JP2855340B2 - ２―置換クマラン誘導体 - Google Patents
２―置換クマラン誘導体Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２−置換クマラン誘導体に関する。
従来の技術 クマラン誘導体については既に幾つかの化合物が合成
されている〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）105,5950（1983）；
同誌，107,7053（1985）〕が、その薬理作用については
いまだほとんど検討されていない。
されている〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）105,5950（1983）；
同誌，107,7053（1985）〕が、その薬理作用については
いまだほとんど検討されていない。
発明が解決しようとする課題 本発明者らは、クマラン誘導体を種々合成し、それら
に、ロイコトリエン類，リポキシン類の生合成に関与す
る５−リポキシゲナーゼの阻害作用及び12−リポキシゲ
ナーゼの阻害作用を見出し、鋭意研究を進めた結果本発
明を完成した。
に、ロイコトリエン類，リポキシン類の生合成に関与す
る５−リポキシゲナーゼの阻害作用及び12−リポキシゲ
ナーゼの阻害作用を見出し、鋭意研究を進めた結果本発
明を完成した。
課題を解決するための手段 本発明は、一般式 〔式中、R1は水素または低級アルキルを、R2はカルボキ
シ，シアノ，ハロゲン，アリールもしくは複素環基で置
換されたメチル基またはカルボキシ，アルコキシカルボ
ニル，シアノ，ハロゲン，アリールもしくは複素環基で
置換されていてもよいα位に低級アルキルを有しない炭
素数２ないし15の鎖状炭化水素残基を、R3は低級アルキ
ルを、R4は水素またはアシルを、R5およびR6はそれぞれ
低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、R5とR6と
でブタジエニレンを示す〕で表わされる化合物およびそ
の塩、ただし５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチル−２
−エチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン、５−ヒドロキ
シ−4,6,7−トリメチル−２−ｎ−プロピル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン、５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチ
ル−２−ｎ−トリデシル−2,3−ジヒトロベンゾフラン
および５−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチル−２−
（３′,7′,11′−トリメチル−ドデシル）−2,3−ジヒ
ドロベンゾフランを除く、を提供するものである。
シ，シアノ，ハロゲン，アリールもしくは複素環基で置
換されたメチル基またはカルボキシ，アルコキシカルボ
ニル，シアノ，ハロゲン，アリールもしくは複素環基で
置換されていてもよいα位に低級アルキルを有しない炭
素数２ないし15の鎖状炭化水素残基を、R3は低級アルキ
ルを、R4は水素またはアシルを、R5およびR6はそれぞれ
低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、R5とR6と
でブタジエニレンを示す〕で表わされる化合物およびそ
の塩、ただし５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチル−２
−エチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン、５−ヒドロキ
シ−4,6,7−トリメチル−２−ｎ−プロピル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン、５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチ
ル−２−ｎ−トリデシル−2,3−ジヒトロベンゾフラン
および５−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチル−２−
（３′,7′,11′−トリメチル−ドデシル）−2,3−ジヒ
ドロベンゾフランを除く、を提供するものである。
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物に関し、R1で表
わされる低級アルキルとして、メチル，エチル，プロピ
ル,i−プロピル，ブチル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブ
チル，アミル，ヘキシルなどC1-6アルキルが挙げられ、
とりわけC1-3アルキル（メチル，エチル，プロピル,i−
プロピルなど）が好ましい。
わされる低級アルキルとして、メチル，エチル，プロピ
ル,i−プロピル，ブチル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブ
チル，アミル，ヘキシルなどC1-6アルキルが挙げられ、
とりわけC1-3アルキル（メチル，エチル，プロピル,i−
プロピルなど）が好ましい。
R2で表わされる置換メチルの置換基としては、アリー
ル（フェニル,1−ナフチル,2−ナフチル，インダニル，
テトラリルなど），複素環基（２−チエニル,3−チエニ
ル,2−ピリジル,3−ピリジル,4−ピリジル,1−イミダゾ
リル,5−チアゾリル，モルホリノ，チオモルホリノな
ど），ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），カル
ボキシル，シアノなどが挙げられる。さらに、アリール
および複素環基では、環状の任意の位置に１または２以
上の置換基を有していてもよく、該置換基として、例え
ば無置換のC1-20アルキル（例、メチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル，ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデ
シル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキ
サデシル，ヘプタデシル，オクタデシル，ノナデシル，
エイコシルなど）、水酸基，カルボキシル，C2-5アルコ
キシカルボニル，ピペラジル，フェニルチオなどで置換
されていてもよい低級（C1-6）アルキル、カルボキシル
あるいはアルコキシカルボニル（例えば、C2-5であるメ
トキシカルボニル，エトキシカルボニルなど）などで置
換されていてもよいC2-4アリル（ビニルなど）、水酸
基、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素など）、ニトロ、ホ
ルミル、C1-3アルコキシ（メトキシなど）、カルボキシ
ル、トリフルオロメチル、ジ−C1-3アルキルアミノ、C
5-7シクロアルキル、C1-3アルキルチオなどが挙げられ
る。
ル（フェニル,1−ナフチル,2−ナフチル，インダニル，
テトラリルなど），複素環基（２−チエニル,3−チエニ
ル,2−ピリジル,3−ピリジル,4−ピリジル,1−イミダゾ
リル,5−チアゾリル，モルホリノ，チオモルホリノな
ど），ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），カル
ボキシル，シアノなどが挙げられる。さらに、アリール
および複素環基では、環状の任意の位置に１または２以
上の置換基を有していてもよく、該置換基として、例え
ば無置換のC1-20アルキル（例、メチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル，ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデ
シル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキ
サデシル，ヘプタデシル，オクタデシル，ノナデシル，
エイコシルなど）、水酸基，カルボキシル，C2-5アルコ
キシカルボニル，ピペラジル，フェニルチオなどで置換
されていてもよい低級（C1-6）アルキル、カルボキシル
あるいはアルコキシカルボニル（例えば、C2-5であるメ
トキシカルボニル，エトキシカルボニルなど）などで置
換されていてもよいC2-4アリル（ビニルなど）、水酸
基、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素など）、ニトロ、ホ
ルミル、C1-3アルコキシ（メトキシなど）、カルボキシ
ル、トリフルオロメチル、ジ−C1-3アルキルアミノ、C
5-7シクロアルキル、C1-3アルキルチオなどが挙げられ
る。
R2で表わされるα位に低級アルキルを有してない炭素
数２ないし15の鎖状炭化水素残基としては、アルキル，
アルケニル，アルキニルなどの直鎖状もしくは分枝状で
あるC2-15の鎖状脂肪族炭化水素基が挙げられ、アルケ
ニルの場合、その二重結合は通常１〜５でこれらの二重
結合は、共役していてもよい。また、アルキニルの場
合、その三重結合は１〜５である。
数２ないし15の鎖状炭化水素残基としては、アルキル，
アルケニル，アルキニルなどの直鎖状もしくは分枝状で
あるC2-15の鎖状脂肪族炭化水素基が挙げられ、アルケ
ニルの場合、その二重結合は通常１〜５でこれらの二重
結合は、共役していてもよい。また、アルキニルの場
合、その三重結合は１〜５である。
上記鎖状炭化水素残基として炭素数２ないし６のもの
が好ましく、例えばエチル，プロピル,i−プロピル，ブ
チル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシル,1−プロペニル,2−ブテニル,1,3−ブタジエニ
ル,2−ペンテニル，ビニル,2−プロヘニル，イソプロペ
ニル，エチニル,2−プロピニル,2−ペンテン−４−イニ
ルなどが挙げられる。
が好ましく、例えばエチル，プロピル,i−プロピル，ブ
チル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシル,1−プロペニル,2−ブテニル,1,3−ブタジエニ
ル,2−ペンテニル，ビニル,2−プロヘニル，イソプロペ
ニル，エチニル,2−プロピニル,2−ペンテン−４−イニ
ルなどが挙げられる。
R2で表わされるC2-15の鎖状炭化水素残基の置換基に
関し、アルコキシカルボニルとしてはC2-5アルコキシカ
ルボニル（メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル,i−プロポキシカルボニルなど）
が好ましく、ハロゲンとしては、フッ素，臭素，塩素，
ヨウ素が挙げられる。また、アリールおよび複素環基と
しては、それぞれ上記と同様のものが挙げられ、これら
がさらに置換基を有する場合も、その置換基として上記
したものと同様なものが挙げられる。
関し、アルコキシカルボニルとしてはC2-5アルコキシカ
ルボニル（メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル,i−プロポキシカルボニルなど）
が好ましく、ハロゲンとしては、フッ素，臭素，塩素，
ヨウ素が挙げられる。また、アリールおよび複素環基と
しては、それぞれ上記と同様のものが挙げられ、これら
がさらに置換基を有する場合も、その置換基として上記
したものと同様なものが挙げられる。
R3で表わされる低級アルキルとしては、メチル，エチ
ル，プロピル,i−プロピル，ブチル,i−ブチル,sec−ブ
チル,t−ブチル，アミル，ヘキシルなどC1-6アルキルが
挙げられ、とりわけC1-3アルキル（メチル，エチル，プ
ロピル,i−プロピルなど）が好ましい。
ル，プロピル,i−プロピル，ブチル,i−ブチル,sec−ブ
チル,t−ブチル，アミル，ヘキシルなどC1-6アルキルが
挙げられ、とりわけC1-3アルキル（メチル，エチル，プ
ロピル,i−プロピルなど）が好ましい。
R4で示されるアシルとして、カルボン酸アシル，スル
ホン酸アシル，リン酸アシルなどが挙げられ、炭素数１
〜６の置換基（メチル，エチル，プロピル，フェニルな
ど）を有するものが好ましい。とりわけホルミル，アセ
チル，プロピオニル，イソブチリル，デカノイル，シク
ロペンチルもしくはシクロヘキシルカルボニルなど鎖状
（C1-10）もしくは環状（C3-10）アルカノイル，ベンゾ
イル,4級化されていてもよいニコチノイル，コハク酸半
アシルなどが好ましい。
ホン酸アシル，リン酸アシルなどが挙げられ、炭素数１
〜６の置換基（メチル，エチル，プロピル，フェニルな
ど）を有するものが好ましい。とりわけホルミル，アセ
チル，プロピオニル，イソブチリル，デカノイル，シク
ロペンチルもしくはシクロヘキシルカルボニルなど鎖状
（C1-10）もしくは環状（C3-10）アルカノイル，ベンゾ
イル,4級化されていてもよいニコチノイル，コハク酸半
アシルなどが好ましい。
R5およびR6で表わされる低級アルキルとして、例えば
それぞれメチル，エチル，プロピル,i−プロピル，ブチ
ル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブチル，アミル，ヘキシ
ルなどC1-6アルキルが挙げられ、とりわけC1-3アルキル
（メチル，エチル，プロピル,i−プロピルなど）が好ま
しい。これらの低級アルキルは置換基を有していてもよ
く、該置換基として水酸基，ハロゲン（フッ素，臭素，
塩素，ヨウ素など），ニトロ，トリフルオロメチル，カ
ルボキシル，C2-5アルコキシカルボニル（メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニルなど）,3−ピリジル,1−イ
ミダゾリル,5−チアゾリルなどが挙げられる。またR5お
よびR6で表わされる低級アルコキシとして、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ,i−プロポキシなどのC1-3アルコ
キシが挙げられる。
それぞれメチル，エチル，プロピル,i−プロピル，ブチ
ル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブチル，アミル，ヘキシ
ルなどC1-6アルキルが挙げられ、とりわけC1-3アルキル
（メチル，エチル，プロピル,i−プロピルなど）が好ま
しい。これらの低級アルキルは置換基を有していてもよ
く、該置換基として水酸基，ハロゲン（フッ素，臭素，
塩素，ヨウ素など），ニトロ，トリフルオロメチル，カ
ルボキシル，C2-5アルコキシカルボニル（メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニルなど）,3−ピリジル,1−イ
ミダゾリル,5−チアゾリルなどが挙げられる。またR5お
よびR6で表わされる低級アルコキシとして、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ,i−プロポキシなどのC1-3アルコ
キシが挙げられる。
R5およびR6とでブタジエニレンのときはナフタレン環
を形成し、形成されたベンゼン環上の置換基として、１
〜３の低級（C1-3）アルキル，低級（C1-3）アルコキシ
（メトキシ，エトキシ，プロポキシなど），水酸基，ニ
トロ，ハロゲンなどが挙げられる。
を形成し、形成されたベンゼン環上の置換基として、１
〜３の低級（C1-3）アルキル，低級（C1-3）アルコキシ
（メトキシ，エトキシ，プロポキシなど），水酸基，ニ
トロ，ハロゲンなどが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、その有する置換基の種類により塩を
形成していてもよく、例えば有機酸（例、酢酸，プロピ
オン酸，シュウ酸，マレイン酸など）もしくは無機酸
（塩酸，硫酸，リン酸など）などの酸との塩や、アルカ
リ金属（カリウム，ナトリウムなど），アルカリ土類金
属（カルシウム，マグネシウムなど），アンモニアなど
の塩基との塩などが挙げられ、とりわけ生理学的に許容
される塩が好ましい。
形成していてもよく、例えば有機酸（例、酢酸，プロピ
オン酸，シュウ酸，マレイン酸など）もしくは無機酸
（塩酸，硫酸，リン酸など）などの酸との塩や、アルカ
リ金属（カリウム，ナトリウムなど），アルカリ土類金
属（カルシウム，マグネシウムなど），アンモニアなど
の塩基との塩などが挙げられ、とりわけ生理学的に許容
される塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、例えば一般式 〔式中、R1、R3、R5およびR6は前記と同意義を、Ｚは水
素または水素基の保護基を示す〕で表わされる化合物を
ハロゲン分子と塩基の存在下反応させて閉環して製造す
るか、または塩基の存在下過酸で処理して閉環した後、
酸化剤と反応して得られる化合物を一般式 (C6H5)3Ｐ −Ｒ２′Ｘ （III） 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ２′はR2よりも１つの炭素
原子の少ない鎖状炭化水素基を示す〕で表される化合物
とを付加−脱離して製造し、所望によりそれぞれ脱保護
反応，アシル化反応，水素添加反応または（および）置
換基交換反応に付すことにより合成することができる。
素または水素基の保護基を示す〕で表わされる化合物を
ハロゲン分子と塩基の存在下反応させて閉環して製造す
るか、または塩基の存在下過酸で処理して閉環した後、
酸化剤と反応して得られる化合物を一般式 (C6H5)3Ｐ −Ｒ２′Ｘ （III） 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ２′はR2よりも１つの炭素
原子の少ない鎖状炭化水素基を示す〕で表される化合物
とを付加−脱離して製造し、所望によりそれぞれ脱保護
反応，アシル化反応，水素添加反応または（および）置
換基交換反応に付すことにより合成することができる。
なおＺとしての水酸基の保護基として、アセチル，プ
ロピオニルなどC2-4アルカノイルが挙げられる。
ロピオニルなどC2-4アルカノイルが挙げられる。
ハロゲンによる閉環反応は、ハロゲン化炭素（クロロ
ホルム，塩化メチレンなど）または酢酸などの有機溶媒
中、臭素などを−５℃〜80℃で反応させることにより行
う。
ホルム，塩化メチレンなど）または酢酸などの有機溶媒
中、臭素などを−５℃〜80℃で反応させることにより行
う。
また、シアノ化反応は、通常ジメチルスルホキシド，
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、シアン化ナトリウ
ム，シアン化カリウムなどを、反応温度60〜100℃で１
〜24時間作用させることにより行うことができる。この
場合、反応系中に存在する少量の水により保護基が加水
分解され、一挙に５−ヒドロキシ体が得られることもあ
る。
ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、シアン化ナトリウ
ム，シアン化カリウムなどを、反応温度60〜100℃で１
〜24時間作用させることにより行うことができる。この
場合、反応系中に存在する少量の水により保護基が加水
分解され、一挙に５−ヒドロキシ体が得られることもあ
る。
過酸による閉環反応は、ｍ−クロロ過安息香酸などの
過酸を用い、塩化メチレンなどの有機溶媒中トリエチル
アミンなどの塩基の存在下、−10℃〜500℃で行う。ま
た、酸化反応は、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリ
ルより得られる酸化剤，三酸化クロムなどの酸化剤を用
いて、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在
下、塩化メチレン，アセトンなどの有機溶媒中、−78℃
〜25℃で反応を行う。
過酸を用い、塩化メチレンなどの有機溶媒中トリエチル
アミンなどの塩基の存在下、−10℃〜500℃で行う。ま
た、酸化反応は、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリ
ルより得られる酸化剤，三酸化クロムなどの酸化剤を用
いて、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在
下、塩化メチレン，アセトンなどの有機溶媒中、−78℃
〜25℃で反応を行う。
付加−脱離反応（ビッティッヒ反応）を行う場合は、
塩基として水素化ナトリウム，水酸化ナトリウム，ナト
リウムアルコラート,n−ブチルリチウム，リチウムジイ
ソプロピルアミドなどを用い、ジメチルホルムアミド，
テトラヒドロフラン，ジメトキシエタンなどの溶媒中で
行い、反応温度は−78℃〜80℃で、反応時間は約0.5か
ら24時間である。
塩基として水素化ナトリウム，水酸化ナトリウム，ナト
リウムアルコラート,n−ブチルリチウム，リチウムジイ
ソプロピルアミドなどを用い、ジメチルホルムアミド，
テトラヒドロフラン，ジメトキシエタンなどの溶媒中で
行い、反応温度は−78℃〜80℃で、反応時間は約0.5か
ら24時間である。
また、二重結合を水素添加する場合には、パラジウム
カーボンなどの触媒を用い、常法に従って目的化合物を
得ることができる。
カーボンなどの触媒を用い、常法に従って目的化合物を
得ることができる。
水酸基の保護基の脱離（加水分解）は、通常のエステ
ル加水分解条件で行うことができるが、生成物が塩基性
条件下で酸素に対して不安定な場合には、アルゴン雰囲
気下で反応を行うことにより、良好な収率で目的の加水
分解物を得ることができる。
ル加水分解条件で行うことができるが、生成物が塩基性
条件下で酸素に対して不安定な場合には、アルゴン雰囲
気下で反応を行うことにより、良好な収率で目的の加水
分解物を得ることができる。
アシル化は、所望のアシル化剤（酸無水物，酸ハロゲ
ン化物など）を、必要により塩基触媒（水素化ナトリウ
ム，炭酸カリウム，ピリジン，トリエチルアミンなどが
好ましい）あるいは酸触媒（硫酸，塩化水素など）の存
在下、有機溶媒（例、ジメチルホルムアミド，アセト
ン，テトラヒドロフラン）中反応させて行う。反応温度
は約−10から100℃、反応時間は約10分から15時間であ
る。
ン化物など）を、必要により塩基触媒（水素化ナトリウ
ム，炭酸カリウム，ピリジン，トリエチルアミンなどが
好ましい）あるいは酸触媒（硫酸，塩化水素など）の存
在下、有機溶媒（例、ジメチルホルムアミド，アセト
ン，テトラヒドロフラン）中反応させて行う。反応温度
は約−10から100℃、反応時間は約10分から15時間であ
る。
かくして得られる化合物（Ｉ）は、通常の分離・精製
手段（抽出，クロマトグラフィー，再結晶など）により
単離することができる。
手段（抽出，クロマトグラフィー，再結晶など）により
単離することができる。
なお，化合物（Ｉ）がジアステレオマーとして存在す
る場合は、所望により上記分離・精製手段によりそれぞ
れを単離することができる。
る場合は、所望により上記分離・精製手段によりそれぞ
れを単離することができる。
また、化合物（Ｉ）が光学活性体である場合は、通常
の光学分割手段により、ｄ体,l体に分離することができ
る。
の光学分割手段により、ｄ体,l体に分離することができ
る。
原料化合物（II）は、例えば下記の方法によって合成
することができる。すなわちヒドロキノンのモノアセテ
ート体（IV）を、塩基の存在下アリールハロゲンと反応
させアリルエーテル体（Ｖ）に導 き、（Ｖ）をクライゼン転位により（II）に導くことが
できる。
することができる。すなわちヒドロキノンのモノアセテ
ート体（IV）を、塩基の存在下アリールハロゲンと反応
させアリルエーテル体（Ｖ）に導 き、（Ｖ）をクライゼン転位により（II）に導くことが
できる。
本発明の化合物（Ｉ）は、５−リポキシゲナーゼ系代
謝産物（ロイコトリエン類,5−ヒドロペルオキシエイコ
サテトラエン酸（HPETE）,5−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸（HETE），リポキシン類，ロイコトキシン類な
ど）及び12−リポキシゲナーゼ系代謝産物（12−HPETE,
12−HETEなど）の生成抑制作用を有しており、従って、
循環器系改善剤，抗アレルギー剤，中枢系薬剤などとし
て有利に用いることができる。
謝産物（ロイコトリエン類,5−ヒドロペルオキシエイコ
サテトラエン酸（HPETE）,5−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸（HETE），リポキシン類，ロイコトキシン類な
ど）及び12−リポキシゲナーゼ系代謝産物（12−HPETE,
12−HETEなど）の生成抑制作用を有しており、従って、
循環器系改善剤，抗アレルギー剤，中枢系薬剤などとし
て有利に用いることができる。
化合物（Ｉ）は、そのままもしくは自体公知の薬学的
に許容される担体，賦形剤などと割合した医薬組成物
（例、錠剤，カプセル剤，液剤，注射剤，坐剤）として
経口的もしくは非経口的に哺乳動物（ラット，ウマ，ウ
シ，サル，ヒトなど）に安全に投与することができる。
投与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異
なるが、例えば、成人の循環器系疾患の患者に対して経
口投与するときは、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg
/kg体重程度、好ましくは0.2mg/kg〜10mg/kg体重程度を
１日１〜３回程度投与するのが好都合である。
に許容される担体，賦形剤などと割合した医薬組成物
（例、錠剤，カプセル剤，液剤，注射剤，坐剤）として
経口的もしくは非経口的に哺乳動物（ラット，ウマ，ウ
シ，サル，ヒトなど）に安全に投与することができる。
投与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異
なるが、例えば、成人の循環器系疾患の患者に対して経
口投与するときは、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg
/kg体重程度、好ましくは0.2mg/kg〜10mg/kg体重程度を
１日１〜３回程度投与するのが好都合である。
作用 実施例1 5−リポキシゲナーゼ阻害作用 RBL−１細胞（rat basophilic leukemiacells）107個
をMCM（mast cell medium）0.5mlに懸濁し、これにあら
かじめ調整した被検液［MCM0.5ml,アラキドン酸50μg,
カルシウムイオノホアＡ−23187 10μs,被験化合物（最
終濃度が10μM,1μM,0.1μM,0.01μＭからなる）］を加
え、37℃で20分間反応を行った。反応後エタノール4ml
を加えよくふりまぜたのち、室温で10分間放置した。つ
いで遠心機（2000回転／分）に10分間かけ、上澄液を分
離した。この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液に60％
含水メタノール溶液0.5mlを加えた。この溶液を100μｌ
とり、高速液体クロマトグラフィーに付し、５−HETE
（５−hydroxyeicosatetraenoic acid）の定量を行っ
た。５−HETEは237nmの吸収を紫外線吸収モニターで測
定した。５−HETEの生成抑制率（IE）は（１−b/a）×1
00で表わされる。式中ａは化合物（Ｉ）を含まないとき
のピーク高またはピーク面積値を、ｂは化合物（Ｉ）を
含んでいるときのピーク高またはピーク面積値を表わ
す。結果は第１表に示すとおり、５−HETEの強い生成抑
制作用を示した。
をMCM（mast cell medium）0.5mlに懸濁し、これにあら
かじめ調整した被検液［MCM0.5ml,アラキドン酸50μg,
カルシウムイオノホアＡ−23187 10μs,被験化合物（最
終濃度が10μM,1μM,0.1μM,0.01μＭからなる）］を加
え、37℃で20分間反応を行った。反応後エタノール4ml
を加えよくふりまぜたのち、室温で10分間放置した。つ
いで遠心機（2000回転／分）に10分間かけ、上澄液を分
離した。この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液に60％
含水メタノール溶液0.5mlを加えた。この溶液を100μｌ
とり、高速液体クロマトグラフィーに付し、５−HETE
（５−hydroxyeicosatetraenoic acid）の定量を行っ
た。５−HETEは237nmの吸収を紫外線吸収モニターで測
定した。５−HETEの生成抑制率（IE）は（１−b/a）×1
00で表わされる。式中ａは化合物（Ｉ）を含まないとき
のピーク高またはピーク面積値を、ｂは化合物（Ｉ）を
含んでいるときのピーク高またはピーク面積値を表わ
す。結果は第１表に示すとおり、５−HETEの強い生成抑
制作用を示した。
実験例２ 麻酔下、wister ratの下降大動脈より、クエン酸10％
相当量とともに10mlを採血した。常法によりPRP及びPPP
を調製し、両者を混ぜて血小板数が109個/mlとなるよう
にした。あらかじめ調製した被験液（被験化合物の最終
濃度100μM,10μM,1μM,0.1μＭからなる）2.5μｌに血
小板液0.225mlを加え、５分間37℃に加温した後、アラ
キドン酸溶液（50μg/ml）25μｌを加え、直ちに振り混
ぜた。37℃で15分間反応し、エタノール1mlを加えて反
応を停止し、遠心機（2000回転／分）に５分間かけた。
上澄液1mlをとり、水1mlと混ぜて、この溶液100μｌを
とり、高速液体クロマトグラフィーに付し、12−HETEの
定量を行った。検出は240nmで行った。抑制率の計算は
５−HETEの時と同様に行った。結果を第２表に示した。
相当量とともに10mlを採血した。常法によりPRP及びPPP
を調製し、両者を混ぜて血小板数が109個/mlとなるよう
にした。あらかじめ調製した被験液（被験化合物の最終
濃度100μM,10μM,1μM,0.1μＭからなる）2.5μｌに血
小板液0.225mlを加え、５分間37℃に加温した後、アラ
キドン酸溶液（50μg/ml）25μｌを加え、直ちに振り混
ぜた。37℃で15分間反応し、エタノール1mlを加えて反
応を停止し、遠心機（2000回転／分）に５分間かけた。
上澄液1mlをとり、水1mlと混ぜて、この溶液100μｌを
とり、高速液体クロマトグラフィーに付し、12−HETEの
定量を行った。検出は240nmで行った。抑制率の計算は
５−HETEの時と同様に行った。結果を第２表に示した。
実施例 以下に本発明化合物の参考例，実施例および製剤例に
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
参考例１ ４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノール20g
（103mmol），塩化メタリル10g（110.4mmol）のジメチ
ルホルムアミド160ml溶液に、炭酸カリウム15.2g（110m
mol）を加え、アルゴン雰囲気下80℃で３時間かき混ぜ
た。冷後、反応液を希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液は水洗乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキ
サンから結晶化させると目的とする４−アセトキシ−2,
3,5−トリメチルフェニル２−メチルプロペニルエーテ
ル18.5g（収率72.4％）が得られた。融点44−45℃。
（103mmol），塩化メタリル10g（110.4mmol）のジメチ
ルホルムアミド160ml溶液に、炭酸カリウム15.2g（110m
mol）を加え、アルゴン雰囲気下80℃で３時間かき混ぜ
た。冷後、反応液を希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液は水洗乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキ
サンから結晶化させると目的とする４−アセトキシ−2,
3,5−トリメチルフェニル２−メチルプロペニルエーテ
ル18.5g（収率72.4％）が得られた。融点44−45℃。
同様にして４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェ
ニル アリルエーテルを合成した。（収率76.7％，融点
40−41℃） 参考例２ ４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェニル ２−
メチルプロペニルエーテル16.2g（6.5mmol）をN,N−ジ
エチルアニリン100mlに溶かし、200℃に２時間加熱し
た。冷後、反応液をイソプロピルエーテルで希釈し、2N
−塩酸で洗ってN,N−ジエチルアニリンを除き、次いで
飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶
化させて目的とする４−アセトキシ−２−（２−メチル
−２−プロペニル）−3,5,6−トリメチルフェノール14.
9g（収率91.7％）が得られた。融点109−110℃。
ニル アリルエーテルを合成した。（収率76.7％，融点
40−41℃） 参考例２ ４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェニル ２−
メチルプロペニルエーテル16.2g（6.5mmol）をN,N−ジ
エチルアニリン100mlに溶かし、200℃に２時間加熱し
た。冷後、反応液をイソプロピルエーテルで希釈し、2N
−塩酸で洗ってN,N−ジエチルアニリンを除き、次いで
飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶
化させて目的とする４−アセトキシ−２−（２−メチル
−２−プロペニル）−3,5,6−トリメチルフェノール14.
9g（収率91.7％）が得られた。融点109−110℃。
同様にして４−アセトキシ−２−アリル−3,4,6−ト
リメチルフェノールを合成した。（収率94.6％，融点11
7−118℃） 参考例３ ４−アセトキシ−２−（２−メチル−２−プロペニ
ル）−3,5,6−トリメチルフェノール30g（40.3mmol）を
塩化メチレン100mlに溶かし、０℃でｍ−クロロ過安息
香酸16.7g（67.8mmol）を少しづつ加えた。反応液を１
時間かき混ぜた後、トリエチルアミン30mlを加えさらに
１時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
で洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソプロピル
エーテル−ヘキサンから結晶化させ、目的とする５−ア
セトキシ−２−ヒドロキシメチル−2,4,6,7−テトラメ
チル−2,3−ジヒドロベンゾフラン9.3g（収率87.4％，
融点98−99℃）を得た。
リメチルフェノールを合成した。（収率94.6％，融点11
7−118℃） 参考例３ ４−アセトキシ−２−（２−メチル−２−プロペニ
ル）−3,5,6−トリメチルフェノール30g（40.3mmol）を
塩化メチレン100mlに溶かし、０℃でｍ−クロロ過安息
香酸16.7g（67.8mmol）を少しづつ加えた。反応液を１
時間かき混ぜた後、トリエチルアミン30mlを加えさらに
１時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
で洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソプロピル
エーテル−ヘキサンから結晶化させ、目的とする５−ア
セトキシ−２−ヒドロキシメチル−2,4,6,7−テトラメ
チル−2,3−ジヒドロベンゾフラン9.3g（収率87.4％，
融点98−99℃）を得た。
参考例４ 塩化オキサリル2mlの塩化メチレン50ml溶液にジメチ
ルスルホキシド4mlを−60℃で滴下し、10分間かき混ぜ
た後、５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−2,4,6,
7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン5.0g（19
mmol）の塩化メチレン10ml溶液を滴下した。反応液を15
分間かき混ぜた後、トリエチルアミン15mlを加え、さら
に10分間かき混ぜた。反応液を水で洗い、乾燥後溶媒を
留去し、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結
晶化させ目的とする５−アセトキシ−２−ホルミル−2,
4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン4.8g
（収率96.7％）を得た。融点78−79℃ 実施例１ ４−アセトキシ−２−アリル−3,5,6−トリメチルフ
ェノール2.0g（8.5mmol）のクロロホルム（15ml）溶液
に、かき混ぜながら臭素1.36g（8.5mmol）を滴下した。
滴下終了後、トリエチルアミン0.3mlを加え２時間加熱
還流した。冷後反応液を水洗し、乾燥後濃縮し、残渣を
ヘキサンから結晶化させ、５−アセトキシ−２−ブロモ
メチル−4,6,7−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン（化合物14）2.5g（収率93.2％）を得た。
ルスルホキシド4mlを−60℃で滴下し、10分間かき混ぜ
た後、５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−2,4,6,
7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン5.0g（19
mmol）の塩化メチレン10ml溶液を滴下した。反応液を15
分間かき混ぜた後、トリエチルアミン15mlを加え、さら
に10分間かき混ぜた。反応液を水で洗い、乾燥後溶媒を
留去し、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結
晶化させ目的とする５−アセトキシ−２−ホルミル−2,
4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン4.8g
（収率96.7％）を得た。融点78−79℃ 実施例１ ４−アセトキシ−２−アリル−3,5,6−トリメチルフ
ェノール2.0g（8.5mmol）のクロロホルム（15ml）溶液
に、かき混ぜながら臭素1.36g（8.5mmol）を滴下した。
滴下終了後、トリエチルアミン0.3mlを加え２時間加熱
還流した。冷後反応液を水洗し、乾燥後濃縮し、残渣を
ヘキサンから結晶化させ、５−アセトキシ−２−ブロモ
メチル−4,6,7−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン（化合物14）2.5g（収率93.2％）を得た。
同様に４−アセトキシ−3,5,6−トリメチル−２−
（２−メチル−２−プロペニル）フェノールから５−ア
セトキシ−２−ブロモメチル−2,4,6,7−テトラメチル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン（化合物13）を得た。
（２−メチル−２−プロペニル）フェノールから５−ア
セトキシ−２−ブロモメチル−2,4,6,7−テトラメチル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン（化合物13）を得た。
実施例２ ５−アセトキシ−２−ブロモメチル−2,4,6,7−テト
ラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン1.5g（4.58mmo
l）のジメチルスルホキシド5ml溶液にシアン化ナトリウ
ム270mg（5.5mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で
６時間かき混ぜた。冷後、反応液を水で希釈し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗，乾燥後溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製（ヘキサン−イソプロピルエーテル（2:1））し、
５−アセトキシ−２−ブロモメチル−2,4,6,7−テトラ
メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（化合物６）350mg
と、５−アセトキシ−２−シアノメチル−2,4,6,7−テ
トラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（化合物５）1
58mgとを得た。
ラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン1.5g（4.58mmo
l）のジメチルスルホキシド5ml溶液にシアン化ナトリウ
ム270mg（5.5mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で
６時間かき混ぜた。冷後、反応液を水で希釈し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗，乾燥後溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製（ヘキサン−イソプロピルエーテル（2:1））し、
５−アセトキシ−２−ブロモメチル−2,4,6,7−テトラ
メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（化合物６）350mg
と、５−アセトキシ−２−シアノメチル−2,4,6,7−テ
トラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（化合物５）1
58mgとを得た。
実施例３ トリエチルホスホノアセテート2.7g（12.1mmol）のジ
メチルホルムアミド20ml溶液に水素化ナトリウム（含量
60％）504mgを加え、15分間かき混ぜた。次に５−アセ
トキシ−２−ホルミル−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−
ジヒドロベンゾフラン3.0g（11.5mmol）のジメチルホル
ムアミド5ml溶液を加え、さらに30分間かき混ぜた。反
応液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液は水洗，乾燥後溶媒を留去し、残渣をヘキサン−イ
ソプロピルエーテルから結晶化させて目的とする３−
（５−アセトキシ−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル）アクリル酸エチルエステ
ル（化合物４）3.5gを得た。同様にして化合物８を合成
した。
メチルホルムアミド20ml溶液に水素化ナトリウム（含量
60％）504mgを加え、15分間かき混ぜた。次に５−アセ
トキシ−２−ホルミル−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−
ジヒドロベンゾフラン3.0g（11.5mmol）のジメチルホル
ムアミド5ml溶液を加え、さらに30分間かき混ぜた。反
応液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液は水洗，乾燥後溶媒を留去し、残渣をヘキサン−イ
ソプロピルエーテルから結晶化させて目的とする３−
（５−アセトキシ−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イル）アクリル酸エチルエステ
ル（化合物４）3.5gを得た。同様にして化合物８を合成
した。
実施例４ ３−（５−アセトキシ−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3
−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）アクリル酸エチル
エステル3.5g（10.5mmol）のメタノール10ml溶液に水酸
化ナトリウム1.0gの水5ml溶液を加え、アルゴン雰囲気
下２時間加熱環流した。冷後反応液を2N−塩酸で中和
し、生成物をイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液
は、水洗，乾燥後溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフ
ラン−酢酸エチルから結晶化させ、目的とする３−（５
−アセトキシ−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−イル）アクリル酸（化合物３）2.06
gを得た。同様にして化合物７および10を合成した。
−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）アクリル酸エチル
エステル3.5g（10.5mmol）のメタノール10ml溶液に水酸
化ナトリウム1.0gの水5ml溶液を加え、アルゴン雰囲気
下２時間加熱環流した。冷後反応液を2N−塩酸で中和
し、生成物をイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液
は、水洗，乾燥後溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフ
ラン−酢酸エチルから結晶化させ、目的とする３−（５
−アセトキシ−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−イル）アクリル酸（化合物３）2.06
gを得た。同様にして化合物７および10を合成した。
実施例５ ３−（５−アセトキシ−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3
−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）アクリル酸1.0gの
酢酸10ml溶液に５％パラジウム炭素（0.4g）を加え、80
℃で２時間水素添加反応を行った。触媒をろ去した後溶
媒を留去し、テトラヒドロフラン−イソプロピルエーテ
ル（IPE）から結晶化させると、目的とする３−（５−
ヒドロキシ−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）プロピオン酸（化合物２）0.97
gを得た。同様にして化合物９および12を合成した。
−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）アクリル酸1.0gの
酢酸10ml溶液に５％パラジウム炭素（0.4g）を加え、80
℃で２時間水素添加反応を行った。触媒をろ去した後溶
媒を留去し、テトラヒドロフラン−イソプロピルエーテ
ル（IPE）から結晶化させると、目的とする３−（５−
ヒドロキシ−2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）プロピオン酸（化合物２）0.97
gを得た。同様にして化合物９および12を合成した。
実施例６ ５−ヒドロキシ−２−シアノメチル−2,4,6,7−テト
ラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン0.44gのメタノー
ル5ml溶液に水酸化ナトリウム0.5gの水5ml溶液を加え、
アルゴン雰囲気下３時間加熱還流した。冷後、2n−塩酸
で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
洗，乾燥後濃縮し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから結晶化させて、目的とする２−（５−ヒドロ
キシ−2,4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）酢酸（化合物１）0.1gを得た。
ラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン0.44gのメタノー
ル5ml溶液に水酸化ナトリウム0.5gの水5ml溶液を加え、
アルゴン雰囲気下３時間加熱還流した。冷後、2n−塩酸
で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
洗，乾燥後濃縮し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから結晶化させて、目的とする２−（５−ヒドロ
キシ−2,4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−２−イル）酢酸（化合物１）0.1gを得た。
実施例７ ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド1.5g（3.
87mmol）をテトラヒドロフラン5mlに懸濁し、氷冷下ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6M）24mlを滴下し
た。滴下終了後15分間かき混ぜ、５−アセトキシ−２−
ホルミル−2,4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン1.0gのテトラヒドロフラン3ml溶液を加えた。3
0分間かき混ぜた後、水を加え生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液は水洗，乾燥後溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−IPE
（2:1））で精製すると目的とする５−アセトキシ−２
−シンナミル−2,4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン（化合物11）1.22gが得られた。
87mmol）をテトラヒドロフラン5mlに懸濁し、氷冷下ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.6M）24mlを滴下し
た。滴下終了後15分間かき混ぜ、５−アセトキシ−２−
ホルミル−2,4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン1.0gのテトラヒドロフラン3ml溶液を加えた。3
0分間かき混ぜた後、水を加え生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液は水洗，乾燥後溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−IPE
（2:1））で精製すると目的とする５−アセトキシ−２
−シンナミル−2,4,6,7−テトラメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン（化合物11）1.22gが得られた。
上記で得た化合物の物性を第３表に示す。
製剤例 Ａ）軟カプセル （１）化合物３ 50mg （２）トウモロコシ油 100mg 計 150mg 常法により（１）と（２）を混合してソフトカプセル
に充填した。
に充填した。
Ｂ）錠剤 （１）化合物10 50mg （２）ラクトース 34mg （３）トウモロコシ澱粉 10.6mg （４）トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg （５）ステアリン酸マグネシウム 0.4mg （６）カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg 計 120mg 常法に従ってこれらを混合して錠剤機により打錠し
た。
た。
発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、強力な５−及び12−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を有し、安全性も高く、循環器系改
善剤，抗アレルギー剤，中枢系薬剤などとして有用であ
る。
シゲナーゼ阻害作用を有し、安全性も高く、循環器系改
善剤，抗アレルギー剤，中枢系薬剤などとして有用であ
る。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−88173（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−192769（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−233276（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 105：207914 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/78,307/92 C07D 405/04,409/04,417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】一般式 〔式中、R1は水素または低級アルキルを、R2は（１）カ
ルボキシ、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいア
リールもしくは置換されていてもよい複素環基で置換さ
れたメチル基または（２）カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいアリ
ールもしくは置換されていてもよい複素環基で置換され
ていてもよいα位に低級アルキルを有しない炭素数２な
いし15の鎖状炭化水素基を、R3は低級アルキルを、R4は
水素またはアシルを、R5およびR6は置換されていてもよ
い低級アルキルまたは低級アルコキシであるか、R5とR6
とで置換されていてもよいブタジエニレンを示す〕で表
される化合物またはその塩、ただし５−ヒドロキシ−4,
6,7−トリメチル−２−エチル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン、５−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチル−２−ｎ−
プロピル−2,3−ジヒドロベンゾフラン、５−ヒドロキ
シ−4,6,7−トリメチル−２−ｎ−トリデシル−2,3−ジ
ヒドロベンゾフランおよび５−ヒドロキシ−2,4,6,7−
テトラメチル−２−（３′,7′,11′−トリメチル−ド
デシル）−2,3−ジヒドロベンゾフランを除く。 - 【請求項２】R1が水素またはC1-3アルキルである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】R1が水素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】置換されていてもよいアリールおよび置換
されていてもよい複素環基の置換基が（１）C1-20アル
キル、（２）水酸基、カルボキシル、C2-5アルコキシカ
ルボニル、ピペラジルまたはフェニルチオで置換されて
いてもよいC1-6アルキル、（３）カルボキシルまたはC
2-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC2-4
アリル、（４）水酸基、（５）ハロゲン、（６）ニト
ロ、（７）ホルミル、（８）C1-3アルコキシ、（９）カ
ルボキシル、（10）トリフルオロメチル、（11）ジ−C
1-3アルキルアミノ、（12）C5-7シクロアルキルまたは
（13）C1-3アルキルチオである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】R2がカルボキシ、シアノ、ハロゲン、アリ
ールまたは複素環基で置換されたメチル基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項６】R2がフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、インダニル、テトラリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１
−イミダゾリル、５−チアゾリル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ハロゲン、カルボキシルまたはシアノで置換
されたメチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】R2がカルボキシ、シアノまたは臭素で置換
されたメチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】R3がC1-3アルキルである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項９】R4が水素、鎖状（C1-10）もしくは環状（C
3-10）アルカノイル、ベンゾイル、４級化されていても
よいニコチノイルまたはコハク酸半アシルである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１０】R4が水素または鎖状（C1-10）アルカノ
イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】R4が水素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項１２】R4がアセチルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１３】R5およびR6がそれぞれ（１）水酸基、ハ
ロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、
C2-5アルコキシカルボニル、３−ピリジル、１−イミダ
ゾリルまたは５−チアゾリルで置換されていてもよいC
1-6アルキルまたは（２）C1-3アルコキシであるか、R5
とR6とでC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、ニト
ロまたはハロゲンで１〜３個置換されていてもよいブタ
ジエニレンを示す請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】R5およびR6がそれぞれC1-3アルキルまた
はC1-3アルコキシであるか、R5とR6とでブタジエニレン
を示す請求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】R3、R5およびR6がメチルである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１６】R1が水素またはC1-3アルキル、R2がカル
ボキシル、シアノまたは臭素で置換されたメチル基、R3
がC1-3アルキル、R4が水素またはアセチル、およびR5お
よびR6がC1-3アルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】５−または（および）12−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】（１）一般式 〔式中、R1、R3、R5およびR6は請求項１記載と同意義
を、Ｚは水素または水酸基の保護基を示す〕で表される
化合物またはその塩とハロゲン分子とを塩基の存在下閉
環反応に付すか、または（２）化合物（II）またはその
塩を塩基の存在下過酸で閉環させた後、ついで酸化剤と
反応させ、得られた化合物またはその塩と一般式 (C6H5)3Ｐ −Ｒ２′Ｘ 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ２′はR2よりも１つの炭素
原子が少ない鎖状炭化水素基を示す〕で表される化合物
とを付加−脱離反応に付し、 所望により脱保護反応、アシル化反応、水素添加反応ま
たは（および）置換基交換反応に付すことを特徴とする
請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項１９】請求項１記載の化合物を含有してなる５
−または（および）12−リポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項２０】請求項１記載の化合物を含有してなる抗
アレルギー剤。
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-
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