KR100202463B1 - 아미노코우마란 유도체, 그들의 제조방법 및 용도 - Google Patents

아미노코우마란 유도체, 그들의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

하기 구조식(1)의 신규한 어미노코우마한 유도체 또는 그의 염은 동맥 경화증, 간질환, 뇌혈관 질병 등과 같은 다양한 질병의 예방 및 치료용 약품으로서 유용하다.
[상기식에서, R1및 R2는 수소원자, 아실기, 알콕시카르보닐기, 지방족 기 또는 방향족 기이고 ; R3, R4및 R5는 임의적으로 아실화된 히드록실, 임의적으로 치환된 아미노기, 알콕시기 또는 지방족 기이거나, R3, R4및 R5중 두개는 함께 결합하여 카르보시클릭 기를 형성할 수 있고 ; R6및 F7은 지방족 기이고 그들중 적어도 하나는-위치에 메킬렌 기를 가지며 ; R8및 R9는 수소원자 또는 지방족 기 또는 방향족 기이다.

Description

아미노코우마란 유도체, 그들의 제조방법 및 용도
본 발명은 신규한 아미노코우마란 유도체 또는 그의 염 및 활성성분으로서 그를 함유하는 제약학적 조성물을 제공하는 것이다. 보다 특히, 본 발명은 동맥 경화증, 간질병, 뇌혈관질병 등의 다양한 질병을 예방 및 치료하기 위한 약품으로서 유용한 신규한 아미노코우마란 유도체 또는 그의 염 및 그를 활성 성분으로 함유하는 지방 과산화물 형성 저해 제제에 관한 것이다.
체내의 지방과산화물의 형성 및 부수적인 라디칼 반응이 막의 질병, 효소의 혼란등을 통하여 생체에 다양한 악영향을 미친다는 것이 명백해지고 있으므로, 약품으로서 항산화제 및 지방과산화물 형성 저해제를 사용하는 다양한 시도가 행해지고 있다. 현재, 당분야에 사용되는 주요 지방과산화를 형성 저해제는 비타민 C, 비타민 E 등과 같은 천연 황산화제의 유도체이다 (겐지 후까자와, The Japanese Journal of Clinical medicine, 46 2269~2276, 1988). 그러나, 그들의 기초적인 구조 골격은 한정되지 않으며, 실제적인 용도에 있어서 항상 만족스러운 것은 아니다. 그러므로, 의약분야에 효과적으로 널리 이용될 수 있는 신규한 구조를 갖는 지방과산화물의 형성 저해제를 개발하는 것이 요망되고 있다.
본 발명의 주요 목적은 지방과산화물 형성저해 활성을 갖는 신규한 화합물 및 그를 활성성분으로 함유하는 지방과산화물 형성 저해 제제를 제공하는 것이다.
이런 상황하에서, 본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 다수의 신규 화합물을 합성하였으며 그들의 항산화활성 및 지방과산화물 저해 활성을 각각 시험하였다.
그 결과, 본 발명자들은 하기 일반 구조식(1)의 아미노코우마란 유도체 또는 그의 염을 합성하는데 성공하였다.
[상기 식에서, R1및 R2는 같거나 다르며 수소원자, 아실기, 알콕시카르보닐기, 임의적으로 치환된 지방족 또는 임의적으로 치환된 방향족 기이고 ; R3, R4및 R5는 같거나 다르며, 임의적으로 아실화된 히드록실, 임의적으로 치환된 아미노기, 임의적으로 치환된 알콕시기 또는 임의적으로 치환된 지방족 기이거나 두개의 R3, R4및 R5는 함께 결합할 수 있어서 임의적으로 치환된 카르보시클릭기를 형성하고 ; R6및 F7은 같거나 다르며 임의적으로 치환된 지방족 기이고, 단 적어도 하나의 R6및 F7은-위치에 메킬렌 기를 갖고 ; R8및 R9는 같거나 다르며 수소원자 또는 임의적으로 치환된 지방족기 또는 임의적으로 치환된 방향족 기이다]. 또한, 신규한 화합물이 약품으로서 유용한 활성, 예를들면, 강한 지방과산화물 형성 저해 활성 등을 갖는 것으로 발견되었다. 그리하여, 본 발명이 완성된다.
즉, 본 발명은 신규한 일반 구조식(1)의 아미노코우마란 유도체 또는 그의 염 및 활성성분으로서 그를 함유하는 제약학적 조성물을 제공한다.
일반 구조식(1)에서, R1및 R2로 표시되는 아실기는 카르복실기로 부터 유도된 아실기 및 술폰산으로 부터 유도된 아실기 등을 포함한다. 카르복실산으로 부터 유도된 아실기에는, C1~6아실기(예를들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴 등)이 있다. 술폰산으로 부터 유도된 아실기에는, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐 등과 같은 C1~3알킬술포닐 및 페닐술포닐기가 있다. R1및 R2로 표시되는 알콕시카로보닐기에는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등과 같은 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시카르보닐기가 있다. R1및 R2로 표시되는 지방족기는 포화 또는 불포화가 일 수 있으며 그의 예는 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리일 수 있다. 알킬기중에서, C1~6의 저급알킬기가 바람직하며 그의 예는 메틸, 에틸, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 포함한다. R1및 R2로 표시되는 알케닐기로서는 일반적으로 C2~6의 알케닐기가 바람직하며 그의 예는 알킬, 프로페닐, i-프로페닐, 2-부테닐, 2,4-부타디에닐, 2-페테닐 등을 포함한다. R1및 R2로 표시되는 알키닐기로서는 일반적으로 C2~6의 알키닐기가 바람직하며, 그의 예는 에티닐, 2-프로피닐 등을 포함한다. 이들 지방족기가 포함할 수 있는 치환기는 특히 제한되는 것은 아니다. 치환기로서, 약품에 통상적으로 사용되는 임의의기가 사용될 수 있으며 그의 예는 히드록실, C1~3알콕시(예를들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭 또는 이소-프로폭시 등), 아르알킬옥시(페닐- C1~6알킬옥시 또는 나프틸- C1~6알킬옥시, 예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시, 등), 아릴옥시(예를들면, 페닐옥시, 나프틸옥시, 피리딜옥시, 이미다졸일옥시 등), 메르캅토, C1~3알킬티오(예를들면, 메틸티오 또는 에틸티오. 등), C1~3알킬술포닐(예를들면, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐 등), C1~3알킬술피닐(예를들면, 메틸술피닐 또는 에틸술피닐 등), 아르알킬티오(페닐- C1~6알킬티오 또는 나프틸- C1~6아킬티오, 예를들면, 벤질티오, 페네틸티오 등), 아르알킬수포닐(페닐- C1~6알킬술포닐 또는 나프틸- C1~6알킬 술포닐, 예를들면, 벤질술포닐, 페네틸술포닐 등), 아르알킬술피닐(페닐- C1~6알킬술피닐 또는 나프틸-C1~6알킬술피닐, 예를들면, 벤즐플피닐, 페네틸술포닐 등), 아릴티오(예를들면, 페네틸티오, 나프틸티오, 피리딜티오, 이미다졸틸티오 등), 아릴술포닐(예를들면, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 피리딜술포닐 또는 아미다졸릴술포닐 등), 아릴술피닐(예를들면, 페닐술피닐, 아프틸술피닐, 피리딜술피닐 또는 이미다졸릴술피닐 등), C1~3알킬, 아르알킬(페닐-C1~6알킬 또는 나프틸-C1~6알킬 등) 및 아릴(페닐, 나프틸, 피리딜 또는 이미다졸릴 등)의 하나 또는 2개의 기로 치환된 아미노 또는 모노-또는 -치환 아미노(예를들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, 피리딜아미노 등), 할로겐(예를들면, 클로로 또는 플루오로(, 에스테르화 카르복실[예를들면, C2~5알콕시카르보닐(예를들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등)], C2~3아실(예를들면, 아셀틸, 프로피오닐 등), C2~3아실옥시(예를들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), C2~3아실아미드(예를들면, 아세트아미드 등), C2~5알콕시카르보닐아미노(예를들면, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 등), 시클릭 아미노기(예를들면, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노 등), 카르복실기, 카르바모일기 등을 포함한다. 이들 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 2이다.
R1및 R2로 표시되는 방향족 기로서는 페닐기가 있다. 페닐기상의 치환기의 예는 C1~3저급알킬기, 할로겐, 니트로, 술포, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1~5저급알킬, C1~3저급알콕시, C2~5아실, C1~3저급알킬메르캅토 등에 의해 치환된 아미노기, 모노-또는 디-알킬아미노기를 포함한다. 치환기의 수는 제한되지 않으나 바람직하게는 1 내지 3이다.
-NR1R2로 표시되는 기는 고리의 임의의 위치, 바람직하게는 코우마란의 5-위치에서 코우마란의 벤젠고리를 치환할 수 있다.
R1및 R2중 하나는 수소원자이고 다른 것은 수소원자, 페닐기 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬기인 것이 바람직하다.
R3, R4및 R5로 표시되는 히드록실기가 아실화될 때, 아실기는 C2~5직쇄 또는 분지쇄 카르복실산 아실기(예를들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등)을 포함한다. R3, R4및 R5로 표시되는 아미노기가 치환기를 가질 때, 치환기의 예는 R1및 R2로 표시되는 임의적으로 치환된 지방족 또는 방향족 기를 포함한다. R3, R4및 R5로 표시되는 알콕시기로서는 C1~6직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 시클릭 알킬기로 구성된 알콕시기가 있다. 알콕시기의 치환기로서는, 예를들면, 아미노기, C1~3저급 알킬기로 치환된 모노-또는 디-알킬아미노기, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급알킬 메르캅토 등이 있다. R3, R4및 R5로 표시되는 지방족기 및 그의 치환기의 예는 R1및 R2로 표시되는 지방족 기에 대해 기술되어 있는 기를 포함한다. R3, R4및 R5중의 두개는 함께 결합하여 임의적으로 치환된 카르보시클릭기를 형성할 수 있으며, 이 경우에 있어서, 5-또는 6-원 카르보시클릭기가 바람직하다. 그의 치환기의 예는 C1~3알킬기, C1~3알콕시기, 히드록실기 등을 포함한다.
R3, R4및 R5는 바람직하게는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬기이다.
R6및 R7로 표시되는 지방족 기의 예는 R1및 R2에 기술된 기들을 포함한다. 지방족기의 치환기는 R1및 R2로 표시되는 지방족 기에 대해 기술된 치환기에 첨가하여 임의적으로 치환된 방향족기를 포함한다. 임의적으로 치환된 방향족 기 및 그의 치환기는 R1및 R2에 대해 기술되어 있는 것을 포함한다. 또한, R6및 R7의 적어도 하나는-위치에서 메틸렌 기를 갖는다. 달리말하면, R6및 R7은 임의적으로 치환된 지방족 기이고 그들중 적어도 하나는 R'가 수소원자이거나 R'가 CH2와 함께 임의적으로 치환된 지방족 기를 형성하는 구조식 -CH2R'의 기이다.
R6및 R7중 하나는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬기이고 다른 것은 1 내지 5개의 헤테로원자 (N, S, O)로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 C1~6알킬 또는 아르알킬기(바람직하게는 페닐-C1~6알킬 또는 나프틸-C1~6알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 페닐프로필 등) 인 것이 바람직하다. 1 내지 5개의 헤테로우너자를 갖는 기의 예는 C1~3알콕실 아르알킬옥시, 아릴옥시, C1~3알킬티오, C1~3알킬술포닐, C1~3알킬술피닐, 아르알킬티오, 아르알킬술포닐, 아르알킬술피닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 1 또는 2개의 C1~3알킬, 아르알킬 및 아릴로 치환될 수 있는 일-또는 이-치환 아미노 및 시클릭 아미노 기이다.
R8및 R9로 표시되는지방족 기는 R6및 R7에 대해 기술되어 있는 것을 포함한다. R8및 R9로 표시되는 방향족 기는 R1및 R2에 대해서 기술한 것들을 포함한다.
R8및 R9중 하나가 수소원자이고 다른 것은 수소원자, 할로겐 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬기로 임의적으로 치환된 페닐 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬기이다.
일반 구조식(1)로 표시되는 화합물은 치환기의 특정 종류에 따라서 그의 입체이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 하나의 이성질체 뿐만이 아니다 또한 그의 혼합물을 포함한다.
일반 구조식(1)로 표시되는 화합물의 염은 바람직하게는 제약학적으로 허용가능한 염이고, 제약학적으로 허용가능한 염의 예는 할로겐화 수소산(예를들면, 염산, 취화수소산), 인산, 황산 등과 같은 무기산 및 유기 카르복실산(예를들면, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 말레산 등), 술폰산(예를들면, 메탄술폰산, 벤젤술폰산)등과 같은 유기산과 형성된 염을 포함한다. 또한, 화합물(1)이 치환기로서 카르복실기 등과 같은 산성기를 함유할 때, 염기는 알킬리 금속(예를들면, 나트륨, 칼륨 등) 또는 알킬리토금속(예를들면, 마그네슘) 등과 형성된 무기 염기 염 및 유기 염기(예를들면, 아민 예컨대 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘 등)와 형성된 염을 포함한다.
이후에, 구조식(1)의 화합물 및 그의 염은 간단히 화합물(1)로 언급한다.
본 발명의 화합물(1)은, 예를들면, 하기 반응 개략도-1에 따라서 제조될 수 있다.
반응 개략도-1
[상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와같고, -CH2R'는 상기한 R6에 상응하고 X는 할로겐, HSO4또는 NO3이다. 잔기 R'-C=는 화합물 (III)과의 상기 반응에 의하여 R6으로 전환된다. 즉, R'는 -CH2-와 함께 잔기 R6을 구성한다. X로 표시되는 할로겐의 예는 염소, 브롬 등이다]
즉, 화합물(I)은 (1)산, (2)할로겐 분자 존재하에, 원한다면 염기 또는 (3)과산과 함께, 원한다면 염기와 함께 화합물(II)을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. 결과 생성물은 임의적으로 탈보호반응, 아실화반응, 수소화반응, 산화, 비티히 반응 또는 이후의 치환기 교환 반응 또는 이들 반응의 둘이상의 조합에 의한 탄소쇄 연장 등에 적용시킬 수 있다. 화합물(I)은 적당한 산 촉매 존재하에 페놀(III)과 알릴 알콜 유도체의 축합 또는 니트로화합물(IV) 또는 디아조 화합물(V)의 환원에 의해 제조될 수 있으며, 결과 생성물은 탈보호반응, 아실화반응 또는 알킬화반응 또는 이들 반응의 둘이상의 조합에 임의적으로 적용될 수 있다.
산에 의한 고리 폐쇄반응은 염산, 취화수소산과 같은 양성자성 용매의 수용액내에서 실온 내지 150의 온도에서 실행되거나, 염화수소기체, 보론트리플루오하이드 에테르레이트 (BF3 Et2O)등이 적당한 유기용매(예를들면, 클로로포름, 톨루엔 등)내의 -5내지 150에서의 반응에 사용된다.
할로겐에 의한 고리폐쇄반응은 유기용매, 예컨대 카본 할라이드(예를들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등), 아세트산 등에서 -5내지 100에서 원한다면 나트륨 아세테이트와 같은 염기 존재하에 화합물(II) 또는 그의 염을 브롬등과 반응시킴으로써 실행된다.
과산에 의한 고리폐쇄 반응은 m-클로로퍼벤조산 등과 같은 과산을 사용하여 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매내에서, 원한다면, 트리에틸아민과 같은 염기존재하에 -10 내지 50에서 실행된다.
페놀 유도체 및 알킬 알콜 유도체 사이의 프리텔-크래프트 반응은 황산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 보론 트리풀루오라이드 에테르레이트 존재하에 디클로로에탄과 같은 유기 용매내에서 0 내지 150에서 실행될 수 있다.
나트로 화합물의 환원은 촉매로서 팔라듐 카본을 사용하여, 철, 아연, 주석 등과 같은 금속을 사용하여 산(예를들면, 염산, 아세트산 등) 또는 염기(예를들면, 나트륨 히드록사이드 등) 존재하에, 또는 산 존재하에 티타늄 트리클로라이드를 사용하여 촉매의 수소화에 의해 실행된다. 디아조 화합물의 환원은 0 내지 100에서 물 또는 유기 용매내에서 나트륨 히드로술피트와 같은 환원제 또는 상기와 유사한 촉매적 수소화에 의해서 실행될 수 있다. 고리 폐쇄 반응후의 산화는 디메틸 술폭사이드 및 옥사릴 클로라이드로 부터 수득된 산화제 또는 크로뮴 트리옥사이드 등과 같은 산화제를 사용하여, 임의적으로 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 아세톤과 같은 유기 용매내에서 -78내지 25에서 실행된다.
첨가-제거 반응(비티히 반응)은 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸탄, 디메톡시에탄 등과 같은 용매내에서 염기로서 나트륨 히드라이드, 나트륨 히드록사이드, 나트륨 알콜레이트, n-부틸류튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 사용하여 실행한다. 반응 온도는 -78내지 80이고 반응시간은 0.5 내지 24시간이다.
이중결합의 수소화에 있어서는, 원하는 생성물이 통상적인 방법에 따라서 팔라듐-카본과 같은 촉매를 사용하여 수득될 수 있다.
보호 히드록실기의 탈보호(가수분해)는 에스테르 가수분해의 통상적인 조건하에서 실행될 수 있다. 생성물이 염기 조건하에서 산소에 불안정하다면, 반응은 아르곤의 분위기내에서 실행되어서 원하는 가수분해물을 높은 수율로 수득한다.
아실화는 원하는 아실화제(산무수물, 산할로겐화물 등)을 사용하여 원한다면, 염기 촉매(바람직하게는, 나트륨 히드라이드, 칼륨 카르보네이트, 피리딘, 트리에틸아민 등) 또는 산촉매(예를들면, 황산, 염산 등) 존재하에 우기 용매(예를들면, 디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란) 내에서 실행될 수 있다. 반응온도는 약 -10 내지 100이며 반응시간은 약 10분 내지 15시간이다.
치환기 교환 반응을 실행하기 위해서는, 예를들면, 할로겐에 의해 고리화된 2-할로메틸-2,3-디히드로벤조푸란 유도체를 아민, 티올, 알콜 등과 임의의 용매를 사용하지 않거나 디메틸포름아미드, 톨루엔 등과 같은 유기용매내에서, 원한다면, 염기(예를들면, 나트륨 히드라이드 등)존재하에 -5니재 200의 온도에서 반응시킨다. 원한다면, 반응기로서 오토클레이브를 사용한다.
알킬화제의 예는 아미노기 또는 히드록실기 등의 알킬화를 포함한다. 알킬화를 위하여는, 할로겐화 알킬(할로겐의 예는 염소, 브롬 및 요오드), 황산 또는 술폰산의 알킬 에스테르 또는 인산의 알킬 에스테르 등이다. 통상적으로, 알킬화제는 동량 또는 두배의 양으로 사용되고 반응은 무기염기(예를들면, 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 등) 또는 유기 염기(예를들면, 트리에틸아민, 피리딘 등) 존재하에 실행된다. 이 반응에 사용되는 염기는 특정한 것으로 제한되는 것은 아니고, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 유기용매 또는 물이 사용된다. 반응은 통상적으로 실온 내지 100에서 실행된다.
출발 화합물(II), (III), (IV) 및 (V) 는 공지된 방법(예를들면, International Publication WO 86/05781), 또는 이후의 참고예에 의해 합성될 수 있다.
이렇게 수득된 화합물(I)은 통상적인 분리 및 정제 기술, 예를들면, 추출, 크로마토그래피, 재결정 등에 의하여 단리될 수 있다.
화합물(I)이 부분 입체이성질체로서 존재할때, 각각의 부분 입체이성질제는 상기 분리 및 정제기술에 의해 임의적으로 단리될 수 있다.
화합물이 광학적으로 활성일때, 각각의 d-이성질체 및-이성질체는 통상적인 광학 분해에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 순환계 개선 활성 및 항알러지 활성, 예컨대 폴리분포화 지방산(예를들면, 리놀산,-리놀렌산,-리놀렌산, 아라키돈산, 디호모--리놀렌산, 에이코사펜타엔산)의 대사 개선, 특히, 지방과산화물 형성 반응에 대한 저해 활성(항산화 활성); 5-리폭시게나제 대사물[예를들면, 류코트리에네스, 5-히드로퍼옥시 에이코사테트라엔산(HPETE), 5-히드록시에이코사테트라엔산(HETE), 리폭신즈, 류코톡신즈 등]의 형성 저해 활성; 트롬복산 A2-신세타제에 대한 저해 활성; 프로스타글란딘 I2-신세타제의 유지 및 증진활성; LTD4수용기 길항작용; 활성 산소 종류에 대한 소기 활성을 갖는다.
이들 활성중에서, 본 발명의 화합물(I)은 특히 현저한 지방과산화물 형성 저해 활성(항산화 활성)을 보여준다.
화합물(I)은 저독성 및 적은 부작용을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물(I)은 포유류(예를들면, 생쥐, 쥐, 토끼, 개, 원숭이, 인간 등)의 다양한 질병, 예컨대 소판 응집으로 인한 혈전증; 동맥 맥관 평활근 수축 또는 심장, 허파, 뇌 및 신장의 혈관 경련으로 인한 허혈증(예를들면, 심장 경색, 뇌 이영양증 등); 신경병(예를들면, 파킨슨씨병, 알쯔하이머병, 루-게링병, 근육 이영양증 등); 두개손상, 척추손상 등과 같은 뇌의 손상에 의해 야기된 기능성 질병; 기억장해 또는 감정혼란(저산소증, 뇌의 병변, 뇌출혈, 뇌경색증, 뇌혈전증 등에 의해 야기된 신경세포 괴사에 수반되는 질병); 뇌졸증, 뇌경색, 뇌수술 또는 두개손상후에 야기된 경련 및 간질; 신장염; 폐동맥 부전증; 기관지 천식; 염증; 동맥경화증; 아테롬성 동맥경화증; 간염; 급성 간염; 경변증; 과감작성 폐염; 면역 결핍증; 활성 산소종(예를들면, 과산화물, 수산화물 라디칼 등)에 의한 생체의 효소, 조직, 세포 등의 손상에 의해 야기되는 순환계 질병(예를들면, 심장 경색, 뇌졸증, 뇌부종, 신장염 등); 조직 섬유아세포 현상; 발암현상 등의 치료 및 예방 효과를 갖는다. 예를들면, 본 발명의 화합물(I)은 안티트롬보성 약품, 항혈관수축 약품, 천식 약품, 항알러지 약품, 심장 및 뇌와 같은 순환계를 개선하기 위한 약품, 신장염 치료 약품, 간염치료 약품, 조직 섬유 아세포 저해 약품, 활성 산소종 정화 약품, 아라키도네이트 케스케이드 물질의 조절 및 개선 약품등의 약품으로서 유용하다.
화합물(I)은 그자체로서 또는 공지된 제약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 결합된 제약학적 조성물(예를들면, 정제, 캡슐, 용액, 주사제제, 좌약) 형태로 안전하게 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 투여량은 특정 환자, 투여 경로, 질병의 조건 등에 따라서 변호한다. 예를들면, 순환계 질병이 있는 성인 환자의 경구투여경우 본 발명의 화합물은 약 0.1/(체중) 내지 20/(체중), 바람직하게는 0.2/(체중) 내지 10/(체중)의 투여량으로 1일 1 내지 3회 투여하는 것이 통상적이다.
하기 실시예, 참고예 및 실험예는 본 발명을 보다 상세히 설명하는 것이며, 그의 영역을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
5-아미노-2-벤질-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
환산(15ml)을 디클로로메탄(100ml)내의 4-아미노-2,3,5-트리메틸페놀(20.0g, 0.13몰) 및 2-메틸-3-페닐-2-프로페놀(25.0g, 0.17몰)의 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열한다. 결과 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카르보네이트 수용액으로 중화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다음 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이소프로필에테르)에 의해 정제하고 헥산으로 부터 결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다.
(7.2g, 수율 : 19.3%), 융점 68~69.
[실시예 2]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
4-아미노-2,3,5-트리메틸페놀(2.0g, 13.2mmol) 및 2-메틸-2-프로페놀(1.15g, 15.8g)을 디클로로메탄(20ml) 내에서 황산(2ml)과 함께 18시간동안 환류하에 가열시킨다. 반응 혼합물을 포화나트륨 바이카르보네이트 수용액으로 세척하고, 건조시킨다음 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이소프로필에테르)에 의해 정제한다. 정제된 생성물을 그의 염산염으로 전환시키고 에탄올-이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (460mg, 수율 : 14.4%), 융점 248~250.
[실시예 3]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠(7.33g, 35.7mmol)을 메탄올(100ml) 에 용해시키고 용액에 진한 염산 (30ml)을 얼음으로 냉각시키면서 첨가한다. 플라스크내의 공기를 아르곤으로 교체한 후, 혼합물을 환류하에서 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨다음 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 증화시키고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (6.40g, 수율 : 99.2%). 화합물의 일부를 그의 염산염으로 전환시킨다음 메탄올로 부터 결정화시킨다. 융점 248~250(분해).
[실시예 4]
5-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-7-(2-메틸-1-프로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-히드로클로라이드.
상기한 바화 동일한 방법에 따라서, 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 80.1%), 융점 207~208(분해).
[실시예 5]
5-아세틸아미노-2,2,6,7-테트라메틸-4-니트로-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 이후의 참고예 48에 기술된 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 89.4%), 융점 203(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
[실시예 6]
5-아세틸아미노-2,2,4,7-테트라메틸-6-니트로-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법에 따라서 합성한다. (수율 : 77.6%), 융점 203~204(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
[실시예 7]
5-아미노-2,2,4,5,6-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
2,2,4,5,6-펜타메틸-7-니트로-2,3-트디히드로벤조푸란 (310mg, 1.3mmol)을 메탄올(10ml) 에 용해시키고 용액을 촉매로서 5% 팔라듐 카본(0.6g)을 사용하여 촉매 환원시킨다. 촉매를 여과 시킨후에 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산-이소프로필에테르, 7 : 3)에 의해 정제시키고, 그의 염산염으로 전환시킨 다음 에탄올-이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (170mg, 수율 : 53.3%), 융점 207~212.
[실시예 8]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로벤조푸란.
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-니트로-3-페닐-2,3-트디히드로벤조푸란(2.0g,6.4mmol)을 메탄올(15ml) 에 용해시키고 용액을 촉매로서 5% 팔라듐 카본(2.0g)을 사용하여 촉매 환원시킨다. 촉매를 여과시킨후에, 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이소프로필에테르)에 의해 정제시킨다음 헥산으로 부터 결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (1.33g, 수율 : 73.6%), 융점 131~132.
[실시예 9]
5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 70.2%), 융점 126~127(헥산).
[실시예 10]
5-아미노-3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 85.2%), 융점 134~135(헥산).
[실시예 11]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(3-피리딜)-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 53.8%), 융점 130~131(헥산).
[실시예 12]
5-아미노-3-(3-아미노-4-디메틸아미노페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드록벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 42.4%).
[실시예 13]
5-아미노-3-이소프로필-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 76.6%), 융점 225~230(에탄올).
[실시예 14]
5-디아미노-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 96.9%), 융점 248~251(에탄올).
[실시예 15]
5-아세틸아미노-6-아미노-2,2,4,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 98.7%), 융점 155~157(이소프로필 에테르).
[실시예 16]
5-아세틸아미노-4-아미노-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 91.4%), 융점 172~173(에탄올-에테르).
[실시예 17]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조푸란.
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-5-니트로-2,3-트디히드로벤조푸란 (1.26g, 3.9mmol)을 메탄올(30ml) 에 용해시킨다. 아연분말(1.3g) 및 IN 나트륨 히드록사이드(15ml)를 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열시킨다. 불용성 물질을 여과시키고 물을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다음 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산-이소프로필 에테르, 95 : 5)에 의해 정제시키고 헥산으로 부터 결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (710mg, 수율 : 53.7%), 융점 119~120.
[실시예 18]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 65.6%), 융점 68~69(에탄올).
[실시예 19]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-펜틸페닐)-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 55.6%), 융점 67~68(에탄올).
[실시예 20]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-피페리디노메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 82.1%), 융점 60~61(이소프로필 에테르).
[실시예 21]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-모르폴리노메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 38.0%), 융점 114~115(이소프로필 에테르).
[실시예 22]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 46.5%), 융점 200~203(분해)(에탄올-이소프로필 에테르).
[실시예 23]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(2-(피페리디노에틸)-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 41.9%), 융점 260~270(분해)(에탄올-이소프로필 에테르).
[실시예 24]
5-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-7-(디메틸아미노)메틸-2,3-디히드로벤조푸란 옥살레이트.
50% 디메틸아민 수용액(6.46ml, 64.2mmol)을 에탄올(10ml) 내 파라포름알데히드 (1.61g, 42.8mmol)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 상온에서 균질해질때까지 교반시킨다(30분간). 이 용액을 에탄올(30ml)내 4-아세틸아미노-3,5-디메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐) 페놀(4.98g, 21.4mmol)의 용액에 적가한다. 결과 혼합물을 아르곤 분위기하에서 3.5 시간동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 95 : 5)에 의하여 정제하여 갈색 오일로서 원하는 화합물을 수득한다. (5.45g, 수율 : 87.7%)을 수득한다.
이것을 메탄올(60ml)내에 용해시키고 진한 염산(20ml)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤 분위기하에서 1.5시간동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨후에, 과량의 나트륨 바이카르보네이트 용액을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 88 : 12)에 의해 정제하여 갈색오일로서 원하는 화합물을 수득한다.(4.86g, 수율 : 90.5%).
이것을 에탄올(3ml)내에 용해시키고 5N 나트륨 히드록사이드를 용액에 첨가한다. 혼합물을 13시간동안 200에서 밀봉된 시험관 내의 아르곤 분위기하에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨후에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 88 : 12)에 의해 정제하여 생성물을 수득한다.(1.70g, 수율 : 41.5%). 생성물의 일부를 그의 옥살산염으로 전환시킨다음 에탄올로 부터 결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. 융점 178~180(에탄올).
[실시예 25]
5-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-7-피페리디노메틸-2,3-디히드로벤조푸란 옥살레이트.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 47.9%-41.0%-55.7%), 융점 110~112(에탄올).
[실시예 26]
5-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-7-모르폴리노메틸-2,3-디히드로벤조푸란 옥살레이트.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법에 따라서 합성한다. (수율 : 55.1%-77.3%-55.2%), 융점 118~120(에탄올).
[실시예 27]
5-아세틸아미노-2-히드록시메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
4-아세틸아미노-2,3,5-트리메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)페놀 (2.0g, 8.1mmol)을 디클로로메탄(20ml) 에 용해시킨다. m-클로로퍼벤조산(70%순도, 2.2g, 8.9mmol)을 교반시키고 얼음으로 냉각시키면서 용액에 천천히 첨가한다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고 트리에틸아민(2ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 물로 세척한 다음, 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일로서 원하는 화합물을 수득한다. (1.1g, 수율 : 51.7%).
[실시예 28]
5-포르밀아미노-2-히드록시메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 59.9%), 융점 149~150(에틸아세테이트-헥산).
[실시예 29]
2-브로모메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)페놀 (50g, 0.21몰) 및 나트륨 아세테이트(30.5,g 0.37몰)을 아세트산(500ml) 에 첨가한다. 브롬(16.5ml, 0.21몰)을 혼합물에 교반시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반시킨후에, 혼합물을 얼음물내로 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 나트륨 바이카르보네이트 수용액으로 세척하고 건조시킨다음 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 다시 용해시키고 불용성 물질을 여과한다. 여액을 농축하고 이소프로필 에테르를 잔사에 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 원하는 화합물을 수득한다. (44.0g, 수율 : 65.7%), 융점 157~158.
[실시예 30]
5-아세틸아미노-2-포르밀-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
디클로로메탄(10ml)내 옥살릴 클로라이드(0.45ml, 4.7mmol)의 용액을 -78까지 냉각시키고 디메틸 술폭사이드(1ml) 를 교반시키면서 적가한다. 동일한 온도에서 2시간동안 교반시킨 후에 디클로로메탄(5ml)내의 5-아세틸아미노-2-히도록시메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(1.1g, 4.2mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 30분간 더 교반시킨다. 또 리에틸아민(3.5ml)을 첨가하고 혼합물을 10분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 IN 염산 및 나트륨 바이카르보네이트 수용액으로 세척한다. 반응 혼합물을 건조시킨다음 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 화합물(0.47g, 수율 : 43.1%)을 오일로서 수득한다.
[실시예 31]
2-포르밀-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 오일로서 합성한다. (수율 : 25.5%).
[실시예 32]
(2)-5-아세틸아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-스티릴-2,3-디히드로벤조푸란.
테트라히드로푸란(10ml)내의 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드의 현탁액을 -20까지 냉각시키고 n-부틸리튬 헥산 용액(1.6M, 1.12ml, 1.8mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반시킨다음 테트라히드로푸란(5ml)내 5-아세틸아미노-2-포르밀-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(0.45g, 1.7mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반시킨다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨다음 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(이소프로필 에테르-에틸 아세테이트, 1 : 1)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 오일로서 수득한다.(0.44g, 수율 : 76.2%).
[실시예 33]
(Z)-5-아세틸아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[2-(4-플루오로페닐)에페닐]-2,3-디히드로벤조푸란
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법에 따라서 오일로서 합성한다. (수율 : 81.3%).
[실시예 34]
에틸 3-[5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]-아크릴레이트
2-포르밀-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(1.0g, 4.1mmol), 트리에틸포스포노아세테이트(0.91g, 4.1mmol) 및 나트륨 히드라이드(60% 순도, 162mg, 4.1mmol)을 디메틸포름아미드에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다음 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르, 1 : 1)에 의해 정제하여 오일로서 원하는 화합물을 수득한다. (0.5g, 수율 : 39.2%).
[실시예 35]
5-아세틸아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(2-페닐에틸)-2,3-디히드로벤조푸란.
5% 팔라듐 탄소(0.3g)을 에탄올내 (2)-5-아세틸아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-스티릴-2,3-디히드로벤조푸란(1.0g, 3.0ml)의 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간동안 수소기류하에서 교반시킨다. 촉매를 여과한다음 여액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(이소프로필 에테르-에틸 아세테이트, 1 : 1)에 의해 정제하여 오일로서 원하는 화합물을 수득한다. (0.95g, 수율 : 94.4%).
[실시예 36]
5-아세틸아미노-2-[2[(4-플루오로메틸)에틸]-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 오일로서 합성한다. (수율 : 90.3%).
NMR(CDCl3)1.47 (3H, s), 1.98 (2H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.69 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=15.4Hz), 3.05 (1H, d, J=15.4Hz), 6.70 (1H, br s), 6.95 (2H, m), 7.13 (2H, m).
[실시예 37]
5-아미노-7-(2-메틸프로필)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
10% 팔라듐 카본 (1.0g)을 에탄올(100ml) 내 5-아미노-7-(2-메틸-1-프로페닐)-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(1.50g, 6.11 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류하에서 3시간동안 수소 분위기하에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시킨다음 여액을 농축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜서 생성물을 수득한다. (1.45g, 수율 : 959%). 이 화합물을 그의 염산 염으로 전환시킨 다음 에탄올로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (0.90g, 수율 : 51.9%). 융접 223~225(에탄올).
NMR(CDCl3)0.85 (6H, d, J=6.6Hz), 1.39 (6H, s), 1.63~1.84 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.38 (1H, d, J=7.2Hz), 2.96 (2H, s), 9.54 (2H, br s).
[실시예 38]
5-프로밀아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란(1.00g, 4.87 mmol)을 포름산(20ml)에 용해시키고 용액을 환류하에 48시간 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액을 잔사에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 포화 식염수로 세척하고 건조시킨다음 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-에탄올, 97 : 3)으로 정제하여 원하는 화합물을 수득한다.(1.06g, 수율 : 93.3%). 그것의 일부를 디클로로메탄-이소프로필 에테르로 재결정화시켜서 백색 프리즘을 수득한다. 융접 177~179.
NMR(CDCl3)1.46 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.09~2.16 (9H, m), 2.94 (2H, s), 6.68 (1H, br s), 7.97 (1H, d, J=12.0Hz), 8.40 (0.5H, d, J=1.4Hz).
[실시예 39]
5-아세틸아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
아세틸클로라이드(460mg, 5.84mmol)를 테트라히드로푸란(20ml)내5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란(100g, 4.87 mmol) 및 트리에틸아민(640mg, 6.33mmol)의 용액에 얼음냉각시키면서 적가한다. 첨가를 완료한후에, 혼합물을 4시간동안 교반시킨다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 포화 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-에탄올, 97 : 3)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득한다. 그의 일부를 디클로로메탄-이소프로필 에테르로 부터 재결정화시킨다. 융접 190(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.46, 1.73 및 2.21 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.93 (2H, s), 6.63 (1H, br s).
[실시예 40]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-프로피오닐아미노-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 99.8%), 융접 146(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.06 및 1.31 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 및 1.50 (6H, s), 1.92 및 2.44 (2H, q, J=7.4Hz), 2.04~2.13 (9H, m), 2.93 (2H, s), 6.53 및 6.59 (1H, br s).
[실시예 41]
5-부티릴아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법에 따라서 합성한다. (수율 : 70.8%). 융접 136~138(디클로로메탄-이소프로필에테르).
NMR(CDCl3)0.87 및 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 및 1.51 (6H, s), 1.74~1.92 (2H, m), 2.05~2.09 (9H, m), 2.10~2.12 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.4Hz), 2.93 (2H, m), 6.52~6.62 (1H, m), 6.53 및 6.60 (1H, br s).
[실시예 42]
5-벤조일아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 84.5%). 융접 263~265(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.48 (6H, s), 2.12 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.96 (2H, s), 7.45~7.57 (3H, m), 7.90~9.96 (2H, m).
[실시예 43]
5-이소부티릴아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 92.3%). 융접 170~172(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.30 (6H, d, J=7.0Hz), 1.46 (6H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (6H, s), 2.61 (1H, 7중, J=7.0Hz), 2.92 (2H, s), 6.57 (1H, br s).
[실시예 44]
5-에톡시카르보닐아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 74.6%). 융접 102~104(이소프로필 에테르-펜탄).
NMR(CDCl3)1.31 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 및 1.46 (6H, s), 2.09 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.93 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7.4Hz), 5.87 (1H, br s).
[실시예 45]
5-메탄술포닐아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 65.7%), 융접 159~160(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.47 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.93 (2H, s), 3.03 (3H, s), 5.70 (1H, s).
[실시예 46]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(p-톨루엔술포닐아미노)-2,3-디히드로벤조푸란.
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란(2.00g, 9.74 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(2.04mg, 10.7mmol)를 피리딘(30ml)에 용해시키고 50에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 혼합물을 IN 염산, 포화 식염수로 세척하고 건조시킨다음 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 97 : 3)에 의해 정제한다. 조생성물을 디클로로메탄-이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (2.41g, 수율 : 68.8%), 융접 219~220(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.46 (6H, s), 1.80 (3H, s), 1.93 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.87 (2H, s), 5.81 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz).
[실시예 47]
5-에틸아미노-2-[2-(4-플루오로메틸)에틸]-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
테트라히드로푸란(20ml) 에 (1.2g, 3.4mmol) 및 리튬 알루미늄 히드라이드를 첨가한다. 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 물내로 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다음 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(이소프로필 에테르-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 오일로서 수득한다. (0.82g, 수율 : 71.2%).
NMR(CDCl3)1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 1.47 (3H, s), 1.98 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.70 (2H, m), 2.84 (2H, q, J=7.2Hz), 2.85 (1H, br s), 2.90 (1H, d, J=14.0Hz), 3.02 (1H, d, J=14.0Hz), 6.94 (2H, m), 7.12 (2H, m).
[실시예 48]
5-메틸아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
리튬 알루미늄 히드라이드(2.93g, 77.2mmol)를 얼음 냉각시키면서 테트라히드로푸란(150ml)내5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란(9.00g,38.6mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 후에 물(4.8ml)을 첨가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 9 : 1)에 의해 정제한다. 생성물을 그의 염산염으로 전환시키고 그 염을 에탄올-에테르로 부터 재결정화시켜 원하는 화합물을 수득한다. (4.03g, 수율 : 40.8%), 융점 205~208(에탄올-에테르).
NMR(CDCl3)1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.48 (6H, s), 2.92 (2H, s), 2.98~3.02 (3H, m), 10.57 (1H, br s).
[실시예 49]
5-에틸아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 오일로서 합성한다. (수율 : 34.0%)
NMR(CDCl3)1.45 (6H, s), 1.48 (3H, t, J=8.4Hz), 2.07 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.35~3.48 (2H, m), 10.53 (1H, br s).
[실시예 50]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-프로필아미노-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 43.2%), 융접 185~187(에탄올-에테르).
NMR(CDCl3)0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (6H, s), 1.93~2.06 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.15~3.29 (2H, m), 10.54 (1H, br s).
[실시예 51]
5-부티릴아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 39.7%), 융접 158~160(에탄올-에테르).
NMR(CDCl3)0.86 (3H, t, J=7.4Hz), 1.23~1.38 (2H, m), 1.45 (6H, s), 1.91~2.06 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.49 (2H, s), 3.17~3.32 (2H, m), 10.57 (1H, br s).
[실시예 52]
5-벤질아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 32.3%), 융접 155~157(에탄올-에테르).
NMR(CDCl3)1.44 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.82 (2H, s), 4.56 (2H, br s), 7.19~7.32 (5H, m), 10.89 (1H, br s).
[실시예 53]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-(2-메틸프로필)아미노-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 67.1%).
NMR(CDCl3)1.10 (6H, d, J=6.6Hz), 1.45 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.54~2.80 (1H, m), 2.90 (2H, s), 2.93~3.04 (2H, m), 10.39 (1H, br s).
[실시예 54]
5-아세틸아미노-4-이메틸아미노-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
칼륨 카르보네이트(4.42g, 32.0mmol) 및 메틸 요오다이드(3.99ml, 63.9mmol)을 디메틸포름아미드(100ml)내 5-아세틸아미노-4-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(5.30g, 21.3mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다음 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 97 : 3)으로 정제하고 디클로로메탄-이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (5.52g, 수율 : 93.6%), 융점 186.
NMR(CDCl3)1.44 (6H, s), 2.09 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.67 (6H, s), 3.09 (2H, s), 7.17 (1H, br s).
[실시예 55]
5-아세틸아미노-2,2,4,7-테트라메틸-6-디메틸아미노-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 93.5%), 융접 142~143(이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.46 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.78 (6H, s), 2.90 (2H, s), 7.05 (1H, br s).
[실시예 56]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-디메틸아미노메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
50% 디메틸아미노 수용액(20ml)를 메탄올(20ml)내 2-브로모메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(4.0g, 12.8 mmol)의 용액에 첨가하고 160에서 15시간동안 오토클레이브 내에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨후에, 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다음 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 95 : 5)에 의해 정제한 다음 이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (2.9g, 수율 : 91.2%), 융점 66~67.
NMR(CDCl3)1.43 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.50 (2H, s), 2.82 (1H, d, J=15.4Hz), 3.10 (2H, br s), 3.12 (1H, d, J=15.4Hz).
[실시예 57]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-피롤리디노메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
피롤리딘(20ml)을 2-브로모메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(3.0g, 9.6mmol)에 첨가하고 혼합물을 160에서 오토클레이브내에서 15시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨후에, 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다음 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 9 : 1)에 의해 정제하고 헥산으로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (2.2g, 83.5%), 융점 85~86(분해).
NMR(CDCl3)1.44 (3H, s), 1.72 (4H, m), 2.06 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.45~2.65 (4H, m), 2.68 (2H, s), 2.81 (1H, d, J=15.4Hz), 3.16 (1H, d, J=15.4Hz), 3.18 (2H, br s).
[실시예 58]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-메틸피페라지노)-메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 76.2%), 융접 76~77(이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.42 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.40 (4H, m), 2.48 (1H, d, J=14.2Hz), 2.58 (1H, d, J=14.2Hz), 2.50~2.80 (4H, m), 2.80 (1H, d, J=15.4Hz), 3.11 (1H, d, J=15.4Hz), 3.25 (2H, br s).
[실시예 59]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[N -(2-피페리디노에틸)아미노메틸]-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 89.2%), 융접 102~104(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.44 (3H, s), 1.50~1.62 (6H, m), 1.73 (3H, br s), 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.36~2.48 (8H, m), 2.75~2.79 (3H, m), 3.13~3.22 (1H, m).
[실시예 60]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(N-페닐아미노메틸)-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 35.5%), 융접 162~168(에탄올-에테르).
NMR(DMSO-d6)1.45 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.90 (1H, d, J=16.4Hz), 3.22 (1H, d, J=16.4Hz), 3.31 (2H, s), 6.61 (1H, t, J=7.8Hz), 6.74 (2H, d, J=7.8Hz), 7.08 (2H, t, J=7.8Hz), 9.78 (3H, br s).
[실시예 61]
5-아미노-2-(N-벤질아미노에틸)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 64.7%), 융접 228~232(에탄올-에테르).
NMR(DMSO-d6)1.48 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.93 (1H, d, J=16.2Hz), 3.10 (2H, s), 3.41 (1H, d, J=16.2Hz), 4.19 (2H, s), 7.38~7.42 (3H, m), 7.60~7.65 (2H, m), 9.70 (3H, br s).
[실시예 62]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(N-페네틸아미노메틸)-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 63.1%), 융접 178~181(에탄올).
NMR(DMSO-d6)1.15 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.95~3.50 (8H, s), 7.22~7.38 (5H, m), 9.19 및 9.72 (3H, br s).
[실시예 63]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[N-(4-페닐부틸)-아미노메틸]-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 72.6%), 융접 201~202(에탄올-에테르).
NMR(DMSO-d6)1.50 (3H, s), 1.53~1.74 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.59 (2H, t, J=7.0Hz), 2.91~3.00 (3H, m), 3.22 (2H, s), 3.43 (1H, d, J=15.8Hz), 7.16~7.29 (5H, m), 9.08 및 9.88 (3H, br s).
[실시예 64]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[N-(3-피리딜메틸)아미노메틸]-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 54.6%), 융접 208~213(에탄올-에테르).
NMR(DMSO-d6)1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.95 (1H, d, J=16.0Hz), 3.28 (2H, s), 3.50 (1H, d, J=16.0Hz), 4.43 (2H, s), 7.97 (1H, dd, J=5.4Hz, 8.0Hz), 8.74 (1H, d, J=8.0Hz), 8.88 (1H, d, J=5.4Hz), 9.13(1H, s), 9.93 (3H, br s).
[실시예 65]
5-아미노-2-(1-이미다졸일)메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로콜로라이드.
이미다졸(10.0g, 147mmol)을 톨로엔(30ml) 내의 2-브로모메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(3.12g, 10 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 200에서 15시간동안 오토클레이브내에서 가열한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 증류시킨다. 잔사를 메탄올(30ml)내에 용해시킨다. 6N 나트륨 히드록사이드 수용액을 혼합물에 첨가하고 결과 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 95 : 5)에 의해 정제한다. 정제된 생성물을 그의 염산염으로 전환시킨 다음 에탄올-이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (1.3g, 수율 : 37.8%), 융점 278~283(분해).
NMR(DMSO-d6)1.41 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (6H, s), 3.09 (1H, d, J=16.2Hz), 3.23 (1H, d, J=16.2Hz), 4.54 (2H, s), 7.66 (1H, d, J=1.6Hz), 7.73 (1H, d, J=1.6Hz), 9.19 (1H, s), 10.8 (2H, br s).
[실시예 66]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-페닐피페라지노)-메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 18.3%), 융접 94~95(이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.45 (3H, s), 2.08 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.55~2.90 (8H, m), 2.90~3.50 (6H, m), 6.80~7.00 (3H, m), 7.25 (2H, m).
[실시예 67]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-페닐피페리디노)-메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 57.5%), 융접 112~113(이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.47 (3H, s), 1.75 (4H, m), 2.09 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.15~2.50 (4H, m), 2.54 (1H, d, J=14.0Hz), 2.63 (1H, d, J=14.0Hz), 2.84 (1H, d, J=15.2Hz), 2.99 (1H, m), 3.15 (1H, d, J=15.2Hz), 3.19 (2H, br s), 7.27 (5H, m).
[실시예 68]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[4-(디페닐메틸)-피페라지노메틸]-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 17.7%), 융접 193~196(분해)(에탄올-에테르).
NMR(DMSO-d6)1.50 (3H, s), 1.99 (6H, s), 2.21 (3H, s), 3.03~3.51 (12H, m), 5.20 (1H, br s), 7.33~7.45 (6H, m), 7.68 (4H, br s).
[실시예 69]
5-아미노-2-벤질옥시메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
벤질알콜(20ml) 및 나트륨 히드라이드 (60%순도, 1.0g, 25mmole)을 2-브로모메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(2.0g, 6.4mmol)에 첨가하고 혼합물을 180에서 오토클레이브내에서 18시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 희석시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(이소프로필 에테르)에 의해 정제한다. 정제된 생성물을 그의 염산염으로 전환시킨 다음 에탄올-이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (0.68g, 수율 : 30.5%), 융점 195~200.
NMR(DMSO-d6)1.40 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.88 (1H, d, J=15.8Hz), 3.17 (1H, d, J=15.8Hz), 3.51 (2H, s), 4.56 (2H, s), 7.31 (5H, m), 9.71 (2H, br s).
[실시예 70]
5-아미노-2-메톡시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 49.6%), 융접 180~182(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.37 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.85 (1H, d, J=16.0Hz), 3.14 (1H, d, J=16.0Hz), 3.31 (3H, s), 3.43 (2H, s), 9.77 (2H, br s).
[실시예 71]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[2-(디메틸아미노)-에톡시메틸]-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법에 따라서 무정형 생성물로서 합성한다.
NMR(DMSO-d6)1.40 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.69 (2H, br s), 2.81~3.44 (12H, m), 9.79 (2H, br s).
[실시예 72]
5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-페닐티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
나트륨 히드라이드(60%순도, 1.0g, 21.1mmole)을 디메틸포름아미드(50ml)내의 2-브로모메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(6.0g, 19.2mmol) 및 티오레놀의 용액에 첨가하고 혼합물을 80에서 1시간동안 아르곤 분위기하에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 후에, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(이소프로필 에테르-에틸 아세테이트, 1 : 1)에 의해 정제한 다음 정제 생성물을 에탄올-이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (5.54g, 수율 : 83.3%), 융점 130~131.
NMR(CDCl3)1.55 (1.5H, s), 1.56 (1.5H, s), 2.00 (3H, s), 2.06 (1.5H, s), 2.09 (1.5H, s), 2.11 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.91 (1H, d, J=15.8Hz), 3.23 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.43 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.27 (2H, s), 6.74 (0.5H, br s), 6.84 (0.5H, d, J=12.0Hz), 7.15~7.40 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.40 (0.5H, 1.4Hz).
[실시예 73]
2-(4-플루오로페닐)티오메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 오일로서 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 95.6%).
NMR(CDCl3)1.53 (1.5H, s), 1.55 (1.5H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (1.5H, s), 2.11 (3H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.91 (1H, d, J=15.8Hz), 3.21 (2H, s), 3.22 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.25 (0.5H, d, J=15.8Hz), 6.74 (0.5H br s), 6.82 (0.5H, d, J=12.2Hz), 6.95 (2H, t, J=9.0Hz), 7.36 (2H, dd, J=5.2Hz 및 9.0Hz), 7.97 (0.5H, d, J=12.2Hz), 8.40 (0.5H, d, J=1.6Hz).
[실시예 74]
5-포르밀아미노-2-(4-히드록시페닐)티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 오일로서 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 93.1%).
NMR(CDCl3)1.51 (1.5H, s), 1.55 (1.5H, s), 1.99 (1.5H, s), 2.021(1.5H, s), 2.03 (1.5H, s), 2.07 (1.5H, s), 2.10 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.87 (0.5H, d, J=15.4Hz), 2.84 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.10 (0.5H d, J=15.4Hz), 3.11 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.20 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.21 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.22 (0.5H, d, J=15.4Hz), 3.23 (0.5H, d, J=15.8Hz), 6.01 (0.5H, br s), 6.15 (0.5H, br s), 6.70 (2H, m), 6.81 (0.5H, br s), 6.85 (1.5H, br s), 7.25 (2H, m), 7.95 (0.5H, d, J=11.8Hz), 8.39 (0.5H. d. J=1.6Hz).
[실시예 75]
5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(1-메틸-2-이미다졸일)티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 오일로서 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 88.6%).
NMR(CDCl3)1.53 (1.5H, s), 1.55 (1.5H, s), 1.97 (1.5H, s), 2.03 (1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.89 (1H, d, J=15.6Hz), 3.18 (0.5H, d, J=15.6Hz), 3.24 (0.5H, d, J=15.6Hz), 3.47 (2H, s), 3.49 (1.5H, s), 3.52 (1.5H, s), 6.87 (1H, m), 6.99 (0.5H, d, J=12.0Hz), 7.00 (1H m), 7.11 (0.5H, br s), 7.95 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.37 (0.5H, d, J=1.4Hz).
[실시예 76]
2-(2-벤조티아졸일)티오메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 88.2%), 융점 190~192(이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.64 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.07 (1.5H, s), 2.10 (1.5H, s), 2.11 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.99 (1H, d, J=15.8Hz), 3.27 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.29 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.78 (0.5H, d, J=15.4Hz), 3.79 (0.5H, d, J=15.4Hz), 3.87 (0.5H, d, J=15.4Hz), 3.88 (0.5H, d, J=15.4Hz), 6.73 (0.5H, br s), 6.75 (0.5H, d, J=12.0Hz), 7.20~7.50 (2H, m), 7.70~7.85 (2H, m), 7.97 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.40 (0.5H, d, J=1.6Hz).
[실시예 77]
5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-피리딜)-티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 오일로서 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 71.6%).
NMR(CDCl3)1.59 (1.5H, s), 1.61 (1.5H, s), 1.97 (3H, s), 2.08 (1.5H, s), 2.10 (1.5H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.98 (1H, d, J=16.0Hz), 3.25 (0.5H, d, J=16.0Hz), 3.30 (0.5H, d, J=16.0Hz), 3.31 (2H, s), 7.00 (0.5H, d, J=12.0Hz), 7.05 (0.5H, br s), 7.17 (2H, dd, J=1.6Hz 및 6.2Hz), 7.98 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.36 (2H, dd, J=1.6Hz 및 6.2Hz), 8.37 (0.5H, d, J=1.6Hz).
[실시예 78]
2-벤질티오메틸-5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 오일로서 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 83.5%).
NMR(CDCl3)1.49 (1.5H, s), 1.50 (1.5H, s), 2.08 (1.5H, s), 2.12 (6H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.71 (1H, d, J=13.4Hz), 2.77 (1H, d, J=13.4Hz), 2.86 (1H, d, J=15.0Hz), 3.18 (1H, d, J=15.0Hz), 3.74 (1H, d, J=13.2Hz), 3.18 (1H, d, J=13.2Hz), 6.76 (0.5H, br s), 6.87 (0.5H, d, J=12.0Hz), 7.30 (5H m), 7.98 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.40 (0.5H, d, J=1.4Hz).
[실시예 79]
5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-프로필티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 오일로서 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 93.0%).
NMR(CDCl3)0.96 (3H, t, J=7.4Hz), 1.52 (1.5H, s), 1.54 (1.5H, s), 1.60 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.10 (1.5H, s), 2.12 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.58 (2H, dt, J=7.2Hz 및 1.2Hz), 2.82 (1H, s), 2.84 (1H, s), 2.89 (1H, d, J=15.8Hz), 3.22 (0.5H, d, J=15.8Hz), 3.24 (0.5H, d, J=15.8Hz), 6.77 (0.5H, br s), 6.85 (0.5H, d, J=12.0Hz), 7.97 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.40 (0.5H, d, J=1.6Hz).
[실시예 80]
5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-프로필티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 오일로서 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 57.2%).
NMR(CDCl3)1.52 (1.5H, s), 1.54 (1.5H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (1.5H, s), 2.12 (1.5H, s), 2.13 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.29 (0.5H, t, J=6.4Hz), 2.35 (0.5H, t, J=6.4Hz), 2.80 (2H, dt, J=7.2Hz 및 1.2Hz), 2.87 (0.5H s), 2.89 (1H, s), 2.91 (1H, d, J=15.4Hz), 3.20 (0.5H, d, J=15.4Hz), 3.22 (0.5H, d, J=15.4Hz), 3.73 (2H, m), 6.78 (0.5H, br s), 6.80 (0.5H, d, J=12.0Hz), 7.97 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.38 (0.5H, d, J=1.4Hz).
[실시예 81]
3-[(5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸티오]프로피온산.
표제 화합물을 오일로서 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 94.7%).
NMR(CDCl3)1.52 (1.5H, s), 1.54 (1.5H, s), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (1.5H, s), 2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 2.86 (2H, t, J=7.0Hz), 2.87 (2H, s), 2.90 (1H, d, J=15.4Hz), 3.22 (1H, d, J=15.4Hz), 6.50 (0.5H br s), 6.95 (0.5H, br s), 7.96 (0.5H, br s), 8.38 (0.5H, d, J=1.6Hz).
[실시예 82]
5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 페닐술폭사이드.
5-포르밀아미노-2,3-디히드로벤조푸란(2.3g, 6.7mmol)을 메탄올(20ml)에 용해시킨다. 1M 나트륨 메타페리오데이트 수용액(20ml)을 그 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 용매를 증류시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (1.54g, 수율 : 64.0%), 융점 112~115(분해).
NMR(CDCl3)1.62 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.12 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 3.00~3.40 (4H, m), 6.78 (1H, m), 7.45~7.70 (5H, m), 7.96 (0.25H, d, J=12.0Hz), 7.99 (0.25H, d, J=12.0Hz), 8.40 (0.25H, d, J=1.4Hz), 8.42 (0.25H, d, J=1.4Hz).
[실시예 83]
5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 페닐술폰.
5-포르밀아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-페닐티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란(2.1g, 6.2mmol)을 메탄올(20ml)에 용해시킨다. 2M 나트륨 메타페리오데이트 수용액(20ml)을 용액에 첨가하고 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 용매를 증류시킨다. 잔사를 이소프로필 에틸-에테르 아세테이트로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (1.40g, 수율 : 65.9% 수율), 융점 154~155.
NMR(CDCl3)1.70 (1.5H, s), 1.71 (1.5H, s), 1.81 (1.5H, s), 1.84 (1.5H, s), 2.05 (1.5H, s), 2.07 (1.5H, s), 2.12 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 3.01 (1H, d, J=15.6Hz), 3.56 (1H, s), 3.58 (1H, s), 3.62 (0.5H, d, J=15.6Hz), 3.67 (0.5H, d, J=15.6Hz), 6.71 (0.5H, br s), 6.74 (0.5H, d, J=12.0Hz), 7.15~7.70 (3H, m), 7.80 (2H, m), 7.96 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.40 (0.5H, d, J=1.6Hz).
[실시예 84]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(2-페닐에틸)-2,3-디히드로벤조푸란.
6N 나트륨 히드록사이드 수용액(3ml)을 에탄올(3ml)내의 5-아세틸아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(2-페닐에틸)-2,3-디히드로벤조푸란(0.7g, 2.1mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 200에서 오토클레이브내에서 18시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(이소프로필 에테르-에틸 아세테이트, 2 : 1)에 의해 정제한다. 조 결정을 헥산으로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (0.32g, 수율 : 54.5%), 융점 45~46(분해).
NMR(CDCl3)1.47 (3H, s), 2.03 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.76 (2H, m), 2.92 (1H, d, J=15.4Hz), 3.00 (2H, br s), 3.07 (1H, d, J=15.4Hz), 7.10~7.30 (5H, m).
[실시예 85]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 54.6%), 융접 62~63헥산.
NMR(CDCl3)1.47 (3H, s), 1.98 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.72 (2H, m), 2.90 (1H, d, J=14.0Hz), 3.00 (2H, br s), 3.05 (1H, d, J=14.0Hz), 6.95 (2H, m), 7.13 (2H, m).
[실시예 86]
메틸3-[5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]아크릴레이트 히드로클로라이드.
3-[5-아세틸아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]아크릴산 에틸 에스테르(0.5g, 1.58mmol)를 메탄올(5ml)에 용해시킨다. 진한 염산(5ml)을 용액에 첨가하고 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 침전된 결정을 여과한다. 수득된 조결정을 에탄올-이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (0.35g, 수율 : 74.7%), 융점 225~234(분해).
NMR(DMSO-d6)1.58 (3H, s), 2.11 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.12 (1H, d, J=15.0Hz), 3.24 (1H, d, J=15.0Hz), 3.65 (3H, s), 5.93 (1H, d, J=16.0Hz), 7.04 (1H, d, J=16.0Hz), 9.50 (2H, br s).
[실시예 87]
5-아미노-2-브로모메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 90.2%), 융접 (235~245)(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.53 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.03 (1H, d, J=16.0Hz), 3.27 (1H, d, J=16.0Hz), 3.77 (2H, s), 9.85 (2H, br s).
[실시예 88]
5-아미노-2-페닐티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 94.5%), 융접 130~131(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.51 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=15.8Hz), 3.22 (1H, d, J=15.8Hz), 3.38 (2H, s), 7.10~7.40 (5H, m), 9.69 (2H, br s).
[실시예 89]
5-아미노-2-(4-플루오로페닐)티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 8.09%), 융접 204~210(분해)(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.49 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=15.8Hz), 3.21 (1H, d, J=15.8Hz), 3.31 (1H, d, J=14.0Hz), 3.39 (1H, d, J=14.0Hz), 7.13 (2H, t, J=9.0Hz), 7.38 (2H, dd, J=9.0Hz 및 5.4Hz), 9.67 (2H, br s).
[실시예 90]
5-아미노-2-(4-히드록시페닐)티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 96.2%), 융접 230~236(분해)(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.46 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.94 (1H, d, J=15.8Hz), 3.20 (1H, d, J=15.8Hz), 3.20 (2H, s), 6.70 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 9.45 (2H, br s), 9.56 (1H, s).
[실시예 91]
5-아미노-2-(1-메틸이미다졸-2-일)티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 디히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 65.3%), 융접 220~225(분해)(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.50 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.05 (1H, d, J=16.2Hz), 3.29 (1H, d, J=16.2Hz), 3.50 (3H, s), 3.56 (1H, d, J=14.6Hz), 3.84 (1H, d, J=14.6Hz), 7.71 (1H, d, J=1.8Hz), 7.75 (1H, d, J=1.8Hz), 10.2 (2H, br s).
[실시예 92]
5-아미노-2-(2-벤조티아졸일)티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 89.1%), 융접 204~208(분해)(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.58 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.08 (1H, d, J=15.8Hz), 3.28 (1H, d, J=15.8Hz), 3.79 (1H, d, J=14.6Hz), 3.88 (1H, d, J=14.6Hz), 7.37 (1H, t, J=7.6Hz), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6Hz), 8.01 (1H, d, J=7.6Hz), 9.65 (2H, br s).
[실시예 93]
5-아미노-2-벤질티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 74.1%), 융접 170~172(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.44 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.80 (2H, s), 2.93 (1H, d, J=16.0Hz), 3.13 (1H, d, J=16.0Hz), 3.77 (1H, d, J=13.8Hz), 3.87 (1H, d, J=13.8Hz), 7.29 (5H, m), 9.77 (2H, br s).
[실시예 94]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-피리딜)티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 80.4%), 융접 96~94(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.58 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85 (2H, br s), 2.98 (1H, d, J=15.6Hz), 3.21 (1H, d, J=15.6Hz), 3.25 (1H, d, J=14.0Hz), 3.32 (1H, d, J=14.0Hz), 7.14 (2H, dd, J=4.8Hz 및 2.0Hz), 8.33 (2H, dd, J=4.8Hz 및 2.0Hz).
[실시예 95]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-프로필티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 74.6%), 융접 186~188(에탄올-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)0.97 (3H, t, J=7.4Hz), 1.40~1.70 (2H, m), 1.53 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.50 (6H, s), 2.45~2.60 (2H, m), 2.82 (2H, s), 2.88 (1H, d, J=15.4Hz), 3.28 (1H, d, J=15.4Hz), 10.10 (2H, br s).
[실시예 96]
5-아미노-2-(2-히드록시에틸)티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 32.3%), 융접 108~109(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.51 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.80 (1H, br s), 2.81 (1H, t, J=5.4Hz), 2.82 (1H, d, J=15.0Hz), 2.90 (1H, d, J=15.0Hz), 2.92 (1H, d, J=15.4Hz), 3.19 (1H, d, J=15.4Hz), 3.20 (2H, br s), 3.73 (2H, t, J=5.4Hz).
[실시예 97]
3-[(5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸티오]프로피온산.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 77.5%), 융접 139~140(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.51 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.8Hz), 2.80 (1H, d, J=14.0Hz), 2.87 (1H, d, J=14.0Hz), 2.88 (2H, t, J=6.8Hz), 2.91 (1H, d, J=15.4Hz), 3.20 (1H, d, J=15.4Hz), 4.90 (2H, br s).
[실시예 98]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 페닐술폭시드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 오일로서 합성한다 (수율 : 21.0%).
NMR(CDCl3)1.60 (1.5H, s), 1.84 (1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 2.09 (4.5H, s), 2.11 (3H, s), 2.90~3.45 (5.5H, m), 3.69 (0.5H, d, J=15.8Hz), 7.48 (3H, m), 7.63 (2H, m).
[실시예 99]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 페닐술폰
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다. (수율 : 91.7%), 융접 150~151(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.69 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=15.6Hz), 3.30 (2H, br s), 3.54 (2H, s), 3.60 (1H, d, J=15.6Hz), 7.40~7.70 (3H, m), 7.85 (2H, m).
[실시예 100]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-4-니트로-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다(수율 : 79.6%), 융접 119~121(에탄올-에테르).
NMR(CDCl3)1.48 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.42 (2H, s), 8.61 (2H, br s).
[실시예 101]
5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-4-디메틸아미노-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드.
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다(수율 : 64.5%), 융접 240~244(에탄올).
NMR(DMSO-d6)1.42 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.63 (6H, s), 3.17 (2H, s), 4.94 (2H, br s).
[실시예 102]
5-아미노-2,2,4,7-테트라메틸-4-디메틸아미노-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기한 바와 동일한 방법으로 합성한다(수율 : 63.2%), 융접 236~238(에탄올).
NMR(DMSO-d6)1.41 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.72 (6H, s), 2.96 (2H, s), 9.66 (2H, br s).
[실시예 103]
5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
디클로로케탄(20ml)내의4-아미노-2,3,5-트리메틸페놀(2.0g, 13.2 mmol) 및 2-메틸-2-프로펜올(1.15g, 15.8mmol)의 용액에 황산(2.0ml)을 가하고, 이 혼합물을 아르곤 대기하에 18시간 동안 환류하에 가열한다. 반응액을 포화 중탄산 나트륨 수용액을 사용하여 약알칼리성으로 만들고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 이소프로필 에테르)로 정제한다. 수득된 생성물을 헥산에서 재결정화하여 목적 생성물을 결정으로 수득한다. (640mg, 수율 : 16.9%), 융점 110~111.
NMR(CDCl3)1.45 (6H, s), 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.94 (2H, s), 3.26 (2H, br s).
[실시예 104]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-페닐아미노-2,3-디히드로벤조푸란
메탄올(30ml)내의 3,5,6-트리메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-4-페닐아미노페놀(1.40g, 4.98mmol)의 용액에 진한 염산(10ml)을 얼음으로 냉각시키면서 첨가하고 혼합물을 아르곤 대기하에서 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 나트륨 바이카르보네이트 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 식염 용액으로 세척하고 종축시킨다. 잔사를 이소프로필 에테르로 재결정화시켜서 원하는 화합물을 수득한다. (0.97g, 수율 : 69.3%), 융점 148~150.
NMR(CDCl3)1.49 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.95 (2H, s), 5.03 (1H, br s), 6.42~6.48 (2H, m), 6.64~6.72 (1H, m), 7.08~7.17 (2H, m).
[실시예 105]
5-(4-클로로페닐아미노)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 실시예 104와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다. (수율 : 60.0%), 융접 106~107(이소프로필 에테르-펜탄)
NMR(CDCl3)1.49 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.95 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 6.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz).
[실시예 106]
5-(4-메톡시페닐아미노)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 실시예 104와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다. (수율 : 61.2%), 융접 117~119(이소프로필 에테르-펜탄)
NMR(CDCl3)1.49 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.95 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.86 (1H, br s), 6.41 (2H, d, J=9.0Hz), 6.73 (2H, d, J=9.0Hz).
[참고예 1]
4-아미노-2,3,5-트리메틸페놀
물 (250ml) 내의 술파닐산 (49.4g, 258 mmol)의 용액에 고체 Na2CO3(13.7g, 129 mmol)을 교반하여 실온에서 서서히 가한다. 반응 혼합물이 균질액이 된 후 (혼합물이 이 온도에서 용해될 수 없을 경우는 약간 가열할 수 있다). 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 물(50ml)내의 NaNO2(19.4g, 280 mmol)의 용액을 10이하의 내부온도에서 첨가한다. 이어서, 이 용액을 적하깔때기에 넣는다. 이 용액을 진한 염산(46ml) 및 얼음 (100g)의 혼합물에 적하 깔때기 내부온도 10이하에서 교반하여, 얼음으로 냉각시키면서 약 10분간에 걸쳐 적가한다. 첨가 종료후 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 30분간 교반한다. 이어서, 물(250ml), NaOH(56.8g, 142 mmol) 및 2,3,5-트리메틸페놀 35.3g(259 mmol)을 기계적 교반장치가 장치된 또 하나의 반응 용기에 넣고, 이 혼합물에 상기 반응 혼합물을 교반하, 질소기류하에 15분간에 걸쳐 -10~5에서 적가한다. 이때 얼음을 빙욕에 적절히 가하여 반응계를 냉각시킴으로써 적하 깔대기 내부온도를 10이하로 유지한다. 첨가 종료후 반응 혼합물을 50로 가열하고 Na2S2O4(11.9g, 68.3 mmol)을 가한다. 이어서, 혼합물을 80로 가열하고, 5등부의 Na2S2O4(214.2g, 1.23 mol)을 5분 간격으로 가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한 후 냉각한다. 침전 결정을 여과한다. 수득된 결정을 물로 세척하고, 건조시킨 후 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르에서 재결정화하여 목적 화합물을 수득한다(33.0g, 수율 : 84.2%), 융점 153~154.
NMR(CDCl3)2.11 (6H, s), 2.16 (3H, s), 3.55 (3H, br s), 6.42 (2H, s).
[참고예 2]
4-아미노-2,5-디메틸페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 59.7%), 융접 216~220(물).
NMR(DMSO-d6)1.94 (3H, s), 1.97 (3H, s), 4.06 (2H, br s), 6.33 (1H, s), 6.38 (1H, s), 8.04 (1H, s).
[참고예 3]
4-아미노-3,5-디메틸페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 52.2%), 융접 190~191(물).
NMR(DMSO-d6)2.01 (6H, s), 3.90 (2H, br s), 6.28 (2H, s), 8.19 (1H, s).
[참고예 4]
4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸페놀
4-아미노-2,3,5-트리메틸페놀(100g, 662 mmol)을 포름산(500 ml)중에 용해시킨다. 혼합물을 환류하에 36시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓는다. 침전 결정을 여과하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 수득된 조결정을 에탄올에서 재결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (85.9g, 수율 : 72.5%), 융접 219~220.
NMR(CDCl3)2.00 (3H, s), 2.03 (6H, s), 6.53 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=1.8Hz), 9.06 (1H, s), 9.15 (1H, br s).
[참고예 5]
4-포르밀아미노-3,5-디메틸페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 70.3%), 융접 239(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)2.05 (6H, s), 6.46 (2H, s), 8.19 (1H, s), 9.13 (1H, br s), 9.16 (1H, s).
[참고예 5]
1-아세톡시-4-아세틸아미노-2,3,5-트리메틸벤젠
4-아미노-2,3,5-트리메틸페놀(26.5g, 17.5 mmol)을 피리딘(80 ml)중에 용해시킨다. 이 용액에 아세트산 무수물 (53ml. 56.2 mmol)을 교반하에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고, 침전된 결정을 여과한다. 결정을 물로 세척하고, 건조시킨 후 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 목적 화합물 36.5g을 수득한다. (36.5g, 수율 : 88.5%), 융접 174~175.
NMR(CDCl3)2.00~2.25 (12H, m), 2.31 (3H, s), 6.60~6.90 (2H, m).
[참고예 7]
1-아세톡시-4-아세틸아미노-2,3-디메틸벤젠
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 88.3%), 융접 155~156(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.33 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz), 7.05(1H, br s), 7.37 (1H, d, J=8.5Hz).
[참고예 8]
1-아세톡시-4-아세틸아미노-2,5-디메틸벤젠
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 54.9%), 융접 177(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)2.12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.02 (1H, br s), 7.57 (1H, s).
[참고예 9]
4-아세틸아미노-2,3,5-트리메틸페놀
메탄올(300ml)내의 1-아세톡시-4-아세틸아미노-2,3,5-트리메틸벤젠 66.0g (324 mmol)의 용액에 물(150 ml)내의 탄산칼륨(27g, 195 mmol)용액을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 1시간 동안 교반한다. 1N 염산 수용액을 반응 혼합물에 가하여 혼합물을 약산으로 만들고, 생성 혼합물을 물로 희석한다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척하고 건조시킨 후 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르에서 재결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (36.8g, 수율 : 67.9%), 융접 189~190(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.98 (3H, s), 1.99 (6H, s), 2.01 (3H, s), 6.50 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.00 (1H, s).
[참고예 10]
4-아세틸아미노-2,3-디메틸페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 40.0%), 융접 184~185(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)2.13 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 6.66 (1H, d, J=8.5Hz), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.22 (1H, br s), 7.29 (1H, s).
[참고예 11]
4-아세틸아미노-2,3-디메틸페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 92.1%), 융접 183(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.97 (3H, s), 2.04 (6H, s), 6.58 (1H, s), 6.91 (1H, s), 9.0 (H, s).
[참고예 12]
4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠
디메틸포름아미드(300ml)내의 4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸페놀(85.5g 0.48 mmol) 및 메탈릴 클로라이드(45.3g, 0.5 mol)의 용액에 탄산칼륨(74.0g, 0.54 mol)을 가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 80에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓는다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척한 후 건조시킨다. 수득된 조결정을 이소프로필 에테르에서 재결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (80.0g, 수율 : 71.6%), 융접 144~145.
NMR(CDCl3)1.84 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (1.5H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (1.5H, s), 4.40 (1H, s), 4.42 (1H, s), 4.99 (1H, m), 5.11 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, m), 7.98 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.41 (0.5H, s).
[참고예 13]
4-아세틸아미노-2,3,5-트리메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 92.6%), 융접 149~150(이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)184 및 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.38 및 4.32 (2H, s), 4.98 (1H, m), 5.11 (1H, br s), 6.58 및 6.50 (1H, s), 6.60 및 6.72 (1H, br s).
[참고예 14]
2,3,5-트리메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 98.9%), 비점 108~112(10mmHg).
NMR(CDCl3)1.87 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.00 (1H, br s), 5.15 (1H, br s), 6.55 (1H, br s), 6.64 (1H, br s).
[참고예 15]
4-아세틸아미노-2,3-디메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 86.2%), 융접 154~156(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.84 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.98 (1H, s), 5.12 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.8Hz), 6.89 (1H, br s), 7.20 (1H, d, J=8.8Hz).
[참고예 16]
4-아세틸아미노-2,5-디메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 84.3%), 융접 128~132(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.60 및 2.17 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.20 (6H, s), 4.40 (2H, s), 4.98 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.80 (1H, br s), 7.28 (1H, s).
[참고예 17]
4-포로밀아미노-3,5-디메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 98.4%), 융접 128~129(이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.77 (3H, s), 2.11 (6H, s), 4.43 (2H, s), 4.95 (1H, s), 5.05 (1H, s), 6.68 (2H, s), 8.22 (1H, s), 9.26 (1H, s).
[참고예 18]
4-포르밀아미노-3,5-디메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다 (수율 : 98.4%), 융접 109(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.72 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.32 (2H, s), 4.30 (1H, s), 4.41 (2H, s), 4.66 (1H, s), 4.93 (1H, s), 5.06 (1H, s), 6.73 (1H, s), 8.22 (1H, s), 9.27 (1H, s).
[참고예 19]
4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)페놀
4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠(80g 0.34 mol)을 N,N-디에틸아닐린(500ml)중에 용해시킨다. 용액을 200에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시킨다. 결정이 침전되면 헥산을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 목적 화합물을 수득한다. (75.2g, 수율 : 94.0%), 조결정을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르에서 재결정하여 결정을 수득한다. 융접 163~164.
NMR(CDCl3)1.80 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.19 (1.5H, s), 2.20 (1.5H, s), 2.21 (1.5H, s), 3.38 (2H, br s), 4.65 (1H, m), 4.88 (1H, m), 5.16 (0.5H, s), 5.19 (0.5H, s), 6.70 (1H, m), 7.95 (0.5H, d, J=12.0Hz), 8.42 (0.5H, d, J=1.8Hz).
[참고예 20]
4-아세틸아미노-2,3,5-트리메틸-6-(2-메틸-1-프로페닐)페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 97.7%) 융접 209~210(에틸-아세테이트-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.73 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.99 (6H, s), 2.09 (3H, s), 3.33 (2H, m), 4.28 (1H, br s), 4.64 (1H, br s), 7.86 (1H, br s), 9.00 (1H, s).
[참고예 21]
2,3,5-트리메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 80.6%) 융접 124~126(10mmHg).
NMR(CDCl3)1.79 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (6H, s), 3.37 (2H, s), 4.74 (1H, m), 4.88 (1H, m), 5.08 (1H, s), 6.63 (1H, s).
[참고예 22]
4-아세틸아미노-2,3-디메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 91.8%) 융접 149~151(디클로로메틴-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.72 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.32 (2H, s), 4.89~4.94 (2H, m), 5.39 (1H, s), 6.92 (1H, br s), 7.00 (1H, s).
[참고예 23]
4-아세틸아미노-2,5-디메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 98.7%) 융접 183~185(디클로로메탄-이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.79 (3H, s), 2.11~2.22 (9H, m), 3.38 (2H, s), 4.60 (1H, s), 4.83 (1H, s), 7.11 (1H, s).
[참고예 24]
4-포르밀아미노-3,5-디메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 80.8%) 융접 207~209(이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.71 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.25 (2H, s), 4.33 (1H, s), 4.65 (1H, s), 6.55 (1H, s), 8.19 (1H, s), 9.09 (1H, s).
[참고예 25]
2,6-비스(2-메틸-2-프로페닐)-4-포르밀아미노-3,5-디메틸 페놀
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 84.2%) 융접 169~170(이소프로필 에테르).
NMR(DMSO-d6)1.72 (6H, s), 1.98 (6H, s), 3.33 (4H, s), 4.28 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.86 (1H, s), 8.20 (1H, s), 9.19 (1H, s).
[참고예 26]
2-브로모-3,5,6-트리메틸아니솔
톨루엔(1)내의 t-부틸아민(73g, 1.0mol)의 용액을 -20~30로 냉각하고, 브롬(79.9g, 0.5mol)을 약 10분간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -70~-75로 냉각하고, 이 혼합물에 최소량의 디클로로메틴중에 용해된 2,3,5-트리메틸페놀(68g, 0.5mol)을 적가한다. 반응 혼합물을 동일온도에서 30분간 및 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 수소화 나트륨(60%함량, 22g, 0.55mol)을 또하나의 반응 용기에 넣고, 헥산으로 2 또는 3회 세척한 후, 디메틸포름아미드(500ml)를 가한다. 디메틸포름아미드(50ml)내의 상기 농축 잔류물의 용액을 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 요오드메탄(34.2 ml, 0.55mol)을 적가한다. 생성 혼합물을 1시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 이소프로필 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축한다. 농축 잔류물을 감압하에 증류한다. 비점 130~135의 분획을 수거하여 목적 화합물을 수득한다. (32.3g, 수율 : 28.6%).
NMR(CDCl3)2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.83 (1H, s).
[참고예 27]
1-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-1-페닐-2-메틸프로판올
테트라히드로푸란 20ml 내의 2-브로모-3,5,6-트리메틸아니솔(3.0 g, 13.1 mmol)의 용액을 -78로 냉각하고,-부틸리튬(헥산 내의 1.6 M 용액, 8.2ml, 13.1mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 15분간 교반한다. 이어서, 테트라히드로푸란 5ml 내의 이소부티릴벤젠(1.94 g, 13.1mmol)의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 이소프로필 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축한다. 잔류물을 헥산에서 결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (3.13g, 수율 : 80.2%), 융점 80~81.
NMR(CDCl3)0.88 (3H, d, J=6.6Hz), 1.05 (3H, d, J=6.4Hz) , 2.07 (3H, m), 2.18 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.82 (1H, qq, J=6.4Hz 및 6.6Hz), 2.90 (3H, s), 6.18 (1H, br s), 6.75 (1H, s), 7.10~7.30 (3H, m), 7.40~7.50 (2H, m).
[참고예 28]
1-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-2-메틸프로판올
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 97.9%) 융접 102~103(헥산).
NMR(CDCl3)0.88 (3H, d, J=6.6Hz), 1.02 (3H, d, J=6.4Hz) , 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.80 (1H, qq, J=6.4Hz 및 6.6Hz), 2.97 (3H, s), 6.23 (1H, br s), 6.75 (1H, s), 6.95 (2H, t, J=8.8Hz), 7.40 (2H, dd, J=8.8Hz 및 5.4Hz).
[참고예 29]
1-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-1-(4-메닐페닐)-2-메틸프로판올
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 80.6%) 융접 103~104(헥산).
NMR(CDCl3)0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.4Hz) , 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.82 (1H, qq, J=6.4Hz 및 6.6Hz), 2.95 (3H, s), 6.18 (1H, br s), 6.75 (1H, s), 7.07 (2H, d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz).
[참고예 30]
1-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-1-(4-프로필페닐)-2-메틸프로판올
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 74.6%) 융접 59~60(헥산).
NMR(CDCl3)0.87 (3H, t, J=6.4Hz), 0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.4Hz), 1.60 (2H, sextet, 6.4Hz), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=6.4Ha), 2.56 (2H, s), 2.84 (1H, qq, J=6.6Hz 및 6.4Hz), 2.93 (3H, s), 6.15 (1H, br s), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz).
[참고예 31]
1-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-1-(4-펜틸페닐)-2-메틸프로판올
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 75.4%) 융접 55~55(헥산).
NMR(CDCl3)0.85 (3H, t, J=6.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6Hz), 1.28 (4H, m), 1.56 (2H, quintet, J=6.8Hz), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.55 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J=6.Hz), 2.92 (3H, s), 6.15 (1H, br s), 6.75 (1H, s), 7.07 (2H, d, J=8.0Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz).
[참고예 32]
1-(4-이소프로필페닐)-1-(2-메톡시-3,46-트리메틸페닐)-2-메틸프로판올
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 65.1%).
NMR(CDCl3)0.91 (3H, d, J=6.6Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6Hz) , 1.20 (6H, d, J=7.0Hz), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.84 (1H, septert, J=6.6Hz), 2.93 (3H, s), 2.96 (1H, septet, J=7.0Hz), 6.16 (1H, br s), 6.74 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz).
[참고예 33]
1-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-1-(5-피리딜)2-메틸프로판올
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 68.9%).
NMR(CDCl3)0.93 (3H, d, J=6.6Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.90 (1H, septet, J=6.6Hz), 3.05 (3H, s), 6.29 (1H, br s), 6.76 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=4.8Hz 및 8.0Hz), 7.79 (1H, dt, J=2.0Hz 및 8.0Hz), 8.43 (1H, dd, J=2.0Hz 및 4.8Hz), 8.70 (1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 34]
1-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸)-1-(4-디메틸아미노페닐)-2-메틸프로판올
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 59.1%) 융접 95~97(헥산).
NMR(CDCl3)0.93 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz) , 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.82 (1H, qq, J=6.4Hz 및 6.6Hz), 2.90 (6H, s), 2.99 (3H, s), 6.12 (1H, br s), 6.66 (2H, d, J=9.0Hz), 6.74 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=9.0Hz).
[참고예 35]
3-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-2,4-디메틸펜탄-3-올
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 11.6%).
NMR(CDCl3)0.78 (6H, d, J=6.6Hz), 1.03 (6H, d, J=6.6Hz) , 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.45 (2H, septet, J=6.6Hz), 3.73 (3H, s), 6.75 (1H, s), 6.88 (1H, s).
[참고예 36]
5-아세틸아미노-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 3에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 71.9%) 융접 163~164(에탄올).
NMR(CDCl3)1.45 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.98 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.33 (1H, br s).
[참고예 37]
5-아세틸아미노-2,2,4,7-테트라메틸-2,3-디히디로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 67.3%) 융접 161~162(이소프로필 에테르).
NMR(CDCl3)1.47 (6H, s), 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.93 (2H, s), 6.81 (1H, br s), 6.95 (1H, s).
[참고예 38]
5-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다(수율 : 43.0%) 융접 215~217(이소프로판올).
NMR(DMSO-d6)1.40 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.94 (2H, s), 6.49 (1H, s), 9.58 (2H, br s).
[참고예 39]
5-아미노-2,2,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란 히드로클로라이드
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 38.7%) 융접 235~238(에탄올).
NMR(CDCl3)1.45 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.97 (2H, s), 7.27 (2H, s), 10.23 (2H, br s).
[참고예 40]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로벤조푸란
1-(2-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-1-페닐-2-메틸프로판올(3.1g, 10.4 mmol)을 48%브롬화 수소산(20ml)에 현탁시킨다. 현탁액을 환류하에 18시간 동안 가열한다. 생성물을 이소프로필 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 에탄올에서 결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (2.43g, 수율 : 87.8%), 융점 86~87.
NMR(CDCl3)1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.70~7.40 (5H, m).
[참고예 41]
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 83.5%) 융접 109~110(메탄올).
NMR(CDCl3)1.02 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.60~7.20 (4H, m).
[참고예 42]
2,2,4,6,7-펜타메틸-2-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 87.7%) 융접 117~118(메탄올).
NMR(CDCl3)1.02 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.50~7.20 (4H, m).
[참고예 43]
2,2,2,6,7-펜타메틸-3-(4-프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 84.9%) 융접, 69~70(메탄올).
NMR(CDCl3)0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.02 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (2H, sextet, J=8.0Hz), 1.84 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=8.0Hz), 4.10 (1H, s), 6.49(1H, s), 6.60~7.20 (4H, m).
[참고예 44]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-펜틸페닐)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 70.7%).
NMR(CDCl3)0.88 (3H, t, J=4.6Hz), 1.03 (3H, s), 1.30 (4H, m), 1.50 (3H, s), 1.56 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=8.0Hz), 4.10 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.60~7.20 (4H, m).
[참고예 45]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 65.1%).
NMR(CDCl3)1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J=7.0Hz), 1.49 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s) 2.24 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J=7.0Hz), 4.09 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.70~7.20 (4H, m).
[참고예 46]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(3-피리딜)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다(수율 : 77.1%).
NMR(CDCl3)1.05 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.18 (2H, m), 8.35 (1H, m), 8.48 (1H, t, J=3.2Hz).
[참고예 47]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-디메틸아미노페닐)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 88.1%), 융점 124~125(메탄올).
NMR(CDCl3)1.03 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.91 (6H, s), 4.04 (1H, s), 6.47 (1H, s) , 6.55~7.00 (4H, m).
[참고예 48]
3-(4-이소프로필)-2,2,2,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 88.2%).
NMR(CDCl3)0.72 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=7.2Hz) , 1.21 (3H, s), 1.57 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=2.8Hz), 6.49 (1H, s).
[참고예 49]
2,2,4,5,6-펜타메틸-7-니트로-2,3-디히드로벤조푸란
아세트산 무수물(5ml) 및 아세트산(5ml)의 혼합액을 냉각하고, 질산(5ml)을 교반하에 조심스럽게 첨가한다. 이어서 아세트산 무수물 (5ml)내의 2,2,4,5,6-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란(2.90 g, 13.9 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 중 탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그래피(헥산-이소프로필 에테르, 9 : 1)로 정제하고, 메탄올에서 결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (0.35g, 수율 : 9.8%), 융점 100~101.
NMR(CDCl3)1.51 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.99 (2H, s).
[참고예 50]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-니트로-3-페닐-2,3-디히드로벤조푸란
아세트산 무수물(3ml) 및 아세트산(3ml)의 혼합액을 냉각하고, 질산(3ml)을 교반하에 조심스럽게 첨가한다. 이어서, 아세트산 무수물(3ml)내의 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로벤조푸란(3.7 g, 13.9 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(헥산-이소프로필 에테르, 9 : 1)로 정제하고, 메탄올에서 결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (2.08g, 수율 : 48.1%), 융점 155~156.
NMR(CDCl3)1.04 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.15 (1H, s), 6.85 (2H, m), 7.26 (3H, m).
[참고예 51]
3-(4-플루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 66.3%), 융점 94~95(메탄올).
NMR(CDCl3)1.04 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.50~7.20 (4H, m).
[참고예 52]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-메틸페닐)-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 56.0%).
NMR(CDCl3)1.05 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.50~7.20 (4H, m).
[참고예 53]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-니트로-3-(4-프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 65.8%).
NMR(CDCl3)0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.04 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (2H, sextet, J=7.4Hz), 1.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.4Hz), 4.12 (1H, s), 6.50~7.20 (4H, m).
[참고예 54]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-니트로-3-(4-펜틸페닐)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 76.4%).
NMR(CDCl3)0.89 (3H, t, J=6.6Hz) 1.04 (3H, s), 1.30 (4H , m), 1.50 (3H, s), 1.59 (2H, m), 1.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.8Hz), 4.11 (1H, s), 5.50~7.20 (4H, m).
[참고예 55]
3-(4-이소프로필페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 48.0%) 융점 109~110(메탄올).
NMR(CDCl3)1.04 (3H, s), 1.22 (6H, d, J=6.8Hz), 1.50 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J=6.8Hz), 4.12 (1H, s), 6.60~7.20 (4H, s).
[참고예 56]
2,2,4,6,7-펜타메틸-5-니트로-3-(3-피리딜)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 60.7%).
NMR(CDCl3)1.07 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 4.18 (1H, s), 7.05~7.35 (2H, m), 8.25~ 8.60 (2H, m).
[참고예 57]
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(4-디메틸아미노-3-니트로페닐)-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 24.2%).
NMR(CDCl3)1.13 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.81 (6H, s), 4.12 (1H, s), 7.00~7.80 (3H, m).
[참고예 58]
3-이소프로필-2,2,4,6,7-펜타메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 62.2%).
NMR(CDCl3)0.72 (3H, d, J=7.0Hz), 0.98 (3H, d, J=7.2Hz) , 1.23 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.78 (1H, d, J=2.8Hz).
[참고예 59]
2,4,6,7-테트라메틸-5-니트로-2-피페리디노메틸-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 62.8%).
NMR(CDCl3)1.30~1.60 (6H, m), 1.42 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.50 (6H, m), 2.78 (1H, d, J=15.6Hz), 3.18 (1H, d, J=15.6Hz).
[참고예 60]
2,4,6,7-테트라메틸-2-모르폴리노메틸-3-니트로-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 59.0%).
NMR(CDCl3)1.44 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.57 (6H, m), 2.80 (1H, d, J=15.6Hz), 3.21 (1H, d, J=15.6Hz), 3.66 (4H, d, J=4.4Hz).
[참고예 61]
2,4,6,7-테트라메틸-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 53.0%).
NMR(CDCl3)1.4 (3H, s), 1.62 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.40 (2H, m), 2.87 (1H, d, J=15.6Hz), 3.06 (1H, d, J=15.6Hz).
[참고예 62]
2,4,6,7-테트라메틸-5-니트로-2-(2-피페리디노에틸)-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 46.3%) 융점 247~250.
NMR(CDCl3)1.50 (3H, s), 1.90 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.14 (2H, s), 2.18 (4H, m), 2.40 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.97 (1H, d, J=15.6Hz), 3.07 (2H, m), 3.17 (1H, d, J=15.6Hz), 3.55 (2H, m).
[참고예 63]
2,2,4,5,6-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란
3,4,5-트리메틸페놀(5.0g, 36.7mmol) 및 2-메틸-2-프로펜올(3.2 g, 44.0 mmol)을 포름산(50ml)에 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 이소프로필 에테르로 희석하고, 물 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(헥산-이소프로필 에테르, 97 : 3)로 정제하여 목적화합물을 오일로 수득한다. (2.9g, 수율 : 41.5%).
NMR(CDCl3)1.45 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.93 (2H, s), 6.44 (1H, s).
[참고예 64]
5-브로모-2-브로모에틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 29에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. (수율 : 67.7%) 융점 60~61(메탄올).
NMR(CDCl3)1.61 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.67 (1H, d, J=15.6Hz), 3.33 (1H, d, J=15.6Hz), 3.51 (2H, s).
[참고예 65]
2-브로모메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란
에탄올(100ml)내의 5-브로모-2-브로모메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(12.4 g, 35.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.0 ml, 35.6 mmol)을 첨가한다. 수소 대기하에 5% 팔라듐 카본상에서 촉매 수소화 분해 반응을 수행한다. 반응 종료후, 촉매를 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 이소프로필 에테르중에 용해시키고, 물로 세척하고 건조시킨 후 용매를 유거한다. 잔류물을 메탄올에서 결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (8.84g, 수율 : 92.2%), 융점 39~40.
NMR(CDCl3)1.63 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.92 (1H, d, J=15.8Hz), 3.26 (1H, d, J=15.8Hz), 3.48 (1H, d, J=15.6Hz), 3.58 (1H, d, J=15.6Hz), 6.53 (1H, s).
[참고예 66]
2,4,6,7-테트라메틸-2-피페리디노메틸-2,3-디히드로벤조푸란
실시예 57에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 수득한다. (수율 : 81.6%).
NMR(CDCl3)1.30~1.60 (6H, m), 1.44 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40~2.65 (6H, m), 2.76 (1H, d, J=15.2Hz), 3.06 (1H, d, J=15.2Hz), 6.47 (1H, s).
[참고예 67]
2,4,6,7-테트라메틸-2-모르폴리노메틸-2,3-디히드로벤조푸란
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 99.8%).
NMR(CDCl3)1.44 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40~2.70 (6H, m), 2.79 (1H, d, J=15.4Hz), 3.08 (1H, d, J=15.4Hz), 3.67 (4H, t, J=4.6Hz), 6.48 (1H, s).
[참고예 68]
2-시아노메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란
2-브로모메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(6.5g, 18.6 mmol)을 디메틸술폭시드(30 ml)내에 용해시킨다. 시안화 나트륨(1.43g, 88mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 80에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산-이소프로필 에테르, 2 : 1)로 정제한다. 수득된 조결정을 메탄올에서 결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (4.1g, 수율 : 79.7%), 융점 58~59.
NMR(CDCl3)1.66 (3H, 2), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.68 (1H, d, J=10.8Hz), 2.75 (1H, d, J=10.8Hz), 3.00 (1H, d, J=15.8Hz), 3.12 (1H, d, J=15.8Hz), 6.54 (1H, s).
[참고예 69]
2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 아세트산
물(30ml)내의 수산화나트륨(12.0g, 300 mmol)의 용액을 메탄올(30 ml) 내의 2-시아노메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란(6.9 g, 32.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 6N 염산을 사용하여 약산성으로 만들고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산에서 결정화하여 목적 화합물을 수득한다. (6.0g, 수율 : 79.9%), 융점 139~140.
NMR(DMSO-d6)1.61 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.78 (1H, d, J=10.8Hz), 2.85 (1H, d, J=10.8Hz), 2.97 (1H, d, J=15.4Hz), 3.21 (1H, d, J=15.4Hz), 6.52 (1H, s), 8.50 (1H, br s).
[참고예 70]
N,N-디메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 아세트아미드
디메틸포름아미드(30ml)내의 2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 아세트산(3.0g, 12.8 mmol)의 용액에 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트(HOBt)(2.1g, 14.1 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드(WSC)(3.7g, 19.2 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 50% 디메틸아민 수용액 3ml을 가하고, 생성 혼합물을 30분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(이소프로필 에테르)로 정제하여 목적 화합물을 오일로 수득한다. (3.1g, 수율 : 92.6%).
NMR(CDCl3)1.59 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.77 (1H, d, J=15.0Hz), 2.88 (1H, d, J=15.0Hz), 2.94 (3H, s), 3.00 (1H, d, J=15.8Hz), 3.03 (3H, s), 3.27 (1H, d, J=15.8Hz), 6.50 (1H, s).
[참고예 71]
(2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-아세틸-1-피페리딘
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 90.7%).
NMR(CDCl3)1.55 (3H, s), 1.60 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.78 (1H, d, J=14.8Hz), 2.90 (1H, d, J=14.8Hz), 2.97 (1H, d, J=15.8Hz), 3.24 (1H, d, J=15.8Hz), 3.40~ 3.60 (4H, m), 6.50 (1H, s).
[참고예 72]
2,4,6,7-테트라메틸-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란
N,N-디메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 아세트산아미드(3.1g, 11.9 mmol)을 테트라히드로푸란(50ml)내에 용해시키고, 수소화 리튬 알루미늄(0.45g)을 냉각하에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 빙냉수에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 95 : 5)로 정제하여 목적 화합물(2.2g)을 오일로 수득한다. (수율 : 81.6%).
NMR(CDCl3)1.42 (3H, s), 1.90 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.40 (2H, m), 2.82 (1H, d, J=15.4Hz), 3.00 (1H, d, J=15.4Hz), 6.47 (1H, s).
[참고예 73]
2,4,6,7-테트라메틸-2-(2-피페리디노에틸)-2,3-디히드로벤조푸
상기한 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로 합성한다. (수율 : 74.9%).
NMR(CDCl3)1.42 (3H, s), 1.30~1.60 (6H, m), 1.90 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.40~2.60 (6H, m), 2.82 (1H, d, J=15.8Hz), 3.00 (1H, d, J=15.8Hz), 6.47 (1H, s).
[참고예 74]
4-(4-클로로페닐이미노)-3,5,6-트리메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-2,5-시클로헥사디엔-1-온
티타늄 테트라클로라이드(2.42ml, 22.1 mmol)을 1,2-디클로로에탄(40ml)내의 피리딘(7.13ml, 88.2 mmol)의 용액에 적가하고, 첨가를 완료한후에 반응 혼합물을 환류하에서 20분간 아르곤 대기하에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 혼합물에 1,2-디클로로에탄(20ml)내의 3,5,6-트리메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-1,4-벤조퀴논(3.00g, 14.7mmol) 및 p-클로로아닐린(5.62g, 44.1 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 아르곤 대기하에서 90에서 45분간 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 세라이트(Cerite)를 통하여 여과시키고 여액을 포화 식염 요액으로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 93 : 7)에 의해 정제하여 목적 화합물을 오일로 수득한다. (4.43g, 수율 : 96.0%).
NMR1.53~2.20 (12H, m), 3.21 (2H, s), 4.51 (1H, s), 4.74 (1H, s), 6.68 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz).
[참고예 75]
4-4-(메톡시페닐이미노)3,5,6-트리메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-2,5-시클로헥사디엔-1-온
상기 참고예 74와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로서 수득한다. (수율 : 19.1%).
NMR(CDCl3)1.50~1.60 (3H, m), 1.77 (3H, br s), 1.95~ 2.03 (3H, m), 2.25 (3H, br s), 3.16~3.25 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.46~4.58 (1H, m), 4.74 (1H, br s), 6.72 (2H, d, J=9.0Hz), 6.88 (2H, d, J=9.0Hz).
[참고예 76]
4-(4-클로로페닐이미노)-3,5,6-트리메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀
테트라히드로푸란(20ml)내의 14.0 mmol)의 용액에 물(50ml)내의 나트륨 히드로술피트(24.4g, 0.14mol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 유기상을 분리한 후에 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 유기상과 합한다. 혼합물을 물로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 95 : 5)에 의해 정제하여 목적 화합물을 오일로서 수득한다. (4.30g, 수율 : 97.2%).
NMR(CDCl3)1.80 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40 (2H, s), 4.68 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.04 (1H, s), 5.14 (1H, br s), 6.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz).
[참고예 77]
4-(4-메톡시페닐아미노)-3,5,6-트리메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀
참고예 74와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오일로서 수득한다. (수율 : 98.2%).
(CDCl3)1.80 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.69 (1H, s), 4.85~5.05 (3H, m), 6.38 (2H, d, J=8.8Hz), 6.73 (2H, d, J=8.8Hz).
[참고예 78]
3,5,6-트리메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-4-페닐-아미노페놀
티타늄 테트라클로라이드(2.58ml, 23.4 mmol)을 1,2-디클로로에탄(40ml)내의 피리딘(7.60ml, 93.6mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 환류하에 30분간 아르곤 대기하에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 1,2-디클로로에탄 (5ml), 3,5,6-트리메틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)-1,4-벤조퀴논(2.40g, 11.7 mmol) 및 아닐린(3.35ml, 35.1 mmol)의 용액을 거기에 첨가하고 혼합물을 90에서 2시간 동안 아르곤 대기내에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 세라이트를 통해 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 98 : 2)에 의해 정제한다. 결과 화합물을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시키고 용액에 물(30ml)내의 나트륨 히드로술피트(12g, 69 mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 유기 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 유기상과 합하고 혼합물을 물로 세척하고 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트, 95 : 5)에 의해 정제하여 오일로서 원하는 화합물을 수득한다. (1.41g, 수율 : 42.8%).
NMR(CDCl3)1.80 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.41 (2H, s), 4.69 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.03 (1H, s), 5.11 (1H, br s), 6.42 (2H, d, J=7.4Hz), 6.68 (1H, t, J=7.4Hz), 7.13 (2H, t, J=7.4Hz).
실험 1
생쥐에서 FeCl2의 척수 협막내 주사에 의해 유도된 행동 변화에 대한 약제 효과
수컷 Slc : ICR 생쥐(생후 5주)(1군에 10마리)를 사용한다. 50mM FeCl2를 함유하는 암수(5/ 생쥐)를 6번째 요추와 1번째 천골사이의 치망막하강에 주사하고 다음과 같이 평가분석한다.
상기 3개 반응 변화중 적어도 1개 반응 변화가 관찰됨.
상기 평가분석에 의거하여 저해율을 계산한다. 염화제일철을 주사하기 30분전에 시험 화합물을 경구 투여한다.
하기 표 1는 100/의 화합물(1)을 경구투여하여 수득한 평균 점수 및 그의 저해율을 나타낸다.
상기 결과는 본 발명의 화합물이 염화제일철에 의한 지방과산화물 형성으로 유발된 중추신경계 장해 억제제 활성이 우수함을 명백히 나타낸다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 지방과산화물 형성 저해(산화방지)활성, 및 리폭시게나제 및 HHT 형성 저해 또는 억제활성을 가지며, 순환성, 염증성 및 알레르기성 질환의 예방 치료제로 유용하다.

Claims (28)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 :
    상기식 중에서 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각, (1) 수소원자; (2) C1~6아실; (3) C1~3알킬술포닐; (4) 페닐술포닐; (5) C1~5알콕시카르보닐; (6)히드록실, C1~3알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 메르캅토, C1~3알킬티오, C1~3알킬술포닐, C1~3알킬술피닐, 아르알킬티오, 아르알킬술포닐, 아르알킬술피닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 아미노, 하나 또는 두 개의 C1~3알킬, 아르알킬 및 아릴로 치환되는 일-또는 이-치환된 아미노, 할로겐, 에스테르화 카르복실, C2~3아실, C2~3아실옥시, C2~3아실아미드, C2~5알콕시카르보닐아미노, 시클릭아미노, 카르복실 및 카르바모일로 구성되는 군에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1~6알킬, C2~6알케닐 또는 C2~6알키닐; 또는(7) 아미노, 모노 또는 디-C1~3알킬아미노, 할로겐, 니트로, 술포, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1~5알킬, C1~3알콕시, C2~5아실 및 C1~3알킬메르캅토로 구성되는 군에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이고; R3내지 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 (1)카르복실산에서 유도되는 C2~5아실기에 의해 아실화될 수 있는 히드록실기; (2) C1~6알킬, C2~6알케닐 및 C2~6알키닐로 구성되는 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 아미노기; (3) 아미노, 모노-또는 디-C1~3알킬아미노, 할로겐, 히드록실, C1~3알킬 또는 C1~3알킬메르캅토로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1~6알콕시; (4) C1~6알킬; (5) C2~6알케닐; 또는 (6) C2~6알키닐이거나, 또는 이들중 2개는 C1~3알킬, C1~3알콕시 또는 히드록실로 치환되거나 비치환될 수 있는 5-또는 6-원 카르보시클릭기를 형성하며, 상기 C1~6알킬, C2~6알케닐 또는 C2~6알키닐은 히드록실, C1~6알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 메르캅토, C1~3알킬티오, C1~3알킬술포닐, C1~3알킬술피닐, 아르알킬티오, 아르알킬술포닐, 아르알킬술피닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 아미노, 하나 또는 두 개의 C1~3알킬, 아르알킬 및 아릴로 치환되는 일-또는 이-치환된 아미노, 할로겐, 에스테르화 카르복실, C2~3아실, C2~3아실옥시, C2~3아실아미드, C2~5알콕시카르보닐아미노, 시클릭아미노, 카르복실 및 카르바모일로 구성되는 군에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며; R6및 R7은 동일하거나 상이하며, (1) 히드록실, (2) C1~3알콕시 또는 2-(디메틸아미노)에톡시, (3) 아랄킬옥시, (4) 아릴옥시, (5) 메르캅토, (6) C1~3알킬티오, (2-히드록시에틸)티오 또는 (2-카르복시에틸)티오, (7) C1~3알킬술포닐, (8) C1~3알킬술피닐, (9) 아랄킬티오, (10) 아랄킬술포닐, (11) 아랄킬술피닐, (12) 아릴티오, (4-풀루오로페닐)티오, (4-히드록시페닐)티오, (1-메틸-2-이미다졸릴)티오, (2-벤조티아졸릴)티오 또는 (4-피리딜)티오, (13) 아릴술포닐, (14) 아릴술피닐, (15) 아미노, (16) C1~3알킬, 아랄킬, 아릴, 2-피페리디노에틸 또는 3-피리딜메틸중의 1 또는 2개로 치환된 일-또는 이-치환 아미노, (17) 할로겐, (18) 에스테르화 카르복시, (19) C2~3아실, (20) C2~3아실옥시, (21) C2~3아실아미드, (22) C2~5알콕시카르보닐아미노, (23) 치환 아미노기, (24) 카르복실, (25) 카르바모일, 및 (26) 치환기로서 아미노, 탄소수 1-3의 저급알킬로 치환된 모노 또는 디알킬아미노, 할로겐, 니트로, 술포, 시아노, 히드록시, 카르복시, 탄소수 1-5의 저급알킬, 탄소수 1-3의 저급알콕시, 탄소수 2-5의 아실 또는 탄소수 1-3의 저급알킬 메르캅토중의 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 지방족 탄화수소기로서, 이들중 하나 이상은-위치에 메틸렌기를 가지고; R8및 R9은 동일하거나 상이하며, (1) 수소원자; (2) 히드록실, C1~3알콕시 아르알킬옥시, 아릴옥시, 메르캅토, C1~3알킬티오, C1~3알킬술포닐, C1~3알킬술피닐, 아르알킬티오, 아르알킬술포닐, 아르알킬술피닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 아미노, 하나 또는 두 개의 C1~3알킬, 아르알킬 및 아릴로 치환되는 일-또는 이-치환된 아미노, 할로겐, 에스테르화 카르복실, C2~3아실, C2~3아실옥시, C2~3아실아미드, C2~5알콕시카르보닐아미노, 시클릭아미노, 카르복실, 카르바모일, 및 페닐(이것은 아미노, 모노 또는 디-C1~3알킬아미노, 할로겐, 니트로, 술포, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1~5알킬, C1~5알콕시, C2~5아실 및 C1~3알킬메르캅토로 구성되는 군에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있음) 로 구성되는 군에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1~6알킬, C2~6알케닐 또는 C2~6알키닐; 또는 (3) 아미노, 모노-또는 디-C1~3알킬아미노, 할로겐, 니트로, 술포, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1~5알킬, C1~3알콕시, C2~5아실 및 C1~3알킬메르캅토로 구성되는 군에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이다]
  2. 제1항에 있어서, R1내지 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 페닐, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 수소 원자인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3및 R5가 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R6및 R7중 하나는 구조식 -CH2R' (식중, R'는 수소 원자이거나, 또는 -CH2기와 함께 제23항에서 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환될 수 있는 지방족 탄화수소기를 형성함)의 기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R6및 R7중 하나는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬이고, 다른 하나는 N, S 및 O로 구성되는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 기로 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 C1~6알킬 또는 아르알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R6및 R7중 하나는 메틸기이고, 다른 하나는 4-페닐피페리디노메틸기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R8및 R9중 하나는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬이고, 다른 하나는 수소, 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬, 또는 할로겐 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C1~6알킬로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R8및 R9가 수소 원자인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 NR1R2기가 코우마란 고리의 5-위치에 위치하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-페닐-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-3-(4-풀루오로페닐)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-3-(3-피리딜)-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(2-피페리디노에틸)-2,3-디히드로벤조푸란, 5-메틸아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란. 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-디메틸아미노메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-피롤리디노메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-메틸피페라지노)메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2-메톡시메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2-브로모메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2-페닐티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2-(4-플루오로페닐)티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2-(2-벤조티아졸릴)티오메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2-벤질티오메틸)-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란, 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-피리딜)티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란 또는 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-프로필티오메틸-2,3-디히드로벤조푸란인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 5-아미노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 5-아미노-2,4,6,7-테트라메틸-2-(4-페닐피페리디노)메틸-2,3-디히드로벤조푸란인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 5-아미노-2-브로모메틸-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조푸란인 화합물.
  15. 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 고리 폐쇄 반응시키고, 선택적으로는 상기 고리 폐쇄 반응의 생성물에 대하여 탈보호 반응, 아실화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 탄소쇄 연장 반응 또는 치환기 교환 반응을 각각 수행하거나, 또는 이들중 2개 이상을 조합한 반응을 수행하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법;
    상기 식중에서, 각각의 부호는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(식중, R'는 제23항에서 정의한 R6기에 상응하되,-메틸렌은 갖지 않으며, R7은 제23항에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 축합 반응시키고, 선택적으로는 상기 축합 반응의 생성물에 대하여 탈보호 반응, 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 각각 수행하거나, 또는 이들중 2개 이상을 조합한 반응을 수행하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    상기 식중에서, 각각의 부호는 제23항에서 정의한 바와 같다.
  17. 하기 일반식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 환원 반응시키고, 선택적으로는 상기 환원 반응의 생성물에 대하여 탈보호 반응, 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 각각 수행하거나, 또는 이들중 2개 이상을 조합한 반응을 수행하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    상기 식중에서, 각각의 부호는 제23항에서 정의한 바와 같다.
  18. 하기 일반식 (V)의 화합물 또는 그의 염을 환원 반응시키고, 선택적으로는 상기 환원 반응의 생성물에 대하여 탈보호 반응, 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 각각 수행하거나, 또는 이들중 2개 이상을 조합한 반응을 수행하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    상기 식중에서, X는 할로겐, HSO4또는 NO3이고, 다른 부호는 제23항에서 정의한 바와 같다.
  19. 4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠.
  20. 4-포르밀아미노-2,3,5-트리메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)페놀.
  21. 제1항에 의한 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 유효량, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 지방 과산화물 형성 저해용 제약학적 조성물.
  22. 제1항에 의한 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 유효량, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 중추 신경계의 손상에 의해 야기되는 기능성 질병 개선용 제약학적 조성물.
  23. 제1항에 의한 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 유효량, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 두개 손상 또는 척추 손상 개선용 제약학적 조성물.
  24. 제1항에 의한 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 유효량, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 기억 장해 또는 감정 혼란 개선용 제약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 기억 장해 또는 감정 혼란은 신경 세포 괴사에 수반되는 제약학적 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 기억 장해 또는 감정 혼란은 저산소증, 뇌의 병변, 뇌출혈, 뇌경색증 또는 뇌혈전증에 수반되는 제약학적 조성물.
  27. 제1항에 의한 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 유효량, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 심장 또는 뇌의 순환계 개선용 제약학적 조성물.
  28. 제1항에 의한 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 유효량, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 뇌부종 개선용 제약학적 조성물.
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