JP3358069B2 - 三環性複素環類、その製造法及び剤 - Google Patents

三環性複素環類、その製造法及び剤

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JP3358069B2
JP3358069B2 JP33140892A JP33140892A JP3358069B2 JP 3358069 B2 JP3358069 B2 JP 3358069B2 JP 33140892 A JP33140892 A JP 33140892A JP 33140892 A JP33140892 A JP 33140892A JP 3358069 B2 JP3358069 B2 JP 3358069B2
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哲也 青野
治 内川
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な三環性複素環類
またはその塩、およびこれを有効成分とする医薬組成物
に関するものである。さらに詳しくは癌、動脈硬化、肝
疾患、脳血管障害、炎症等の種々の疾患の予防・治療剤
として有用な新規過酸化脂質生成抑制剤およびリポキシ
ゲナーゼ阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】体内での過酸化脂質の生成およびそれに
付随したラジカル反応は、膜障害や酵素障害等を介して
生体に種々の悪影響を及ぼす事が明らかになるにつれ
て、抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤の医薬への応用が種
々試みられるようになってきた。現在、これらの分野で
有効と報告されている過酸化脂質生成抑制剤として、 生体内抗酸化酵素およびその修飾誘導体（「フリーラ
ジカルの臨床」,Vol.２，８３−９１，日本医学館，１
９８７）、 式
【化８】 で表わされるビタミンＥおよびその誘導体（「ビタミ
ン」，６１，３８３−３９０，１９８７）や、式
【化９】 で表わされるビタミンＣとその誘導体（バイオケミカル
ファーマコロジー“Biochem. Pharmacol.”３７，１
０８９−１０９８，１９８８）などの生体内抗酸化剤、 式
【化１０】 で表わされるケルセチン“Quercetin”（フィトケミス
トリィー“Phytochemistry”, ２７, ９６９−９７８，
１９８８）などのフラボノイドおよびその誘導体や、式
【化１１】 で表わされるカークミン“Curcumin”（フィトケミスト
リィー, ２７，９６９−９７８，１９８８）などの植物
起源の天然型抗酸化物質、 式
【化１２】 で表わされるイブセリン“Ebselen”（バイオケミカル
ファーマコロジー ３６，３０９５−３１０２，１９８
７）、式
【化１３】 で表わされるチアゾリジン誘導体（プロシィーディング
オブ ザ ナショナルアカデミィー オブ サイエン
シィズ オブ ザ ユナイティド スティツ オブ ア
メリカ“Proc. Natl. Acad. Sci. USA”７９，６２４６
−６２４９，１９８２）、式
【化１４】 で表わされるＵ−７４００６Ｆなどの２１−アミノステ
ロイド（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミスト
リィー“J. Biol. Chem.”２６２，１０４３８−１０４
４０，１９８７）、式
【化１５】 ［式中、Ｒ1は水素原子又は、それぞれ置換基を有して
いてもよい脂肪族基、カルボン酸アシル基若しくはスル
ホン酸アシル基を、Ｒ2は水素原子又は、それぞれ置換
基を有していてもよい芳香環基若しくは脂肪族基を示
す。］で表わされる化合物あるいはその塩（ＥＰ−Ａ−
０,３５１,８５６）、式
【化１６】 ［式中、Ａは結合又はＣＨ2を、Ｒ1は水素原子又は、そ
れぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基、カルボン酸
アシル基若しくはスルホン酸アシル基を、Ｒ2は水素原
子又は、それぞれ置換基を有していてもよい芳香環基若
しくは脂肪族基を示す。］で表わされる化合物又はその
塩（ＥＰ−Ａ−０,４４３,５８８）、式
【化１７】 ［式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族基，
置換基を有していてもよいカルボン酸アシル基または置
換基を有していてもよいスルホン酸アシル基を、Ｒ3，
Ｒ4はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を、ｎは０〜３の整数を示す。］で表わさ
れる縮合チアゾール類またはその塩（特願平０３−３２
５５１５）などの合成抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤が
ある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、公知の生体内
抗酸化酵素、ビタミンＥ、ビタミンＣ、あるいはそれら
の誘導体および植物起源の天然型抗酸化物質は、抗酸化
・過酸化脂質生成抑制剤としての開発がまだ不十分であ
り、実用的には必ずしも満足できる状況でない。抗酸化
・過酸化脂質生成抑制剤を広く医薬の分野で利用するた
めには、作用、作用時間、毒性等の点で上記の公知合成
化合物よりも優れた性質を有する抗酸化・過酸化脂質生
成抑制剤の開発が必要とされている。本発明の目的は、
公知の合成抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤との化学構造
が全く相違する新規化合物を提供することにある。特に
ＥＰ−Ａ−０３５１８５６，ＥＰ−Ａ−０４４３５８
８，特願平０３−３２５５１５に記載の化合物はチアゾ
ール環の二環性縮合環を有しているが、本発明はこれら
の化合物とはチアゾール環の三環性縮合環からなる新し
い三環性複素環骨格を有する点で全く構造が異なってお
り、しかも医薬とし、極めて有用な過酸化脂質生成抑制
作用を有する新規化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するために鋭意検討を重ねた結果、新規な三環性複
素環を有する式
【化１８】 ［式中、Ａは置換基を有していてもよい鎖長３以下のア
ルキレン基または結合手を、Ｂ環は置換基を有していて
もよい芳香環を、Ｗ1，Ｗ2は一方が窒素原子で他方が硫
黄原子を、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基，置換基を有していてもよい複素環基または
置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基を、
Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を
有していてもよいカルボン酸若しくはスルホン酸アシル
基をそれぞれ示す。］で表わされる三環性縮合複素環類
またはその塩の合成に成功すると共に、これらの新規化
合物が予想外にも強力な過酸化脂質生成抑制作用、１２
−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（以下“ＨＨＴ”と
略称する）及びリポキシゲナーゼの阻害もしくは抑制作
用，ロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）受容体拮抗作用など
の医薬として有用な作用を有することを見い出し、これ
らに基づいて本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、（１）三環性複素環類
［I］またはその塩、（２）式
【化１９】 ［式中、Ｒ3は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は
置換基を有していてもよい芳香環基を、Ａ，Ｂ環は前記
と同意義を示す。］で表わされる化合物またはその塩、
（３）式
【化２０】 ［式中、Ｘは脱離基を、Ａ，Ｂ環，Ｒ2は前記と同意義
を示す。］で表わされる化合物またはその塩と、式
【化２１】 ［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式
【化２２】 ［式中、Ａ，Ｂ環，Ｒ1，Ｒ2は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の製造法、（４）式
【化２３】 ［式中、Ａ，Ｂ環，Ｒ1，Ｒ2は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物またはその塩と硫化剤とを反応させ
ることを特徴とする、式
【化２４】 ［式中、Ａ，Ｂ環，Ｒ1，Ｒ2は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の製造法、（５）化合
物［I］またはその塩を含有することを特徴とする過酸
化脂質生成抑制剤、（６）Ａが鎖長３以下のアルキレン
基で、Ｒ2が水素原子またはフェニル基である化合物
［I］またはその塩に関する。
【０００６】上記式において、Ａで表わされる「置換基
を有していてもよい鎖長３以下のアルキレン基」の「鎖
長３以下のアルキレン基」とは、直鎖のＣ1-3アルキレ
ン基を示す。すなわち、メチレン、エチレン、プロピレ
ンを示す。Ａで表わされる「置換基を有していてもよい
鎖長３以下のアルキレン基」の「置換基」としては、例
えば、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピルなど），ハロゲン原子（例えば、
フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど），ニトロ基，
シアノ基，ヒドロキシ基，Ｃ1-4アルコキシ基（例え
ば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど），アミノ基，モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミ
ノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピル
アミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど），環状
アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリ
ノなど），Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルア
ミノなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例え
ば、メチルスルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ
など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカ
ルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボ
ニル，プロピルカルボニルなど）、カルバモイル基、モ
ノまたはジＣ1-4アルキル置換カルバモイル基（例え
ば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイルなど）、
Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル，エチルスルホニル，プロピルスルホニルなど）など
から選ばれた１ないし３個が用いられる。Ａの好ましい
例としては、無置換またはＣ1-4アルキル基（例えば、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピルなど）で置換
されたメチレン，エチレン，プロピレンが用いられる。
Ｂ環で表わされる「置換基を有していてもよい芳香環」の
「芳香環」としては、例えば芳香炭素環，芳香複素環が用
いられる。
【０００７】上記芳香炭素環としては、例えばベンゼ
ン，ナフタレンなどのＣ6-10アリール基などが用いられ
る。また、上記芳香複素環としては、例えば窒素原子、
酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし５個、
好ましくは１ないし３個程度を含有する５ないし１３員
の芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基など
が用いられる。例えば、フラン、チオフェン、ピロー
ル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソ
チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ
リダジン、ピリミジン、ピラジンなどの５ないし８員の
芳香族単環式複素環基、または例えばベンゾフラン、イ
ソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドー
ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミ
ダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオ
キサゾール、ベンゾチアゾール、１,２−ベンゾイソチ
アゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソ
キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フ
タラジン、ナフチリジン、プリン、ピロロ［１,２−
ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンなど
の８ないし１３員の芳香族縮 合複素環基などが用いら
れる。なかでも、例えば５または６員の芳香族単環式複
素環基などが好ましく、特に好ましい例としては、例え
ばベンゼン，ピリジン，チオフェン，ピロールなどが用
いられる。
【０００８】上記芳香環が有していてもよい置換基とし
ては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル，ブチルなど）、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど）、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例
えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオ
キ シ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ， エチルチオ，プロピルチ
オ，イソプロピルチオ，ブチルチオなど）、アミノ基、
モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミノ基（例えば、メ
チルアミノ，エチルアミ ノ，プロピルアミノ，ジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノなど）、環状アミノ基（例え
ば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリノなど）、Ｃ
1-4アルキル−カルボ ニルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、
アミノカルボニルオキシ基、モノまたはジＣ1-4アルキ
ル置換アミノカ ルボニルオキシ基（例えば、メチルア
ミノカルボニルオキシ，エチルアミノカルボニルオキ
シ，ジメチルアミノカルボニルオキシ，ジエチルアミノ
カルボニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルア
ミノ基（例えば、メチルスルホニルア ミノ，エチルス
ルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノなど）、Ｃ
1-4アル コキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イ
ソブトキシカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6
ア ルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニ
ル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルなど）、Ｃ
3-6シクロアルキル−カルボニル（例えば、シクロヘキ
シ ルカルボニルなど），カルバモイル基，モノまたは
ジＣ1-4アルキル置換カルバ モイル基（例えば、メチル
カルバモイル，エチルカルバモイル，プロピルカルバモ
イル，ブチルカルバモイル，ジエチルカルバモイル，ジ
ブチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニル
基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホ ニル，
プロピルスルホニルなど）、Ｃ3-6シクロアルキルスル
ホニル基（例えば、シクロペンチルスルホニル，シクロ
ヘキシルスルホニルなど）、１ないし４個の置換基を有
していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベン
ゾイル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-4アル
キルカルバモイル、フェニルカルバモ イル、フェニル
−Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ，ベンゾイルアミ
ノ、フェ ニル−Ｃ1-4アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルフィニル、フ
ェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニ
ルス ルホニルアミノ基（それぞれのフェニル基または
ナフチル基における置換基としては、例えばメチル，エ
チル，プロピル，ブチル，イソプロピルなどのＣ1-4ア
ルキル基、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，
ｉ−プロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4ア
ルコキシ基、クロロ，ブロモ，ヨードなどのハロ ゲン
原子、水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、上記のご
ときモノまたはジＣ1-4アルキル置換アミノ基、ニトロ
基、上記のごときＣ１−６アルキル−カルボニル基など
が用いられる。）などが用いられる。特に、例えばハロ
ゲン原子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード
など）またはＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキ
シ，エトキシ，プロピオキシ，ブチルオキシ，イソプロ
ピルオキシなど）などが置換基として好ましい。これら
芳香環が有していてもよい置換基の数は１〜３個が適当
である。
【０００９】Ｒ1で表わされる「置換基を有していても
よい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、たとえば
鎖状、環状、飽和、不飽和さらにはそれらの種々の組み
合わせからなる炭化水素基が用いられる。鎖状飽和炭化
水素基としては、たとえば、直鎖状もしくは分枝状のＣ
1-11アルキル基、好ましくはＣ1-6アルキル基（例え
ば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ
−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，
ｎ−ヘキシルなど）などが用いられる。鎖状不飽和炭化
水素基としては、たとえば直鎖状もしくは分枝状のＣ
2-4アルケニル基（例えば、ビニル，アリル，２−ブテ
ニル，２，４−ブタジエニルなど）、直鎖状もしくは分
枝状のＣ2-4アルキニル基（例えば、プロピニル，プロ
パルギル，２−ブチニルなど）などが用いられる。環状
飽和炭化水素基としては、たとえばＣ3-7単環式シクロ
アルキル基（例えば、シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシルなど）、Ｃ8-14架橋環式飽和炭化水素基
（例えば、ビシクロ［３.２.１］オクト−２−イル，ビ
シクロ［３.３.１］ノン−２−イル，アダマンタン−１
−イルなど）などが用いられる。環状不飽和炭化水素基
としては、たとえばフェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、アセナフチレニルなどのＣ6-14炭素芳
香環基などが用いられる。
【００１０】また、Ｒ1で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、上に
例示した鎖状、環状、飽和、不飽和の炭化水素基の種々
の組み合わせからなる炭化水素基でもよく、例えば、Ｃ
7-18アラルキル（例えば、フェニルメチル，フェニルエ
チル，フェニルプロピル，フェニルブチル，フェニルペ
ンチル，フェニルヘキシル，α−ナフチルメチルなどの
フェニル−Ｃ1-6アルキルまたはナフチル−Ｃ1-6アルキ
ルなど），Ｃ8-18アリールアルケニル（例えば、スチリ
ル，シンナミル，４−フェニル−２−ブテニル，４−フ
ェニル−３−ブテニルなどのフェニル−Ｃ2-4アルケニ
ルなど），Ｃ8-18アリールアルキニル（例えば、フェニ
ルエチニル，３−フェニル−２−プロピニル，３−フェ
ニル−１−プロピニルなどのフェニル−Ｃ2-4アルキニ
ルなど），Ｃ3-7単環式シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル
（例えば、シクロプロピルメチル，シクロブチルメチ
ル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシルメチル，シ
クロヘプチルメチル，シクロプロピルエチル，シクロブ
チルエチル，シクロペンチルエチル，シクロヘキシルエ
チル，シクロヘプチルエチル，シクロプロピルブチル，
シクロブチルブチル，シクロペンチルブチル，シクロヘ
キシルブチル，シクロヘプチルブチル，シクロプロピル
ペンチル，シクロブチルペンチル，シクロペンチルペン
チル，シクロヘキシルペンチル，シクロヘプチルペンチ
ル，シクロプロピルヘキシル，シクロブチルヘキシル，
シクロペンチルヘキシル，シクロヘキシルヘキシル，シ
クロヘプチルヘキシルなど）等が用いられる。Ｒ1で表
わされる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「炭化水素基」の好ましい例としては、直鎖状もしくは
分枝状Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ
−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，
tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど），フ
ェニル基，フェニル−Ｃ1-6アルキル基（例えば、フェ
ニルメチル，フェニルエチル，フェニルプロピルな
ど），フェニル−Ｃ1-6アルケニル基（例えば、スチリ
ル，シンナミル，４−フェニル−２−ブテニル，４−フ
ェニル−３−ブテニルなど），フェニル−Ｃ1-6アルキ
ニル基（例えば、フェニルエチニル，３−フェニル−２
−プロピニル，３−フェニル−プロピニルなど）などが
用いられる。さらには、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-3ア
ルキル基（メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピ
ルなど），フェニル基フェニル−Ｃ1-3アルキル（例え
ば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェニルプロピ
ルなど）またはフェニル−Ｃ1-3アルケニル（例えば、
スチリル，シンナミルなど）などが同「炭化水素基」と
してより好ましい。
【００１１】Ｒ1で表わされる上記したような鎖状飽
和、鎖状不飽和および環状飽和炭化水素基が有していて
もよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、
フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど）、ニトロ基、
シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例え
ば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキ
シ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ，エチ ルチオ，プロピルチオな
ど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミ
ノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピル
アミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど）、環状
アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリ
ノなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルア
ミノなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例え
ば、メチルスルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ
など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカ
ルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボ
ニル，プロピルカルボニルなど）、カルバモイル基、モ
ノまたはジＣ1-4アルキル置換カルバモイル基（例え
ば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイルなど）、
Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル，エチルスルホニル，プロピルスルホニルなど）など
から選ばれた１ないし５個が用いられる。
【００１２】Ｒ1で表わされる環状不飽和炭化水素基の
置換基としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例えば、
メチル，エチル，プロピル，ブチルなど）、ハロゲン原
子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードな
ど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アル
コキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキ
シ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ1-4
アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プ
ロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオなど）、ア
ミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミノ基（例
えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，
ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど）、環状アミノ基
（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリノな
ど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、
アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ
など）、アミノカルボニルオキシ基、モノまたはジＣ
１−４アルキル置換アミノカルボニルオキシ基（例え
ば、メチルアミノカルボニルオキシ，エチルアミノカル
ボニルオキシ，ジメチルアミノカルボニルオキシ，ジエ
チルアミノカルボニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルス
ルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ，
エチルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボ
ニル，イソブトキシカルボニルなど）、カルボキシル
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカ
ルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルな
ど）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例えば、シ
クロヘキシルカルボニルなど），カルバモイル基，モノ
またはジＣ1-4アルキル置換カルバモイル基（例えば、
メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，プロピルカ
ルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，ジブチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル
スルホニル基（例えば、シクロペンチルスルホニル，シ
クロヘキシルスルホニルなど）、１ないし４個の置換基
を有していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、
ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-4
アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニ
ル−Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ，ベンゾイルア
ミノ、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルフィニル、
フェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェ
ニルスルホニルアミノ基（それぞれのフェニル基または
ナフチル基における置換基としては、例えばメチル，エ
チル，プロピル，ブチル，イソプロピルなどのＣ1-4ア
ルキル基、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，
ｉ−プロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4ア
ルコキシ基、クロロ，ブロモ，ヨードなどのハロゲン原
子、水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、上記のごと
きモノまたはジＣ1-4アルキル置換アミノ基、ニトロ
基、上記のごときＣ1-6アルキル−カルボニル基などが
用いられる。）などが用いられる。特に、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードな
ど）またはＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロピオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオ
キシなど）などが置換基として好ましい。これら環状不
飽和炭化水素基の置換の数は１〜３個が適当である。
【００１３】Ｒ１で表わされる「鎖状、環状、飽和、不
飽和の炭化水素基の種々の組み合わせからなる炭化水素
基」の置換基としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例
えば、メチル，エチル，プロピル，ブチルなど）、ハロ
ゲン原子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード
など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオ
キシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ
1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチル チ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオな
ど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミ
ノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プ ロピ
ルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど）、環
状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホ
リノなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルア ミノ基（例
えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリル
アミノなど）、アミノカルボニルオキシ基、モノまたは
ジＣ1-4アルキル置換アミノカルボニ ルオキシ基（例え
ば、メチルアミノカルボニルオキシ，エチルアミノカル
ボニルオキシ，ジメチルアミノカルボニルオキシ，ジエ
チルアミノカルボニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルス
ルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ，
エチルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルアミノ
など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えばメト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカル
ボニル，イソブトキシカルボニルなど）、カルボキシル
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカ
ルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルな
ど）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例えば、シ
クロヘキシルカルボニルなど），カルバモイル基，モノ
またはジＣ1-4アルキル置換カルバモイル基（例えば、
メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，プロピルカ
ルバモイル，ブチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，ジブチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル
スルホニル基（例えば、シクロペンチルスルホニル，シ
クロヘキシルスルホニルなど）、１−４個の置換基を有
していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベン
ゾイル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-4アル
キルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニル−
Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルフ ィニル、フ
ェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニ
ルスルホニル アミノ基（それぞれのフェニル基または
ナフチル基における置換基としては、例えばメチル，エ
チル，プロピル，ブチル，イソプロピルなどのＣ1-4ア
ルキル基、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，
ｉ−プロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4ア
ルコキシ基、クロロ，ブロモ，ヨードなどのハロゲン原
子、 水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、上記のご
ときモノまたはジＣ1-4アルキ ル置換アミノ基、ニトロ
基、上記のごときＣ1-6アルキルカルボニル基などが用
いられる。)などから選ばれた１ないし５個が用いられ
る。
【００１４】Ｒ1で表わされる「置換基を有していても
よい複素環基」の「複素環基」としては、環中に１ない
し５個、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子（例え
ば、Ｎ，Ｏ，Ｓなど）を含んでいる５ないし１３員の芳
香族または非芳香族複素環基が用いられる。上記芳香複
素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロー
ル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソ
チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ
リダジン、ピリミジン、ピラジンなどの５ないし８員の
芳香族単環式複素環基、または例えばベンゾフラン、イ
ソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドー
ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミ
ダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオ
キサゾール、ベンゾチアゾール、１,２−ベンゾイソチ
アゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソ
キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フ
タラジン、ナフチリジン、プリン、ピロロ［１,２−
ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンなど
の８ないし１３員の芳香族縮合複素環基などが用いられ
る。
【００１５】上記非芳香族複素環基としては、例えばオ
キシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピラジニルなどが用いられる。上記
「複素環基」の中でも、５または６員複素環基が好まし
く、例えば、フリル，チエニル，ピロリル，オキサゾリ
ル，イソオキサゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，ピ
リジル，ピリダジニル，キノリル，イソキノリル，チア
ゾリル，チアジアゾリル，チオフェニルなどが用いられ
る。特に、ピリジンが好ましい。
【００１６】Ｒ1で表わされる「置換基を有していても
よい複素環基」の「置換基」としては、例えば、Ｃ1-4
アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ルなど）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロロ，
ブロモ，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキ
シ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキ
シなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブ
チルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキ
ル置換アミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ
など）、環状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジ
ノ，モルホリノなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルア
ミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロ ピオニルアミ
ノ，ブチリルアミノなど）、アミノカルボニルオキシ
基、モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミノカルボニル
オキシ基（例えば、メチルアミノカル ボニルオキシ，
エチルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ，ジエチルアミノカルボニルオキシなど）、
Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ 基（例えば、メチルス
ルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ，プロピルス
ルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカル ボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニル，イソブトキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基
（例えば、メチルカル ボニル，エチルカルボニル，ブ
チルカルボニルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル− カルボ
ニル（例えば、シクロヘキシルカルボニルなど），カル
バモイル基，モノまたはジＣ1-4アルキル置換カルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル，エ チルカルバ
モイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，
ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイルなど）、
Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル，エチルスルホニル，プロピルスルホニルなど）、Ｃ
3-6シク ロアルキルスルホニル（例えば、シクロペンチ
ルスルホニル，シクロヘキシルスルホニルなど）、１−
４個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、
フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキルカル バモイル、フェニルカルバモ
イル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミ ノ、
ベンゾイルアミノ、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホ ニル、フェニル−Ｃ1-4アルキルス
ルフィニル、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニルアミ
ノまたはフェニルスルホニルアミノ基（それぞれのフェ
ニル基またはナフチル基における置換基としては、例え
ばメチル，エチル，プロピル，ブチル，イソプロピルな
どのＣ1-4アルキル基、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロ
ピルオキ シ，ｉ−プロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシ
などのＣ1-4アルコキシ基、クロロ，ブロモ，ヨードな
どのハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ
基、上記のごときモノまたはジＣ1-4アルキル置換アミ
ノ基、ニトロ基、上記のごとき Ｃ1-6アルキルカルボニ
ル基などが用いられる。）などから選ばれた１ないし３
個が用いられる。
【００１７】Ｒ1で表わされる「置換基を有していても
よいアルコキシカルボニル基」の「アルコキシカルボニ
ル基」としては、例えばメトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル，プロポキシカルボニル，ｉ−プロポキシカ
ルボニル，ブトキシカルボニル，tert−ブトキシカルボ
ニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル基などが用い
られる。上記アルコキシカルボニル基の好ましい例とし
ては、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニルなどのＣ1-3アルコキシ−カ
ルボニル基が用いられ、特にメトキシカルボニルが好ま
しい。Ｒ1で表わされる「置換基を有していてもよいア
ルコキシカルボニル基」の「置換基」としては、通常医
薬に用いられる置換基であればどのようなものでもよ
く、具体的には例えばハロゲン原子（例えば、クロロ，
ブロモ，フルオロなど），ヒドロキシ，Ｃ1-3アルコキ
シ（例えば、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，ｉ
−プロポキシなど），Ｃ6-10アリールオキシ（例えば、
フェノキシなど），Ｃ7-10アラルキルオキシ（例えば、
ベンジルオキシなど），メルカプト，Ｃ1-3ア ルキルチ
オ（例えば、メチルチオ，エチルチオなど），Ｃ6-10ア
リールチオ（例えば、フェニルチオなど），Ｃ7-10アラ
ルキルチオ（例えば、ベンジルチオなど），アミノ，Ｃ
1-3アルキル基で置換されたモノまたはジ置換アミノ
（例えば、 メチルアミノ，エチルアミノ，ジメチルア
ミノ，ジエチルアミノなど），環状アミノ（例えば、ピ
ロリジノ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノな
ど），Ｃ2-5アルコキシカルボニル（例えば、メトキシ
カルボニル，エトキシカルボニルな ど），Ｃ1-10アシ
ル（例えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ベン
ゾイルなど），Ｃ2-4アシルオキシ（例えば、アセトキ
シ，プロピオニルオキシなど），Ｃ2-10アシルアミド
（例えば、アセトアミド，ベンズアミドなど），カルボ
キシル基，カルバモイル基，置換基を有していてもよい
フェニル基またはナフチル基などから選ばれた１ないし
５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。上記フェ
ニル基またはナフチル基の置換基としては、例えば、Ｃ
1-4アルキル基（例え ば、メチル，エチル，プロピル，
ブチルなど）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロ
ロ，ブロモ，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒド
ロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピル
オキシなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ，エチ ルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチ
オ，ブチルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4
アルキル置換アミノ基（例えば、メチルアミノ，エチル
アミノ， プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチル
アミノなど）、環状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピ
ペリジノ，モルホリノなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボ
ニル アミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロピオニ
ルアミノ，ブチリルアミノなど）、アミノカルボニルオ
キシ基、モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミノカルボ
ニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキ
シ，エチルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ，ジエチルアミノカルボニルオキシな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ，プロ
ピルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ −カル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル，エトキシカル
ボニル，プロポキシカルボニル，イソブトキシカルボニ
ルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキ ル−カルボニ
ル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，
ブチルカルボニルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル−カル
ボニル（例えば、シクロヘキシルカ ルボニルなど），
カルバモイル基，モノまたはジＣ1-4アルキル置換カル
バモイ ル基（例えば、メチルカルバモイル，エチルカ
ルバモイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイ
ル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイルな
ど）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルス
ルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニルな
ど）、Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル（例えば、シク
ロ ペンチルスルホニル，シクロヘキシルスルホニルな
ど）、１ないし４個の置換基を有していてもよいフェニ
ル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカ
ルボニル、フェニル−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、フ
ェニルカルバモイル、 フェニル−Ｃ1-4アルキル−カル
ボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル− Ｃ1-4ア
ルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−Ｃ
1-4アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ1-4アルキルス
ルホニルアミノまたはフェニルスルホニ ルアミノ基
（それぞれのフェニル基またはナフチル基における置換
基としては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチ
ル，イソプロピルなどのＣ1-4アルキル 基、メトキシ，
エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，ｉ−プロピルオキシ，
ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4アルコキシ基、クロロ，
ブロモ，ヨードなどのハロゲン原 子、水酸基、ベンジ
ルオキシ基、アミノ基、上記のごときモノまたはジＣ
1-4ア ルキル置換アミノ基、ニトロ基、上記のごときＣ
1-6アルキルカルボニル基など が用いられる。）などか
ら選ばれる１ないし３個程度が好ましい。
【００１８】Ｒ2で表わされる「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、例えば上記Ｒ1の「置換基
を有していてもよい炭化水素基」で述べた基などが用い
られる。Ｒ2で表わされる「置換基を有していてもよい
複素環基」としては、例えば上記Ｒ1の「置換基を有し
ていてもよい複素環基」で述べた基などが用いられる。
Ｒ2で表わされる「置換基を有していてもよいカルボン
酸アシル基」としては、たとえば式 Ｒ5ＣＯ−（式
中、Ｒ5は置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）で表わされる基などが用いられる。Ｒ2で表わさ
れる「置換基を有していてもよいスルホン酸アシル基」
としては、たとえば式 Ｒ5ＳＯ2−（式中、Ｒ5は前記
と同意義を示す。）で表わされる基 などが用いられ
る。上記Ｒ5で表わされる「置換基を有していてもよい
炭化水素基」としては、例えば上記Ｒ1の「置換基を有
していてもよい炭化水素基」で述べた基などが用いられ
る。Ｒ5の好ましい例としては、例えば直鎖状もしくは
分枝状Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ
−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，
tert−ブチルなど）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビ
ニル，アリル，２−ブテニル，２,４−ブタジエニルな
ど）、Ｃ2-4アルキニル基（例えば、プロパルギル，２
−ブチニルなど）、またはフェニル基などが用いられ
る。
【００１９】Ｗ1，Ｗ2は一方が窒素原子で他方が硫黄原
子であり、化合物［I］において、式
【化２５】 はチアゾール環を形成する。尚、式［I］で表わされる
化合物またはその塩は、Ｒ1，Ｒ2およびＢ環における置
換基の種類如何によっては立体異性体が生じる可能性が
あるが、これら異性体単独のみならず、それらの混合物
も本発明に含まれる。式［I］で表わされる化合物の塩
としては、とりわけ医薬上許容される塩が好ましい。そ
れらの塩としては、例えば塩酸，硝酸，リン酸，硫酸，
臭化水素酸などの無機酸や有機カルボン酸（例、ギ酸，
酢酸，酒石酸，クエン酸，シュウ酸，フタル酸，フマル
酸，マレイン酸など）、スルホン酸（例、メタンスルホ
ン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸な
ど）などの有機酸などとの塩が用いられる。また化合物
［I］がＲ1およびＢ環における置換基としてカルボキシ
ル基などの酸性基を有する場合、アルカリ金属（例、ナ
トリウム，カリウムなど）又はアルカリ土類金属（例、
マグネシウムなど）などの無機塩、あるいは有機塩基
（例、ジシクロヘキシルアミン，トリエチルアミン，
２，６−ルチジンなどのアミン類など）と塩を形成して
もよい。
【００２０】上記式［II］において、Ｒ3で表わされる
保護されていてもよいアミノ基としては、例えば式 −
ＮＨＲ3′（式中、Ｒ3′は水素原子または保護基を示
す。）で表わされる基などが用いられる。Ｒ3′で表わ
される保護基としては、例えば置換基を有していてもよ
いアルキルカルボニル、好ましくはＣ1-6アルキルカル
ボニル（例えば、ホルミル，メチルカルボニル，エチル
カルボニル，プロピルカルボニルなど）、置換基を有し
ていてもよいフェニルカルボニル，置換基を有していて
もよいアルキルオキシカルボニル，好ましくはＣ1-6ア
ルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカル ボ
ニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニルな
ど）、置換基を有していてもよいフェニルオキシカルボ
ニル、置換基を有していてもよいＣ7-10アラルキル−カ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、
置換基を有していてもよいトリチル，置換基を有してい
てもよいフタロイルなどが用いられる。上記置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロ
モ，ヨードなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、メチルカルボニル，エチルカル ボニル，ブチルカ
ルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は１ないし３個程度である。
【００２１】Ｒ4で表わされる「置換基を有していても
よい芳香環基」の「芳香環」としては、例えば芳香炭素
環，芳香複素環が用いられる。上記芳香炭素環として
は、例えばベンゼン，ナフタレンなどのＣ6-10アリール
基などが用いられる。なかでも、ベンゼンが好ましい。
また、上記芳香複素環としては、例えば窒素原子、酸素
原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個程度を含有する５ないし１３員の芳
香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基などが用
いられる。例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オ
キサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、ピラジンなどの５ないし８員の芳香族
単環式複素環基、または例えばベンゾフラン、イソベン
ゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、イソ
インドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾー
ル、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾ
ール、ベンゾチアゾール、１,２−ベンゾイソチアゾー
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリ
ン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジ
ン、ナフチリジン、プリン、ピロロ［１,２−ｂ］ピリ
ダジン、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジンなどの８ない
し１３員の芳香族縮 合複素環基などが用いられる。な
かでも、例えば５または６員の芳香族単環式複素環基な
どが好ましく、特に好ましい例としては、例えばピリジ
ン，チオフェン，ピロールなどが用いられる。上記芳香
環が有していてもよい置換基としては、例えば、Ｃ1-4
アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ルなど）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロロ，
ブロモ，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキ
シ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロピルオキシ，ブチルオキ シ，イソプロピルオ
キシなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ， エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，
ブチルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アル
キル置換アミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ
ノなど）、環状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリ
ジノ，モルホリノなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボ ニル
アミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノ，ブチリルアミノなど）、アミノカルボニルオキシ
基、モノまたはジＣ1-4アルキル置換アミノカ ルボニル
オキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ，エ
チルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ，ジエチルアミノカルボニルオキシなど）、Ｃ
1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスル
ホニルア ミノ，エチルスルホニルアミノ，プロピルス
ルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アル コキシ−カルボニル
基（例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル，イソブトキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6ア ルキル−カルボニル基
（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチ
ルカルボニルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニ
ル（例えば、シクロヘキシ ルカルボニルなど），カル
バモイル基，モノまたはジＣ1-4アルキル置換カルバ モ
イル基（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモ
イル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル，ジ
エチルカルバモイル，ジブチルカルバモイルなど）、Ｃ
1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル，エチルスルホ ニル，プロピルスルホニルなど）、
Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロペ
ンチルスルホニル，シクロヘキシルスルホニルなど）、
１ないし４個の置換基を有していてもよいフェニル、ナ
フチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニ
ル、フェニル−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、フェニル
カルバモ イル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−カルボニル
アミノ，ベンゾイルアミノ、フェ ニル−Ｃ1-4アルキル
スルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−Ｃ1-4ア
ルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルホ
ニルアミノまたはフェニルス ルホニルアミノ基（それ
ぞれのフェニル基またはナフチル基における置換基とし
ては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，イソ
プロピルなどのＣ1-4ア ルキル基、メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロピルオキシ，ｉ−プロピルオキシ，ｎ−ブ
チルオキシなどのＣ1-4アルコキシ基、クロロ，ブロ
モ，ヨードなどのハロ ゲン原子、水酸基、ベンジルオ
キシ基、アミノ基、上記のごときモノまたはジＣ1-4ア
ルキル置換アミノ基、ニトロ基、上記のごときＣ1-6ア
ルキル−カルボニル基などが用いられる。）などが用い
られる。特に、例えばハロゲン原子（例えば、フルオ
ロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど）またはＣ1-4アルコ
キシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピオキシ，
ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）などが置換基
として好ましい。これら芳香環基が有していてもよい置
換基の数は１〜３個が適当である。
【００２２】式［II］で表わされる化合物の塩として
は、とりわけ医薬上許容される塩が好ましい。それらの
塩としては、例えば塩酸，硝酸，リン酸，硫酸，臭化水
素酸などの無機酸や有機カルボン酸（例、ギ酸，酢酸，
酒石酸，クエン酸，シュウ酸，フタル酸，フマル酸，マ
レイン酸など）、スルホン酸（例、メタンスルホン酸，
ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸など）な
どの有機酸などとの塩が用いられる。また化合物［II］
がＲ4およびＢ環における置換基としてカルボキシル基
などの酸性基を有する場合、アルカリ金属（例、ナトリ
ウム，カリウムなど）又はアルカリ土類金属（例、マグ
ネシウムなど）などとの無機塩、あるいは有機塩基
（例、ジシクロヘキシルアミン，トリエチルアミン，
２，６−ルチジンなどのアミン類など）と塩を形成して
もよい。次に、この発明化合物［I］またはその塩およ
び化合物［II］またはその塩の製造法について述べる。
以下、式［I］で表わされる化合物またはその塩を化合
物［I］と、また式［II］で表わされる化合物またはそ
の塩を化合物［II］と略称する。化合物［I］のうち、
Ｗ1が硫黄原子、Ｗ2が窒素原子である化合物［V］は化
合物［III］またはその塩と、化合物［IV］またはその
塩とを反応させることによって得られる。式［III］に
おけるＸで表わされる脱離基としては、例えばハロゲン
原子（例えば、クロロ，ブロモ，ヨードなど）、Ｃ1-6
アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシなど）、Ｃ6-10アリー
ルスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などが用いら
れる。特にハロゲン原子などがＸとして好ましい。
【００２３】本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行
うのが有利である。この様な溶媒としては、反応が進行
する限り特に限定はされないが、例えばメタノール，エ
タノール，プロパノール，イソプロパノールなどのアル
コールなどが好ましい。反応温度は通常５０〜１５０
℃、好ましくは６０〜１００℃である。反応時間は通常
３〜２４時間、好ましくは６〜１２時間である。化合物
［IV］またはその塩の使用量は、化合物［III］または
その塩１モルに対し、通常約１〜３モル、好ましくは約
１〜１．３モル量である。化合物［III］またはその塩
は、それ自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によ
り製造することができる。例えば、ジャーナル オブ
ザ アメリカンケミカル ソサエティ“J. Am. Chem. S
oc.”, ８０，６２３３（１９５８）,ジャーナル オブ
メデシナル ケミストリィー“J. Med. Chem.”, １
４，５０１（１９７１）, ヘルベチカ キミカ アク
タ“Helv. Chim. Acta”, ７１，３３７（１９８８）な
どに記載の方法により製造できる。また、化合物［IV］
またはその塩は、それ自体公知の方法あるいはそれに準
じる方法により製造することができる。例えば、テトラ
ヘドロン レターズ“Tetrahedron Lett.”, ２２，１
８５１（１９８１）に記載の方法などにより製造され
る。化合物［III]及び［V］の塩としては、とりわけ医
薬上許容される塩が好ましい。それらの塩としては、例
えば塩酸，硝酸，リン酸，硫酸，臭化水素酸などの無機
酸や有機カルボン酸（例、ギ酸，酢酸，酒石酸，クエン
酸，シュウ酸，フタル酸，フマル酸，マレイン酸な
ど）、スルホン酸（例、メタンスルホン酸，ベンゼンス
ルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸など）などの有機酸
との塩が用いられる。また化合物［III]及び［V］がＲ2
およびＢ環における置換基としてカルボキシル基などの
酸性基を有する場合、アルカリ金属（例、ナトリウム，
カリウムなど）又はアルカリ土類金属（例、マグネシウ
ムなど）等との無機塩基あるいは有機塩基（例、ジシク
ロヘキシルアミン，トリエチルアミン，２，６−ルチジ
ンなどのアミン類など）と塩を形成してもよい。化合物
［IV］の塩としては、とりわけ医薬上許容される塩が好
ましい。それらの塩としては、例えば塩酸，硝酸，リン
酸，硫酸，臭化水素酸などの無機酸や有機カルボン酸
（例、ギ酸，酢酸，酒石酸，クエン酸，シュウ酸，フタ
ル酸，フマル酸，マレイン酸など）、スルホン酸（例、
メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエン
スルホン酸など）などの有機酸との塩が用いられる。ま
た化合物［III］がＲ1における置換基としてカルボキシ
ル基などの酸性基を有する場合、アルカリ金属（例、ナ
トリウム，カリウムなど）又はアルカリ土類金属（例、
マグネシウムなど）等との無機塩基あるいは有機塩基
（例、ジシクロヘキシルアミン，トリエチルアミン，
２，６−ルチジンなどのアミン類など）と塩を形成して
もよい。
【００２４】上記の方法により化合物［V］のＲ2が水素
原子である化合物（以下、化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）と示
す。）またはその塩が得られる場合は、公知の手段、例
えば濃縮，液性変換，転溶，溶媒抽出，分留，蒸留，結
晶化，再結晶，クロマトグラフィーなどで単離，精製す
ることができるが、単離することなく反応混合物のまま
脂肪族基導入反応、カルボン酸アシル化反応またはスル
ホン酸アシル化反応などに付すことによって、Ｒ2が水
素原子以外である化合物［V］またはその塩を得ること
もできる。具体的には、Ｒ2が置換基を有していてもよ
い炭化水素基，置換基を有していてもよい複素環基また
は置換基を有していてもよいスルホン酸アシル基である
化合物［V］またはその塩は、例えば、化合物［V］（Ｒ
2＝Ｈ）またはその塩と、式 Ｒ2´−Ｙ [VIII] ［式中、Ｒ2´は置換基を有していてもよい炭化水素
基，置換基を有していてもよい複素環基または置換基を
有していてもよいスルホン酸アシル基を、Ｙは脱離基を
示す。］で表わされる化合物とを反応させることによっ
ても製造することができる。Ｙで表わされる脱離基とし
ては、例えばハロゲン原子（例えば、クロロ，ブロモ，
ヨードなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例え
ば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
など）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例えば、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シなど）などが用いられる。特にハロゲン原子がＹとし
て好ましい。Ｒ2′で示される「置換基を有していても
よい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環
基」および「置換基を有していてもよいスルホン酸アシ
ル基」としては、たとえば上記Ｒ2で述べた「置換基を
有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していて
もよい複素環基」および「置換基を有していてもよいス
ルホン酸アシル基」などが用いられる。
【００２５】炭化水素基または複素環基導入反応を行な
う場合、用いる原料化合物[VIII]の量は化合物［V］
（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩１モル当たり約１〜２モルで
ある。本反応は炭酸カリウムや炭酸ナトリウム，水素化
ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン，ピ
リジンなどの有機塩基の存在下で進行させてもよい。塩
基は化合物[V］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩と等モル程度
用いるのがよい。本反応は溶媒中で有利に行うことがで
き、使用する溶媒としては、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばテトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミドなど
が好適に用いられる。反応は通常、氷冷下〜加熱下に行
なわれ、約３０°〜１００℃の範囲が適している。反応
時間は通常３０分〜８時間、好ましくは３０分〜３時間
である。スルホン酸アシル基導入反応を行なう場合、用
いる化合物［VIII］の量は化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）また
はその塩１モルに対し約１〜３モルである。本反応は、
通常トリエチルアミン，ピリジン，４-ジメチルアミノ
ピリジンなどのアミンの存在下で行なうのが有利であ
る。用いられるアミンの量は化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）ま
たはその塩１モルに対し約１〜３モルである。本反応は
溶媒中で行うことができ、用いられる溶媒は反応に不活
性なものであればいずれのものでもよいが、たとえばア
セトン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，テトラヒ
ドロフラン，クロロホルム，メチレンクロリドなどが好
適に用いられる。また、ピリジンを溶媒として用いて反
応を行ってもよい。反応は、通常０℃〜室温（以下の製
法説明における室温とは、具体的には５〜３５℃を意味
する。）でスムーズに進行する。反応時間は、通常３０
分〜１２時間、好ましくは３０分〜５時間である。
【００２６】また、Ｒ2が置換基を有していてもよいカ
ルボン酸アシル基である化合物［V］またはその塩を得
るには、例えば化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩と
式 Ｒ5ＣＯＯＨ ［IX］ ［式中、Ｒ5は前記と同意義を示す。］で表されるカル
ボン酸またはその反応性誘導体とを反応させてもよい。
該カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物
（例えば、酸塩化物，酸臭化物など），酸アミド（例え
ば、イミダゾリドなど），酸無水物，酸アジド，活性エ
ステル（例えば、Ｎ−フタルイミドエステル，Ｎ−オキ
シコハク酸イミドエステルなど）などが用いられる。ま
た、活性化エステルを用いる代わりに該カルボン酸を直
接化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩と反応させても
よい。その場合、たとえばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルなどのカップリング試薬の存在下で反応を進行させる
のがよい。カルボン酸［IX］またはその反応性誘導体
は、化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩１モルに対し
通常１〜３モル、好ましくは約１〜１．２モル用いる。
化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩とカルボン酸［I
X］とを直接反応させる場合は、カルボン酸［IX］を通
常化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩１モルに対し、
通常約１〜３モル好ましくは約１〜１．２モル用いる。
この時、化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩１モルに
対して、１〜１．２モルのカップリング試薬の存在下で
反応を有利に進行させることができる。反応は、通常０
℃〜室温でスムーズに進行する。本反応は溶媒中で行な
うのがよく、用いられる溶媒としては、反応に不活性な
ものであればいずれのものでもよく、たとえばクロロホ
ルム，メチレンクロリド，テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，ジメチルホルムアミドなどが用いられる。カルボ
ン酸［IX］の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用い
る場合は、反応系内にたとえばトリエチルアミン，ピリ
ジン，４−ジメチルアミノピリジンなどのアミンを加え
ておくのが望ましい。反応時間は、用いる試薬や溶媒に
より異なるが通常３０分〜１２時間、好ましくは３０分
〜２時間である。
【００２７】さらに、Ｒ2が置換基を有していてもよい
炭化水素基である化合物［V］またはその塩は、Ｒ2が置
換基を有していてもよいカルボン酸アシル基である化合
物［V］またはその塩を還元することによっても得られ
る。還元はそれ自体公知あるいはそれに準じる方法に従
って行なえるが、例えば水素化アルミニウムリチウムや
ジボランのような還元剤による還元が適している。この
時溶媒としては、エーテル，テトラヒドロフラン，ジオ
キサンなどが用いられ、還流下に反応を進行させてもよ
い。化合物［V］のＲ2がカルボン酸アシル，またはスル
ホン酸アシルの時は酸による自体公知の方法による加水
分解によりＲ2＝Ｈの化合物［V］が得られる。また、上
記各反応において、原料化合物は、Ｒ1およびＲ2におけ
る置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ
ル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一
般的に用いられるような保護基が導入されたものであっ
てもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去すること
により目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護
基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6ア
ルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ
1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシ
カルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、
Ｃ7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキ
シカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用い
られる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6
アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エ
チルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基な
どが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００２８】カルボキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリル
などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン
原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードな
ど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、
メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニ
ルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１な
いし３個程度である。ヒドロキシル基の保護基として
は、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ
7-10アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ1-6アル
キルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニルナド）、フェニルオキシカルボニ
ル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ7-10ア
ラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボ
ニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いら
れる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6
アルキル、フェニル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ基など
が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。ま
た、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそ
れに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還
元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メ
チルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアン
モニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方
法が用いられる。以上の方法によって得られる化合物
［V］は、たとえば再結晶、蒸留，クロマトグラフィー
などの通常の分離手段により単離、精製することができ
る。かくして得られる化合物［V］が遊離体で得られた
場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法
（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、
逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれ
に準じる方法により、遊離体または他の塩に変換するこ
とができる。
【００２９】次に化合物［I］のうち、Ｗ1が窒素原子、
Ｗ2が硫黄原子である化合物［VII］またはその塩は、化
合物［VI］またはその塩と硫化剤とを反応させることに
よって得られる。原料化合物［VI］のうちＲ2が置換基
を有していてもよい芳香炭素環基または芳香複素環基以
外の化合物またはその塩は、それ自体公知の方法あるい
はそれに準じる方法により製造することができる。例え
ば、式
【化２６】 ［式中、Ａ，Ｂ環は前記と同意義を示す。Ｒ2´は前記
Ｒ2の意義から置換基を有していてもよい芳香炭素環基
および芳香複素環基を除いたもの］で表わされる化合物
またはその塩と、式 Ｒ1ＣＯＯＨ （XI） ［Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表わされるカルボン
酸またはその反応性誘導体とを反応させることにより得
られる。その反応方法は、化合物［V］（Ｒ2＝Ｈ）また
はその塩と化合物［IX］またはその反応性誘導体とを反
応させ、Ｒ2が置換基を有していてもよいカルボン酸ア
シル基である化合物［V］またはその塩を得る場合と同
様である。化合物［VI］のうちＲ2が置換基を有してい
てもよい芳香炭素環基または芳香複素環基である化合物
またはその塩は、上記方法で得られるＲ2が水素原子で
ある化合物［VI］（化合物［VI］（Ｒ2＝Ｈ））または
その塩に芳香環を導入することにより得られる。すなわ
ち、化合物［VI］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩と、式 Ｒ4−Ｚ （XII） ［Ｒ4は前記と同意義を、Ｚは脱離基を示す。）で表わ
される化合物とを反応することにより製造することがで
きる。化合物［Ｘ］またはその塩は、それ自体公知また
はそれに準じる方法によって製造することができる。例
えば、アルチブス オブ バイオケミストリー アンド
バイオフィジックス“Arch. Biochem. Biophys.”，
１０２，４８（１９６３）、ジャーナル オブ オーガ
ニック ケミストリー“J.Org.Chem.”，５０，３４０
８（１９８５）、ヘルベティック キミカ アクタ“He
lv.Chim.Acta.”，７１，３３７（１９８８）などに従
って製造することができる。Ｚで表わされる脱離基とし
ては、例えばハロゲン原子（例えば、クロロ，ブロモ，
ヨードなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例え
ば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
など）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例えば、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シなど）などが用いられる。特にハロゲン原子がＺとし
て好ましい。芳香環導入反応は、通常、銅触媒および塩
基の存在下、溶媒中で行うのがよい。銅触媒としては、
例えば銅粉，塩化第一銅，臭化第一銅，酸化第一銅，塩
化第二銅，臭化第二銅，酸化第二銅等が単一または複数
で用いられるが、銅粉および塩化第一銅の組合せが特に
好ましい。この時塩基としては、例えば酢酸カリウム，
酢酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，重炭
酸カリウム，重炭酸ナトリウムなどが用いられる。使用
する銅触媒は、通常、化合物［VI］（Ｒ2＝Ｈ）または
その塩に対し１〜３倍モル程度である。反応に使用する
溶媒は、反応に不活性なものであれば何れでもよいが、
例えばジメチルアセトアミド，ジメチルホルムアミド，
ニトロベンゼン，ナフタレン等が一般的である。特にジ
メチルアセトアミド，ジメチルホルムアミド等が溶媒と
して好ましい。反応は、通常、加熱下（８０〜２００
℃）で行なわれ、特に１００〜１４０℃程度が好まし
い。反応には通常２〜２４時間を要する。この様にして
得られた化合物［VI］およびその塩は自体公知の方法、
すなわち、液性変換，転溶，抽出，分留，蒸留，結晶
化，再結晶，クロマトグラフィーなどの手段で精製する
ことができる。Ｒ2が芳香炭素環基または芳香複素環基
である化合物［VI］またはその塩は、アミノ基上のアシ
ル基Ｒ1−ＣＯ−の脱保護または新たな保護基の導入等
の組合せなどにより、容易に化合物［II］に導くことが
できる。脱保護および保護基の導入法は、自体公知の方
法を用いることができる。
【００３０】かくして得られた化合物［VI］またはその
塩は、例えば五硫化燐やローソン試薬などの硫化剤と反
応させることにより化合物［VII］またはその塩に導く
ことができる。この時用いる硫化剤の量は、一般的には
化合物［VI］またはその塩１モルに対し約１〜３モル、
通常は化合物［VI］またはその塩と等モル程度が好まし
い。反応溶媒としては、特に制限はないが、例えばピリ
ジンなどの有機溶媒などが好ましい。反応は、通常５０
℃〜１５０℃，好ましくは約８０℃〜１２０℃である。
反応に要する時間は、反応温度によって異なるが、通常
３〜１２時間好ましくは３〜６時間である。より具体的
には、例えば約１００〜１２０℃で反応させれば、大体
５時間内に反応は終わる。上記の方法により化合物［VI
I］またはその塩が得られ、自体公知の手段、例えば濃
縮，液性変換，転溶，溶媒抽出，分留，蒸留，結晶化，
再結晶，クロマトグラフィーなどにより単離，精製する
ことができる。上記の方法により、Ｒ2が水素原子で
ある化合物［VII］（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩が得られる
場合には、必要によりＲ2が水素原子、置換基を有して
いてもよい芳香炭素環基または置換基を有していてもよ
い芳香複素環基以外の化合物［VII］またはその塩へ、
Ｒ2が置換基を有していてもよいカルボン酸アシル基
である化合物［VII］またはその塩が得られる場合に
は、還元によってＲ2が置換を有していてもよい炭化水
素基である化合物［VII］またはその塩へ、Ｒ2が置換
基を有していてもよいカルボン酸アシル基またはスルホ
ン酸アシル基である化合物［VII］またはその塩が得ら
れる場合には、加水分解によりＲ2＝Ｈの化合物［VII］
またはその塩へ変換することができるが、これらの変換
反応は、化合物［V］またはその塩の場合と同様であ
る。これら変換反応の時には、必要により置換基として
存在するアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基等
は、保護基の導入，脱保護を組合せることにより反応を
進行させ、目的を達成することができるが、それらの方
法も化合物［V］またはその塩の場合と同様に行うこと
ができる。化合物［VI］および[VII]の塩としては、と
りわけ医薬上許容される塩が好ましい。それらの塩とし
ては、例えば塩酸，硝酸，リン酸，硫酸，臭化水素酸な
どの無機酸や有機カルボン酸（例、ギ酸，酢酸，酒石
酸，クエン酸，シュウ酸，フタル酸，フマル酸，マレイ
ン酸など）、スルホン酸（例、メタンスルホン酸，ベン
ゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸など）などの
有機酸との塩が用いられる。また化合物［VI］および[V
II]がＲ1、Ｒ2およびＢ環における置換基としてカルボ
キシル基などの酸性基を有する場合、アルカリ金属
（例、ナトリウム，カリウムなど）又はアルカリ土類金
属（例、マグネシウムなど）等との無機塩基あるいは有
機塩基（例、ジシクロヘキシルアミン，トリエチルアミ
ン，２，６−ルチジンなどのアミン類など）と塩を形成
してもよい。化合物［X］の塩としては、とりわけ医薬
上許容される塩が好ましい。それらの塩としては、例え
ば塩酸，硝酸，リン酸，硫酸，臭化水素酸などの無機酸
や有機カルボン酸（例、ギ酸，酢酸，酒石酸，クエン
酸，シュウ酸，フタル酸，フマル酸，マレイン酸な
ど）、スルホン酸（例、メタンスルホン酸，ベンゼンス
ルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸など）などの有機酸
との塩が用いられる。また化合物［X］がＲ2′およびＢ
環における置換基としてカルボキシル基などの酸性基を
有する場合、アルカリ金属（例、ナトリウム，カリウム
など）又はアルカリ土類金属（例、マグネシウムなど）
等との無機塩基あるいは有機塩基（例、ジシクロヘキシ
ルアミン，トリエチルアミン，２，６−ルチジンなどの
アミン類など）と塩を形成してもよい。
【００３１】化合物［I］が光学活性体である場合は、
通常の光学分割手段により、ｄ体，ｌ体に分離すること
ができる。本発明の化合物［I］は、多価不飽和脂肪酸
（リノール酸，γ−リノレン酸，α−リノレン酸，アラ
キドン酸，ジホモ−γ−リノレン酸，エイコサペンタエ
ン酸）の代謝改善、特に過酸化脂質生成反応を抑制する
作用（抗酸化作用），５−リポキシゲナーゼ系代謝産物
［例、ロイコトリエン類，５−ヒドロペルオキシエイコ
サテトラエン酸（ＨＰＥＴＥ），５−ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸（ＨＥＴＥ），リポキシン類，ロイコト
キシン類など］の生成抑制作用、トロンボキサンＡ2合
成酵素の阻害作用、プロスタグランジンＩ2合成酵素保
持促進作用、ＬＴＤ4受容体拮抗作用、活性酵素種の消
去作用などの循環系改善作用や抗アレルギー作用を有す
る。上記のこれらの作用のうちとりわけ、本発明の化合
物［I］は、過酸化脂質生成反応抑制作用（抗酸化作
用）を顕著に示す。
【００３２】化合物［I］は毒性，副作用が低い。従っ
て、本発明の化合物［I］は哺乳動物（マウス，ラッ
ト，ウサギ，イヌ，サル，ヒトなど）における血小板凝
集による血栓症、心，肺，脳，腎における動脈血管平滑
筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性疾患（例え
ば、心筋梗塞，脳卒中）、神経変性疾患（パーキンソン
病，アルツハイマー病，ルー・ゲーリッヒ氏病，筋ジス
トロフィ）、頭部外傷，脊髄外傷など中枢損傷にともな
う機能障害、記憶障害や情動障害（酸欠，脳損傷，脳卒
中，脳梗塞，脳血栓等により惹起される神経細胞壊死な
どにともなう障害）、脳卒中，脳梗塞後や脳外科手術，
頭部外傷後に起こるけいれんおよびてんかん、肺不全、
気管支喘息、炎症（例えば、腎炎、肝炎、急性肝炎、過
敏症肺臓炎など）、動脈硬化、アテローム変性動脈硬
化、肝硬変、免疫不全症、活性酸素種（スーパーオキサ
イド、水酸化ラジカルなど）による酵素，生体組織，細
胞などの障害によって引き起こされる循環器系疾患（心
筋梗塞，脳卒中，脳浮腫など）、組織繊維化現象や癌な
どの諸疾患に対して治療および予防効果を有し、たとえ
ば抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー
剤、心，脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、肝炎治療
剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、アラキドン
酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として有用であ
る。化合物［I］は、そのままもしくは自体公知の薬学
的に許容される担体，賦形剤などと混合した医薬組成物
（例、錠剤，カプセル剤，液剤，注射剤，坐剤）として
経口的もしくは非経口的に安全に投与することができ
る。投与量は投与対象、投与ルート、症状などによって
も異なるが、例えば、成人の循環器系疾患の患者に対し
て治療剤として経口投与するときは、通常１回量として
約０.１〜２０mg／kg体重程度、好ましくは０.５〜１０
mg／kg体重程度を１日１〜３回程度投与する。
【００３３】
【実施例】以下に参考例および実施例を記載するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。 参考例１ ３−アセチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン ３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
［１］ベンズアゼピン−２−オン（４．０ｇ）及びトリ
エチルアミン（４．６ｇ）のＤＭＦ（３０ml）溶液を氷
冷しながら、アセチルクロライド（２．０ｇ）を徐々に
滴下した。室温で２時間撹拌した後、重曹水を加えてメ
タノール／クロロホルム混合溶媒で有機物を抽出した。
抽出層を、水洗、乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルのフラシュカラムクロマ
トグラフィーで精製し、さらにエタノール／酢酸エチル
混合溶媒から再結晶することにより表題化合物が得られ
た（収量４．０ｇ，収率８１％）。 融点 ２５９〜２６１℃（エタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.81(3H,s),2.01(1H,m),
2.24(1H,m),2.69(2H,m),4.19(1H,m),6.95-7.30(4H,m),
8.08(1H,d,J=8.4Hz),9.78(1H,s). 元素分析値：Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，66.04; Ｈ，6.47; Ｎ，12.84. 実測値：Ｃ，65.89; Ｈ，6.29; Ｎ，12.48.
【００３４】参考例２ ３−イソブチリルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン 参考例１と同様の方法により、３−アミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−
オンとイソブチリルクロライドから表題化合物が得られ
た（収率８７％）。 融点 ２１４〜２１５℃（ヘキサン／酢酸エチルから再
結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.13(6H,m),1.92(1H,m),
2.39(1H,m),2.60-3.05(3H,m),4.53(1H,m),6.52(1H,br
d,J=6.1Hz),6.99(1H,m),7.13-7.30(3H,m),7.65(1H,br
s). 元素分析値：Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，68.27; Ｈ，7.37; Ｎ，11.37. 実測値：Ｃ，68.59; Ｈ，7.26; Ｎ，11.20.
【００３５】参考例３ ３−メトキシカルボニルカルボニルアミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−
オン 参考例１と同様の方法により、３−アミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−
オンとメチルオキザリルクロライドから表題化合物が得
られた（収率８３％）。 融点 ２４０〜２４２℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.20-2.45(2H,m),2.60-2.
85(2H,m),3.78(3H,s),4.19(1H,m),7.00-7.36(4H,m),8.8
7(1H,d,J=7.4Hz),9.97(1H,s). 元素分析値：Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ4として 計算値：Ｃ，59.54; Ｈ，5.38; Ｎ，10.68. 実測値：Ｃ，59.76; Ｈ，5.46; Ｎ，10.80.
【００３６】参考例４ ３−フェニルアセチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン 参考例１と同様の方法により、３−アミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−
オンとフェニルアセチルクロライドから表題化合物が得
られた（収率７９％）。 融点 ２１５〜２１７℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.94-2.40(2H,m),2.60-2.
80(2H,m),3.45(2H,s),4.21(1H,m),6.96-7.30(9H,m),8.3
2(1H,d,J=8.5Hz),9.80(1H,s). 元素分析値：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，73.45; Ｈ，6.16; Ｎ，9.52. 実測値：Ｃ，73.13; Ｈ，6.06; Ｎ，9.33.
【００３７】参考例５ ３−シンナモイルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン 参考例１と同様の方法により、３−アミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−
オンとシンナモイルクロライドから表題化合物が得られ
た（収率７２％）。 融点 ２０９〜２１１℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：２．０４（１Ｈ，ｍ），
２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．１０（２Ｈ，
ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．００−７．５４（９Ｈ，ｍ），７．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ）． 元素分析値：Ｃ１９Ｈ18Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，74.49; Ｈ，5.92; Ｎ，9.14. 実測値：Ｃ，74.05; Ｈ，5.85; Ｎ，9.17.
【００３８】参考例６ ３−ベンゾイルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン 参考例１と同様の方法により、３−アミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−
オンとベンゾイルクロライドから表題化合物が得られた
（収率８４％）。 融点 ２１７〜２１９℃（エタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.34(2H,m),2.76(2H,m),
4.44(1H,m),7.00-7.60(7H,m),7.87(2H,dd,J=1.5Hz,7.9H
z),8.53(1H,d,J=8.1Hz),9.85(1H,s). 元素分析値：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，72.84; Ｈ，5.75; Ｎ，9.99. 実測値：Ｃ，72.47; Ｈ，5.97; Ｎ，9.90.
【００３９】参考例７ ３−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オ
ン 参考例１と同様の方法により、３−アミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−
オンとｐ−アニソイルクロライドから表題化合物が得ら
れた（収率７５％）。 融点 ２３２〜２３４℃（酢酸エチル／エタノールから
再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.20-2.40(2H,m),2.66-2.
85(2H,m),3.81(3H,s),4.43(1H,m),6.98(2H,d,J=8.9Hz),
7.00-7.36(4H,m),7.85(2H,d,J=8.9Hz),8.37(1H,d,J=8.1
Hz). 元素分析値：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，69.66; Ｈ，5.85; Ｎ，９．０３． 実測値：Ｃ，６９．４４； Ｈ，5.83; Ｎ，9.08.
【００４０】参考例８ ３−（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノ−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オン ２，３−ジメトキシ安息香酸（３．４ｇ）のＴＨＦ（１
５ml）溶液にＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
（３．０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次にこ
の反応液に、３−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン（３．０ｇ）
のＤＭＦ（１０ml）溶液を滴下して室温で２時間撹拌し
た後、重曹水を加えてメタノール／クロロホルム混合溶
媒で有機物を抽出した。抽出層を、水洗、乾燥した後、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルの
フラシュカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにエ
タノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶することによ
り表題化合物が得られた（収量４．５ｇ，収率７７
％）。 融点 １９２〜１９５℃（酢酸エチル／エタノールから
再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.06(1H,m),2.50-2.85(3
H,m),3.83(3H,s),3.84(3H,s),4.42(1H,m),7.00-7.40(7
H,m),8.80(1H,d,J=7.3Hz),10.01(1H,s). 元素分析値：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4として 計算値：Ｃ，67.05; Ｈ，5.92; Ｎ，8.23. 実測値：Ｃ，67.07; Ｈ，5.98; Ｎ，8.24.
【００４１】参考例９ ３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン 参考例１と同様の方法により、３−アミノ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−
オンと４−ニトロベンゾイルクロライドから表題化合物
が得られた（収率６３％）。 融点 ２３８〜２４１℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.28-2.46(2H,m),2.70-2.
90(2H,m),4.45(1H,m),7.02-7.38(4H,m),8.10(2H,d,J=8.
9Hz),8.33(2H,d,J=8.9Hz),8.94(1H,d,J=8.1Hz). 元素分析値：Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4として 計算値：Ｃ，62.76; Ｈ，4.65; Ｎ，12.92. 実測値：Ｃ，62.37; Ｈ，4.57; Ｎ，12.62.
【００４２】参考例１０ ３−ベンゾイルアミノ−７−メトキシ−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン 参考例１と同様の方法により、３−アミノ−７−メトキ
シ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズ
アゼピン−２−オンとベンゾイルクロライドから表題化
合物が得られた（収率８５％）。 融点 ２３９〜２４１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.31(2H,m),2.73(2H,m),
3.76(3H,s),4.44(1H,m),6.84(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),6.
91(1H,d,J=2.8Hz),6.98(1H,d,J=8.5Hz),7.40-7.60(3H,
m),7.86(2H,m),8.48(1H,d,J=8.3Hz),9.64(1H,s). 元素分析値：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，69.66; Ｈ，5.85; Ｎ，9.03. 実測値：Ｃ，69.41; Ｈ，5.77; Ｎ，8.88.
【００４３】参考例１１ ３−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ３−アミノヒドロカルボスチリル塩酸塩（１５.０ｇ）
のピリジン（５０ml）溶液を氷冷下で撹拌しながら、無
水酢酸（１０.０ｇ）を滴下し、その後反応液を１００
℃で４５分間加熱撹拌した。反応液を冷却後、重曹水を
加え、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出層は水
洗、乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより表題化合物が得られた（収量１４.５ｇ，収率
９４％）。 融点 ２４９〜２５１℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.91(3H,s), 2.77~3.10(2
H,m), 4.38~4.54(1H,m),6.82~7.00(2H,m), 7.10~7.22(2
H,m), 8.20(1H,d,J=8.0Hz),10.3(1H,s). 元素分析値：Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2として 計算値：C,64.69;H,5.92;N,13.72. 実測値：C,64.36;H,5.70;N,13.64.
【００４４】参考例１２ ３−（２，３−ジメトキシシンナモイル）アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピ
ン−２−オン 参考例８と同様の方法により、２，３−ジメトキシけい
皮酸、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール及び３−ア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベ
ンズアゼピン−２−オンから表題化合物が得られた（収
率６５％）。 融点 ２３４〜２３６℃（エタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.97~2.24(2H,s), 2.60~
2.83(2H,m), 3.37(3H,s),4.36(1H,m), 6.78 (1H,d,J=1
5.9Hz), 7.00~7.35(7H,m), 7.58(1H,d,J=15.9Hz),8.35
(1H,d,J=8.1Hz), 9.85(1H,s). 元素分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4として 計算値：C,68.84;H,6.05;N,7.65. 実測値：C,68.50;H,6.05;N,7.64.
【００４５】実施例１ ３−アセチルアミノ−１−フェニル−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン ３−アセチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン（３．２ｇ）、粉
末銅（２．９ｇ）、塩化第一銅（０．１５ｇ）、酢酸カ
リウム（２．９ｇ）及びブロモベンゼン（８．０ｇ）を
ジメチルアセトアミド（３０ml）に懸濁させ、この反応
液を１３０〜１４０℃で８時間加熱撹拌した。冷却後、
反応液に重曹水を加えてメタノール／クロロホルム混合
溶媒で有機物を抽出した。抽出層を、水洗、乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルのフラシュカラムクロマトグラフィーで精製し、さら
にエタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶すること
により表題化合物が得られた（収量２．６ｇ，収率６１
％）。 融点 １８１〜１８３℃（エタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.84(3H,s),1.95-2.40(2
H,m),2.75-3.10(2H,m),4.36(1H,m),6.80-6.90(1H,m),7.
10-7.48(8H,m),8.23(1H,d,J=7.7Hz). 元素分析値：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，73.45; Ｈ，6.16; Ｎ，9.52. 実測値：Ｃ，73.27; Ｈ，6.19; Ｎ，9.55.
【００４６】実施例２ ３−アセチルアミノ−１−（２−クロロフェニル）−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼ
ピン−２−オン 実施例１と同様の方法により、３−アセチルアミノ−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼ
ピン−２−オンと粉末銅、塩化第一銅、酢酸カリウム及
び２−ブロモクロロベンゼンから表題化合物が得られた
（収率４９％）。 融点 １９９〜２００℃（エタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.83(3H,s),2.00-2.40(2
H,m),2.78-2.90(1H,m),2.98-3.35(1H,m),4.33-4.58(1H,
m),6.68-6.72(1H,m),7.10-7.67(8H,m),8.18-8.35(1H,
m). 元素分析値：Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ2Ｃlとして 計算値：Ｃ，65.75; Ｈ，5.21; Ｎ，8.52; Ｃl，10.
78. 実測値：Ｃ，65.71; Ｈ，5.28; Ｎ，8.50; Ｃl，10.
73.
【００４７】実施例３ ３−フェニルアセチルアミノ−１−フェニル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オン 実施例１と同様の方法により、３−フェニルアセチルア
ミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベン
ズアゼピン−２−オンと粉末銅、塩化第一銅、酢酸カリ
ウム及びブロモベンゼンから表題化合物が得られた（収
率６５％）。融点 １５４〜１５６℃（ヘキサン／酢酸
エチルから再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.00-2.40(2H,m),2.75-3.
10(2H,m),3.47(2H,s),4.35(1H,m),6.80-6.90(1H,m),7.1
0-7.47(13H,m),8.49(1H,d,J=7.8Hz). 元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，77.81; Ｈ，5.99; Ｎ，7.56. 実測値：Ｃ，77.39; Ｈ，5.94; Ｎ，7.13.
【００４８】実施例４ ３−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−１−フェニル
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズア
ゼピン−２−オン 実施例１と同様の方法により、３−（４−メトキシベン
ゾイル）アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
［１］ベンズアゼピン−２−オンと粉末銅、塩化第一
銅、酢酸カリウム及びブロモベンゼンから表題化合物が
得られた（収率８１％）。 融点 ２２２〜２２４℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.20-2.50(2H,m),2.80-3.
12(2H,m),3.81(3H,s),4.56(1H,m),6.83-6.92(1H,m),6.9
9(2H,d,J=8.9Hz),7.12-7.48(8H,m),7.88(2H,d,J=8.9H
z),8.54(1H,d,J=7.7Hz). 元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，74.59; Ｈ，5.74; Ｎ，7.25. 実測値：Ｃ，74.29; Ｈ，5.84; Ｎ，7.24.
【００４９】実施例５ ３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−１−フェニル−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼ
ピン−２−オン 実施例１と同様の方法により、３−（４−ニトロベンゾ
イル）アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
［１］ベンズアゼピン−２−オンと粉末銅、塩化第一
銅、酢酸カリウム及びブロモベンゼンから表題化合物が
得られた（収率７９％）。 融点 ２５９〜２６１℃（クロロホルム／エタノールか
ら再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.30-2.52(2H,m),2.84-3.
17(2H,m),4.58(1H,m),6.86-6.96(1H,m),7.12-7.50(8H,
m),8.13(2H,d,J=8.9Hz),8.33(2H,d,J=8.9Hz),9.11(1H,
d,J=7.3Hz). 元素分析値：Ｃ23Ｈ19Ｎ3Ｏ4として 計算値：Ｃ，68.82; Ｈ，4.77; Ｎ，10.47. 実測値：Ｃ，68.70; Ｈ，4.71; Ｎ，10.22.
【００５０】実施例６ ２−メチル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン ３−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
［１］ベンズアゼピン−２−オン（１．０ｇ）及びチオ
アセトアミド（４７０mg）をエタノール（１０ml）に加
えて５時間加熱還流した。冷却後、重曹水を加え、有機
物をクロロホルムで抽出した。抽出層は水洗、乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶することにより表題化合物が得ら
れた（収量３６０mg、収率４０％）。 融点 １１５〜１１７℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.55(3H,s),2.95-3.10(4H,m),
6.61(1H,br s),6.76-6.93(2H,m), 7.05-7.17(2H,m). 元素分析値：Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ,66.63; Ｈ,5.59; Ｎ,12.95; Ｓ,14.82. 実測値：Ｃ,66.30; Ｈ,5.44; Ｎ,12.70; Ｓ,14.91.
【００５１】実施例７ ２−イソプロピル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾ
ロ［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン・塩酸塩 実施例６と同様の方法により、３−ブロモ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オンとチオイソブチルアミドから得られた生成物を
塩化水素で中和する事により表題化合物が得られた（収
率４６％）。 融点 １１９〜１２２℃（エタノール／ジエチルエーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（d6−ＤＭＳＯ）δ：1.27(3H,s),1.31(3H,s),2.
94(4H,s),3.12(1H,m),5.76(1H,br s),6.77(1H,m),7.00-
7.14(3H,m). 元素分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｓ・ＨＣlとして 計算値：Ｃ,59.88; Ｈ,6.10; Ｎ,9.98; Ｓ,11.42;
Ｃl,12.62. 実測値：Ｃ,59.80; Ｈ,6.08; Ｎ,9.97; Ｓ,11.37;
Ｃl,12.70.
【００５２】実施例８ ２−ベンジル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例６と同様の方法により、３−ブロモ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オンとチオベンジルアミドから表題化合物が得られ
た（収率４６％）。 融点 １３０〜１３２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.01(4H,m),4.14(2H,s),6.62(1
H,br s),6.76-6.92(2H,m),7.05-7.16(2H,m),7.25-7.37
(5H,m). 元素分析値：Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ,73.94; Ｈ,5.52; Ｎ,9.58; Ｓ,10.97. 実測値：Ｃ,74.02; Ｈ,5.62; Ｎ,9.57; Ｓ,10.95．
【００５３】実施例９ ２−フェニル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例６と同様の方法により、３−ブロモ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オンとチオベンズアミドから表題化合物が得られた
（収率５８％）。 融点 １２９〜１３０℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.11(4H,s),6.76(1H,br s),6.8
2-6.96(2H,m),7.10-7.20(2H,m),7.35-7.47(3H,m),7.78-
7.88(2H,m). 元素分析値：Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ,73.35; Ｈ,5.07; Ｎ,10.06; Ｓ,11.52. 実測値：Ｃ,73.23; Ｈ,4.88; Ｎ, 9.92; Ｓ,11.74．
【００５４】実施例１０ ２−（４−メトキシフェニル）−９，１０−ジヒドロ−
４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例６と同様の方法により、３−ブロモ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オンと４−メトキシチオベンズアミドから表題化合
物が得られた（収率６９％）。 融点 １７３〜１７６℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.09(4H,s),3.84(3H,s),6.72(1
H,br s),6.80-6.98(4H,m),7.12(2H,d,J=8.9Hz),7.76(2
H,d,J=8.9Hz). 元素分析値：Ｃ18Ｈ16Ｎ2ＯＳとして 計算値：Ｃ,70.10; Ｈ,5.23; Ｎ,9.08; Ｓ,10.40. 実測値：Ｃ,70.13; Ｈ,5.18; Ｎ,8.88; Ｓ,10.37．
【００５５】実施例１１ ２−（４−クロロフェニル）−９，１０−ジヒドロ−４
Ｈ−チアゾロ［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例６と同様の方法により、３−ブロモ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オンと４−クロロチオベンズアミドから表題化合物
が得られた（収率４８％）。 融点 １６５〜１６７℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.10(4H,s),6.74(1H,br s),6.8
3-6.95(2H,m),7.10-7.20(2H,m),7.37(2H,d,J=8.7Hz),7.
76(2H,d,J=8.7Hz). 元素分析値：Ｃ17Ｈ13Ｎ2ＣlＳとして 計算値：Ｃ,65.27; Ｈ,4.19; Ｎ,8.96; Ｃl,11.33;
Ｓ,10.25. 実測値：Ｃ,65.15; Ｈ,4.26; Ｎ,8.89; Ｃl,11.51;
Ｓ,10.44．
【００５６】実施例１２ ２−（４−ピリジル）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チ
アゾロ［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例６と同様の方法により、３−ブロモ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オンとチオイソニコチンアミドから表題化合物が得
られた（収率４５％）。 融点 １８２−１８４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.13(4H,s),6.82(1H,br s),6.9
0(2H,m),7.16(2H,m),7.68(2H,dd,J=1.6,4.6Hz),8.66(2
H,dd,J=1.6,4.6Hz). 元素分析値：Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｓとして 計算値：Ｃ,68.79; Ｈ,4.69; Ｎ,15.04; Ｓ,11.48. 実測値：Ｃ,68.65; Ｈ,4.47; Ｎ,15.00; Ｓ,11.59．
【００５７】実施例１３ ２−メチル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ
［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン ３−アセチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン（３．６ｇ）及び
五硫化リン（３．７ｇ）をピリジンに懸濁させて、１０
０℃で２．５時間加熱撹拌した。冷却後、重曹水を加え
てメタノール／クロロホルム混合溶媒で有機物を抽出し
た。抽出層を、水洗、乾燥した後、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルのフラシュカラムクロ
マトグラフィーで精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサン
混合溶媒から再結晶することにより表題化合物が得られ
た（収量１．８ｇ，収率５０％）。 融点 １８２〜１８４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），３．
００−３．２０（４Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．９
Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．
４Ｈｚ），７．０６−７．２０（２Ｈ，ｍ）． 元素分析値：Ｃ１２Ｈ12Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ，66.63; Ｈ，5.59; Ｎ，12.95; Ｓ，14.
82. 実測値：Ｃ，66.49; Ｈ，5.55; Ｎ，12.83; Ｓ，14,
79.
【００５８】実施例１４ ２−メチル−４−フェニル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ
−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン ３−アセチルアミノ−１−フェニル−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
（２．４ｇ）及びローソン試薬（３．３ｇ）をピリジン
に懸濁させて、１００℃で３時間加熱撹拌した。冷却
後、重曹水を加えてメタノール／クロロホルム混合溶媒
で有機物を抽出した。抽出層を、水洗、乾燥した後、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルのフ
ラシュカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに酢酸
エチル／ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより表
題化合物が得られた（収量１．７ｇ，収率７３％）。 融点 １２６〜１２８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.60(3H,s),2.83-2.94(2H,m),
2.96-3.08(2H,m),6.79-6.90(3H,m),7.11-7.40(6H,m). 元素分析値：Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ，73.94; Ｈ，5.52; Ｎ，9.58; Ｓ，10.9
7. 実測値：Ｃ，73.87; Ｈ，5.51; Ｎ，9.50; Ｓ，10,8
3.
【００５９】実施例１５ ２−イソプロピル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾ
ロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン・塩酸塩 実施例１３と同様の方法により、３−イソブチリルアミ
ノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズ
アゼピン−２−オンと五硫化リンから得られた化合物を
精製後、塩化水素で中和することにより表題化合物が得
られた（収率８６％）。 融点 １７２〜１７５℃（ジエチルエーテル／エタノー
ルから再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.34(6H,d,J=6.9Hz),3.00(2H,
m),3.09(2H,m),3.36(1H,m),6.86-7.21(4H,m),9.67(1H,
s). 元素分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｓ・ＨＣlとして 計算値：Ｃ，59.88; Ｈ，6.10; Ｎ，9.98; Ｓ，11.4
2; Ｃl，12.62. 実測値：Ｃ，59.73; Ｈ，6.11; Ｎ，9.89; Ｓ，11,5
8; Ｃl，12.66.
【００６０】実施例１６ ２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３
−イル）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，
４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 参考例８と同様の方法により、Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニルピペリジン−３−カルボン酸、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール及び３−アミノ−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オンか
ら得られた化合物を精製後、実施例１４と同様の方法に
より、ローソン試薬で処理すると表題化合物が得られた
（収率７３％）。 融点 １７７〜１７８℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.46(9H,s),1.50-1.80(4H,m),
2.13(1H,m),2.75-3.00(2H,m),3.02-3.20(4H,m),4.00(1
H,m),4.22(1H,m),5.92(1H,s),6.79(1H,d,J=7.7Hz),6.94
(1H,t,J=7.7Hz),7.06-7.20(2H,m). 元素分析値：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ，65.42; Ｈ，7.06; Ｎ，10.90; Ｓ，8.3
2. 実測値：Ｃ，65.47; Ｈ，6.99; Ｎ，10.86; Ｓ，8.4
5.
【００６１】実施例１７ ２−（ピペリジン−３−イル）−９，１０−ジヒドロ−
４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン・
二塩酸塩 ２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３
−イル）−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，
４−ｂ］［１］ベンズアゼピン（４．９６ｇ）のエタノ
ール（１５０ml）溶液に、塩酸−酢酸エチル（７０ml）
溶液を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留
去した後、得られた残渣を酢酸エチル／エタノール混合
溶媒から再結晶することにより表題化合物が得られた
（収量４．５ｇ，収率９７％）。 融点 ２３１〜２３４℃（酢酸エチル／エタノールから
再結晶） ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.65-2.00(3H,m),2.10(1
H,m),2.83-3.18(6H,m),3.20-3.60(3H,m),6.80-7.00(2H,
m),7.04-7.20(2H,m). 元素分析値：Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｓ・２ＨＣlとして 計算値：Ｃ，53.63; Ｈ，5.91; Ｎ，11.73; Ｓ，8.9
5; Ｃl，19.79. 実測値：Ｃ，53.47; Ｈ，5.89; Ｎ，11.55; Ｓ，8.8
7; Ｃl，19.70.
【００６２】実施例１８ ２−メトキシカルボニル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−
チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例１４と同様の方法により、３−メトキシカルボニ
ルカルボニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オンとローソン試薬か
ら表題化合物が得られた（収率５３％）。 融点 １９９〜２０１℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.02-3.14(2H,m),3.12-3.21(2
H,m),3.94(3H,s),6.67(1H,br s),6.81-7.22(4H,m). 元素分析値：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ，59.98; Ｈ，4.65; Ｎ，10.76; Ｓ，12.
32. 実測値：Ｃ，59.90; Ｈ，4.62; Ｎ，10.65; Ｓ，12.
35.
【００６３】実施例１９ ２−ベンジル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ
［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例１４と同様の方法により、３−フェニルアセチル
アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベ
ンズアゼピン−２−オンとローソン試薬から表題化合物
が得られた（収率７０％）。 融点 １５７〜１５９℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.00-3.10(2H,m),3.11-3.21(2
H,m),4.13(2H,s),5.80(1H,br s),6.72(1H,d,J=7.8Hz),
6.87-6.97(1H,m),7.02-7.19(2H,m),7.21-7.37(5H,m). 元素分析値：Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ，73.94; Ｈ，5.52; Ｎ，9.58; Ｓ，10.9
7. 実測値：Ｃ，73.95; Ｈ，5.51; Ｎ，9.29; Ｓ，11.0
0.
【００６４】実施例２０ ２−ベンジル−４−フェニル−９，１０−ジヒドロ−４
Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例１４と同様の方法により、３−フェニルアセチル
アミノ−１−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オンとローソン試薬
から表題化合物が得られた（収率５８％）。 融点 １１５〜１１６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.83-2.93(2H,m),3.00-3.10(2
H,m),4.19(2H,s),6.77-6.87(3H,m),7.10-7.40(11H,m). 元素分析値：Ｃ24Ｈ20Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ，78.23; Ｈ，5.47; Ｎ，7.60; Ｓ，8.7
0. 実測値：Ｃ，77.96; Ｈ，5.57; Ｎ，7.42; Ｓ，8.6
5.
【００６５】実施例２１ ２−スチリル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ
［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例１４と同様の方法により、３−シンナモイルアミ
ノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズ
アゼピン−２−オンとローソン試薬から表題化合物が得
られた（収率６９％）。 融点 １６２〜１６４℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．０５−３．２８（４Ｈ，
ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０−７．５０（１１Ｈ，
ｍ）． 計算値：Ｃ，７４．９７； Ｈ，5.30; Ｎ，9.20;
Ｓ，10.53. 実測値：Ｃ，74.78; Ｈ，5.35; Ｎ，9.43; Ｓ，10.4
3.
【００６６】実施例２２ ２−フェニル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ
［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例１３と同様の方法により、３−ベンゾイルアミノ
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズア
ゼピン−２−オンと五硫化燐から表題化合物が得られた
（収率７４％）。 融点 １８２〜１８４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.11(2H,m),3.27(2H,m),6.08
(1H,br s),6.81(1H,dd,J=1.0Hz,7.8Hz),6.95(1H,dt,J=
1.3Hz,7.3Hz),7.09-7.20(2H,m),7.30-7.42(3H,m),7.60
(2H,m). 元素分析値：Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ，73.35; Ｈ，5.07; Ｎ，10.06; Ｓ，11.
52. 実測値：Ｃ，73.34; Ｈ，5.04; Ｎ，10.14; Ｓ，11.
36.
【００６７】実施例２３ ２−（４−メトキシフェニル）−９，１０−ジヒドロ−
４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例１４と同様の方法により、３−（４−メトキシベ
ンゾイル）アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−［１］ベンズアゼピン−２−オンとローソン試薬から
表題化合物が得られた（収率６６％）。 融点 ２１７〜２１９℃（酢酸エチル／エタノールから
再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.05-3.17(2H,m),3.18-3.30(2
H,m),3.83(3H,s),6.03(1H,br s),6.76-7.00(2H,m),3.90
(2H,d,J=8.9Hz),7.08-7.20(2H,m),7.69(2H,d,J=8.9Hz). 元素分析値：Ｃ18Ｈ16Ｎ2ＯＳとして 計算値：Ｃ，70.10; Ｈ，5.23; Ｎ，9.08; Ｓ，１
０．４０． 実測値：Ｃ，６９．８４； Ｈ，5.20; Ｎ，9.04;
Ｓ，10.36.
【００６８】実施例２４ ２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−９，１
０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベ
ンズアゼピン 実施例１４と同様の方法により、３−（４−メトキシベ
ンゾイル）アミノ−１−フェニル−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オンとロ
ーソン試薬から表題化合物が得られた（収率５３％）。 融点 １５７〜１５９℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.90-3.00(2H,m),3.06-3.16(2
H,m),3.85(3H,s),6.80-6.98(5H,m),7.15-7.45(6H,m),7.
79(2H,d,J=8.8Hz). 元素分析値：Ｃ24Ｈ20Ｎ2ＯＳとして 計算値：Ｃ，74.97; Ｈ，5.24; Ｎ，7.29; Ｓ，8.3
4. 実測値：Ｃ，74.81; Ｈ，5.28; Ｎ，7.18; Ｓ，8.2
6.
【００６９】実施例２５ ２−（２，３−ジメトキシフェニル）−９，１０−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼ
ピン 実施例１３と同様の方法により、３−（２，３−ジメト
キシベンゾイル）アミノ−１−フェニル−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オ
ンと五硫化燐から表題化合物が得られた（収率６５
％）。 融点 １５４〜１５６℃（ヘキサン／酢酸エチルから再
結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.11(2H,m),3.28(2H,m),3.90
(3H,s),3.92(3H,s),6.11(1H,br s),6.77-6.98(3H,m),7.
03-7.20(3H,m),7.79(1H,dd,J=1.4Hz,8.1Hz). 元素分析値：Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ，67.43; Ｈ，5.36; Ｎ，8.28; Ｓ，9.4
7. 実測値：Ｃ，67.40; Ｈ，5.55; Ｎ，8.21; Ｓ，9.4
5.
【００７０】実施例２６ ２−（４−ニトロフェニル）−９，１０−ジヒドロ−４
Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例１４と同様の方法により、３−（４−ニトロベン
ゾイル）アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
［１］ベンズアゼピン−２−オンとローソン試薬から表
題化合物が得られた（収率５６％）。 融点 ２２３〜２２６℃（クロロホルム／エタノールか
ら再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.10-3.19(2H,m),3.25-3.34(2
H,m),6.26(1H,br s),6.85(1H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,dt,J
=1.2Hz,7.4Hz),7.12-7.25(2H,m),7.89(2H,d,J=9.1Hz),
8.23(2H,d,J=9.1Hz). 元素分析値：Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ，63.14; Ｈ，4.05; Ｎ，12.99; Ｓ， 9.
92. 実測値：Ｃ，62.95; Ｈ，4.11; Ｎ，12.74; Ｓ，10.
20.
【００７１】実施例２７ ２−（４−ニトロフェニル）−４−フェニル−９，１０
−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベン
ズアゼピン 実施例１４と同様の方法により、３−（４−ニトロベン
ゾイル）アミノ−１−フェニル−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オンとロー
ソン試薬から表題化合物が得られた（収率４７％）。 融点 ２３０〜２３３℃（クロロホルム／酢酸エチルか
ら再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.94-3.05(2H,m),3.10-3.20(2
H,m),6.88-7.01(3H,m),7.19-7.45(6H,m),8.00(2H,d,J=
9.0Hz),8.26(2H,d,J=9.0Hz). 元素分析値：Ｃ23Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ，69.15; Ｈ，4.29; Ｎ，10.52; Ｓ，8.0
3. 実測値：Ｃ，68.92; Ｈ，4.21; Ｎ，10.31; Ｓ，7.8
2.
【００７２】実施例２８ ７−メトキシ−２−フェニル−９，１０−ジヒドロ−４
Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例１３と同様の方法により、３−ベンゾイルアミノ
−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−
［１］ベンズアゼピン−２−オンと五硫化リンから表題
化合物が得られた（収率５０％）。 融点 ２０５〜２０７℃（エタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.10(2H,br s),3.24(2H,br s),
3.79(3H,s),5.83(1H,brs),6.05-6.80(3H,m),7.30-7.43
(3H,m),7.70-7.80(2H,m). 元素分析値：Ｃ18Ｈ16Ｎ2ＯＳとして 計算値：Ｃ，70.10; Ｈ，5.23; Ｎ，9.08; Ｓ，10.4
0. 実測値：Ｃ，70.10; Ｈ，5.17; Ｎ，8.99; Ｓ，10.3
7.
【００７３】実施例２９ ２−スチリル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ
［４，５−ｂ］［１］ベンズアゼピン 実施例６と同様の方法により、３−ブロモ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−
２−オンとチオシンナムアミドから表題化合物が得られ
た（収率３７％）。 融点 ２０２〜２０４℃（メタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.09(4H,s), 6.73(1H,br s),
6.82~6.97(2H,m), 7.07(1H,d,J=16.2Hz), 7.10-7.20(2
H,m),7.37-7.43(4H,m),7.48-7.55(2H,m). 元素分析値：Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｓ・０.５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，72.81; Ｈ，5.47; Ｎ，8.94; Ｓ，10.2
3. 実測値：Ｃ，73.15; Ｈ，5.32; Ｎ，8.78; Ｓ，10.1
9.
【００７４】実施例３０ ２−（２，３−ジメトキシスチリル）−９，１０−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｂ］［１］ベンズアゼ
ピン 実施例１４と同様の方法により、３−（２，３−ジメト
キシシンナモイル）アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−［１］ベンズアゼピン−２−オンとローソ
ン試薬から表題化合物が得られた（収率７０％）。 融点 ２０２〜２０３℃（エタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：3.05~3.28(4H,m), 3.86(3H,s),
3.88(3H,s), 6.18(1H,brs), 6.77-7.40(9H,m). 元素分析値：Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ，69.21; Ｈ，5.53; Ｎ，7.69; Ｓ，8.8
0. 実測値：Ｃ，69.36; Ｈ，5.64; Ｎ，7.62; Ｓ，8.9
8.
【００７５】実施例３１ １−フェニル−３−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル 実施例１と同様の方法により、３−アセチルアミノ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルと粉末銅、塩化第一
銅、酢酸カリウム及びブロモベンゼンから表題化合物が
得られた（収率４２％）。 融点 ２０９〜２１１℃（エタノール／酢酸エチルから
再結晶） ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ：1.92(3H,s), 3.11(2H,d,J=
9.9Hz), 4.65~4.82(1H,m), 6.23(1H,dd,J=1.0,7.9Hz),
6.89~7.17(2H,m), 7.23~7.38(3H,m), 7.40~7.60(3H,m),
8.32(1H,br d,J=6.2Hz). 元素分析値：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ，72.84; Ｈ，5.57; Ｎ，9.99. 実測値：Ｃ，72.76; Ｈ，5.79; Ｎ，9.98.
【００７６】実施例３２ ２−メチル−４−フェニル−４，９−ジヒドロ−４Ｈ−
チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン 実施例１４と同様の方法により、１−フェニル−３−ア
セチルアミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリルとロー
ソン試薬から表題化合物が得られた（収率２０％）。 融点 １０４〜１０７℃（ヘキサン／酢酸エチルから再
結晶） ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：２．５１（３Ｈ，ｓ）， ４．
４０（２Ｈ，ｓ）， ６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
４Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８４￣７．０２（２Ｈ，
ｍ）， ７．１５￣７．２２（１Ｈ，ｍ）， ７．３４
￣７．６０（５Ｈ，ｍ）． 元素分析値：Ｃ１７Ｈ16Ｎ2Ｓとして 計算値：Ｃ，73.35; Ｈ，5.07; Ｎ，10.06; Ｓ，11.5
2 実測値：Ｃ，73.64; Ｈ，5.09; Ｎ， 9.88; Ｓ，11.3
8
【００７７】製剤例１ 各成分を均一に混合し直打用粉末とした。これをロータ
リー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型し
た。
【００７８】
【作用】
試験例 過酸化脂質生成阻害作用 Rat liver microsome(Ｓ−９)（０．３mg Protein/４０
mＭ Ｔris−malate buffer (pＨ７．４)２．４ml）
（２.４ml）に被験化合物のＤＭＦ溶液（０.０２５m
l）、ＦeＳＯ4（０.２５mＭ）とNADPH（３mＭ）の１：
１の混液（０.１ml）を加えてよく振り混ぜた。３７℃
で３０分間放置後、０.２％Butylated hydroxytoluene
／ＥtＯＨ（０.１２５ml）を加えてよく振り混ぜた。
０.０５Ｍ ２−Thiobarbituric acid と２０％Trichlo
roacetic acid の２：１混液（２.３ml）を加えて、よ
く振り混ぜた後、９５℃で１５分間放置した。氷水中で
５分間以上放置後、２４００回転で１０分間遠心分離し
た。上清液の波長５３２nmに於ける吸光度を測定した。
なおここで被験化合物の代わりに、ＤＭＦ（０.０２５m
l）を加えたものを、コントロールとした。また被験化
合物のＤＭＦ溶液（０.０２５ml）にButylatedhydroxyt
oluene／ＥtＯＨ（０.１２５ml）、Rat liver microsom
e(Ｓ−９)（０.３mg Protein／４０mＭ Ｔris−malate
buffer(pＨ７．４)２.４ml）（２.４ml）、水（０.１m
l）及び０.０５Ｍ ２−Thiobarbituric acid と20% Tr
ichloroacetic acid の２：１混液（２.３ml）をこの順
序で加え、以下上記操作方法に準じて操作したものを被
験化合物のブランク、被験化合物の代わりにＤＭＦ
（０.０２５ml）を加えたものをコントロールのブラン
クとした。 ［阻害率の計算方法］各濃度における阻害率は次の式よ
り算出した。 阻害率（％）＝（１−（Esa−Esb）／（Eco−Ecb））×
１００ （Esa：被験化合物でのＡ532、Esb：被験化合物のブラ
ンクでのＡ532、Eco：コントロールでのＡ532、Ecb：コ
ントロールのブランクでのＡ532を示す） ［ＩＣ50の計算方法］ ＩＣ50＝（５０（X2−X1）−（X2Y1−X1Y2））／（Y2−
Y1） （Y1：５０％未満の阻害率、X1：Y1での濃度、Y2：５０
％以上の阻害率、X2：Y2での濃度）
【００７９】
【表１】 ＊検体濃度（Ｍ） 以上の結果から本発明化合物が、低濃度でも過酸化脂質
の生成を阻害することがわかる。
【００８０】
【発明の効果】本発明の化合物［I］は、優れた過酸化
脂質生成抑制・抗酸化作用を有する。従って、哺乳動物
等の循環器系疾患、アレルギー性疾患の予防・治療に用
いることができ、有用な医薬を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 223/16 223/16 Ａ (56)参考文献 Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ. Ｓｏｅｄｉｎ．，ロシア，1988年，Ｎ ｏ．９，ｐ．1278−1283 Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．ロシア, 1987年，Ｖｏｌ．23，Ｎｏ．３，ｐ. 631−637 Ｚｈ．Ｖｓｅｓ．Ｋｈｉｍ．Ｏ−ｖ ａ．ｉｍ．Ｄ．Ｉ．Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ ａ，ロシア，1986年，Ｖｏｌ．31，Ｎ ｏ．２，ｐ．229−231 Ｚｈ．Ｖｓｅｓ．Ｋｈｉｍ．Ｏ−ｖ ａ，．ロシア，1978年，Ｖｏｌ．23，Ｎ ｏ．６，ｐ．711−712 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，米国，1976 年，Ｖｏｌ．41，Ｎｏ．１，ｐ．129− 133 Ｚｈ．Ｖｓｅｓ．Ｋｈｉｍ．Ｏｂｓｈ ｃｈｅｓｔ．，ロシア，1973年，Ｖｏ ｌ．18，Ｎｏ．６，ｐ．714−715 井本稔 他編，大有機化学15 複素環 式化合物ＩＩ，日本，朝倉書店，1965年 10月30日，第６版，ｐ．81−83 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 513/04 343 C07D 513/04 361 C07D 215/38 C07D 223/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ａは置換基を有していてもよい鎖長３以下のア
    ルキレン基を、Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香環
    を、Ｗ１，Ｗ２は一方が窒素原子で他方が硫黄原子を、
    Ｒ１は（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよ
    い直鎖状もしくは分枝状のＣ１−１１アルキル基、
    （３）置換基を有していてもよい直鎖状もしくは分枝状
    のＣ２−４アルケニル基、（４）置換基を有していても
    よい直鎖状もしくは分枝状のＣ２−４アルキニル基、
    （５）置換基を有していてもよいＣ３−７単環式シクロ
    アルキル基、（６）置換基を有していてもよいＣ
    ８−１４架橋環式飽和炭化水素基、（７）置換基を有し
    ていてもよいＣ６−１４炭素芳香環基、（８）置換基を
    有していてもよいＣ７−１８アラルキル基、（９）置換
    基を有していてもよいＣ８−１８アリールアルケニル、
    （１０）置換基を有していてもよいＣ８−１８アリール
    アルキニル、（１１）置換基を有していてもよいＣ
    ３−７単環式シクロアルキル基−Ｃ１−６アルキル、
    （１２）置換基を有していてもよい、Ｎ，Ｏ，Ｓから選
    ばれた１ないし３個を含んでいる５ないし８員の芳香族
    単環式複素環基、（１３）置換基を有していてもよい、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれた１ないし３個を含んでいる８な
    いし１３員の芳香族縮合複素環基、（１４）置換基を有
    していてもよい、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれた１ないし３個
    を含んでいる５ないし１３員の非芳香族複素環基または
    （１５）置換基を有していてもよいアルコキシカルボニ
    ル基を、Ｒ２は（１）水素原子、（２）置換基を有して
    いてもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ１−１１アルキル
    基、（３）置換基を有していてもよい直鎖状もしくは分
    枝状のＣ２−４アルケニル基、（４）置換基を有してい
    てもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ２−４アルキニル
    基、（５）置換基を有していてもよいＣ３−７単環式シ
    クロアルキル基、（６）置換基を有していてもよいＣ
    ８−１４架橋環式飽和炭化水素基、（７）置換基を有し
    ていてもよいＣ６−１４炭素芳香環基、（８）置換基を
    有していてもよいＣ７−１８アラルキル基、（９）置換
    基を有していてもよいＣ８−１８アリールアルケニル、
    （１０）置換基を有していてもよいＣ８−１８アリール
    アルキニル、（１１）置換基を有していてもよいＣ
    ３−７単環式シクロアルキル基−Ｃ１−６アルキル、
    （１２）置換基を有していてもよい、Ｎ，Ｏ，Ｓから選
    ばれた１ないし３個を含んでいる５ないし８員の芳香族
    単環式複素環基、（１３）置換基を有していてもよい、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれた１ないし３個を含んでいる８な
    いし１３員の芳香族縮合複素環基、（１４）置換基を有
    していてもよい、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれた１ないし３個
    を含んでいる５ないし１３員の非芳香族複素環基または
    （１５）置換基を有していてもよいカルボン酸若しくは
    スルホン酸アシル基をそれぞれ示す。］で表される三環
    性縮合複素環類またはその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ 1 およびＲ 2 の定義における、「Ｎ，Ｏ，
    Ｓから選ばれた１ないし３個を含んでいる５ないし８員
    の芳香族単環式複素環基」がフラン、チオフェン、ピロ
    ール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イ
    ソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、
    ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンであり、「Ｎ，
    Ｏ，Ｓから選ばれた１ないし３個を含んでいる８ないし
    １３員の芳香族縮合複素環基」がベンゾフラン、イソベ
    ンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、イ
    ソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾー
    ル、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾ
    ール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾー
    ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリ
    ン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジ
    ン、ナフチリジン、プリン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリ
    ダジンまたはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンであり、
    「Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれた１ないし３個を含んでいる５
    ないし１３員の非芳香族複素環基」がオキシラニル、ア
    ゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ
    ル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テ
    トラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    またはピラジニルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式 【化２】 ［式中、Ｒ3は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ4は
    置換基を有していてもよい芳香環基を、Ａ，Ｂ環は請求
    項１記載と同意義を示す。］で表される化合物またはそ
    の塩。
  4. 【請求項４】式 【化３】 ［式中、Ｘは脱離基を、Ａ，Ｂ環，Ｒ2は請求項１記載
    と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と、
    式 【化４】 ［式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
    れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
    る、式 【化５】 ［式中、Ａ，Ｂ環，Ｒ1，Ｒ2は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の製造法。
  5. 【請求項５】式 【化６】 ［式中、Ａ，Ｂ環，Ｒ1，Ｒ2は請求項１記載と同意義を
    示す。］で表される化合物またはその塩と硫化剤とを反
    応させることを特徴とする、式 【化７】 ［式中、Ａ，Ｂ環，Ｒ1，Ｒ2は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩の製造法。
  6. 【請求項６】請求項１記載の化合物を含有することを特
    徴とする過酸化脂質生成抑制剤。
  7. 【請求項７】Ａが鎖長３以下のアルキレン基で、Ｒ2が
    水素原子またはフェニル基である請求項１記載の化合
    物。
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Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．ロシア，１９８７年，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．３，ｐ．６３１−６３７
Ｚｈ．Ｖｓｅｓ．Ｋｈｉｍ．Ｏ−ｖａ，．ロシア，１９７８年，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．６，ｐ．７１１−７１２
Ｚｈ．Ｖｓｅｓ．Ｋｈｉｍ．Ｏ−ｖａ．ｉｍ．Ｄ．Ｉ．Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖａ，ロシア，１９８６年，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，ｐ．２２９−２３１
Ｚｈ．Ｖｓｅｓ．Ｋｈｉｍ．Ｏｂｓｈｃｈｅｓｔ．，ロシア，１９７３年，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．６，ｐ．７１４−７１５
井本稔 他編，大有機化学１５ 複素環式化合物ＩＩ，日本，朝倉書店，１９６５年１０月３０日，第６版，ｐ．８１−８３

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