JP2009532329A - シクロヘキシルアミノ、ベンゼン、ピリジン及びピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年2月27日に受理された米国特許出願第60/777,124号の優先権を主張するものであり、その開示の全文は本明細書に組み込まれている。
本発明は、ベンゼン、ピリジン及びピリダジン誘導体に関し、さらに詳細には癌、炎症及び炎症に関連した疾患、及び血管形成を伴う状態のような細胞増殖に関連する病気及び/又は状態の治療及び/又は予防に有用な化合物に関する。
癌は異常な細胞増殖によって特徴付けられる。癌細胞は、宿主を危険にする多くの特性を示し、典型的なものとして、他の組織に侵入し、増殖中の癌細胞に十分な血液供給を確保する毛細血管内殖を誘導する能力が挙げられる。癌細胞に顕著な特徴は、正常細胞の細胞分裂を制御するコントロール機構に対する異常な応答であり、最終的に宿主を死に至らしめるまで分裂し続けることである。
正常な状態では、血管形成は高度に制御されたプロセスであるが、多くの病気は無秩序な血管形成の持続によって推進される。無秩序な血管形成は、特定の病気を直接的に発症させることも、既存の病態を悪化させることもある。例えば、眼球新血管形成は、失明の最も一般的な原因に関係があるとされるだけでなく、多くの目の病気の主因であると考えられている。更に、ある種の既存の状態、例えば、関節炎においては、新しく形成した毛細血管は関節に侵入し軟骨を破壊し、又は糖尿病の場合は、新たに網膜内に形成した毛細血管はガラス質に侵入し、出血し、失明を引き起こす。固形癌の成長と転移も、また血管形成に依存する(Folkman, J., Cancer Res., 46, 467-473 1986 及び Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82, 4-6 1989)。例えば、2mm以上に増大する腫瘍は独自に血液供給を得なければならず、新たな毛細血管の成長を誘導することによってそれを行うことが示されている。一旦これらの新生血管が腫瘍内に組み込まれるようになると、それは、癌細胞が血液循環に入り、肝臓、肺又は骨などの離れた部位に転移するための手段となる(Weidner, N., et al. The New England Journal of Medicine, 324(1), 1-8 1991)。無秩序な血管形成が行われる状態において、血管形成をコントロール、抑制及び/又は阻害するように治療方法を設計すれば、これらの状態及び病気の排除又は軽減に繋がるかもしれない。
炎症は、疼痛、頭痛、発熱、関節炎、喘息、気管支炎、生理痛、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、血管障害、ホジキン病、硬腫、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、外傷後腫脹、心筋虚血等のさまざまな疾患に関係している。
熱ショックタンパク質90(HSP−90)は、サイクリン依存性キナーゼCDK4を含む数種の真核生物タンパク質キナーゼの活性化に必要な、細胞性シャペロンタンパク質である。HSP−90のタンパク質リフォールディング活性阻害剤であるゲルダナマイシンは、増殖抑制及び抗腫瘍活性を有することが示されている。
HSP−90は、また細胞の増殖及び生存を調節する多数の重要な調節因子の細胞内動態及びタンパク質分解的交替を誘導する。その機能は腫瘍形成の間に覆されて、悪性形質転換を可能にし、急速な体細胞の変化を助け、変異したタンパク質に機能を維持させるか又は更に機能を獲得させる。HSP−90の阻害は、これらの過程の進行を遅らせ、従って治療的な用途を有する(Whitesell L, Lindquist, S.L., Nature Rev. Cancer, 2005, 10, 761-72)。
アンサマイシン系抗生物質、例えば、ハービマイシンA(HA)、ゲルダナマイシン(GM)、及び17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−AAG)は、HSP−90のN−末端ポケットに強固に結合し、それによって通常はHSP−90と相互作用する基質の安定性が損なわれ、抗癌作用を発揮すると考えられている(Stebbins, C. et al. Cell 1997, 89, 239-250)。このポケットは高度に保存されており、DNAジャイレースのATP結合部位と低度の相同性を有する(Stebbins, C. et al., supra; Grenert, J. P. et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 23843-50)。
生体外及び生体内の研究により、アンサマイシン類及び他のHSP−90阻害剤によるこのN−末端ポケットの占拠は、HSP−90の機能を変え、タンパク質折りたたみ(フォールディング)を阻害することが示されている。高濃度においては、アンサマイシン類及び他のHSP−90阻害剤は、タンパク基質がHSP−90に結合するのを阻止することが示されている(Scheibel, T. H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 1297-302; Schulte, T. W. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8; Whitesell, L. et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328)。アンサマイシン類は、またシャペロンに付随したタンパク基質のATP依存的放出を阻害することが示されている(Schneider, C. L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzinoet et al. J. Biol Chem. 1995, 270, 16580-16587)。いずれにしても、基質は、プロテアソームのユビキチン依存的作用によって分解される(Schneider, C. L., supra ; Sepp-Lorenzino, L., et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587; Whitesell, L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328)。HSP−90基質の不安定化は、癌及び非形質転換細胞で同様に起こり、例えば、Raf(Schulte, T. W. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 655-9 Schulte, T. W., et al., J. Biol. Chem. 1995,270, 24585-8)、核内ステロイド受容体(Segnitz, B.; U. Gehring J. Biol. Chem. 1997, 272, 18694-18701; Smith, D. F. et al. Mol. Cell Biol. 1995, 15, 6804-12)、v−Src(Whitesell, L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328)、及びEGF受容体(EGFR)並びにHER2/Neu(Hartmann, F., et al. Int. J. Cancer 1997,70, 221-9; Miller, P. et al. Cancer Res. 1994,54, 2724-2730; Mimnaugh, E. G., et al. J. Biol. Clzem. 1996,271, 22796-801 ; Schnur, R. et al. J. Med. Chenu. 1995, 38,3806-3812)、CDK4及び変異p53(Erlichman et al. Proc. AACR 2001, 42, abstract 4474)などの膜貫通チロシンキナーゼ(Sepp-Lorenzino,L. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587)などの、シグナル調節因子の一部に対して特に効果的であることが示されている。アンサマイシン誘導によるこれらのタンパク質の欠損は、或る種の調節経路を選択的に破壊することになり、その結果、細胞周期の特定の相での増殖の停止(Muise-Heimericks, R. C. et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 29864-72)及びアポトーシス、及び/又はそのように処理された細胞の分化(Vasilevskaya, A. et al. Cancer Res., 1999, 59, 3935-40)を起こす。従って、HSP−90阻害剤としての本発明の化合物は、多くの種類の癌及び増殖性疾患の治療及び/又は予防に有用であり、そして放射線治療又は他の化学療法剤との併用療法においても有用である。
HSP−90の阻害は、またシャペロンHSP−70の発現を上方制御することも知られている。 HSP−70の上方制御は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レーヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ポリグルタミン病、ハンチントン舞踏病、脊髄及び延髄性筋萎縮(SBMA)及び脊髄小脳失調(SCA1−3,7)を含むがこれに限定されない広範な神経変性疾患の治療に対して、治療的有用性があると考えられる。従って、本発明の化合物は、このような神経変性疾患の治療に有用である(Muchowski, P.J., Wacker J.L., Nat. Rev. Neurosci. 2005, 6, 11-22; Shen H.Y., et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 39962-9)。
HSP−90の阻害は、また独立の療法として及びアゾール類薬剤などの標準的抗真菌療法との併用の両者で、抗真菌活性を有する。従って、本発明の化合物は、全身性真菌感染症を含めた、しかしこれに限定されない真菌感染症の治療に有用である(Cowen, L.E.,
Lindquist, S., Science 2005, 309, 2185-9; 及び Cell. 1997 Apr 18;89(2):239-50)。
Lindquist, S., Science 2005, 309, 2185-9; 及び Cell. 1997 Apr 18;89(2):239-50)。
ヒトにマラリアを発症させる寄生性原虫類である、プラスモジウム・ファルシパルムのHSP−90の阻害は、抗マラリア活性を生み出す。従って、このタンパク質の阻害剤としての本発明の化合物は、抗マラリア剤として有用である(Rajinder Kumar, Alla Musiyenko, Sailen Barik, Malaria Journal 2003 2:30)。
従って、業界には、癌、炎症及び炎症関連疾患、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア及び無制御の血管形成に関連する状態又は疾患を治療する新しい方法が、引き続き必要とされている。
本発明は、式(I)の化合物、式(I)の化合物を含有する医薬組成物、及び炎症、関節炎、血管形成症、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア、及び癌などの細胞増殖に関する疾病及び/又は状態を治療する方法を包含する。
1つの態様において、本発明は式(I):
式中、
Q1及びQ2は、独立に、N又はCRQであり、ここで、RQは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)OH、−C(O)−O(C1−C6アルキル)、−N(RN)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;
RNは、それぞれ独立に、−H、−C1−C6アルキル−、−C1−C6ハロアルキル又は−C(O)Zであり、ここで、Zは、−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−アリール、−OR’であり、ここで、R’は、−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;
Q1及びQ2は、独立に、N又はCRQであり、ここで、RQは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)OH、−C(O)−O(C1−C6アルキル)、−N(RN)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;
RNは、それぞれ独立に、−H、−C1−C6アルキル−、−C1−C6ハロアルキル又は−C(O)Zであり、ここで、Zは、−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−アリール、−OR’であり、ここで、R’は、−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R7は、O、S、NH、N−OH、N−NH2、N−NHR’又はN−O−R’であり;
R8は、−P(O)(ORP)2、−S(O)2ORS又は−T−V−NH(R20)であり;
RPは、それぞれ、−H、−C1−C10アルキル、−C1−C10ハロアルキル又はアリールであり、ここで、C1−C10アルキル又はアリールは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される1つ又はそれ以上の基で置換され;
RSは、−H、−C1−C10アルキル、−C1−C10ハロアルキル又はアリールであり、ここで、 C1−C10アルキル又はアリールは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される1つ又はそれ以上の基で置換され;
Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;
Vは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で置換されたC2−C10アルキルであり;又は
Vは、V2−L−V1であり;
V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;
Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;
V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;ここで、
V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換され;
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシであり;
X1は、N又はCRXを表わし、ここで、RXは、−H又はC1−C6アルキルであり;
X2は、C又はNであり;
X4は、O、S、NH、N−OH、N−NH2、N−NHアリール、N−NH−(C1−C6アルキル)又はN−O−R’であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7 シクロアルキル(C1−C10)アルキル、C1−C6アシル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、C1−C10アルキル又はC3−C7シクロアルキル基は、それぞれ、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;そして
nは、0、1、2、3又は4であり;
但し、
(i)X2がCの場合、R5及びR6は、独立に、H若しくはC1−C6アルキルであり;又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員環を形成し;そして
(ii)X2がNの場合、R6は存在せず、そしてR5は、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
R7は、O、S、NH、N−OH、N−NH2、N−NHR’又はN−O−R’であり;
R8は、−P(O)(ORP)2、−S(O)2ORS又は−T−V−NH(R20)であり;
RPは、それぞれ、−H、−C1−C10アルキル、−C1−C10ハロアルキル又はアリールであり、ここで、C1−C10アルキル又はアリールは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される1つ又はそれ以上の基で置換され;
RSは、−H、−C1−C10アルキル、−C1−C10ハロアルキル又はアリールであり、ここで、 C1−C10アルキル又はアリールは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される1つ又はそれ以上の基で置換され;
Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;
Vは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で置換されたC2−C10アルキルであり;又は
Vは、V2−L−V1であり;
V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;
Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;
V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;ここで、
V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換され;
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシであり;
X1は、N又はCRXを表わし、ここで、RXは、−H又はC1−C6アルキルであり;
X2は、C又はNであり;
X4は、O、S、NH、N−OH、N−NH2、N−NHアリール、N−NH−(C1−C6アルキル)又はN−O−R’であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7 シクロアルキル(C1−C10)アルキル、C1−C6アシル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、C1−C10アルキル又はC3−C7シクロアルキル基は、それぞれ、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;そして
nは、0、1、2、3又は4であり;
但し、
(i)X2がCの場合、R5及びR6は、独立に、H若しくはC1−C6アルキルであり;又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員環を形成し;そして
(ii)X2がNの場合、R6は存在せず、そしてR5は、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造に有用な中間体を提供する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体、溶媒、補助剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症、関節炎、血管形成、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア、又は癌のような細胞増殖に関連する疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症、関節炎、血管形成、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア、又は癌のような細胞増殖に関連する疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、そして少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症、関節炎、血管形成、神経変性疾患、真菌感染症、マラリア、又は癌のような細胞増殖に関連する疾患を治療する医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、それらの方法に使われる本発明の化合物及び中間体を製造する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は状態の治療方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
別の態様において、本発明は、炎症又は関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90及びそのクライアントタンパク質の活性に関係する病気又は疾患を治療する方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質90の活性に関係する病気又は疾患を治療する方法であって、HSP−90が介在する疾患が、炎症性疾患、真菌感染症、自己免疫疾患、脳梗塞、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性悪性腫瘍、代謝性疾患、及び悪性疾患から成るグループから選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む、線維形成性疾患を治療する方法であって、線維形成性疾患が強皮症、多発性筋炎、全身性狼そう、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎及び肺線維症から成るグループから選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染症、好ましくはプラスモジウム・ファルシパルムに起因する感染症から患者を防護する方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な生物への接触による感染の危険がある患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、感染症がプラスモジウム属から選択される生物に起因する、好ましくはプラスモジウム・ファルシパルムに起因する感染症の患者の感染の程度を低減させる方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、感染患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、寄生性後生動物感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、寄生動物がプラスモジウム・ファルシパルムである寄生性後生動物感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び式(I)の化合物又はその塩の使用説明書を含むキットを提供する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物、及びその医薬組成物の使用説明書を含むキットを提供する。
別の態様において、本発明は、式(II):
式中、
R5及びR6は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;そして
RN、R1、R2、R8、X1、X4及びYは、式(I)で定義した通りである;の化合物を提供する。
式中、
R5及びR6は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;そして
RN、R1、R2、R8、X1、X4及びYは、式(I)で定義した通りである;の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(II):
式中、
R5及びR6は、独立に、H又はC1−C6ルキルであり;
X4はOであり;そして
RN、R1、R2、R8、X1及びYは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
R5及びR6は、独立に、H又はC1−C6ルキルであり;
X4はOであり;そして
RN、R1、R2、R8、X1及びYは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(II):
式中、
R5及びR6は、独立に、C1−C6アルキルであり;そして
RN、R1、R2、R8、X1、X4及びYは、式(I)で定義した通りである;の化合物を提供する。
式中、
R5及びR6は、独立に、C1−C6アルキルであり;そして
RN、R1、R2、R8、X1、X4及びYは、式(I)で定義した通りである;の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(III):
式中、
RNは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1、R2、R8、X1及びYは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
RNは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1、R2、R8、X1及びYは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(III):
式中、
X1は、N、CH又はC(CH3)であり;そして
RN、R1、R2、R8及びYは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
X1は、N、CH又はC(CH3)であり;そして
RN、R1、R2、R8及びYは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;そして
R1、R2及びR8は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;そして
R1、R2及びR8は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RPは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RPは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RPは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RPは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;
RSは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;
RSは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;
RSは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;
RSは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;そして、Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換されたC2−C10アルキルであり;又は、Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;ここで、V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドである少なくとも1つの基で場合により置換され;
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシであり;そして
R1、R2及びYは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;そして、Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換されたC2−C10アルキルであり;又は、Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;ここで、V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドである少なくとも1つの基で場合により置換され;
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシであり;そして
R1、R2及びYは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RPは、それぞれ独立に、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RPは、それぞれ独立に、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は−P(O)(ORP)2であり;
RPはそれぞれ−Hであり;
RSは−Hである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は−P(O)(ORP)2であり;
RPはそれぞれ−Hであり;
RSは−Hである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;そして
RSは、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;そして
RSは、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;そして
RSは、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;そして
RSは、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
RNは、−H又は−C1−C6アルキル−であり;そして
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
RNは、−H又は−C1−C6アルキル−であり;そして
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で、場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で、場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
はトランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−Hであり;そして
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−Hであり;そして
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90を阻害する方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)の治療方法であって、治療的有効量の式(IV)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式(V):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル、又はC1−C10ハロアルキルであり;そして
R2、R20及びVは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を含む。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル、又はC1−C10ハロアルキルであり;そして
R2、R20及びVは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を含む。
別の態様において、本発明は、式(V):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;Lは、−O−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−又は−C(O)N(RN)−であり;V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R1、R2及びR20は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;Lは、−O−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−又は−C(O)N(RN)−であり;V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R1、R2及びR20は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(V):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6 アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;Lは、−N(RN)C(O)−であり;V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R1、R2及びR20は、式(IV)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6 アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;Lは、−N(RN)C(O)−であり;V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R1、R2及びR20は、式(IV)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(V):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、−C1−C10アルキル−であり;Lは、−N(H)C(O)−であり;V2は、−C1−C10アルキル−であり;
R1及びR2は、それぞれ−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、−C1−C10アルキル−であり;Lは、−N(H)C(O)−であり;V2は、−C1−C10アルキル−であり;
R1及びR2は、それぞれ−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(V):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(V):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(V):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90を阻害する方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり、そして、
R1、R2及びR8は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり、そして、
R1、R2及びR8は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換されたC2−C10アルキルであり;又は、Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7 シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換され;
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシであり;そして、
RX、R1及びR2は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換されたC2−C10アルキルであり;又は、Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7 シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換され;
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシであり;そして、
RX、R1及びR2は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RPは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして、
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RPは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして、
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RP は、−H又は−C1−C10アルキルであり、そして、
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RP は、−H又は−C1−C10アルキルであり、そして、
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;
RSは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして、
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;
RSは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして、
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;
RSは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして、
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;
RSは、−H又は−C1−C10アルキルであり;そして、
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RP は、それぞれ独立に、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり;
RP は、それぞれ独立に、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり、
RPは、それぞれ−Hであり;
RSは、−Hである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−P(O)(ORP)2であり、
RPは、それぞれ−Hであり;
RSは、−Hである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;そして、
RSは、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;そして、
RSは、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;そして、
RSは、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−S(O)2ORSであり;そして、
RSは、−H又は−C1−C10アルキルである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VI):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−H又は−C1−C6アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−H又は−C1−C6アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IV):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは,V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;ここで、Tは、−C(O)−であり;Vは,V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90を阻害する方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VII):
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり、そして、
R1、R2、R20及びVは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり、そして、
R1、R2、R20及びVは、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VII):
式中、
RXは、RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;Lは、−O−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−又は−C(O)N(RN)−であり;V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R1、R2及びR20は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
式中、
RXは、RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;Lは、−O−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−又は−C(O)N(RN)−であり;V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R1、R2及びR20は、式(I)で定義した通りである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VII):
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;Lは、−N(RN)C(O)−であり;V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なく
とも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R1、R2及びR20は、式(I)で定義された通りである;
の化合物が提供される。
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;Lは、−N(RN)C(O)−であり;V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なく
とも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;そして、
R1、R2及びR20は、式(I)で定義された通りである;
の化合物が提供される。
別の態様において、本発明は、式(VII):
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、−C1−C10アルキル−であり;Lは、−N(H)C(O)−であり;V2は、−C1−C10アルキル−であり;R1及びR2は、それぞれ、−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V2−L−V1であり;ここで、V1は、−C1−C10アルキル−であり;Lは、−N(H)C(O)−であり;V2は、−C1−C10アルキル−であり;R1及びR2は、それぞれ、−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VII):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は、
Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VII):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C2−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
Vは、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C2−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VII):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
RXは、H又はCH3であり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
Vは、V1−N(RN)C(O)−V2であり;ここで、V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;RNは、−Hであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90を阻害する方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VIII):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C1−C10アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C1−C10アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VIII):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換される−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(VIII):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90を阻害する方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式(VIII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IX):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IX):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(IX):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90を阻害する方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、治療的有効量の式(IX)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式(X):
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(X):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル又はC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルであり;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(X):
式中、
下記の基:
は、トランスであり;
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
式中、
下記の基:
Yは、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルメチルであり;
R1及びR2は、Hであり;
V1は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;
V2は、1つのアミノ又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシ基で場合により置換された−C1−C10アルキル−であり;そして、
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症の治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、関節炎の治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、血管形成の治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、真菌感染症の治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻止する方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90に関係する病気又は疾患の治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質90を阻害する方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、溶剤、補助剤又は稀釈剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムの治療方法であって、式(X)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的に有効な量を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、その治療を必要とする患者に、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を含む。
別の態様において、本発明は、癌の治療方法であって、その治療を必要とする患者に、治療的有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする患者における癌、炎症又は関節炎を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又はその塩の使用を包含する。
別の態様において、本発明は、容器に入った式(I)の化合物又は塩とそれに付随する化合物の使用説明書を含む包装品を包含する。
別の態様において、本発明は、細胞増殖に関連する病気又は状態の治療で、その様な治療を必要とする患者を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)に記載の化合物又はその塩の使用を包含する。
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする患者における、細胞増殖に関連する病気又は状態を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)に記載の化合物又は塩の使用であって、病気又は状態が癌、炎症又は関節炎である使用を包含する。
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする対象における、熱ショックタンパク質90の活性に関連する病気又は状態を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又は塩の使用を包含する。
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする対象における、熱ショックタンパク質90の活性に関連する病気又は状態を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又はその塩の使用であって、HSP−90が介在する疾患が、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳梗塞、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性悪性腫瘍、代謝性疾患及び悪性疾患のグループから選択される使用を包含する。
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする対象における、熱ショックタンパク質90の活性に関連する線維形成性疾患を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又は塩の使用であって、線維形成性疾患が、強皮症、多発性筋炎、全身性狼そう、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎及び肺線維症のグループから選択される使用を包含する。
別の態様において、本発明は、プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染症から対象を防護する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又は塩の使用を包含する。
好ましい態様において、本発明は、プラスモジウム・ファルシパルムに起因する感染症から対象を防護する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又は塩の使用を包含する。
別の態様において、本発明は、その治療を必要とする対象における、プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染の程度を減少させる医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又は塩の使用を包含する。
好ましい態様において、本発明は、その治療を必要とする対象における、プラスモジウム・ファルシパルムに起因する感染の程度を減少させる医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又は塩の使用を包含する。
別の態様において、本発明は、寄生性後生動物に感染した患者を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又は塩の使用を包含する。
好ましい態様において、本発明は、寄生性後生動物に感染した患者を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の式(I)の化合物又は塩の使用であって、寄生性後生動物がプラスモジウム・ファルシパルムである使用を包含する。
本発明の化合物は、親のヒドロキシ化合物又はその誘導体と比較して特異な性質を有する。
定義
用語「アルコキシ」は、酸素ブリッジを通して親分子部分に結合した指示された炭素数のアルキル基を表わす。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、酸素ブリッジを通して親分子部分に結合した指示された炭素数のアルキル基を表わす。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、指定された炭素原子数のアルキル基を含む。アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であっても良い。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3−エチルブチル等が挙げられる。
用語「アリール」は、 少なくとも1つの芳香族環を有する芳香族炭化水素環系を意味する。芳香族環は、場合により、縮合されているか、又は他の芳香族炭化水素環若しくは非芳香族炭化水素環に結合しても良い。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルが挙げられる。好ましいアリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられる。より好ましいアリール基の例は、フェニル及びナフチルである。最も好ましい例は、フェニルである。本発明のアリール基は、本明細書に提供される種々の基で置換されても良い。それ故、アリール環内に存在し、そして、置換可能ないずれの炭素原子も、更に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、モノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ、C3−C10シクロアルキル、(C3−C10シクロアルキル)アルキル、(C3−C10シクロアルキル)アルコキシ、C2−C9ヘテロシクロアルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、ハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1−C8)アルキル及びモノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ(C1−C8)アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
用語「シクロアルキル」は、C3−C8環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。より好ましくは、C3−C6シクロアルキル基である。本発明のシクロアルキル基は、本明細書に提供される種々の基で置換されても良い。それ故、シクロアルキル環系内に存在し、そして置換可能ないずれの炭素原子も、更に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、モノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ、C3−C10シクロアルキル、(C3−C10シクロアルキル)アルキル、(C3−C10シクロアルキル)アルコキシ、C2−C9ヘテロシクロアルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、ハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1−C8)アルキル及びモノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ(C1−C8)アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
用語「ハロアルコキシ」は、1つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味し、それぞれのハロゲンは、独立に、F、Cl、Br又はIである。好ましいハロゲンは、F及びClである。好ましいハロアルコキシ基は、1〜6個の炭素を含み、より好ましくは1〜4個の炭素、更により好ましくは、1〜2個の炭素を含む。
「ハロアルコキシ」は、OCF3又はOCF2CF3の様な、ペルハロアルコキシ基を含む。好ましいハロアルコキシ基はトリフルオロメトキシである。
「ハロアルコキシ」は、OCF3又はOCF2CF3の様な、ペルハロアルコキシ基を含む。好ましいハロアルコキシ基はトリフルオロメトキシである。
用語「ハロアルキル」は、1つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、それぞれのハロゲンは、独立に、F、Cl、Br又はIである。好ましいハロゲンはF及びClである。好ましいハロアルキル基は、1〜6個の炭素を含み、より好ましくは1〜4個の炭素、更により好ましくは、1〜2個の炭素を含む。
「ハロアルキル」は、CF3又はCF2CF3の様な、ペルハロアルキル基を含む。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
「ハロアルキル」は、CF3又はCF2CF3の様な、ペルハロアルキル基を含む。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む環又は環系を意味し、ここで、該ヘテロ原子は非芳香族環内に存在する。ヘテロシクロアルキル環は、場合により、縮合されるか、又は他のヘテロシクロアルキル環及び/又は非芳香族炭化水素環及び/又はフェニル環と結合する。好ましいヘテロアルキル基は、3〜7員環である。より好ましいヘテロアルキル基は、5〜6員環である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル及びピラゾリジニルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル及びピロリジノニルが挙げられる。本発明のヘテロシクロアルキル基は、本明細書に提供される種々の基で置換することができる。それ故、ヘテロシクロアルキル環内に存在し、置換可能ないずれの原子も、例えば、更に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、モノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ、C3−C10シクロアルキル、(C3−C10シクロアルキル)アルキル、(C3−C10シクロアルキル)アルコキシ、C2−C9ヘテロシクロアルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、ハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1−C8)アルキル及びモノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ(C1−C8)アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリール環は、縮合されるか、又は、1つ若しくはそれ以上のヘテロアリール環、芳香族若しくは非芳香族炭化水素環若しくはヘテロシクロアルキル環に結合しても良い。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジン、フラン、チエニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンが挙げられる。本発明のヘテロアリール基は、本明細書に提供される種々の基で置換しても良い。それ故、ヘテロアリール環内に存在し、そして置換可能ないずれの炭素原子も、更に、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、モノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ、C3−C10シクロアルキル、(C3−C10シクロアルキル)アルキル、(C3−C10シクロアルキル)ア
ルコキシ、C2−C9ヘテロシクロアルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、ハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1−C8)アルキル及びモノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ(C1−C8)アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
ルコキシ、C2−C9ヘテロシクロアルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、ハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1−C8)アルキル及びモノ若しくはジ(C1−C8アルキル)アミノ(C1−C8)アルキルの様な種々の環置換基に結合することができる。
好ましいヘテロアリール基の例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル及びベンゾピラゾリルが挙げられる。
本発明の化合物は、1つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含んでも良く、その結果、化合物は、異なった立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物としては、例えば、ラセミ体、キラル非ラセミ体又はジアステレオマーを挙げることができる。これらの状態の内で、単独のエナンチオマー、換言すれば、光学活性体は、不斉合成又はラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤存在下での結晶化;例えば、キラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフィー;又は分割剤を用いてラセミ体混合物を誘導体化してジアステレオマーを生成させ、クロマトグラフィーを用いてそのジアステレオマーを分離し、そして分割剤を除去してエナンチオマー的に富化した形態の元の化合物を得る様な、従来法により実施することができる。いずれの上記の手法も、化合物のエナンチオマー的純度を増大させるために、繰り返し使用することができる。
本明細書に記載された化合物が、オレフィン性の二重結合又は幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、特に指示のない限り、化合物はシス、トランス、Z−及びE−配置を含むと理解される。同様に、全ての互変異性体も、また含むことが意図されている。
医薬組成物
一般式Iの化合物は、経口的、局所的、非経口的に吸入若しくは噴霧によって、又は直腸的に、慣習的な毒性のない薬学的に許容される担体、補助剤及び賦形剤を含む用量単位の製剤として投与してもよい。本明細書で使う用語の「非経口的」は、経皮、皮下、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、又は髄腔内の注射又は注入方法などを含む。また、一般式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤もある。1種又はそれ以上の一般式Iの化合物は、1種又はそれ以上の毒性の無い薬学的に許容される担体及び/又は稀釈剤及び/又は補助剤、そして所望により他の活性成分と一緒に存在してもよい。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉剤又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤であってもよい。
一般式Iの化合物は、経口的、局所的、非経口的に吸入若しくは噴霧によって、又は直腸的に、慣習的な毒性のない薬学的に許容される担体、補助剤及び賦形剤を含む用量単位の製剤として投与してもよい。本明細書で使う用語の「非経口的」は、経皮、皮下、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、又は髄腔内の注射又は注入方法などを含む。また、一般式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤もある。1種又はそれ以上の一般式Iの化合物は、1種又はそれ以上の毒性の無い薬学的に許容される担体及び/又は稀釈剤及び/又は補助剤、そして所望により他の活性成分と一緒に存在してもよい。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉剤又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤であってもよい。
経口用の組成物は、業界に知られる医薬組成物の如何なる製造方法に従って製造してもよく、それらの組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤にするために甘味料、香味料、着色剤及び保存剤から成るグループから選択された1種又はそれ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な毒性のない薬学的に許容される賦形剤との混合物として、活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な稀釈剤;例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化及び崩壊剤;例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤;例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤でもよい。錠剤は、被覆されていないか、又は消化管内での崩壊と吸収を遅らせて長期間の持続作用性を持たせるために既知の技術で被覆されてもよい。例えば、時間遅延材料として、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンが使われる。
経口用の製剤は、また活性成分を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性な固体稀釈剤と混合した硬カプセルとして、又は活性成分を水若しくは油性媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合した軟カプセルとして提供されてもよい。
経口用の製剤は、またトローチとして提供されてもよい。
水性の懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物として活性成分を含む。その様な賦形剤は、懸濁剤の、例えば、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル・メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであり;分散剤又は湿潤剤は、天然のリン脂質の、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物の、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物の、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステル化物との縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステル化物との縮合生成物の、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液は、また1種又はそれ以上の保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル又はp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル、1種又はそれ以上の着色剤、1種又はそれ以上の香味料、及びショ糖又はサッカリンなどの1種又はそれ以上の甘味料を含んでもよい。
油性の懸濁液は、活性成分を、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油などの植物油、若しくは流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性の懸濁液は、増粘剤の、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含んでもよい。甘味料及び香味料は、口当たりのよい経口製剤にするために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水を添加して水性懸濁液を調製するために適切な分散性の粉末及び顆粒においては、活性成分は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種又はそれ以上の保存剤との混合物として提供される。適切な分散剤若しくは湿潤剤又は懸濁剤は、上記のもので既に例示されている。それ以外の賦形剤の、例えば、甘味料、香味料及び着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、また水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油若しくは鉱油又はそれらの混合物でもよい。適切な乳化剤としては、天然ゴムの、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のリン脂質の、例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル又は部分エステルの、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物の、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンがある。乳剤は、また甘味料及び香味料を含んでもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料の、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて製剤化してもよい。その様な製剤は、また粘滑剤、保存剤及び香味料並びに着色剤を含んでもよい。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、上で述べた適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、既知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な無菌製剤は、例えば、1,3−ブタンジオールに溶かした溶液のような、毒性の無い非経口的に許容される稀釈剤又は溶剤中の注射可能な無菌溶液又は懸濁液であってもよい。許容される媒体及び溶剤の中で使用できるのは、水、リンゲル液及び等張食塩溶液である。また無菌の不揮発性油は、溶剤又は懸濁剤として従来から使用されている。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドを含む、どの様な無菌性不揮発性油を使ってもよい。また、オレイン酸の様な脂肪酸は、注射剤の製造に用いられている。
一般式Iの化合物は、また、例えば、薬剤を直腸投与するために、坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出する、適切な無刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。その様な材料として、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
一般式Iの化合物は、無菌溶剤中で非経口的に投与してもよい。薬剤は、媒体及び使用する濃度に依存するが、媒体に懸濁させるか又は溶解することができる。好都合なことに、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの補助剤を媒体に溶かすことができる。
目、又は、例えば、口や皮膚などの他の外部組織の疾患に対して、製剤は、全量中に活性成分を、例えば、0.075〜30質量%、好ましくは0.2〜20質量%、そして最も好ましくは0.4〜15質量%含む局所用ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリーム、又は坐薬として適用するのが好ましい。軟膏に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基材の何れかと共に使用される。
代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基材でクリームに製剤化してもよい。所望により、クリーム基材の水相は、少なくとも30質量%の、例えばプロピレングリコール、ブタン−1、3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールを含んでもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を経由した活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含むことが望ましい。その様な皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が挙げられる。本発明の化合物は、経皮器具によって投与することも出来る。局所投与は、貯留層の多孔性膜タイプか又は様々な固体マトリックスの何れかの貼布を使って行うことが好ましい。いずれの場合も、活性成分は貯留層又はマイクロカプセルから連続的に膜を通して、受容者の皮膚又は粘膜と接触している活性成分透過性の粘着剤に送達される。もしも活性成分が皮膚を通して吸収されるなら、制御された所定の流量の活性成分が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤が膜として機能してもよい。経皮貼布には、アクリル系乳剤及びポリエステル製の貼布のような、適切な溶剤系中の化合物と接着剤系が挙げられる。本発明の乳剤の油相は、乳化剤のみを含んでもよいが、少なくとも1種の乳化剤と油脂若しくは油、又は油脂と油の両者の混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれることである。油と油脂の両者を含むことも好ましい。併せて、安定剤を含む又は含まない乳化剤はいわゆる乳化蝋を構成し、その蝋は油及び油脂と共同して、クリーム製剤の油状の分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を成す。本発明の製剤に使われる適切な乳化剤及び乳剤安定剤としては、とりわけ、Tween 60、 Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤化のために適切な油又は油脂の選択は、医薬乳剤製剤に使われる可能性のある大抵の油に対して、活性化合物の溶解性が非常に低いため、要求される表面特性が得られることが選択の基準となる。従って、クリーム剤は、好ましくは、べたべたしない、染色性が無いそして洗浄できる製品で、チューブや他の容器からの漏れをなくする適切な粘稠度を有するものであるべきである。直鎖状又は分枝鎖状で一塩基性又は二塩基性アルキルエステルの、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル又は分枝鎖状エステル類の混合物を用いてもよい。これらは、要求される特性によって、単独又は組み合わせで使うことができる。代わりに、白色ワセリンなどの高融点脂質及び/又は流動パラフィン又は他の鉱油を使うことが出来る。
目への局所投与に適切な製剤として、活性成分に適切な担体、特に活性成分に適切な水性溶剤、に溶解又は懸濁した点眼薬が挙げられる。その様な製剤中には、抗炎症活性成分が0.5〜20質量%、有利には0.5〜10質量%、殊に、約1.5質量%の濃度で存在することが好ましい。治療の目的のためには、本発明のこの配合の活性化合物は、通常は、表示された投与経路に適切な1種又はそれ以上の補助剤と組み合わせる。経口投与なら、化合物を、乳糖、ショ糖、澱粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/又はポリビニルアルコールと混合し、次いで都合良く投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。その様なカプセル又は錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させたような放出制御製剤が含まれる。非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張無菌注射溶液又は懸濁液の形態であればよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤への使用で述べた1種又はそれ以上の担体又は稀釈剤が入った無菌の粉末又は顆粒から製造できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、食塩、及び/又は種々の緩衝液に溶かしてもよい。他の補助剤及び投与方法は、製薬業界に周知である。
キログラム体重当たり1日約0.1mgから約140mg台の投与レベルは、上に示した状態の治療に有用である(患者1人当たり1日約0.5mgから約7g)。単一投与の剤形を作るための担体原料と配合する活性成分の量は、治療を受ける宿主及び特定の投与方法によって変わる。単位剤形は、一般に、約1mgから約500mgの間の活性成分を含む。1日投与回数は、1日に1〜4回の投与回数で投与することができる。皮膚疾患の場合は、本発明の化合物の局所製剤を患部に1日に2〜4回塗布することが好ましい。
しかし、いかなる特定の患者の固有の投与レベルも、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時刻、投与経路、及び排泄速度を含む様々な要因、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける特定の病気の重篤度に依存することが理解されるであろう。
ヒト以外の動物への投与のために、本化合物を動物の飼料又は飲料水に添加してもよい。動物が食事と一緒に治療的に適切な量の本化合物を摂取できるように、動物飼料及び飲料水を組成物に製剤化することは好都合である。飼料や飲料水に添加するための混合物として、組成物を提供することも都合がよい。好ましいヒト以外の動物として、家畜類が挙げられる。
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を使うことによって製造することができる。本発明の化合物を合成するための代表的な方法を以下に示す。合成の好ましい方法は、しばしば目的の標的化合物に必要な置換基の性質によって決まることが分かっている。これらの方法の全ての可変基は、以下に特に定義されなければ、一般的な説明に記載したとおりである。
製造方法
一般的手順
本発明の化合物の製造のための代表的な合成手順を、以下のスキームで概略的に示す。
一般的手順
本発明の化合物の製造のための代表的な合成手順を、以下のスキームで概略的に示す。
式(7):ここで、Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル、C1−C6アシル、アリール又はヘテロアリールであり;そして、RNは、式(I)で定義した通りである;の化合物は、スキーム1に記載したように製造する。式(I)、ここで、R5及びR6は、式(I)で定義した通りである;のジオンを、亜鉛、水性の酸及び式(2)の化合物で処理し、式(3)の化合物を得る。式(3)の化合物を塩基及び2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルにより適切な溶媒中処理し、式(4)の化合物を得る。式(4)の化合物を式(5)のアミノシクロヘキサノール、金属、場合により配位子、塩基で、適切な溶媒中、加熱又はマイクロ波により処理し、式(6)の化合物を得る。式(6)の化合物を過酸化水素及び水酸化ナトリウム水溶液で処理し、式(7)の化合物を得る。
式(10)、ここで、Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C3−C7 シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル、C1−C6 アシル、アリール又はヘテロアリールであり;そしてRNは、式(I)で定義した通りである;の化合物は、スキーム2に記載したように製造する。2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルを、適切な溶媒中ヒドラジンで処理し、2−ブロモ−4−ヒドラジニルベンゾニトリルを得る。2−ブロモ−4−ヒドラジニルベンゾニトリルを、式(8)の化合物と適切な溶媒中、加熱又はマイクロ波により処理し、式(9)の化合物を得る。式(9)の化合物をスキーム1に記載したように処理し、式(10)の化合物を得る。
式(16)、ここで、X1、Y、m及びm’は、式(I)で定義した通りである;の化合物は、スキーム3で記載したように製造する。本明細書に含まれている実施例/スキームに記載されたようにして基本的に製造される式(11)の化合物を、式(12)の酸、DMAP及びカルボジイミドにより、適切な溶媒中で処理し、式(13)の化合物を得る。適切なカルボジイミドとしては、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド・メト−p−トルエンスルホナート及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDCI)が挙げられるが、それらに限定されない。式(13)の化合物を、酸により適切な溶媒中で処理し、式(14)の化合物を得る。式(14)の化合物を式(15)の酸、DMAP及びカルボジイミドで処理し、式(16)の化合物を得る。式(16)の化合物を、酸により適切な溶媒中で処理し、式(17)の化合物を得る。
式(18)、ここで、X1及びYは、式(I)で定義された通りである;の化合物は、スキーム4で記載したように製造する。本明細書に含まれている実施例/スキームに記載したようにして製造される式(11)の化合物を、O−保護化ホスホリルクロリドにより、適切な溶媒中で処理してホスホネートを得、それを適切な条件下で脱保護して酸を得る。当業者に良く知られた条件を用いて、一又は二−塩が得られることは理解されるであろう。例えば、式(12)の酸は、1又は2当量の水素化ナトリウムで処理し、対応するモノナトリウム塩又はジナトリウム塩を得ることができる。水素化カリウムでは、カリウム塩を生成する。
式(19)、ここで、X1及びYは式(I)で定義された通りである;の化合物は、スキーム5に記載したように製造する。本明細書に含まれている実施例/スキームに記載されたようにして製造される式(11)の化合物を、三酸化硫黄錯体で処理し、式(19)のスルホネートを得る。塩は当業者に良く知られた条件を用いて製造されることは理解される。例えば、式(19)の酸を、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムで処理し、対応するナトリウム塩を得る。水素化/水酸化カリウムでは、カリウム塩を生成する。
以下の実施例で説明する通りに、本発明に包含される化合物を製造するために、出発物質及び反応条件を変え、反応順序を変え、そして、追加の工程を採用してよいことは、当業者は認識しているであろう。ある場合には、特定の反応性官能基の保護が、ある種の上記の転換反応を実施するために必要となる可能性がある。一般的には、その様な保護基の必要性、並びにその様な基を結合し、そして除去するための必要条件は、有機合成分野の当業者には明白であろう。
本出願に記載された特許を含む全ての論文及び参考文献の開示は、参照することによりその全文が本明細書の一部として取り込まれている。
化学構造の名称は、ChemDraw version 10.0を用いて名付けられた。このソフトは、Cambridgesoft.com in Cambridge, MAから入手可能である。
実施例
本発明の化合物及び中間体の製造は、以下の実施例で更に説明されるが、それらは、本発明を、その範囲又は精神において、本明細書に記載された特定の手順及び化合物に限定するものと解釈すべきではない。全ての場合において、特に指示のない限り、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル固体相を用いて実施される。
本発明の化合物及び中間体の製造は、以下の実施例で更に説明されるが、それらは、本発明を、その範囲又は精神において、本明細書に記載された特定の手順及び化合物に限定するものと解釈すべきではない。全ての場合において、特に指示のない限り、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル固体相を用いて実施される。
〔実施例1〕
3,6,6−トリメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−4−オン
アンチ−ピルビンアルデヒド−1−オキシム(10g、1当量)及び5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(16.1g、1当量)のHOAc−H2O(7:3、200mL)溶液中に、亜鉛粉末(14.95g、2当量)を、室温で、水浴中で冷却しつつ徐々に加えた。混合物を終夜還流し、蒸発乾固させ、ブライン(300mL)及びジクロロメタン(300mL)間で分配した。pHを飽和のNaHCO3を用いて約6に調節し、次いで、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中5%の酢酸エチルの溶液で溶離して所望の生成物を得、それを、エーテル−ヘキサン(2:1)中で1時間粉砕し、次いで、濾過し、ヘキサンで洗浄し、純粋な標題化合物(9g、収率:45%)を固体として得た。
3,6,6−トリメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−4−オン
〔実施例2〕
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例1の標題化合物(9.8g、55.3mmol)及び2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(13.27g、66.4mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(DMF、300mL)に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム(NaH、95%、2.79g、111mmol)を加え、そして反応溶液を55℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水を加えた。濾過して集めた褐色の沈殿物を、水及びエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した(16.5g、84%)。
MSm/z:(M+H)=358.1。
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル
MSm/z:(M+H)=358.1。
〔実施例3〕
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)ベンズアミド
マイクロ波用ガラス瓶(「Personal Chemistry」)に、実施例2の標題化合物[2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル(1.072g、3.0mmol)]、トランス−4−アミノシクロヘキサノール(1.382g、12.0mmol)、酢酸パラジウム(II)(33.7mg、5mol%)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(166.3mg、10mol%)及びナトリウムtert−ブトキシド(576.7mg、6.0mmol)を充填した。この瓶に、トルエン(20mL)を加え、反応溶液をマイクロ波照射により、115℃の温度で15分間加熱した。反応容器を冷却した後、生成した懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。中間体生成物を25%ジメチルスルホキシド/エタノール溶液に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム(0.5mL)、及び30%の過酸化水素水溶液(0.5mL)を加え、次いで、室温で4時間撹拌した。TLCにより反応が完結したことを確認した後、DMSO/エタノール混合物を水で希釈し、そして、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。化合物をカラムクロマトグラフィーによりEtOAc−MeOHを用いて溶離し、標題化合物(575mg、収率:47%)を白色粉末として得た。
MSm/z:(M+H)=410.3。
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)ベンズアミド
MSm/z:(M+H)=410.3。
〔実施例4〕
3−ブロモ−4−シアノフェニルヒドラジン
清浄で乾燥した250mLの丸底フラスコ内で、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(25.34g)を、テトラヒドロフラン(50mL)にN2雰囲気下で溶解した。この溶液に徐々に無水のヒドラジン(50mL)を加えた。溶液の色が、黄色から赤橙色に変化した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。黄白色の結晶固体が溶液から沈澱した。混合物をTHF(50mL)で希釈し、固体を溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、有機層のpHが約8.5になるまで洗浄した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得た。これを焼結ガラス漏斗に置き、そして、水(1.5L)で洗浄し、次いで、ジエチルエーテル(約200mL)で洗浄した。エーテル洗浄剤を白色固体と合わせ、減圧下で乾燥した。標題の化合物を、ふわふわした白色又は灰色を帯びた白色固体として単離した(23.43g、87.収率:20%)。
MSm/z:計算値=212.05;m/z:実測値=252.98(M+41)。
3−ブロモ−4−シアノフェニルヒドラジン
MSm/z:計算値=212.05;m/z:実測値=252.98(M+41)。
〔実施例5〕
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
清浄で乾燥した20mLのマイクロ波反応容器に、実施例4の標題化合物(2.49g)を、2−アセチル−5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(2.14g)と合わせた。ガラス瓶内の内容物を、エタノール−酢酸(12mL、3:1)に溶解した。ガラス瓶を密封し、渦巻状に撹拌した。次いで、ガラス瓶をマイクロ波反応器内に置き、150℃で15分間(900秒)加熱し、保持時間を高吸収に固定した。反応溶液を照射前に15秒間撹拌した。ガラス瓶に強制的に空気を通して冷却し、次いで、冷蔵庫内に1時間置いた。冷却した溶液を水(8mL)で希釈し、焼結ガラス漏斗上に注いだ。オレンジ色の固体をH2O(100mL)で洗浄し、次いでエタノール(25mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥した。標題の化合物を淡橙色の結晶性固体(3.7463g、88.収率:85%)として得た。
MSm/z=358.1。
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
MSm/z=358.1。
〔実施例6〕
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミド
1−(2−ブロモ−4−シアノフェン−4−イル)−3,6,6−トリメチルテトラヒドロインダゾール−4−オン(2.0g、5.6mmol)、Pd(OAc)2(64mg、5mol%)、DPPF(312mg、10mol%)及びNaOtBu(1.08g、11.2mmol)を、20mLのマイクロ波用ガラス瓶に加えた。トルエン(15mL)及びトランス−4−アミノシクロヘキサノール(1.29g、2mol当量)を加え、そして、ガラス瓶を排気し、代わりにN2を充填した。反応混合物を130℃で20分間加熱した(マイクロ波)。冷却後、反応混合物を濾過し、そして固体をEtOAcで洗浄した。生成物の酢酸エステルを、Biotage SP1フラッシュ・クロマトグラフィー・システム(Biotage Si 12 + M(登録商標)、TLC法、ヘキサン及び酢酸エチルで溶離)を用いて精製した。アセテート生成物を灰色を帯びた白色固体として回収した(1.3g、54%)。
LC/MS(m/z):M+H=435.3。
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)ベンズアミド
LC/MS(m/z):M+H=435.3。
先行の生成物(1.3g、3.0mmol)を、エタノール(6mL)及びDMSO(3mL)中に溶解し、それにNaOH(5N、1.2mL、2mol当量)及び H2O2(大過剰、30%水溶液)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、EtOAcで抽出した。生成物を、Biotage SP1フラッシュ・クロマトグラフィー・システム(Biotage Si 12 + M(登録商標)、TLC法、CH2Cl2/CMA=20/80で溶離)を用いて精製した。標題化合物を灰色を帯びた白色固体として得た(1.1g、54%)。
LC/MS(m/z):M+H=411.2。
LC/MS(m/z):M+H=411.2。
〔実施例7〕
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド
2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル (60mg、0.15mmol)、Pd(OAc)2(1.7mg、5mol%)、DPPF(8.5mg、10mol%)及びNaOtBu(29.4mg、0.3mmol)をマイクロ波用ガラス瓶に加えた。トルエン(0.5mL)及びトランス−4−アミノシクロヘキサノール(34mg、2mol当量)を加え、瓶を排気して、代わりにN2で充填した。反応混合物を130℃で20分間加熱(マイクロ波)した。反応混合物を濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。生成物をBiotage SP1フラッシュ・クロマトグラフィー・システム(Biotage Si 12 + M(登録商標)、TLC法、CH2Cl2/CMA=20/80で溶離)を用いて精製した。生成物ピラゾール(10mg、2.2×10−5mol)をエタノール(0.8mL)及びDMSO(0.2mL)に溶解し、それにNaOH(5N、9μL、2mol当量)及びH2O2(過剰、30%水溶液)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、EtOAcで抽出した。生成物をBiotage SP1フラッシュ・クロマトグラフィー・システム(Biotage Si 12 + M(登録商標)、TLC法、CH2Cl2/CMA=20/80で溶離)を用いて精製した。標題化合物を灰色を帯びた白色固体(10mg、収率:96%)として得た。
LC/MS(m/z):M+H=465.2。
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド
LC/MS(m/z):M+H=465.2。
〔実施例8〕
4−(3−(ジフルオロメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド
2−ブロモ−4−(3−ジフルオロメチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル (394.2mg、1.0mmol)、トランス−4−アミノシクロヘキサノール(288.0mg、2.5mmol、2.5当量)、酢酸パラジウム(II)(11.2mg、5mol%),1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(55.4mg、10mol%)及びナトリウムtert−ブトキシド(192.2mg、2.0mmol、2.0当量)を、トルエン(4mL)中に懸濁させた。反応混合物を120℃で20分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。水性の懸濁液をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。中間体ニトリル及び所望のアミド(それらのO−アセチル付加体と一緒に)を集め、そしてカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CMA=80/20)で精製した後合わせ、EtOH/DMSO=4/1(20mL)に溶解した。1NのNaOH(1.2mL)及び30%H2O2(0.5mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(165.2mg、収率:37.0%)を淡黄色の泡状体として得た。
4−(3−(ジフルオロメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド
〔実施例9〕
トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル 3−アミノプロパン酸・メタンスルホン酸塩
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド(6.9g、14.862mmol)、Boc−β−Ala−OH(5.624g、29.724mmol、2.0当量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド・塩酸塩(5.698g、29.724mmol、2.0当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を、CH2Cl2(300mL)に溶解し、そして室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸4−[2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキシルエステルを白色泡状体(7.486g、収率:94.1%)として得た。次いで、この物質をCH2Cl2(50mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸(50mL)を加え、反応溶液を0℃で10分間、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O(250mL)で希釈し、NaHCO3を加えて中和した。水性の混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、3−アミノ−プロピオン酸4−[2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキシルエステルを、灰色を帯びた白色固体(7.09g、収率:89.1%)として得た。CH2Cl2/MeOH=1/1に溶解し、CH3SO3H(1当量)を加え、1時間撹拌し、減圧下で濃縮してメタンスルホン酸塩を得た。
トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル 3−アミノプロパン酸・メタンスルホン酸塩
〔実施例10〕
(S)−2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル)
トランス−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド(0.57mmol、266mg)、Nα,ε−ビス−BOC−L−リシン(0.87、300mg)、4−ジメチルアミノピリジン(17mg)及びEDC(1.14mmol、219mg)を合わせ、メチレンクロリド(15mL)で希釈した。18時間撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望のエステルを白色泡状体(421mg、93%)として得た。
(S)−2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル)
〔実施例11〕
(S)−2,6−ジアミノヘキサン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル)・ジメタンスルホン酸塩
実施例10の生成物(0.48mmol、385mg)をメチレンクロリド(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(10mL)で処理した。30分後、反応が完結した。減圧下で濃縮した後、残留物をメタノール(6mL)及びメチレンクロリド(2mL)の混合物で希釈した。メタンスルホン酸(1mmol、0.065mL)を加えた。5分後、反応溶液を濃縮し、無水エタノールで共沸蒸留し、無水ジエチルエーテルで粉砕し、所望のリシンエステルを吸湿性の白色固体(500mg、ほぼ定量的)として得た。
(S)−2,6−ジアミノヘキサン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル)・ジメタンスルホン酸塩
〔実施例12〕
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル
2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(250mg、0.609mmol)、Boc−β−Ala−OH(230.4mg、1.218mmol、2.0当量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド・塩酸塩(233.5mg、1.218mmol、2.0当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を、CH2Cl2(20mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸4−[2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキシルエステルを白色泡状体として得た(346.0mg、収率97.8%)。
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル
〔実施例13〕
3−アミノプロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル・メタンスルホン酸塩
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシルをCH2Cl2(4mL)に溶解し、そして氷浴で0℃に冷却した。次いでトリフルオロ酢酸(4mL)を加え、反応溶液を0℃で10分間、そして室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて中和した。水性の混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、3−アミノ−プロピオン酸4−[2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキシルエステルを、灰色を帯びた白色固体として得た(277.2mg、収率:94.5%)。CH2Cl2/MeOH=1/1の溶液に溶解し、CH3SO3H(1当量)加えて1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸塩を生成した。
LCMS:M+1=482.5。
3−アミノプロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル・メタンスルホン酸塩
LCMS:M+1=482.5。
〔実施例14〕
3−(2,5−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンアミド)プロパン酸(S)−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル
実施例13の生成物(200mg、0.317mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド・塩酸塩(121.5mg、0.634mmol、2.0当量)、Boc−L−Lys(Boc)−OH(219.6mg、0.634mmol、2.0当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(55.2μL、0.317mmol、1.0当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を、CH2Cl2(20mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、3−(2,5−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタノイルアミノ)−プロピオン酸4−[2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキシルエステルを得た(61.1mg、収率:22.3%)。
3−(2,5−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンアミド)プロパン酸(S)−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル
〔実施例15〕
(S)−3−(2,5−ジアミノペンタンアミド)プロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル・ジメタンスルホン酸塩
実施例14の生成物を、CH2Cl2(3mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を水で希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて中和した後、水性の懸濁液をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、3−(2,6−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ)−プロピオン酸4−[2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキシルエステルを灰色を帯びた白色固体として得た(22.3mg、収率:10.6%)。CH2Cl2/MeOH=1/1の溶液に溶解し、CH3SO3H(1当量)加えて1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸塩を生成した。
LCMS:M+1=664.4。
(S)−3−(2,5−ジアミノペンタンアミド)プロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル・ジメタンスルホン酸塩
溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を水で希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて中和した後、水性の懸濁液をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、3−(2,6−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ)−プロピオン酸4−[2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキシルエステルを灰色を帯びた白色固体として得た(22.3mg、収率:10.6%)。CH2Cl2/MeOH=1/1の溶液に溶解し、CH3SO3H(1当量)加えて1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸塩を生成した。
LCMS:M+1=664.4。
以下の表1に示す実施例16〜41は、本明細書に記載された合成方法である、実施例1〜15及びスキーム1〜5、及び/又は、当業者に良く知られた方法に本質的に従って、製造することができる。
〔実施例42〕
生物学的評価
細胞増殖アッセイ
細胞株パネルは、DCTP Tumor Repository, National Cancer Institute (Frederick, MD) 又はATCC(Rockville, MD)から入手した。細胞培養は、10%の牛胎児血清及び20mMのHEPES緩衝液を補足したHyclone RPMI 1640培地(Logan, UT)中、最終pH7.2、5%CO2の大気内、37℃で維持した。培養は、半飽和細胞密度に維持した。ヒト臍帯血管内皮細胞は、Cambrex (Walkersville, MD) の一部門であるCloneticsより購入した。培養は、20mMのHEPESを補足したClonetics EGM-2培地を用い、最終pH7.2、5%CO2の大気内、37℃で、凍結保存から起こした。
生物学的評価
細胞増殖アッセイ
細胞株パネルは、DCTP Tumor Repository, National Cancer Institute (Frederick, MD) 又はATCC(Rockville, MD)から入手した。細胞培養は、10%の牛胎児血清及び20mMのHEPES緩衝液を補足したHyclone RPMI 1640培地(Logan, UT)中、最終pH7.2、5%CO2の大気内、37℃で維持した。培養は、半飽和細胞密度に維持した。ヒト臍帯血管内皮細胞は、Cambrex (Walkersville, MD) の一部門であるCloneticsより購入した。培養は、20mMのHEPESを補足したClonetics EGM-2培地を用い、最終pH7.2、5%CO2の大気内、37℃で、凍結保存から起こした。
増殖アッセイ用の細胞は、細胞株によって適切な培地を用い、96ウェルプレートにウェル当たり1,000〜2,500細胞を播種し、一晩インキュベートした。翌日、リン酸緩衝生理食塩水中で10培濃度の保存液とした試験化合物、DMSO溶液(ネガティブ・コントロール)、又はアクチノマイシンD(ポジティブ・コントロール)を適切なウェルに添加した。次に、細胞プレートは、細胞株によるが、更に2〜5日間インキュベートして増殖させた。細胞密度を測定するために、50μLのリン酸緩衝生理食塩水で1:5に希釈したWST−1溶液(Roche Applied Science、IN)を各ウェルに添加し、細胞株によるが、細胞を更に1〜5時間インキュベートした。各ウェルの光学濃度は、Tecan GeniosProプレートリーダー(RTP,NC)を用い、450nmで測定した。細胞成長の割合は、試験化合物存在下での細胞成長を、DMSO媒体で処理した細胞(コントロール、100%成長)及びアクチノマイシンDで処理した細胞(10μM、0%成長)と比較することによって測定した。
WST−1測定後直ちに、PC−3、NCI−H460及びHUVEC細胞から培地を除去し、プレートを−80℃で保存した。これらのアッセイプレートを用いて、各ウェルの相対的DNA量を、R&D Systems (Eugene, OR) のCyquant DNAアッセイキットを用い、製造元の使用法に従って測定した。それぞれの化合物で処理した結果を、DMSO媒体コントロール(100%)及び10μMのアクチノマイシンDで処理した細胞(0%)と比較した。
〔実施例43〕
HSP−90(熱ショックタンパク質90)に対する親和性の測定
試験化合物のHSP−90に対する親和性は、以下のように測定した:様々な臓器組織(例えば、脾臓、肝臓及び肺)から得たタンパク質混合物をプリン・アフィニティーカラムに可逆的に結合させ、プリン結合タンパク質、特にHSP−90を捕捉した。プリン・アフィニティーカラムを数回洗浄し、次いで20μM、100μM、及び500μMの試験化合物で溶出した。式Iの化合物は、ジメチルスルホキシドを用いたコントロール溶出に対して、用量依存的にHSP−90を溶出した。式Iの化合物の溶出像は、一次元SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動で測定した。ゲルは、Sypro Ruby(高感度蛍光タンパク染料で、1fmol(フェムトモル)未満の総タンパク量、即ち、40kDaのタンパク質の0.04ng未満を容易に検出できる)のような蛍光染料又は硝酸銀で染色した。ゲルは標準的な平板ゲル撮像装置を用いて画像化し、タンパク量はデンシトメトリーによって推定した。それぞれの濃度でカラムから溶出したHSP−90タンパク質のパーセントを測定し、IC50値はそれらの推定値から算出した。HSP−90を含有するバンドの同一性は、質量分析を用いたタンパク質配列決定によって測定した。
HSP−90(熱ショックタンパク質90)に対する親和性の測定
試験化合物のHSP−90に対する親和性は、以下のように測定した:様々な臓器組織(例えば、脾臓、肝臓及び肺)から得たタンパク質混合物をプリン・アフィニティーカラムに可逆的に結合させ、プリン結合タンパク質、特にHSP−90を捕捉した。プリン・アフィニティーカラムを数回洗浄し、次いで20μM、100μM、及び500μMの試験化合物で溶出した。式Iの化合物は、ジメチルスルホキシドを用いたコントロール溶出に対して、用量依存的にHSP−90を溶出した。式Iの化合物の溶出像は、一次元SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動で測定した。ゲルは、Sypro Ruby(高感度蛍光タンパク染料で、1fmol(フェムトモル)未満の総タンパク量、即ち、40kDaのタンパク質の0.04ng未満を容易に検出できる)のような蛍光染料又は硝酸銀で染色した。ゲルは標準的な平板ゲル撮像装置を用いて画像化し、タンパク量はデンシトメトリーによって推定した。それぞれの濃度でカラムから溶出したHSP−90タンパク質のパーセントを測定し、IC50値はそれらの推定値から算出した。HSP−90を含有するバンドの同一性は、質量分析を用いたタンパク質配列決定によって測定した。
本発明の化合物は、HSP−90(熱ショックタンパク質90)の阻害剤である。本発明の方法に有用な数種の典型的な化合物を以下に表示する。それらのHSP−90に対する相対的結合アフィニティーの程度は、非常に高いをAで、高いをBで,中等度をCで表した。
本発明及びそれを作り使用するやり方及びプロセスを、それに関係する当業者なら誰でもその発明品を作りそして使用することが出来るように、今から、完全、明確、簡潔そして的確な表現で説明する。当然ながら、前記は本発明の好ましい実施態様の説明であり、請求項に記載された本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その中に変更を加えることが出来る。発明と見なされる対象を具体的に指摘し明確に請求する以下の請求項が、本明細書の結論である。
Claims (52)
- 式(I):
式中、
Q1及びQ2は、独立に、N又はCRQであり、ここで、RQは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−C(O)OH、−C(O)−O(C1−C6アルキル)、−N(RN)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;
RNは、それぞれ独立に、−H、−C1−C6アルキル−、−C1−C6ハロアルキル又は−C(O)Zであり、ここで、Zは、−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−アリール、−OR’であり、ここで、R’は、−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;
R1及びR2は、独立に、H又はC1−C6アルキルであり;
R7は、O、S、NH、N−OH、N−NH2、N−NHR’又はN−O−R’であり;
R8は、−P(O)(ORP)2、−S(O)2ORS又は−T−V−NH(R20)であり;
RPは、それぞれ、−H、−C1−C10アルキル、−C1−C10ハロアルキル又はアリールであり、ここで、C1−C10アルキル又はアリールは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される1つ又はそれ以上の基で置換され;
RSは、−H、−C1−C10アルキル、−C1−C10ハロアルキル又はアリールで
あり、ここで、 C1−C10アルキル又はアリールは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドから独立に選択される1つ又はそれ以上の基で置換され;
Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;
Vは、場合により、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で置換されたC2−C10アルキルであり;又は
Vは、V2−L−V1であり;
V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;
Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;
V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;ここで、
V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換され;
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシであり;
X1は、N又はCRXを表わし、ここで、RXは、−H又はC1−C6アルキルであり;
X2は、C又はNであり;
X4は、O、S、NH、N−OH、N−NH2、N−NHアリール、N−NH−(C1−C6アルキル)又はN−O−R’であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル、C1−C6アシル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、C1−C10アルキル又はC3−C7シクロアルキル基は、それぞれ、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ又はカルボキシアミドである1〜4個の基で場合により置換され;そして
nは、0、1、2、3又は4であり;
但し、
(i)X2がCの場合、R5及びR6は、独立に、H若しくはC1−C6アルキルであり;又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって5〜8員環を形成し;そして
(ii)X2がNの場合、R6は存在せず、そしてR5は、H又はC1−C6アルキルである。 - R5及びR6が独立にH又はC1−C6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R5及びR6が独立にH又はC1−C6アルキルであり、そしてX4がOである、請求項3に記載の化合物。
- RNが−H又は−C1−C10アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- X1がN、CH又はC(CH3)である、請求項5に記載の化合物。
- Yが水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R8は−T−V−NH(R20)であり;
Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換されたC2−C10アルキルであり;又は
Vは、V2−L−V1であり; V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;
Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;そして、
V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;ここで、
V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ又はカルボキシアミドである少なくとも1つの基で場合により置換され;
R20は、−H又は−C(O)−C1−C6アルコキシである;
請求項8に記載の化合物。 - Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ、又はジ−(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は
Vは、V2−L−V1であり;
V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;
Lは、−N(RN)C(O)−であり;そして、
V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−である;請求項11に記載の化合物。 - Yが水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり、そしてRXがH又はCHである、請求項13に記載の化合物。
- Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
R8は、−T−V−NH(R20)であり;
Tは、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(RN)−、−S(O)−又は−S(O)2であり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換されたC2−C10アルキルであり;又は
Vは、V2−L−V1であり;
V1は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;
Lは、−O−、−C(O)−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−、−C(O)N(RN)−、−OC(O)N(RN)−、−N(RN)C(O)O−又は−N(RN)C(O)N(RN)−であり;そして、
V2は、−C1−C10アルキル−、−C3−C7シクロアルキル−、−アリール−又は−ヘテロアリール−であり;ここで、
V1及びV2は、それぞれ独立に、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換される;
請求項13に記載の化合物。 - RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つ基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は
Vは、V2−L−V1であり;
V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ、若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;
Lは、−O−、−OC(O)、−C(O)O−、−N(RN)C(O)−又は−C(O)N(RN)−であり;そして、
V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−である;
請求項16に記載の化合物。 - RXは、H又はCH3であり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキル又はC1−C10ハロアルキルであり;
Vは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;又は
Vは、V2−L−V1であり;
V1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−であり;
Lは、−N(RN)C(O)−であり;そして、
V2は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1−C6)アルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又は−NH−C(O)−C1−C6アルコキシから選択される少なくとも1つの基で場合により置換された−C2−C10アルキル−である;
請求項16に記載の化合物。 - 以下の化合物:
3−アミノプロパン酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
(S)−2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル);
(S)−2,6−ジアミノヘキサン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル);
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
3−アミノプロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
(S)−3−(2,5−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンアミド)プロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;及び
(S)−3−(2,5−ジアミノペンタンアミド)プロパン酸4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
から成るグループから選択される請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 以下の化合物:
2−(3−アミノプロパンアミド)酢酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
2−(3−アミノプロパンアミド)酢酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
2−(3−アミノプロパンアミド)酢酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−エチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
2−(3−アミノプロパンアミド)酢酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−(シクロプロピルメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
2−(3−アミノプロパンアミド)酢酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
2−(3−アミノプロパンアミド)酢酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(2,3,6,6−テトラメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
(S)−2−(3−アミノプロパンアミド)プロパン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル);
(S)−2−(3−アミノプロパンアミド)プロパン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル);
(S)−2−(3−アミノプロパンアミド)プロパン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−エチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル);
(S)−2−(3−アミノプロパンアミド)−3−メチルブタン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−(シクロプロピルメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル);
2−(3−アミノプロパンアミド)酢酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
(S)−2−(3−アミノプロパンアミド)−3−メチルブタン酸(トランス−4−(2−カルバモイル−5−(2,3,6,6−テトラメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル);
3−アミノプロパン酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
3−アミノプロパン酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−エチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
3−アミノプロパン酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−(シクロプロピルメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
3−アミノプロパン酸トランス−4−(2−カルバモイル−5−(2,3,6,6−テトラメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
リン酸水素ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(2,3,6,6−テトラメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
リン酸水素ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
リン酸水素ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
リン酸水素ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−エチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
リン酸水素ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
リン酸水素ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−(シクロプロピルメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
硫酸ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
硫酸ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−エチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
硫酸ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;及び
硫酸ナトリウムトランス−4−(2−カルバモイル−5−(3−(シクロプロピルメチル)−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル;
から成るグループから選択される請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される溶剤、担体、賦形剤、補助剤又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
- 癌、炎症又は関節炎の治療方法であって、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 容器に入った請求項1に記載の化合物と、その化合物の使用説明書を含む包装品。
- 細胞増殖に関連する疾病又は状態の治療方法であって、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 疾病又は状態が癌、炎症又は関節炎である、請求項27に記載の方法。
- 熱ショックタンパク質90の活性に関係する疾病又は疾患を治療する方法であって、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 疾患が、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳梗塞、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性悪性腫瘍、代謝性疾患、及び悪性疾患から成るグループから選択される、請求項29に記載の方法。
- 線維形成性疾患が強皮症、多発性筋炎、全身性狼そう、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎及び肺線維症から成るグループから選択される、請求項30に記載の方法。
- プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染症の治療方法であって、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染症の感染の程度を低減させる方法であって、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- プラスモジウム属生物がプラスモジウム・ファルシパルムである、請求項33に記載の方法。
- 寄生性後生動物感染症の治療方法であって、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その様な治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 寄生性後生動物がプラスモジウム・ファルシパルムである、請求項35に記載の方法。
- 式:
mは1〜4であり;
m’は1〜8であり;
X1はN又はCHであり;そして、
Yは、水素、ハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル及びC3−C7シクロアルキル(C1−C10)アルキルである]
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
(1)式:
(2)(1)の生成物を、カルボジイミド、DMAP及び式:
(3)(2)の生成物を酸で処理して、式:
(4)式(3)の生成物を、カルボジイミド、DMAP及び式:
(5)(4)の生成物を酸で処理して、式:
を含む上記方法。 - 癌、炎症又は関節炎の治療を必要とする患者に該疾病の治療をする医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は塩の使用。
- 容器に入った請求項1に記載の化合物と、その化合物の使用説明書を含む包装品。
- 細胞増殖に関連する疾病又は状態の治療を必要とする患者に該疾病又は状態の治療をする医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は塩の使用。
- 疾病又は状態が癌、炎症又は関節炎である、請求項29に記載の使用。
- 熱ショックタンパク質90の活性に関連する疾病又は障害の治療を必要とする対象に該疾病又は障害の治療をする医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は塩の使用。
- HSP−90が介在する障害が、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳梗塞、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性悪性腫瘍、代謝性疾患及び悪性疾患のグループから選択される、請求項31に記載の使用。
- 線維形成性障害が、強皮症、多発性筋炎、全身性狼そう、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎及び肺線維症のグループから更に選択される、請求項32に記載の使用。
- プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染から対象を防護する医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は塩の使用。
- プラスモジウム属から選択される生物に起因する感染の治療を必要とする対象の該感染の、程度を減少させる医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は塩の使用。
- 寄生性後生動物に感染した患者を治療する医薬品を製造するための、治療的有効量の請求項1に記載の化合物又は塩の使用。
- 生物種がプラスモジウム・ファルシパルムである、請求項34又は35に記載の使用。
- 寄生性後生動物がプラスモジウム・ファルシパルムである、請求項36に記載の使用。
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