40 (m, 1H), 4,51 - 4,85 (m, 1H), 3,94 - 4,47 (m, 3H), 3,64 - 3,94 (m, 1H), 3,44 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,21 2,42 (m, 3H), 2,05 (s, 2H), 1,63 - 1,95 (m, 2H), 1,18 - 1,41 (m, 2H) 385 A
200 (S)-1-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Himidazol-4carboxamida o qZ NH 0 \ J /=0 0a 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 7,6; 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,42 (m, 7H), 5,23 (s, 2H), 4,81 (dt, J = 11,2; 7,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,60 (m, 2H), 3,22 -3,43 (m, 3H) 377 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 264/337
249/302
201 (S)-5-(3fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida E O Ν'Ιχ ) oRR o-VNH /=\ Ao 1H NMR (DMSO-de) 13,23 (br. s., 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,43 (m, 4H), 6,91 - 7,16 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 4,72 - 4,97 (m, 1H), 4,27 - 4,63 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,15 3,43 (m, 3H) 395 A
202 (S)-5-(3fluorobenzil)-N(4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida E O ___JNH /=\ Ao Onh 1H NMR (DMSO-de) 13.22 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 7,58 (m, 2H), 6,94 - 7.22 (m, 6H), 6,43 (s, 1H), 4,71 - 4,94 (m, 1H), 4,37 - 4,54 (m, 2H), 4,02 (s, 2H) 381 A
203 (S)-5-benzil-N- (5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)tiofeno-2carboxamida o oZ5/ JMH o^v* /=\ Ao GM 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,15 -7,38 (m, 8H), 6,95 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,84 393 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 265/337
250/302
(dt, J = 11,7; 8,1 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 11,7; 10,0 Hz, 1H), 4,37(dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,30 (s, 3H)
204 (S)-1-(3fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Himidazol-4carboxamida R O λνη J 2=o 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (nenhum, 1H), 7,99 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,79(d, J = 1,01 Hz, 1H), 7,00 - 7,59 (m, 8H), 5,25 (s, 2H), 4,81 (dt, J = 8,02; 11,24 Hz, 1H), 4,32 4,57 (m, 2H),3,32 (d, J = 4,29 Hz, 3H) 395 A
205 (S)-1-(3fluorobenzil)-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin- 3-il)-1Himidazol-4carboxamida F O O^/ NH 0 \ ___( /=0 OVnh 1H NMR (DMSO-de) 9,83 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 - 8,13 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,69 - 7,57 (m, 7H), 5,76 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,23 - 4,50 (m, 1H), 2,61 - 2,84 (m, 2H), 2,13 - 2,37 379 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 266/337
251/302
(m, 2H)
206 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1-(4metilbenzil)-1Himidazol-4carboxamida Ó On·^ 0=/ NH ° \ .__( /=0 Oa 1H NMR (DMSO-d6) 7.97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = I, 3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,6; 1,8 Hz, 1H), 6.97 - 7,41 (m, 6H), 5,76 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,81 (dt, J = II, 2; 7,9 Hz, 1H), 4,21 - 4,59 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) 391 A
207 (S)-5-benzil-N(4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida o N'NyV ° \ J /=O çy-NH 1H NMR (DMSO-d6) 13,95 - 14,91 (m, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,51 (br. s., 1H), 7,08 - 7,52 (m, 7H), 4,80 (dt, J = 10,5; 7,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,64 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,51 (s, 3H) 364 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 267/337
252/302
208 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5-(4metilbenzil)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida O N'NyV O^~NH ° \ __/ /=0 ο-λ 1H NMR (DMSO-d6) 14,13 - 14,72 (m, 1H), 8,31 - 8,77 (m, 1H), 6.82 - 7,66 (m, 8H), 4.83 (dt, J = 11,6; 7,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,72 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,10 - 3,45 (m, 3H), 2,27 (s, 3H) 392 A
209 (S)-5-(4fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida F N'Ny_7 o^A~nh NH ° \ .__( )=O Qr\ 1H NMR (DMSO-d6) 14,08 - 14,88 (m, 1H), 8,48 (br. s., 1H), 6,84 - 7,75 (m, 8H), 4,83 (dt, J = 11,6; 7,9 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,00 - 3,47 (m, 3H) 396 A
210 (S)-5-(3fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3- ry? N'Ny-V O^NH ___,NH 0 \ J >o ON' 1H NMR (DMSO-d6) 14,09 - 14,89 (m, 1H), 8,50 (br. s., 1H), 6,75 - 7,62 (m, 8H), 4,83 (dt, J = 11,4; 7,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 4,16 396 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 268/337
253/302
carboxamida (s, 2H), 3,32 (s, 3H)
211 (S)-1-(3fluorobenzil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1H-1,2,3triazol-4carboxamida F O Μ-Λ / CN 0/ NH ° \ __( /=0 Q-a 1H NMR (DMSO-de) 8,72 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 - 7,65 (m, 8H), 5,68 (s, 2H), 4,87 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 11,6; 9,9 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 3,21 - 3,41 (m, 3H) 396 A
212 (S)-5-benzil-N(7-cloro-5-metil4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida O OyA O \ J >O Cl 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,93 15,01 (m, 1H), 8,22 - 8,73 (m, 1H), 7,66 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,06 -7,45 (m, 6H), 4,74 - 5,11 (m, 1H), 4,54 - 4,70 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 7,58; 9,85 Hz, 1H), 3,14 - 3,46 (m, 3H) 412 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 269/337
254/302
213 (S)-l-benzil-N- (7-cloro-5-metil4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Himidazol-4carboxamida O N^.z °y NH ° \ J /=° Cl 1H NMR (DMSO-d6) 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = I, 3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14 7,51 (m, 7H), 5,23 (s, 2H), 4,83 (dt, J = II, 4; 7,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,64 (m, 2H), 3,26 - 3,39 (m, 3H) 411 A
214 (S)-1-benzil-N(7-cloro-5-metil4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1H-1,2,3triazol-4carboxamida o m-N / UN^ °y NH ° \ J /=° Çy\ Cl 1H NMR (DMSO-d6) 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 7,52 (m, 6H), 5,66 (s, 2H), 4,88 (dt, J = 11,6; 8,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 11,5; 10,0 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 3,22 - 3,40 (m, 3H) 412 A
215 (S)-5-benzil-N(7-cloro-5-metil4-oxo-2,3,4,5tetrahidroben- H \=A Oc=y 0 \ U /=0 / >-N y# x Cl 1H NMR (DMSO-d6) 13,21 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 411 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 270/337
255/302
zo[b][1,4]oxazep in-3-il)-1Hpirazol-3carboxamida 7,06 - 7,51 (m, 5H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,84 (dt, J = 11,6; 7,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,67 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,18 - 3,41 (m, 3H)
216 (S)-N-(4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-3-fenoxi benzamida O O \ __( /=O íj Ns—NH 1H NMR (DMSO-de) δ: 10,06 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 2H), 7,09 - 7,24 (m, 6H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 4,81 - 4,93 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 11,5; 10,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 10,6; 7,0 Hz, 1H) 375 A
217 (S)-N-(4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5-pentil- 1 H-pirazol-3carboxamida \ NH 0-γΝΗ C^H ° 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,01 (br s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 7,18 (m, 4H), 6,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,764,83 (m, 1H), 4,39 4,49 (m, 2H), 2,60 (t, 343 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 271/337
256/302
J = 7,6 Hz, 2H), 1,59 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 - 1,36 (m, 4H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
218 (S)-N-(4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-3(fenilamino) benzamida X) HN X''' __anh o y=o Cjr 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,20 7,29 (m, 3H), 7,11 7,19 (m, 4H), 7,09 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 4,84 - 4,93 (m, 1H), 4,47 - 4,57 (m, 1H), 4,38 - 4,46 (m, 1H) 374 A
219 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5fenoxifuran-2carboxamida qXC H Ογγ θ y=O χΧΝχ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, 1H), 7,51 (dd, J = 1,77; 7,83 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 - 7,36 (m, 3H), 7,22 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 5,88 (d, J = 379 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 272/337
257/302
3,54 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 8,08; 11,62 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,85; 11,62 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 7,71, 9,98 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H)
220 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-3-(piridin2iloxi)benzamida X) •X /--aaNH 0 yo Ζ\,·Ν, XX 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,73 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,26; 4,80 Hz, 1H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,89 Hz, 1H), 7,50 7,57 (m, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 4,92 (dt, J = 8,12; 11,81 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 9,98; 11,75 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 7,71; 9,98 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H) 390 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 273/337
258/302
221 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-3(morfolino metil)benzamida %'o A...... __anh o y=0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,96 (br. s., 2H), 7,56 7,72 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 1,76; 7,78 Hz, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H), 4,94 (dt, J = 8,22; 11,67 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9,91; 11,67 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 7,91; 9,91 Hz, 1H), 4,36 (br. s., 1H), 3,79 - 4,04 (m, 2H), 3.59 - 3,77 (m, 3H), 3,32 (br. s, 5H) 396 A
222 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-3-(3(trifluorometil) fenoxi) benzamida .0 °γό ___a\NH θ 2=° xw 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,61 - 7,69 (m, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 457 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 274/337
259/302
2H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 4,91 (dt, J = 8,16; 11,80 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 10,04; 11,80 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 7,78; 9,79 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H)
223 (S)-3(ciclopentiloxi)N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3il)benzamida a __ΛΝΗ o y=o 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,64 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,76; 7,78 Hz, 1H), 7,33 - 7,43 (m, 3H), 7,32 (t, J = 2,51 Hz, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,10 (dt, J = I, 98; 7,59 Hz, 1H), 4,90 - 4,98 (m, 1H), 4,84 - 4,90 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 9,91; II, 67 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 7,78; 9,79 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,84 - 1,99 (m, 1H), 1,65 1,77 (m, 3H), 1,53 1,65 (m, 2H) 381 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 275/337
260/302
224 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-2-fenoxi isonicotinamida oAA J O y0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,27 7,37 (m, 2H), 7,21 7,27 (m, 2H), 7,13 7,19 (m, 2H), 4,91 (dt, J = 7,99; 11,81 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 10,11; 11,62 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 7,83; 9,85 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H) 390 A
225 (S)-5-(4bromofenoxi)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)furan-2carboxamida °A ..*nh O7 X° ó...... 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,60 7,66 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 1,76; 7,78 Hz, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (q, J = 2,76 Hz, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 1H), 5,96 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 8,16; 11,80 Hz, 459 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 276/337
261/302
1H), 4,54 (dd, J = 10,04; 11,54 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 7,78; 9,79 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,08 (s, 1H)
226 (S)-5-((4-metil- 1 H-pirazol-1il)metil)-N-(5metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)furan-2carboxamida 1 %------' χΝ/ θ4 cr 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,89; 7,71 Hz, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,84 (dt, J = 8,27; 11,75 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9,85, 11,62 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 7,71; 9,73 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,00 (s, 2H) 381 A
227 (S)-5-((3,5dimetilisoxazol4-il)metil)-N-(5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidroben- \=N __anh o y=o 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,76; 7,78 Hz, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 7H), 412 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 277/337
262/302
zo[b][1,4]oxazep in-3-il)tiofeno-2carboxamida 5,74 (s, 2H), 4,87 (dt, J = 8,03; 11,54 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 10,04; 11,54 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 7,91; 9,91 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,27 Hz, 1H)
228 (S)-2-benzil-N- (5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)tiazol-4carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 1,88; 7,65 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 7,29 - 7,37 (m, 4H), 7,27 (td, J = I, 88; 7,84 Hz, 1H), 4,86 (dt, J = 7,87; II, 36 Hz, 1H), 4,54 4,64 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 7,78; 9,79 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,08 (s, 1H) 394 A
229 (S)-2-(4bromobenzil)-N(5-metil-4-oxo2,3,4,5- Br\ Q ° /n=\ y 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, 1H), 7,51 (dd, J = 1,76; 7,78 Hz, 1H), 472 474 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 278/337
263/302
tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)tiazol-4carboxamida 7,20 - 7,36 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 7,91; 11,54 Hz, 1H), 4,47 - 4,56 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 7,91; 9,91 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 1,57 (dt, J = 7,59; 14,93 Hz, 2H), 1,29 (dq, J = 7,34; 14,87 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,40 Hz, 3H)
230 (S)-N-(5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-3-(ptoliloxi) benzamida ΛΝΗ θ y=° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J=8,53 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,03 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 3H), 7,17 (dd, J=1,63; 8,16 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,53 Hz, 2H), 4,90 (dt, J=8,06; 11,73 Hz, 1H), 4,56 (dd, J=10,04; 11,80 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=7,91; 403 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 279/337
264/302
9,91 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,30 (s,3H)
231 ((S)-5(ciclohexilmetil)N-(5-metil-7-(5metil-1,3,4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida N'\/ do nV Y 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,17 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 11,6; 7,7 Hz, 1H), 4,65 - 4,73 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 9,9; 7,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,61 - 2,68 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 0,90 - 1,76 (m, 11H) 466,3 F
232 (S)-5-benzil-N(2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4] diazepin-3il)isoxazol-3carboxamida o N'Ox_/^ o^/ hn-O O /=o / />—nh u 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,21 7,48 (m, 6 H), 7,07 7,17 (m, 1 H), 6,96 7,06 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 5,30 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 4,59 (dt, J=11,7; 7,2 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,47 3,69 (m, 2 H), 3,14(t, 363 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 280/337
265/302
J=7,2 Hz, 1 H),
233 (S)-5-benzil-N(1-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b][1,4] diazepin-3il)isoxazol-3carboxamida O nA/ Dís/— Ma . -NH Áo / Λ—NH V 1H NMR (DMSO-de, 400MHz): δ = 9,90 (s, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,92 - 7,45 (m, 9 H), 6,56 (s, 1 H), 4,51 (dt, J=12,1; 7,3 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,65 (dd, J=11,9; 10,1 Hz, 1 H), 3,17 3,31 (m, 1 H), 2,74 ppm (s, 3 H) 377 F
234 (S)-N-(1,5- dimetil-2-oxo- 2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b][1,4] diazepin-3-il)-5- (4-metilbenzil)- 1 H-pirazol-3carboxamida ! U J ϊ — 11 h·· \ :Ί,1 1H NMR (DMSO-de, 400MHz): δ = 13,17 (br. s„ 1 H), 7,93 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,89 7,56 (m, 8 H), 6,33 (s, 1 H), 4,35 - 4,67 (m, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 3,49 (t, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 2,69 (s, 1 H), 2,26 ppm (s, 3 H) 404 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 281/337
266/302
235 (S)-5-benzil-N- (1-metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hben- zo[b][1,4]diazepi n-3-il)isoxazol3-carboxamida V# NH HN'^X -A Ao Γ /rN. Me 1H NMR (DMSO-de, 400MHz): δ = 8,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,22 7,44 (m, 6 H), 7,07 7,17 (m, 1 H), 6,96 7,06 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 5,32 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 4,65 (dt, J=11,7; 7,0 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,47 3,69 (m, 2 H), 3,33 ppm (s, 3 H) 377 F
236 (S)-5-benzil-N- (2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin3-il)isoxazol-3carboxamida O jLz λΝΗ Ao / X—NH vA 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,93 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 7H), 7,11 - 7,19 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,27 - 4,48 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,63 - 2,83 (m, 2H), 2,17 - 2,39 (m, 2H) 362,0 F
237 (S)-N-(6-fluoro- 8-metil-4-oxo- 2,3,4,5- tetrahidroben- Λ S N'\_/ o^^Anh JMH y Ao / N—NH F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,53 (br. s., 1H), 10,02 (s, 1H), 8,49 (br. s., 1H), 6,97 - 416,2 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 282/337
267/302
zo[b][1,4]oxazep in-3-il)-5-((5metiltiofen-2il)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida 7,03 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,61 - 6,65 (m, 1H), 4,85 (dt, J = 11,4; 7,6 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,1; 7,3 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
238 (S)-5-benzil-N(8-metoxi-1metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida O N'NyV J >0 MeO 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 14,35 (br. s., 1 H), 8,19 (br. s., 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 6 H) 6,99 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=8,28; 2,26 Hz, 1 H) 4,31 - 4,44 (m, 1 H) 4,12 (br. s., 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 2,56 - 2,68 (m, 2 H) 2,25 - 2,40 (m, 1 H) 2,14 (s, 1 H) 406,2 H
239 (S)-5-(3fluorobenzil)-N(8-metoxi-1metil-2-oxo- Q-f N'NyJ O^NH NH ,__( X=o MeO 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 14,31 (br. s., 1 H), 8,21 (br. s., 1 H) 7,37 424,2 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 283/337
268/302
2,3,4,5- tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida (q, J=7,4 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,03 - 7,19 (m, 3 H) 6,93 - 7,03 (m, 1 H) 6,84 (dd, J=8,28; 2.26 Hz, 1 H) 4,27 - 4,43 (m, 1 H) 4,15 (br. s., 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 2,59 - 2,71 (m, 2 H) 2,32 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 2,08 (s, 1 H)
240 (S)-5-benzil-N(6,8-difluoro-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida XX Ν' U o^NH xzK0 F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,45 (br. s., 1H), 10,09 (s, 1H), 8,46 (br. s., 1H), 7,20 7,37 (m, 6H), 7,04 (dt, J = 9,3; 2,3 Hz, 1H), 4,90 (dt, J = 11,2; 7,5 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 10,1; 7,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 400,2 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 284/337
269/302
241 (S)-5-isopentilN-(5-metil-7-(5metil-1,3,4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida HN-/ Οχ X. ,N Ο-γΝΗ ° N=( 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,16 (br. s., 1H), 8,33 - 8,45 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5; 1,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 11,5, 7,8 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,6; 7,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,50 - 1,63 (m, 3H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (m/z): 440,2 H
242 (S)-5-benzil-N(5-metil-8-(5metil-1,3,4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida cx Hl ,N 0%Ζ*Ν °^NH \^°k_n 0 n-n 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,41 (br. s., 1H), 8,53 (br. s., 1H), 7,91 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 7,36 (m, 5H), 4,89 (dt, J = 11,6, 7,9 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 9,7; 460,2 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 285/337
270/302
7,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,60 (s, 3H);
[0329]Os compostos a seguir foram preparados via o método de oxidação indicado.
243 5-benzil-N((3R)-1-oxido-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepi n-3-il)isoxazol3-carboxamida %^NH CrNH 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10,34 (br. s., 1 H), 9,24 - 8,70 (m, 1 H), 7,87 - 7,52 (m, 2 H), 7,48 - 7,12(m, 6 H), 6,53 (s, 1 H), 4,88 - 4.55 (m, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 4,03 (dd, J = 7,6; 14,4 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 11,0; 14,5 Hz, 1 H) 396 C
244 (R)-5-benzil-N(1,1-dioxido-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepi n-3-il)isoxazol3-carboxamida O %XNH O nh 1H NMR (MeOH-d4) 8,06 (dd, J = 7,8; 1,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = I, 5 Hz, 1H), 7,48 7,68 (m, 1H), 7,15 7,45 (m, 8H), 6,41 (s, 1H), 4,97 (dd, J = II, 6; 7,3 Hz, 1H), 4,10 - 4,31 (m, 2H), 412 B
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 286/337
271/302
3,89 - 4,07 (m, 2H)
[0330]Os compostos a seguir foram preparados via acilação ou adição de isocianato da amina apropriada empregando o método indicado.
245 (3-(5benzilisoxazol3-carboxamido)5-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-7il)carbamato de (S)-metila O 0^7 *NH °X \ /=° / V-N VT \ °^_NH 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,80 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,83 (dt, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4,49 - 4,56 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 451,2 J
246 (S)-5-benzil-N- (5-metil-7-(1metil-1H-pirazol4-carboxamido)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep \ o 1 YA L.o 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,96 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 501,4 J
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 287/337
272/302
in-3-il)isoxazol- 3-carboxamida 7,26 - 7,38 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,87 (dt, J = 11,6; 8,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,30 (s, 3H),
247 (S)-5-benzil-N(5-metil-7-(Nmetilacetamido)-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)isoxazol3-carboxamida JMH __l /=0 QA °y\ 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,87 (d, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,24 - 7,38 (m, 7H), 6,54 (s, 1H), 4,88 (dt, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,41 - 4,47 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,18 (br. s., 3H), 1,83 (br. s., 3H) 449,2 J
248 (S)-5-benzil-N(7-(3-metoxipropanamido)5-metil-4-oxo2,3,4,5- O NH ^-0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,12 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,43 479,2 J
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 288/337
273/302
tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)isoxazol3-carboxamida (m, 6H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,57 (m, 1H), 4,33 - 4,39 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,55 (t, 2H).
249 (S)-5-benzil-N(7-(3-etilureído)5-metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep in-3-il)isoxazol3-carboxamida o /IH çr ^-NH 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 5H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,17 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,79 - 4,87 (m, 1H), 4,46 - 4,53 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,07 - 3,15 (m, 2H), 1,05 (t, 3H). 464,3 G
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 289/337
274/302
250 (S)-5-benzil-N- (7-(3-(2metoxietil) ureído)-5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazep NH J. λ=Ο çy °y-NH _-NH / 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,39 (m, 5H), 7,14 - 7,17 (m, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,26 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 11,4; 8,1 Hz, 1H), 494,4 G
in-3-il)isoxazol- 4,46 - 4,53 (m, 1H),
3-carboxamida 4,33 (dd, J = 9,9; 7,8
Hz, 1H), 4,22 (s,
2H), 3,37 - 3,40 (m,
2H), 3,24 - 3,29 (m,
8H).
[0331]Os compostos a seguir foram preparados via acoplamento de Suzuki empregando o método indicado.
(S)-5-benzil-N- 1H NMR (400 MHz,
(7-(1-metil-1H- o DMSO-d6) δ ppm
pirazol-3-il)-2- J N 2,12 - 2,42 (m, 2 H)
Anh
oxo-2,3,4,5- O=( 2,78 (m, 2 H) 3,88
251 __# 442 I
tetrahidro-1H- 1 / ° (s, 3 H) 4,11 (br. s.,
benzo[b]azepin- Ç lí ^jT 2 H) 4,37 (dt,
3-il)-4H-1,2,4- N'IN / J=11,43; 7,93 Hz, 1
triazol-3- H) 6,68 (d, J=2,27
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 290/337
275/302
carboxamida Hz, 1 H) 7,05 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,18 - 7,39 (m, 5 H) 7,68 (dd, J=8,21; 1,89 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,84; 2,02 Hz, 2 H) 8,22 (br. s., 1 H) 10,03 (s, 1 H)
[0332]Os compostos a seguir foram preparados via acoplamento da amina e do ácido apropriados empregando o método indicado..
252 (S)-5-benzil-N- (2,5-dimetil-6oxo-6,7,8,9tetrahidro-5Hpirimido[4,5b][1,4]diazepin- 7-il)-4H-1,2,4- triazol-3carboxamida O N J N /-nh NH HN >0 νΧ,Ν jj Me 1H NMR (DMSO-de) δ: 14,45 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 5H), 4,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13 (br. s., 2H), 3,57 - 3,67 (m, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) 393 F
253 (S)-5-benzil-N- (8-fluoro-1metil-2-oxo- 2,3,4,5tetrahidro-1 H- Ο N J N ^-NH Ο=Ά NH HN/^y=o nA^n, (1/ Me F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,40 (br. s., 1H), 8,37 (br. s., 1H), 8,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 396 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 291/337
276/302
pirido[2,3-b] [1,4]diazepin-3il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida 9,6; 2,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 5H), 6.44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,72 (ddd, J = 11,5; 6,9; 4,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,74 (ddd, J = 11,0; 6,7; 4,5 Hz, 1H), 3.44 - 3,55 (m, 1H), 3,29 (s, 3H)
254 (S)-5-benzil-N(7-bromo-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3carboxamida Q hOn oyH ÇÃ 0 Br 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,38 - 8,66 (m, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 - 7,60 (m, 7H), 4,85 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,18 3,43 (m, 3H) 456/ 458 H
255 5-benzil-N-(7- (1H-pirazol-4- il)-5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze cx hAn /=\ do /TA 1H NMR (CDCl3) δ: 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7.12 - 7,47 (m, 8H), 5.12 (br. s., 1H), 4,63 - 4,82 (m, 1H), 444 I
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 292/337
277/302
pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3- carboxamida 4,32 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,48 (s, 3H)
256 ((S)-N-(6-fluoro- 8-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5-(2fluorobenzil)- 4H-1,2,4- triazol-3carboxamida A^X-F kxT oX^N Xo J Π— NH Me-y# f 1H NMR (DMSO-de) δ: 14,49 (nenhum, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,28 - 8,68 (m, 1H), 6,73 - 7,53 (m, 6H), 4,84 (dt, J = 11,1; 7,6 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 10,1; 7,3 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,30 (s, 3H) 414 H
257 (S)-5-benzil-N(8(difluorometoxi)-5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida NXyV cyANH NH oX F X Xo i / y-N F'O-'VJ' X 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,37 (br. s., 1H), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,38 (m, 8H), 4,85 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) 444 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 293/337
278/302
258 (S)-N-(5-metil- 7-(5-metil- 1.3.4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5(tiofen-2ilmetil)-4H- 1.2.4- triazol-3carboxamida sO N'NyR oRnh _ >NH 0 \ __/ /=o ÇR NA 466 F
259 (S)-1-benzil-N(5-metil-7-(5metil-1,3,4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-1H1,2,4-triazol-3carboxamida O oRn' NH 0 \ J Ao ÇR Ni^ Sinais muito amplos observados na corrida de 1H NMR em DMSO-d6, 460 F
260 (S)-5-benzil-N(8-ciclopropil-5metil-4-oxo2,3,4,5tetrahidroben- O N'NyR oRnh 0 \ A /=° vXR 1H NMR (DMSO-d6) δ:14,34 (br. s., 1H), 8,33 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22-7,61 (m, 7H), 6,84-7,03 (m, 418 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 294/337
279/302
zo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida 1H), 4,08-5,08 (m, 3H), 4,01 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 0,58- 1,46 (m, 5H)
261 (S)-N-(7-ciano- 5,8-dimetil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5-(4metilbenzil)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida Me ó ο^ΝΗ 'NH U >o y X-n MeOJ' NC 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,31 (br. s., 1H), 8,39 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,14 (m, 4H), 4,86 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) 431 H
262 (S)-N-(6-fluoro- 8-metil-4-oxo- 2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5(tiofen-2ilmetil)-4H1,2,4-triazol-3carboxamida n'V O^ANH 'NH J /=0 y y-ΝΗ F 1H NMR (DMSOd6) δ: 14,56 (br. s., 1H), 10,02 (s, 1H), 8,53 (br. s., 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 6,87 - 7,03 (m, 3H), 6,48 - 6,59 (m, 1H), 4,85 (dt, J = 11,4; 7,6 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,1; 7,3 Hz, 1H), 4,33 402 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 295/337
280/302
(s, 2H), 2,30 (s, 3H)
263 (S)-5-benzil-N- (6-cloro-4-oxo2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida o N'NyX OJ^NH 0 \ NH Cl 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,01 (br. s., 1H), 8,51 (br. s., 1H), 7,17-7,48 (m, 9H), 4,81 (dt, J=11,3; 7,9 Hz, 1H), 4,66 (t, J=10,7 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H) 399 H
264 (S)-N-(5-metil- 4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5fenetil-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida O^NH NH J Xo 0a 1H NMR (DMSOd6) δ: 14,18 (br. s., 1H), 8,37 (br. s., 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 - 7,40 (m, 8H), 4,79 - 4,90 (m, 1H), 4,54 - 4,63 (m, 1H), 4,39 - 4,48 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,05 (br. s., 4H) 392 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 296/337
281/302
265 (S)-5-benzil-N(7(difluorometoxi)-5-metil-4oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida O N'NyV O^NH 0 \ J >O Çn Fy° F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,35 (br. s., 1H), 8,43 (br. s., 1H), 7,06 - 7,49 (m, 9H), 4,86 (dt, J = 11,3; 8,0 Hz, 1H), 4,55 4,68 (m, 1H), 4,35 4,47 (m, 1H), 4,13 (br. s., 2H), 3,32 (s, 3H) 444 F
266 (S)-5-(2ciclopentiletil)N-(6-fluoro-8metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida o^NH NH J NH F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,24 (br. s., 1H), 10,01 (br. s., 1H), 8,38 (br. s., 1H), 6,99 (dd, J = 10,7; I, 1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,85 (dt, J = II, 1; 7,6 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,1; 7,3 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,66 - 1,79 (m, 6H), 1,44 - 1,62 (m, 5H) 402 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 297/337
282/302
267 (S)-N-(7-cloro- 2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b]azepin-3il)-5-(ciclopentil metil)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida o^NH o/NH Γ~\-ΝΗ Cl-Xy 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,09 (s, 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3; 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 3,09 - 3,56 (m, 2H), 2,24 (dt, J = 15,1; 7,5 Hz, 2H), 1,37 1,86 (m, 5H), 1,01 1,34 (m, 3H) 388 H
268 (S)-5-benzil-N- (5,8-dimetil-7(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida o O^^ANH NH 0 \ J 7=0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,29 - 8,63 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,09 - 7,52 (m, 7H), 4,90 (dt, J = 11,6; 7,7 Hz, 1H), 4,67 (br. s., 1H), 4,46 (dd, J = 9,9; 7,3 Hz, 1H), 4,12 (br. s., 2H), 3,32 (s, 3H), 2,54 - 2,68 (m, 6H) 474 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 298/337
283/302
269 N-((S)-6-fluoro- 8-metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-5((tetrahidro-2Hpiran-3-il)metil)- 4H-1,2,4- triazol-3carboxamida o^NH 0 \ J Xo __XNH F (Mistura de diastereoisômeros) 1H NMR complexo em decorrência da mistura de diastereoisomêros 404 F
270 (S)-5(ciclopentilametil)-N-(5,8dimetil-7-(5metil-1,3,4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida o^NH NH 0 \ J Xo ΧζΝ' A 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,26 - 8,44 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,90 (dt, J = 11,6; 7,6 Hz, 1H), 4,66 (br. s., 1H), 4,48 (dd, J = 9,7; 7,5 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,58 - 2,65 (m, 6H), 2,19 - 2,30 (m, 1H), 1,43 - 1,80 (m, 8H) 466 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 299/337
284/302
271 (S)-5-benzil-N(9-fluoro-7metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b][1,4] diazepin-3-il)4H-1,2,4triazol-3carboxamida o n J N !^-nh NH __> HN >0 JT 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,38 (br. s., 1H), 9,69 (s, 1H), 8,29 (br. s., 1H), 7,20 7,40 (m, 5H), 6,41 6,55 (m, 2H), 6,12 (br. s., 1H), 4,62 (ddd, J = 10,4; 6,5; 4,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,65 - 3,71 (m, 2H), 2,19 (s, 3H) 395 F
272 (S)-5(ciclopentilmetil)-N-(7,9difluoro-2-oxo- 2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida N'V-/ OsO-NH ούνη .__í /=0 F ά F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,10 (br. s., 1H), 9,97 (s, 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,23 7,37 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (dt, J = 11,2; 7,9 Hz, 1H), 2,76 2,85 (m, 2H), 2,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,40 - 2,49 (m, 1H), 2,20 - 2,34 (m, 2H), 1,49 - 1,75 (m, 6H), 1,15 - 1,27 (m, 2H) 390 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 300/337
285/302
127 3 (S)-5(ciclopentilmetil)-N-(9-fluoro7-metil-2-oxo- 2,3,4,5tetrahidro-1 Hbenzo[b][1,4] diazepin-3-il)4H-1,2,4triazol-3carboxamida N y ^-NH Ο=Ά NH A Hl{ )=O Y\_-NH £T 1H NMR (DMSO-de) δ: 13,94 (br. s., 1H), 9,71 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,46 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,15 (br. s., 1H), 4,64 (ddd, J = 10,5; 6,5; 4,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 2,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,36 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,48 - 1,77 (m, 6H), 1,16 - 1,30 (m, 2H) 387 F
274 (S)-5-(2,6difluorobenzil)N-(6-fluoro-8metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida -Π ΙΎ \ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,46 (br. s., 1H), 10,01 (s, 1H), 8,39 (br. s., 1H), 7,41 (quin, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 - 7,18 (m, 2H), 6,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 11,2; 7,6 Hz, 1H), 432 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 301/337
286/302
4,57 - 4,68 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 10,0; 7,3 Hz, 1H), 4,15 (br. s., 2H), 2,30 (s, 3H)
275 (S)-5-benzil-N(5-metil-7-(5metil-1,2,4oxadiazol-3-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida N'NyA Ο^ΛΝΗ 0 \ J Xo / V-n A °í 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,45 (br. s., 1H), 8,50 (br. s., 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 3H), 4,90 (dt, J = 11,6; 7,7 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 10,0; 7,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,69 (s, 3H) 460 F
276 (S)-5-(2,3difluorobenzil)N-(6-fluoro-8metil-4-oxo- 2,3,4,5tetrahidroben- F N'SyX O^NH NH o'-'X J Xo / /Ζ·ΝΗ AJÍ F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,40 (br. s., 1H), 10,00 (s, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,13 - 7,33 (m, 3H), 6,99 (d, J = 10,8 Hz, 432 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 302/337
287/302
zo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida 1H), 6,89 (s, 1H), 4,85 (dt, J = 11,3; 7,5 Hz, 1H), 4,55 - 4,69 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 10,0; 7,3 Hz, 1H), 4,18 (br. s., 2H), 2,30 (s, 3H)
277 (S)-5-benzil-N(9-fluoro-8metil-2-oxo2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-3il)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida O N'NyV o^NH NH /****\^ γονη /F 1H NMR (DMSO-de) δ: 9,95 (s, 1H), 6,96-7,41 (m, 8H), 4,26-4,50 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,672,98 (m, 3H), 2,152,35 (m, 4H) 394 H
278 (S)-5(ciclopentilmetil)-N-(5-metil-7(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3- 0-^ O^-NH O \ ___/ /=O N^ ' ,N ΟΛ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,20 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 11,6; 7,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 10,7 Hz, 452 H
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 303/337
288/302
carboxamida 1H), 4,51 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,25 (dt, J = 15,0; 7,6 Hz, 1H), 1,47 - 1,75 (m, 6H), 1,14 - 1,29 (m, 2H)
279 (S)-N-(5-metil- 7-(5-metil- 1,2,4oxadiazol-3-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4fenoxi picolinamida ^NH J /==0 N^K, i N °í 1H NMR (DMSO-de) δ: 8,67 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,297,07 (m, 10H), 5,04 (m, 1H), 4,29-4,49 (m, 2H), 2,62-2,93 (m, 3H), 2,25 (s, 3H) 472 H
280 (S)-5-benzil-N(8-metoxi-5metil-7-(5-metil- 1,3,4oxadiazol-2-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze xx O=Z~NH _^*nh ° \ J 0=0 7 tf N MeO'bxJ' X Xo NsZ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,88 (s, 1H), 7,12-7,43 (m, 6H), 4,91 (s, 1H), 4,614,73 (m, 1H), 4,464,57 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 490 A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 304/337
289/302
pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3- carboxamida 2,58 (s, 3H)
281 (S)-5-benzil-N(5-metil-7-(3metil-1,2,4oxadiazol-5-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3carboxamida íV7 ^NH J. )=o Çn 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,53 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,21-7,36 (m, 6H), 4,91 (dt, J=11,6; 7,7 Hz, 1H), 4,68-4,75 (m, 1H), 4,51 (dd, J=9,8; 7,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 460 F
282 ((S)-5(ciclopentilmetil)-N-(5-metil-7(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- A ο^ΝΗ d. 2=o 0-% » N 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,46 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,92 (dt, J=11,5; 7,7 Hz, 1H), 4,67-4,76 (m, 1H), 452 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 305/337
290/302
1,2,4-triazol-3carboxamida 4,52 (dd, J=9,8; 7,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,72 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,24 (dt, J=15,2; 7,6 Hz, 1H), 1,45-1,73 (m, 6H), 1,14-1,25 (m, 2H)
283 (S)-5-benzil-N(5-metil-4-oxo7-(piridin-2-il)2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3carboxamida o=ZNH >NH J. λ=° ÇF'\ N 1H NMR (DMSO-de) δ: 14,43 (br. s., 1H), 8,67-8,71 (m, 1H), 8,49 (br. s., 1H), 8,17 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,00-8,09 (m, 2H), 7,92 (td, J=7,7; 1,8 Hz, 1H), 7,217,41 (m, 7H), 4,91 (dt, J=11,6; 7,7 Hz, 1H), 4,60-4,69 (m, 1H), 4,46 (dd, J=9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,40 (s, 3H) 455 F
284 (S)-5-benzil-N(6,8-difluoro-7metil-4-oxo2,3,4,5- ΐν ZH ,___( /=0 fX<nh F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,09 (br. s., 1H), 8,49 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,19-7,38 (m, 414 F
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 306/337
291/302
tetrahidrobenzo[b][1,4]oxaze pin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3carboxamida 5H), 7,02 (dd, J=9,8; 1,5 Hz, 1H), 4,87 (dt, J=11,3; 7,5 Hz, 1H), 4,64 (t, J=10,7 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=10,0; 7,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,15 (s, 3H)
285 (S)-N-(7-cloro- 9-fluoro-2-oxo- 2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[b] azepin-3-il)-5(ciclopentilmetil)-4H-1,2,4triazol-3carboxamida O^NH >NH J )=0 / V-nh F 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,14 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,22 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,43-7,54 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,36 (dt, J=11,3, 7,9 Hz, 1H), 2,62-2,88 (m, 4H), 2,34-2,48 (m, 1H), 2,19-2,32 (m, 2H), 1,44-1,78 (m, 6H), 1,10-1,29 (m, 2H) 406/ 408 F
Exemplo 286
Figure BR122017002951A2_D0309
HCI [0333]Empregando o procedimento descrito no Exemplo 12, cloridrato de (S)-3
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 307/337
292/302 amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona (220 mg, 0,96 mmol) foi reagido com cloridrato do ácido 5-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (256 mg,
1.0 mmol) para produzir N-((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-
tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-(1 -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (330 mg, 89% de rendimento) em uma mistura de 2 diastereoisômeros. A separação dos 2 diastereoisômeros foi realizada utilizando LC de Gilson e eluindo com EtOAc 20:80/Hexano com DEA 0,1%. Os 2 diastereoisômeros foram isolados com excesso diastereoisomérico > 99% e rendimento de 138 mg de cada.
[0334]N-((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-((S)-1feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida: 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,46 (br. s., 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,45 (m, 8H), 4,84 (dd, J = 11,2; 8,0 Hz, 1H), 4,52 - 4,72 (m, 1H), 4,25 - 4,49 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,3 Hz, 3H), MS (m/z) 392 (M+H+), [0335]N-((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-((R)-1feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida: 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,45 (br. s., 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,42 (m, 9H), 4,76 - 4,94 (m, 1H), 4,53 - 4,70 (m, 1H), 4,28 - 4,49 (m, 2H), 3,26 - 3,42 (m, 3H), 1,63 (d, J = 7,3 Hz, 3H). MS (m/z) 392 (M+H+).
Composições farmacêuticas
Exemplo A [0336]Comprimidos são preparados empregando métodos convencionais e são formulados como segue:
Ingrediente Quantidade por comprimido
Composto 5 mg
Celulose microcristalina 100 mg
Lactose 100 mg
Amido glicolato de sódio 30 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 237 mg
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 308/337
293/302
Exemplo B [0337]Cápsulas são preparadas empregando métodos convencionais e são formuladas como segue:
Ingrediente Quantidade por comprimido
Composto 15 mg
Amido seco 178 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 195 mg
Ensaios biológicos:
Ensaio biológico in vitro [0338]Desenvolveu-se um ensaio de ligação com base em polarização fluorescente para quantificar a interação de novos compostos em teste no bolso de ligação ao ATP de RIP1, por competição com um ligante competitivo de ATP marcado por fluorescência. GST-RipK1(1-375) foi purificado de um sistema de expressão em Baculovírus e foi usado a uma concentração final no ensaio de 10 nM. Um ligante fluorescente marcado, (14-(2-{[3-({2-{[4-(cianometil)fenil]amino}-6-[(5-ciclopropil-1 H-pirazol3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino}-2-oxoetil)-16,16,18,18-tetrametil6,7,7a,8a,9,10,16,18 octahidrobenzo[2,3]indolizino[8,7:5',6']pirano[3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-io-2sulfonato (preparado como descrito abaixo) foi usado a uma concentração final no ensaio de 5 nM. Tanto a enzima como o ligante foram preparados em solução de HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 10 mM, MgCl2 50 mM, DTT 0,5 mM e CHAPS 0,02%. Os compostos em teste foram preparados em DMSO puro, e 100 nL foram dispensados a cavidades individuais de uma placa com múltiplas cavidades. Em seguida, 5 pL de GST-RipK1(1-375) foram adicionados aos compostos em teste, no dobro da concentração final do ensaio, e incubados à temperatura ambiente por 10 minutos.
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 309/337
294/302
Após a incubação, 50 μΙ_ da solução do ligando fluorescente marcado foram adicionados a cada reação, no dobro da concentração final do ensaio, e incubados à temperatura ambiente por pelo menos 15 minutos. Finalmente, as amostras foram lidas em um instrumento capaz de medir a polarização fluorescente. A inibição do composto em teste foi expressa em percentual (%) de inibição de controles internos do ensaio. Para experimentos de resposta à concentração, dados normalizados foram ajustados, e os valores de pIC5os determinados utilizando técnicas convencionais. Os valores de pIC5os são calculados em média para determinar um valor médio de no mínimo 2 experimentos.
[0339]Conforme determinado utilizando o método acima, os compostos dos Exemplos 1-286 exibiram um valor de pIC5o entre aproximadamente 5,0 e 9,0. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 12, 91, 102, 161, 163 e 169 inibiram a RIP1 quinase no método acima com pIC50 médio de aproximadamente 7,6; 7,6; 7,8; 7,9; 7,9 and 7,2 respectivamente. A continuidade dos testes resultou em uma ligeira mudança no pIC50 médio relatado para esses compostos (Exemplo 161 (7,7) e Exemplo 169 (7,3)).
Preparo de (14-(2-{[3-({2-{[4-(cianometil)fenil]amino}-6-[(5-ciclopropil-1 Hpirazol-3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino}-2-oxoetil)-16,16,18,18-tetrametil6,7,7a,8a,9,10,16,18octahidrobenzo[2'',3]indolizino[8,7:5',6']pirano[3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-io-2sulfonato
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 310/337
295/302
Figure BR122017002951A2_D0310
Figure BR122017002951A2_D0311
Figure BR122017002951A2_D0312
TFA água
Figure BR122017002951A2_D0313
Figure BR122017002951A2_D0314
[0340]Uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (Alfa, 12,25 g, 66,8 mmol), 3-amino5-ciclopropil-1 H-pirazol (Fluorochem, 8,23 g, 66,8 mmol) e trietilamina (11,2 mL, 80,4 mmol) em etanol (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob Ar (balão). O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água e seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para fornecer um sólido bege. O produto puro foi obtido em forma de sólido branco cristalino após recristalização com acetonitrila. Foi possível obter uma segunda colheita. De duas corridas realizadas sob as mesmas condições, 29,0 g (88%) de 2,6-dicloroN-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina. O produto continha acetonitrila ~10%, mas, não obstante, foi levado adiante para a etapa seguinte.
[0341]Uma suspensão de (5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-(2,6-dicloro-pirimidin-4-il)amina (25,8 g, 0,1 mol) e 4-aminofenilacetonitrila (Alfa, 13,91 g, 0,11 mol) em diisopropiletilamina (Alfa, 342 mL) foi agitada a 110 °C por 16 horas sob Ar (balão). A suspensão gomosa resultante foi dissolvida em DCM, lavada com água e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Quando o DCM foi reduzido a um pequeno volume, o material foi deixado em repouso e o produto soltou-se da solução. Após filtração e
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 311/337
296/302 lavagem com DCM, a formação de 2-(4-((4-cloro-6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrila foi obtida em forma de pó bege (10,6 g, 30,3%).
[0342]Uma mistura de {4-[4-cloro-6-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2ilamino]-fenil}-acetonitrila (1,54 g, 4,2 mmol) e M-(2-aminopropil)carbamato de tercbutila (Aldrich, 2,20 g, 12,6 mmol, 3,0 eq) foi aquecida a 115 °C por 16 horas sob Ar (balão). O sólido vítreo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (pelo menos 25 cm de profundidade de sílica, eluente = DCM MeOH 5% em DCM). O material de partida recuperado é a primeira banda amarela a eluir da coluna (eluente MeOH ~ 2% em DCM) e o produto elui quando a segunda banda amarela moveu-se através da coluna (eluente MeOH ~ 4% em DCM). Uma banda purpura elui uma vez que quase todo o produto tenha eluído. Um bom eluente para a análise por TLC das frações é EtOAc/éter de petróleo 1:1. As frações iniciais do produto são contaminadas com um traço de material com Rf mais alto, enquanto que as frações finais do produto contêm traços de um material com Rf mais baixo. Portanto, somente as frações intermediárias do produto foram combinadas. (3-((2-((4(cianometil)fenil)amino)-6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4il)amino)propil)carbamato de terc-butila foi obtido em forma de espuma amarela (0,7 g, 33,0%).
[0343](3-((2-((4-(cianometil)fenil)amino)-6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de terc-butila (20 mg, 0,040 mmol) foi dissolvido em uma solução gelada de água (0,1 mL) em ácido trifluoroacético (TFA) (1,9 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e deixada por, no total, 2 horas. O excesso de ácido foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo oleoso triturado com várias porções de éter seco. O sólido residual foi seco sob pressão reduzida. MS (m/z) 403 (M+H+). A HPLC em C18 analítica mostrou somente um componente principal. O rendimento de 2-(4-((4-((3
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 312/337
297/302 aminopropil)amino)-6-((5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2il)amino)fenil)acetonitrila foi estimado em aproximadamente 98%.
[0344]2-(4-((4-((3-Aminopropil)amino)-6-((5-ciclopropil-1 H-pirazol-3il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrila, sal do ácido trifluoroacético (3,2 mg, 6,18 pmol) e 14-{2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-2-oxoetil}-16,16,18,18-tetrametil6,7,7a,8a,9,10,16,18octahidrobenzo[2'',3'']indolizino[8'',7'':5',6']pirano[3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-io-2sulfonato, sal do ácido trifluoroacético (2,6 mg, 3,37 pmol) foram colocados em um tubo Eppendorf de 2 mL, e DMF (200 pL) foi adicionado. A mistura foi agitada até que todo o sólido tivesse se dissolvido e depois a mistura foi basificada pela adição de DIPEA (2 pL, 0,011 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até que completamente seca e redissolvida em DMSO/MeOH (<1 mL), filtrada (0,2 pm) e aplicada a uma coluna preparativa Phenomenex Jupiter C18 e eluiu com o seguinte gradiente (A = ácido trifluoroacético 0,1% em água, B = TFA 0,1%/acetonitrila 90%/água 10%): Vazão = 10 mL/minuto, AU = 20/10 (214 nm). O componente foi eluído em duas frações. As duas frações foram combinadas e evaporadas até que completamente secas para fornecer 1,4 mg de 14-(2-{[3-({2-{[4-(cianometil)fenil]amino}-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino}-2-oxoetil)-16,16,18,18-tetrametil6,7,7a,8a,9,10,16,18octahidrobenzo[2'',3'']indolizino[8'',7'':5',6']pirano[3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-io-2sulfonato.
Preparo de GST-RipK1: His.GST.TEV.RIPK1 1-375 [0345]O gene RIPK1 [receptor (TNFRSF) de interação com serina-treonina quinase 1] foi clonado do cDNA de glândula adrenal humana. Os primers (iniciadores) foram desenhados a partir da sequência de referência NM_003804.3 com uma etiqueta direcional CACC Kozak adicionada para a clonagem no pENTR/TEV/D-TOPO. A
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 313/337
298/302 clonagem Gateway® LR foi empregada para recombinar de modo sítio-específico RIPK1 subsequentemente a um HisGST no N-terminal contido dentro do vetor de destino pDEST8-His.GST de acordo com o protocolo descrito pela Invitrogen. Um códon de parada foi inserido depois do aminoácido 375 utilizando o kit de mutagênese Quikchange Stratagene de acordo com o protocolo do fabricante e resultou no pDEST8.His.GST.TEV.RIPK1 humano 1-375. Gerou-se o baculovírus His.GST.Tev.RIPK1 humano 1-375 utilizando o sistema Bac to Bac (Invitrogen) de acordo com as especificações do fabricante. A transfecção de células do inseto Spodoptera frugiperda (Sf9) foi realizada utilizando Fugene 6 (Roche), de acordo com o protocolo do fabricante. Células de inseto infectadas pelo baculovírus His.GST.TEV.RIPK1 humano 1-375 (BIICs) foram preparadas durante a geração do baculovírus de acordo com David Wasilko e S Edward Lee, TIPS: Titerless Infected Cells Preservation and Scale up, BioProcessing Journal Fall 2006 p29-32. 20 L de células Sf9 foram cultivados em meio SFX Hyclone, livre de soro (HyClone Laboratories, 925 West 1800 South Logan, Utah 84321) a 27 °C em bolsas Wave semeadas a uma densidade de 0,8X106 células/mL com taxa de rotação 25 rpm, fluxo de ar de 0,18 a 0,22 em reator Wave (WAVE Bioreactor, Sistema 20/50EH). As células foram cultivadas a 27 °C. Células de insto infectadas pelo baculovírus His.GST.TEV.RIPK1 humano 1 -375 (BIICs) foram utilizadas para infectar Sf9s a uma densidade celular de 1,7 a 2,4 X106. 2 mL de BIIC (1 X107 células/mL) foram adicionadas a 20 L de células. A taxa de rotação é aumentada para 25 rpm na infecção. A colheita é efetuada 72 horas após a infecção utilizando o Viafuge. Os grânulos são pesados, inseridos em bolsas Wave fechadas com vedação e congelados a -80 °C.
[0346]Um grânulo celular de 50 g foi ressuspensão em 250 mL de tampão de lise (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 250 mM, DTT 1 mM e comprimidos do inibidor completo de proteases Complete Protease Inhibitor (1/50 mL da Roche Diagnostics). As células foram lisadas por sonicação em gelo, 3x30” ao nível 4 de energia, utilizando a
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 314/337
299/302 sonda grande em um Sonicador Branson. A suspensão foi então clarificada por centrifugação a 15.000g por 30 minutos, a 4 °C. O lisado foi decantado do grânulo não solúvel e ligado em batelada a 10 mL de Glutationa Agarose (Pierce) por 2 horas a 4 °C com leve rotação de ponta a ponta. As esferas foram então acondicionadas em uma coluna e lavadas ao basal com tampão de lise (sem inibidores de proteases) e depois eluídas com glutationa reduzida 20 mM em Tris 50 mM, pH 8.
[0347]Frações identificadas por SDS-PAGE como contendo a proteína de interesse foram agrupadas (10 mL de volume total), concentradas até aproximadamente 5 mL e carregadas em uma coluna SDX200 SEC de 300 mL (GE Healthcare) que havia sido equilibrada em Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, DTT 1 mM e glicerol 10%. A proteína Rip1 elui como um dímero para fora da coluna SEC.
[0348]A concentração proteica foi determinada pelo ensaio de Bradford utilizando BSA como padrão. O rendimento foi de 12,5 mg a 0,63 mg/mL. A pureza era >95% conforme determinada por varredura de um gel de SDS-PAGE corado com Coumassie.
[0349]A análise por LCMS mostrou que a principal espécie havia perdido a metionina no N-terminal, era acetilada e possuía um sítio fosforilado. A proteína foi dividida em alíquotas e congelada a -80 °C para uso quando necessário.
Ensaio biológico in vivo [0350]A eficácia de inibidores de RIP1 pode ser testada em camundongos in vivo utilizando um modelo de resposta inflamatória sistêmica promovida por TNF (Duprez, L., et al. 2011. Immunity 35(6):908-918). O modelo pode ser corrido em uma modalidade longa (utilizando TNF apenas i.v.) que resulta no encerramento do estudo em ~7 horas (segundo as diretrizes da IACUC para perda de temperatura) ou uma modalidade curta (utilizando TNF mais o inibidor de caspase zVAD i.v.) que precisa ser encerrada em ~3 horas (segundo as diretrizes da IACUC para perda de temperatura). As manifestações induzidas por TNF (ou TNF/zVAD) incluem perda de
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 315/337
300/302 temperatura, a produção de inúmeras citocinas (inclusive IL-6, IL-1b, MIP1 β e MIP2) na periferia, fígado e inflamação intestinal e aumento de marcadores de dano celular (LDH e CK) e hepático (AST e ALT) no soro. A inibição dessas manifestações induzidas por TNF (ou TNF/zVAD) pode ser mostrada pela administração prévia por via oral ou IP de compostos selecionados desta invenção.
[0351]Cada composto em teste é submetido às versões de TNF/zVAD e TNF (sozinho) do modelo. Por exemplo, camundongos (7 camundongos por grupo) receberam previamente uma dose de veículo ou do composto em teste por via oral a 50 mg/kg 15 minutos antes da administração i.v. de TNF de camundongo (30 pg/camundongo) e de zVAD (0,4 mg/camundongo) simultaneamente. A perda de temperatura nos camundongos foi medida por termômetro retal. O estudo foi encerrado quando o grupo controle perdeu 7 graus, de acordo com nosso protocolo segundo a IACUC. Dados representativos, expressos ao longo do tempo ou no momento de 2,5 horas, são fornecidos nas Figuras 1A, 1B, 4A e 4B, respectivamente. Todos os dados são mostrados como média ± erro padrão da média. Os dados para compostos testados nesse modelo são fornecidos na Tabela 2.
[0352]Tabela 2.
Exemplo No Dose (mg/kg) % de inibição
12 30 93
20 30 52
45 10 91
64 30 62
125 30 25
108 30 56
161 50 85
163 10 73
176 30 34
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 316/337
301/302
190 30 85
97 30 70
235 30 58
236 30 23
[0353]Além do modelo de TNF/zVAD, cada composto é também testado no modelo de TNF sozinho. Para a versão de TNF (sozinho) do modelo, camundongos (7 ca mundongos por grupo) receberam previamente uma dose oral de veículo ou do composto em teste a 50 mg/kg 15 minutos antes da administração i.v. de TNF de camundongo (30 pg/camundongo). Um exemplo do modelo de TNF (sozinho) ao longo do tempo e no momento de 6 horas pode ser visto nas Figuras 2A, 2B, 5A e
5B, respectivamente. Todos os dados são mostrados como médias ± erro padrão da média. Os dados para compostos testados nesse modelo são fornecidos na Tabela
3.
[0354]Tabela 3.
Exemplo No Dose (mg/kg) % de inibição
12 50 87
20 50 51
161 50 82
190 50 56
235 50 73
Ensaio celular biológico in vitro [0355]A eficácia de inibidores de RIP1 pode ser testada em camundongos in vitro utilizando células U937 de leucemia monocítica humana ou L929 de fibrossarcoma de camundongo em um ensaio de necroptose (He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100
1111). As células foram mantidas em RPMI suplementado com soro fetal bovino
10%, penicilina 100 U/mL, estreptomicina 100 pg/mL. Para o ensaio, as células fo ram suspensas a 5e5 células/mL em fenol vermelho livre de RPMI suplementado
Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 317/337
302/302 com soro fetal bovino 1%, penicilina 100 U/mL, estreptomicina 100 pg/mL. Trinta e cinco (35) pL da suspensão celular foram divididos em alíquotas na metade da área de uma placa branca de ensaio. Cinco (5) pL cada de QVD (concentração final: 50 pM) ou de composto foram adicionados às células e incubados a 37 °C por 30 minutos até 1 hora. Após a incubação, 5 pL de TNFa (concentração final: 100 ng/mL) foram adicionados às células, e as amostras foram incubadas durante a noite. No dia seguinte, os níveis celulares de ATP foram determinados utilizando o kit de viabilidade celular Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability (disponibilizado pela Promega Corporation, Madison, Wisconsin, EUA). Por exemplo, células L929 (Figura 3A) ou U937 (Figura 3B) foram tratadas com veículo ou o Exemplo 77 a 10 pM. Por exemplo, células L929 (Figura 6A) ou U937 (Figura 6B) foram tratadas com veículo ou nas concentrações indicadas do composto do Exemplo 161. A viabilidade foi aferida quantificando os níveis celulares de ATP utilizando o kit Cell Titer-Glo. Todos os dados são mostrados em médias ± desvio padrão da média.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
    Figure BR122017002951A2_C0001
    em que:
    X é S, SO, SO2, CO, CF2, CH(CH3) ou CH(OH);
    Y é CH2 ou CH2CH2;
    Z1 é N, CH ou CR1;
    Z2 é CH ou CR2;
    Z3 é N, CH ou CR3;
    Z4 é CH ou CR4;
    R1 é flúor ou metila;
    um entre R2 e R3 é halogênio, ciano, (C1-Ce)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1C6)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (C1-C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, cicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que a referida cicloalquila de 3 a 6 membros, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1 ou 2
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 319/337
  2. 2/11 substituintes, cada um destes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em (Ci-C4)alquila e -(Ci-C4)alquil-CN;
    e o outro dentre R2 e R3 é halogênio ou (C1-C6)alquila;
    R4 é flúor, cloro, metila ou trifluorometila;
    R5 é H ou metila;
    A é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, em que a porção carbonila e L são 1,3-substituídos no anel A;
    m é 0 ou m é 1 e RA é (C1-C4)alquila; e
    L é O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH ou CH(OH);
    B é um (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída;
    em que a referida (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros é não substituída ou é substituída por um ou dois substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1C4)alquilC(O)-;
    ou a porção -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi, halo(C3-C6)alcoxi, (C3C6)alquenila ou (C3-C6)alqueniloxi;
    ou um sal deste.
    2. Composto ou sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    X é S, SO, SO2, CO, CF2, CH(CH3) ou CH(OH);
    Y é CH2 ou CH2CH2;
    Z1 é N, CH ou CR1;
    Z2 é CH ou CR2;
    Z3 é N, CH ou CR3;
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 320/337
  3. 3/11
    Z4 é CH ou CR4;
    R1 é flúor ou metila;
    um dentre R2 e R3 é halogênio, ciano, (C1-Ce)alquil, halo(C1-C4)alquil, (C1-C6)alcoxi, hidroxil, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (C1-C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroaril de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que a referida heterocicloalquila de 5-6 membros e a heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes cada um independente selecionado a partir do grupo que consiste em (C1-C4)alquil e -(C1-C4)alquil-CN;
    e o outro dentre R2 e R3 é halogênio ou (C1-C6)alquil;
    R4 é flúor, cloro ou metila;
    R5 é H ou metila;
    A é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, em que a porção carbonila e L são 1,3-substituídos no anel A;
    m é 0 ou m é 1 e RA é (C1-C4)alquila; e
    L é O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O,
    CH2N(CH3), CH2NH ou CH(OH);
    B é uma (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída;
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 321/337
  4. 4/11 em que a referida (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros é não substituída ou é substituída por um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1-C4)alquilC(O)-;
    ou a porção -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi, halo(C3-C6)alcoxi, (C3-C6)alquenila ou (C3-C6)alquenilóxi.
    3. Composto ou sal deste, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é CH2.
    4. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    Z1, Z2, Z3 e Z4 são cada um CH;
    Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são cada um CH;
    Z1, Z2 e Z4 são cada um CH e Z3 é CR3;
    Z1, Z3 e Z4 são cada um CH e Z2 é CR2;
    Z1, Z2 e Z3 são cada um CH e Z4 é CR4;
    Z1 e Z2 são CH, Z3 é CR3 e Z4 é CR4;
    Z1 e Z4 são CH, Z2 é CR2 e Z3 é CR3;
    Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4;
    Z1 é CH, Z2 é CR2, Z3 é CR3 e Z4 é CR4;
    Z1 e Z3 são ambos N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4;
    Z1 e Z3 são ambos N, Z2 é CH ou CR2 e Z4 é CH;
    Z1 é N, Z2 é CR2 e Z3 e Z4 são CH; ou
    Z3 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH.
  5. 5. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é halogênio, (C1-Ce)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C6)alcoxi, B(OH)2, -COOH, (C1-C4)alquilSO2-,
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 322/337
    5/11 (Ci-C4)alquilSO2NHC(O)-, (Ci-C4)alquilC(O)NH-, ((Ci-C4)alquil)((Ci-C4)alquil)NC(O)-, (Ci-C4)alquilOC(O)-, (Ci-C4)alquilC(O)N(Ci-C4)alquil)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)NH-, (Ci-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (Ci-C4)alquilNHC(O)NH-, (Ci-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(Ci-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 56 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que a referida heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídas por (C1-Cs)alquila ou -(C1-C3)alquil-CN.
  6. 6. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é halogênio, ciano, (C1-Ce)alquil, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi ou heteroarila de 5-6 membros, em que a referida heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituída por um (C1-C3)alquil substituinte.
  7. 7. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila ou oxadiazolila; ou
    A é pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolil ou tetrazolila; ou
    A é piperidinila, pirrolidinila, fenila ou piridila.
  8. 8. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (II):
    Figure BR122017002951A2_C0002
    (II)
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 323/337
    6/11 em que A1 e A4 são, cada um, C e A2, A3 e A5 são, cada um, selecionados independentemente a partir de N e NH para formar uma porção de anel triazolila.
  9. 9. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que L é CH2.
  10. 10. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    B é pirazolila, tienila, piridinila, oxo-piridila, pimidinila, isoxazolila, morfolinila, ou tetrahidrofuranila opcionalmente substituída, em qua a pirazolila, tienila, piridinila, oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila ou tetrahidrofuranila é opcionalmente substituída por um ou dois (C1-C4)alquila substituintes independentemente selecionados; ou
    B é (C3-C6)cicloalquila ou fenila não substituída; ou
    B é fenila substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1-C4)alquilC(O)-.
  11. 11. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que B é fenila não substituída.
  12. 12. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que B é fenila substituída por 1 ou 2 substituintes flúor.
  13. 13. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi ou (C3-C5)alqueniloxi.
  14. 14. Composto ou sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    X é S, SO, SO2 ou CO;
    Y é CH2 ou CH2CH2;
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 324/337
    7/11
    Z1, Z2, Z3 e Z4 são, cada um, CH; ou Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são, cada um, CH; ou Z1, Z2, e Z4 são, cada um, CH e Z3 é CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são, cada um, CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2, e Z3 são, cada um, CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2, e Z4 é CR4; ou Z1 e Z3 são ambos N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4; ou Z1 é N, Z2 é CR4 e Z3 e Z4 são CH; ou Z3 é N, e Z2, Z3 e Z4 são CH;
    R1 é metila,
    R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, OH, B(OH)2, CF3C(OH)2,
    CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-il, pirazol-3-il ou 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il;
    R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-,
    CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-ilCH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-il, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-il, pirazol-1-il, pirazol-3-il, 1-metil-pirazol-3-il, 1-metilpirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il ou 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4oxadiazol-2-il;
    R4 é flúor, cloro, metila ou trifluorometila;
    R5 é H ou metila;
    A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piperidinila, pirrolidinila, fenila ou piridila;
    m é 0 ou m é 1 e RA é metila;
    L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH); e
    B é tien-2-ila, 5-metil-tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4-metilpirazol-1-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-metilpirimidin-5-ila, ciclopentila,
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 325/337
    8/11 ciclohexila, fenila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometilfenila, 2-fluorofenila,
    3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-iodofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila,
    4- clorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila,
    3,5-difluorofenila ou 4-metoxifenila;
    ou -L-B-RB é -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ou -CH2CH2CH(CH3)2.
  15. 15. Composto ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
  16. 16. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido na reivindicação 15, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser:
    (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3il)isoxazol-3-carboxamida;
    (R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1-dioxido-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida;
    5-benzil-N-((1 S,3R)-5-metil-1 -oxido-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida;
    5-benzil-N-((1 R,3R)-5-metil-1 -oxido-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida;
    5-benzil-N-(5-metil-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3il)isoxazol-3-carboxamida;
    5-benzil-N-(1-hidroxi-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3il)isoxazol-3-carboxamida;
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 326/337
    9/11 (R)-5-benzil-N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3carboxamida;
    (R)-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)-3fenoxibenzamida;
    5-benzil-N-((3R)-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3il)isoxazol-3-carboxamida;
    (R)-5-benzil-N-(1,1-dioxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3il)isoxazol-3-carboxamida;
    ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  18. 18. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, ou tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido na reivindicação 17, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  19. 19. Uso do composto, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido na reivindicação 15, ou do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido na reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar uma doença ou um transtorno mediado por RIP1 quinase em um humano em necessidade deste, em que a doença ou transtorno é selecionado a partir de doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome anti-fosfolipídica, vasculite, osteoartrite, esteato-hepatite não alcoólica, esteatohepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária, toxicidade pelo acetaminofeno, hepatotoxicidade, danos/lesões renal associados à nefrite, transplante renal, cirúrgia ou administração de
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 327/337
    10/11 fármacos nefrotóxicos, lesão renal aguda, doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, acidente cerebrovascular, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, aterosclerose, doença de Hungtington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doenças alérgicas, asma, dermatite atópica, esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndrome da febre associada à enzima conversora de interleucina-1, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral, peridontite, síndrome da deficiência do gene modulador essencial de NF-kappa-B, deficiência da ubiquitina ligase-1 de IPR2 pela heme oxidase, síndrome da deficiência do complexo de montagem da cadeia linear de ubiquitina, malignidades hematológicas, malignidade de órgãos sólidos, infecções bacterianas, infecções virais, tuberculose, gripe, doenças de depósito lisossômico, doença de Gaucher, gangliosidose GM2, alfa-manosidose, aspartilglicosaminúria, doença de depósito de ésteres de colesterol, deficiência crônica da hexosaminidase A, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucolipidose, doença do armazenamento de ácido siálico livre tipo infantil, deficiência de hexoaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência da lipase ácida lisossômica, leucodistrofia metacromática, mucopolissacaridoses, deficiência múltipla de sulfatases, doença de Niemann-Pick, lipofuscinose ceroide neuronal, doença de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença do armazenamento de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman; ou para melhorar lesão ou dano ao tecido cerebral após lesão cerebral isquêmica ou lesão cerebral traumática, ou para melhorar lesão ou dano ao tecido cardíaco após infarto do miocárdio, ou para melhorar lesão ou dano ao tecido cerebral associado com a doença de Huntington, a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson, ou para melhorar
    Petição 870170009805, de 14/02/2017, pág. 328/337
    11/11 lesão ou dano ao tecido hepático associado com esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes ou colangite esclerosante primária, ou para melhorar lesão ou dano ao tecido hepático associado com superdosagem de acetaminofeno, ou para melhorar lesão ou dano ao tecido renal após o transplante renal ou a administração de fármacos ou substâncias nefrotóxicas.
BR122017002951A 2013-02-15 2014-02-14 amidas heterocíclicas como inibidores de quinases BR122017002951A2 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361765664P 2013-02-15 2013-02-15
US201361790044P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/IB2014/059004 WO2014125444A1 (en) 2013-02-15 2014-02-14 Heterocyclic amides as kinase inhibitors
BR112015019627-6A BR112015019627B1 (pt) 2013-02-15 2014-02-14 Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR122017002951A2 true BR122017002951A2 (pt) 2020-01-28

Family

ID=50151350

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122017002946A BR122017002946A2 (pt) 2013-02-15 2014-02-14 amidas heterocíclicas como inibidores de quinases
BR112015019627-6A BR112015019627B1 (pt) 2013-02-15 2014-02-14 Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla
BR122017002949A BR122017002949A2 (pt) 2013-02-15 2014-02-14 amidas heterocíclicas como inibidores de quinases
BR122017002951A BR122017002951A2 (pt) 2013-02-15 2014-02-14 amidas heterocíclicas como inibidores de quinases

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122017002946A BR122017002946A2 (pt) 2013-02-15 2014-02-14 amidas heterocíclicas como inibidores de quinases
BR112015019627-6A BR112015019627B1 (pt) 2013-02-15 2014-02-14 Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla
BR122017002949A BR122017002949A2 (pt) 2013-02-15 2014-02-14 amidas heterocíclicas como inibidores de quinases

Country Status (37)

Country Link
US (6) US9556152B2 (pt)
EP (4) EP3508484B1 (pt)
JP (3) JP6321045B2 (pt)
KR (2) KR102228764B1 (pt)
CN (3) CN106928203B (pt)
AU (1) AU2014217453B2 (pt)
BR (4) BR122017002946A2 (pt)
CA (1) CA2900695C (pt)
CL (1) CL2015002279A1 (pt)
CR (3) CR20190511A (pt)
CY (2) CY1120320T1 (pt)
DK (2) DK3342771T3 (pt)
DO (3) DOP2015000196A (pt)
EA (2) EA028991B1 (pt)
ES (3) ES2814556T3 (pt)
HK (3) HK1213545A1 (pt)
HR (2) HRP20180900T1 (pt)
HU (2) HUE053215T2 (pt)
IL (3) IL240280B (pt)
LT (2) LT3342771T (pt)
MA (1) MA44820B1 (pt)
MX (1) MX360715B (pt)
MY (2) MY178552A (pt)
NZ (1) NZ628447A (pt)
PE (1) PE20151752A1 (pt)
PH (4) PH12015501675A1 (pt)
PL (2) PL3342771T3 (pt)
PT (2) PT2956452T (pt)
RS (2) RS61439B1 (pt)
SG (1) SG11201505796TA (pt)
SI (2) SI3342771T1 (pt)
TR (1) TR201808112T4 (pt)
TW (4) TWI648274B (pt)
UA (1) UA118259C2 (pt)
UY (1) UY35330A (pt)
WO (1) WO2014125444A1 (pt)
ZA (1) ZA201505267B (pt)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI648274B (zh) * 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 （二）
WO2016027253A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
EP3218371B1 (en) * 2014-11-14 2018-09-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
SG11201704764PA (en) 2014-12-11 2017-07-28 Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods
CN107207485A (zh) * 2015-02-13 2017-09-26 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 (S)‑5‑苄基‑N‑(5‑甲基‑4‑氧代‑2,3,4,5‑四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯‑3‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酰胺的晶型
BR112017018643B1 (pt) 2015-03-02 2024-02-27 Evotec Se Derivados de tetra-hidrotiazepina bicíclicos úteis, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, seu uso, e método in vitro ou ex vivo para a produção de células imunes ativadas
UY36680A (es) * 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
KR20180030545A (ko) * 2015-06-22 2018-03-23 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 바이사이클릭 헤테로사이클릭 아미드 유도체
NZ737297A (en) 2015-07-02 2024-03-22 Hoffmann La Roche Bicyclic lactams and methods of use thereof
JP7112324B2 (ja) 2015-07-22 2022-08-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体
CN108431004B (zh) * 2015-10-23 2021-02-12 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US10709692B2 (en) 2015-12-04 2020-07-14 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
EP3414239A2 (en) * 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc. Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
WO2017146128A1 (ja) 2016-02-26 2017-08-31 大日本住友製薬株式会社 イミダゾリルアミド誘導体
WO2018007973A2 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Process and intermediates for preparing benzoxazepines
JP7349359B2 (ja) * 2016-10-17 2023-09-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
TW201831464A (zh) 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
US11071721B2 (en) 2016-12-02 2021-07-27 Genentech, Inc. Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
PL3552017T3 (pl) 2016-12-09 2022-08-08 Denali Therapeutics Inc. Związki użyteczne jako inhibitory RIPK1
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
JPWO2018117196A1 (ja) 2016-12-20 2019-10-31 大日本住友製薬株式会社 がん幹細胞を標的とする医薬
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
JP7076459B2 (ja) 2017-02-16 2022-05-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン誘導体の製造プロセス
JP2020509009A (ja) 2017-02-27 2020-03-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
JOP20190233A1 (ar) * 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
EP3612223A4 (en) * 2017-04-17 2020-04-22 National Institute Of Biological Sciences, Beijing TREATMENT OF MALE SENESCENCE
KR102638151B1 (ko) * 2017-05-17 2024-02-16 데날리 테라퓨틱스 인크. 키나아제 억제제 및 이의 용도
US10752598B2 (en) 2017-06-07 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
CA3185865A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic ketone compounds and methods of use thereof
WO2019067864A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV
KR20200070297A (ko) 2017-10-11 2020-06-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Rip1 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 이환형 화합물
PE20211247A1 (es) 2017-10-31 2021-07-13 Hoffmann La Roche Sulfonas y sulfoxidos biciclicos y metodos de usos de los mismos
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
WO2019094903A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
WO2019123219A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salt form of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4h-1,2,4-triazole-3-carboxamide
JP2021509113A (ja) 2017-12-29 2021-03-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
US10975094B2 (en) 2018-04-11 2021-04-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
CN112074519A (zh) 2018-04-20 2020-12-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为rip1激酶抑制剂用于治疗e.g.肠易激综合征（ibs）的n-[4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺衍生物和有关化合物
CN110407770B (zh) * 2018-04-27 2022-12-30 复旦大学 3-取代-1,5-苯并氮杂䓬类化合物及其药物用途
CA3099037A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
PT3788045T (pt) * 2018-05-03 2023-06-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos inibidores de rip1 e métodos para fazer e usar os mesmos
WO2019224774A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
WO2019224773A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
CN110642874B (zh) * 2018-06-26 2023-03-28 中国科学院上海有机化学研究所 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
US20210292340A1 (en) * 2018-06-26 2021-09-23 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
CN109134448B (zh) * 2018-10-16 2020-11-27 中南大学湘雅医院 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
CN111138448B (zh) * 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
WO2020088194A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
EP3908586B1 (en) 2019-01-11 2022-12-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof
CA3127701C (en) * 2019-01-25 2023-08-15 Beijing Scitech-Mq Pharmaceuticals Limited Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof
CN113710276B (zh) 2019-03-18 2024-03-29 英安塔制药有限公司 苯二氮䓬衍生物作为rsv抑制剂
US11179400B2 (en) 2019-04-09 2021-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US20220218719A1 (en) 2019-05-17 2022-07-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Matrix composition comprising (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4h-1,2,4-triazole-3-carboxamide
CN114008038B (zh) * 2019-05-31 2023-01-24 南京明德新药研发有限公司 作为rip-1激酶抑制剂的双并环类化合物及其应用
US20210040115A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-11 Bisichem Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors
CN114761398A (zh) 2019-09-06 2022-07-15 里格尔药品股份有限公司 杂环rip1激酶抑制剂
TW202122397A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 美商雷傑製藥公司 Ｒｉｐ１抑制性化合物及用於製備和使用其之方法
US11718612B2 (en) 2019-09-06 2023-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
AU2020353663A1 (en) 2019-09-27 2022-04-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of Receptor Interacting Protein Kinase I for the treatment of disease
KR20220101083A (ko) 2019-10-04 2022-07-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
JP7395730B2 (ja) 2019-11-07 2023-12-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物
WO2021108198A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
EP4110765A4 (en) * 2020-02-28 2024-03-06 Univ Texas INHIBITORS OF RECEPTOR INTERACTING PROTEIN KINASE I FOR THE TREATMENT OF DISEASES
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
TWI824259B (zh) 2020-07-01 2023-12-01 美商雷傑製藥公司 Rip1k抑制劑
WO2022010882A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
EP4200281A1 (en) * 2020-08-18 2023-06-28 Hutchison Medipharma Limited Pyrimidinone compounds and uses thereof
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
WO2022171110A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Fused tricyclic compounds as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
TW202300490A (zh) * 2021-03-11 2023-01-01 美商雷傑製藥公司 雜環rip1激酶抑制劑
CN113045560B (zh) * 2021-03-30 2022-09-06 港科鹏禾生物(苏州)有限公司 一种酰胺类衍生物及其制备方法和应用
TW202304921A (zh) 2021-04-02 2023-02-01 美商建南德克公司 製造雙環酮化合物之方法
EP4329766A1 (en) * 2021-04-27 2024-03-06 Merck Sharp & Dohme LLC Ripk1 inhibitors and methods of use
CN115246796A (zh) * 2021-04-27 2022-10-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
IL308349A (en) 2021-08-10 2024-01-01 Abbvie Inc NICOTINAMIDE RIPK1 INHIBITORS
CN115806557A (zh) * 2021-09-14 2023-03-17 中国科学院上海有机化学研究所 抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
WO2023068881A1 (ko) * 2021-10-22 2023-04-27 주식회사 보로노이바이오 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113876778B (zh) * 2021-11-05 2023-04-14 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) Kw2449在制备改善类风湿性关节炎药物中的应用
US11897876B2 (en) 2021-11-11 2024-02-13 Genzyme Corporation Isoxazolidines as RIPK1 inhibitors and use thereof
WO2023119210A1 (ko) * 2021-12-24 2023-06-29 제일약품주식회사 Ripk1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
WO2023240379A1 (zh) * 2022-06-13 2023-12-21 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN117447460A (zh) * 2022-07-13 2024-01-26 南京天印健华医药科技有限公司 作为ripk1抑制剂的杂环化合物
WO2024040155A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Genzyme Corporation Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
WO2024044183A1 (en) * 2022-08-22 2024-02-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic antiviral agents

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5239065B2 (pt) 1971-11-17 1977-10-03
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US4692522A (en) 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US5206234A (en) 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
JP3358069B2 (ja) * 1991-12-24 2002-12-16 武田薬品工業株式会社 三環性複素環類、その製造法及び剤
AU720378B2 (en) 1995-06-07 2000-06-01 Merck & Co., Inc. Novel N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
WO1998041510A1 (fr) 1997-03-14 1998-09-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives du benzolactame et compositions medicamenteuses les contenant
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
FR2781483A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2001002358A2 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amide derivatives for treating or preventing neuronal damage
WO2001035964A1 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
AU2001253108A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
IL151576A0 (en) 2000-04-03 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
CA2379445C (en) 2000-06-01 2007-08-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production
DE10054279A1 (de) 2000-11-02 2002-05-16 Apotech Res & Dev Ltd Verwendung von Liganden von Todesrezeptoren oder RIP zur Auslösung des Caspase-unabhängigen Zelltods und Verbindungen zur Inhibition des Caspase-unabhängigen Zelltods
JP2004536079A (ja) 2001-05-16 2004-12-02 アンテックスファーマ・インコーポレーテッド 置換１−ベンズアゼピンおよびその誘導体
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
WO2004092410A2 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Thiesen Hans-Juergen Method for diagnosing rheumatoid arthritis or osteoarthritis
TW200509910A (en) * 2003-05-02 2005-03-16 Elan Pharm Inc Substituted pyrazole derivatives and related compounds as bradykinin B1 receptor antagonists
WO2005028664A2 (en) 2003-09-17 2005-03-31 University Of Massachusetts Modulation of programmed necrosis
US20060067942A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Salama Zoser B Pharmaceutical agent comprising amino acids, peptides, proteins and/or fractions and fragments thereof and the use of same in the prophylaxis and treatment of immune system deficiency in humans and animals
EP1640012A1 (de) 2004-09-24 2006-03-29 Salama, Zoser B. nat.rer.Dr. Pharmazeutisches Mittel enthaltend Blutbestandteile 10 kDa und deren Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von Defekten des Immunsystems
JP2009521454A (ja) * 2005-12-20 2009-06-04 プレジデント・アンド・フエローズ・オブ・ハーバード・カレツジ 化合物、スクリーニング、および処置方法
FR2894968B1 (fr) 2005-12-20 2008-02-22 Trophos Sa Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
FR2899108B1 (fr) 2006-03-31 2012-02-03 Trophos Utilisation de derives du cholest-4-en-3-one pour l'obtention d'un medicament cytoprotecteur
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
FR2907783A1 (fr) 2006-10-30 2008-05-02 Trophos Sa Nouveaux composes chimiques, leurs procedes de synthese et leur utilisation a titre de medicament, particulierement a titre de medicament cytoprotecteur, neuroprotecteur ou cardioprotecteur
WO2008086043A2 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Wyeth Methods and compositions for assessment and treatment of asthma
US20100144715A1 (en) 2007-02-28 2010-06-10 Hoyt Scott B Substituted Benzodiazepinones, Benzoxazepinones and Benzothiazepinones as Sodium Channel Blockers
JP5239065B2 (ja) 2007-04-20 2013-07-17 株式会社大一商会 遊技機
JP5645663B2 (ja) 2007-08-15 2014-12-24 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスのヘテロ環式抑制剤
FR2934596B1 (fr) 2008-07-30 2015-04-10 Trophos Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
WO2010075290A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
US8257921B1 (en) 2008-12-22 2012-09-04 Schering Corporation NRIP1 regulation of apolipoprotein A1
WO2010075561A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
FR2940650B1 (fr) 2008-12-29 2017-01-27 Trophos Nouveaux derives d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant,et procede de preparation
US7622106B1 (en) 2009-03-06 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Necrosis assay
KR101155506B1 (ko) 2009-07-08 2012-06-15 고려대학교 산학협력단 활성산소조절 유전자를 이용한 ｔｎｆ-알파 유도 질병의 치료제 및 예방제의 스크리닝 방법
US20130195884A1 (en) 2009-12-31 2013-08-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Novel modulators of trail signalling
US20130005726A1 (en) 2010-03-08 2013-01-03 Derek Abbott Compositions and methods for treating inflammatory disorders
WO2011133964A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells
ES2704862T3 (es) 2010-07-16 2019-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc Composiciones terapéuticamente activas y su método de uso
US20120022116A1 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Huayun Deng Compositions and methods for the treatment of pathological condition(s) related to gpr35 and/or gpr35-herg complex
WO2012061045A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving retinal ganglion cells
US9643977B2 (en) 2011-03-11 2017-05-09 President And Fellows Of Harvard College Necroptosis inhibitors and methods of use therefor
WO2013013826A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Necroptosis inhibitors for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20140251917A1 (en) 2011-09-22 2014-09-11 Marv Enterprises,LLC Method for the treatment of multiple sclerosis
CN102343102A (zh) 2011-10-19 2012-02-08 柳忠辉 激活素受体相互作用蛋白2基因在制备药物中的应用
CA2888805C (en) 2011-10-21 2020-07-14 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for promoting axon regeneration and nerve function
KR101410332B1 (ko) 2012-02-29 2014-06-24 코아스템(주) 중간엽 기질세포 배양용 항산화 조성물 및 이의 용도
ES2446494B1 (es) 2012-03-28 2015-03-16 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Aplicación terapéutica de necrostatina-1 en esteatohepatitis
WO2014022102A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Amgen Inc. Methods of using anti-apoptotic compounds to modulate one or more properties of a cell culture
EP2880151B1 (en) 2012-08-06 2020-06-03 Brainstorm Cell Therapeutics Ltd. Methods of generating mesenchymal stem cells which secrete neurotrophic factors
ES2878196T3 (es) 2012-12-26 2021-11-18 Koninklijke Philips Nv Evaluación de la actividad de la vía de señalización celular mediante el uso de una o más combinaciones lineales de expresiones de genes diana
WO2014126127A1 (ja) 2013-02-13 2014-08-21 国立大学法人北海道大学 ネクロプトーシス関連疾患の治療用医薬組成物及びその有効成分のスクリーニング方法
TWI648274B (zh) * 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 （二）
CN105593373A (zh) 2013-02-27 2016-05-18 博德研究所 T细胞平衡基因表达、物质组合物及其使用方法
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
WO2016027253A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
EP3414239A2 (en) 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc. Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1

Also Published As

Publication number Publication date
UY35330A (es) 2014-08-29
TW201819369A (zh) 2018-06-01
TWI648273B (zh) 2019-01-21
CN108774214B (zh) 2021-03-09
CN105121432B (zh) 2018-08-03
KR20150119174A (ko) 2015-10-23
CN105121432A (zh) 2015-12-02
BR112015019627B1 (pt) 2022-08-30
CR20150420A (es) 2015-10-19
CN108774214A (zh) 2018-11-09
US10292987B2 (en) 2019-05-21
US9624202B2 (en) 2017-04-18
EP3375780A1 (en) 2018-09-19
PE20151752A1 (es) 2015-11-25
US10933070B2 (en) 2021-03-02
PH12018500341A1 (en) 2018-09-10
LT2956452T (lt) 2018-06-11
PT2956452T (pt) 2018-06-01
TW201443042A (zh) 2014-11-16
MY195183A (en) 2023-01-11
CN106928203A (zh) 2017-07-07
TW201819368A (zh) 2018-06-01
ES2672530T3 (es) 2018-06-14
CA2900695A1 (en) 2014-08-21
AU2014217453B2 (en) 2016-04-14
HUE037763T2 (hu) 2018-09-28
NZ628447A (en) 2016-08-26
DOP2018000089A (es) 2018-06-30
IL256500B (en) 2018-11-29
EP2956452B1 (en) 2018-03-21
DOP2018000088A (es) 2018-10-31
BR122017002949A2 (pt) 2019-09-10
CN106928203B (zh) 2020-02-07
DK2956452T3 (en) 2018-06-06
TWI648274B (zh) 2019-01-21
JP2016512488A (ja) 2016-04-28
WO2014125444A1 (en) 2014-08-21
CR20190512A (es) 2020-01-08
SI3342771T1 (sl) 2021-04-30
ES2814556T3 (es) 2021-03-29
LT3342771T (lt) 2021-03-10
UA118259C2 (uk) 2018-12-26
HRP20210252T1 (hr) 2021-04-02
JP2018150372A (ja) 2018-09-27
KR20190018558A (ko) 2019-02-22
SG11201505796TA (en) 2015-08-28
PH12018500342A1 (en) 2018-09-10
JP6352571B1 (ja) 2018-07-04
TWI638815B (zh) 2018-10-21
MX360715B (es) 2018-11-13
CY1120320T1 (el) 2019-07-10
EA031971B1 (ru) 2019-03-29
PL2956452T3 (pl) 2018-08-31
MX2015010572A (es) 2015-11-16
US20180098998A1 (en) 2018-04-12
US20170183332A1 (en) 2017-06-29
CL2015002279A1 (es) 2016-07-08
US20170008878A1 (en) 2017-01-12
ES2855135T3 (es) 2021-09-23
AU2014217453A1 (en) 2015-08-13
EP3508484B1 (en) 2021-04-07
US20190201413A1 (en) 2019-07-04
MY178552A (en) 2020-10-16
CA2900695C (en) 2021-10-12
IL256502B (en) 2018-11-29
HRP20180900T1 (hr) 2018-07-13
EP3508484A1 (en) 2019-07-10
BR112015019627A2 (pt) 2017-07-18
US20150353533A1 (en) 2015-12-10
HK1253099A1 (zh) 2019-06-06
HUE053215T2 (hu) 2021-06-28
EP2956452A1 (en) 2015-12-23
MA44820A1 (fr) 2019-09-30
DOP2015000196A (es) 2016-05-15
ZA201505267B (en) 2017-08-30
TW201819370A (zh) 2018-06-01
EA201591506A1 (ru) 2016-01-29
EP3342771A1 (en) 2018-07-04
IL240280A0 (en) 2015-09-24
EA028991B1 (ru) 2018-01-31
HK1249100A1 (zh) 2018-10-26
PT3342771T (pt) 2021-02-11
CY1123915T1 (el) 2022-05-27
DK3342771T3 (da) 2021-02-08
RS61439B1 (sr) 2021-03-31
TR201808112T4 (tr) 2018-07-23
EP3342771B1 (en) 2020-11-25
EP3375780B1 (en) 2020-06-03
US20190262356A1 (en) 2019-08-29
IL256500A (en) 2018-02-28
IL256502A (en) 2018-02-28
KR102228764B1 (ko) 2021-03-18
SI2956452T1 (en) 2018-06-29
IL240280B (en) 2018-04-30
JP2018111712A (ja) 2018-07-19
PH12018500343A1 (en) 2018-09-10
US10940154B2 (en) 2021-03-09
CR20190511A (es) 2020-01-08
RS57332B1 (sr) 2018-08-31
KR102267977B1 (ko) 2021-06-21
PH12015501675A1 (en) 2015-10-19
TWI637951B (zh) 2018-10-11
BR122017002946A2 (pt) 2019-09-10
PL3342771T3 (pl) 2021-06-14
JP6321045B2 (ja) 2018-05-09
MA44820B1 (fr) 2020-06-30
HK1213545A1 (zh) 2016-07-08
US9556152B2 (en) 2017-01-31
EA201792039A1 (ru) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10933070B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
AU2012296529A1 (en) Heteroaryl sodium channel inhibitors
CN116635378A (zh) 二环1,4-二氮杂环庚酮和其治疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements