DE68908481T2 - In 2-Stellung substituierte Cumaranderivate. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft 2-substituierte Cumaranderivate.
- Während einige Arten von Verbindungen von Cumaranderivaten synthetisiert worden sind [Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) 105, 5950 (1983); ibid, 107, 7053 (1985)], sind im wesentlichen keine Berichte zu ihren pharmakologischen Wirkungen erschienen. Das Vitamin E-Analogon (I), beschrieben in Chemical Abstracts, 1986, 105:207914h enthält 16 Kohlenstoffatome in der Seitenkette und liegt daher außerhalb der Gruppe der 2,3-Dihydrobenzofuranderivate, die im vorliegenden Anspruch 1 definiert sind, wo die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Seitenkette auf 15 begrenzt ist.
- Basierend auf dem Disclaimer in Anspruch 1 (in alpha- Position zu dem Benzofuranring) wird die Verbindung 2-(2-(2,3- Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl))-propionsäure (XVb), beschrieben in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1982, Seiten 2797-2819, aus dem vorliegenden Anspruch 1 ausgeschlossen.
- Chemical Abstracts, 1988, 108:82107a beschreibt 3,4- Dihydro-2H-benzopyranderivate und Chemical Abstracts, 1989, 110:75294x beschreibt 2,3-Dihydrobenzofurane mit einer Seitenkette -(CH&sub2;)nOR², was keine der für R² vorliegenden Ansprüche angegebenen Möglichkeiten darstellt.
- Die vorliegenden Erfinder haben verschiedene Arten von Cumaranderivaten hergestellt und herausgefunden, daß diese inhibitorische Wirkungen auf 5-Lipoxygenase und 12-Lipoxygenase besitzen, die an der Biosynthese von Leukotrienen und Lipoxinen beteiligt sind, und sie haben die Untersuchungsarbeit sorgfältig fortgesetzt, um die vorliegende Erfindung fertigzustellen.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel bereit:
- worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R² Methyl ist, das durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphtyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino substituiert ist, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, substituiert durch Hydroxyl, Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl, Halogen, Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio; oder R² eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert sein kann durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Hydroxy, mit der Maßgabe, daß die Alkyl- oder Alkenylgruppe nicht substituiert ist an dem Kohlenstoffatom in der alpha-Position zum Benzofuranring; R³ C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R&sup4; Wasserstoff, kettenartiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;Alkanoyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy bedeuten, oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen Butadienylen bedeuten, wobei ein kondensierter Benzolring gebildet wird, der substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Hydroxyl, Nitro und Halogen, oder ein Salz davon.
- Bezugnehmend auf die Verbindungen, die durch das oben angegebene (I) dargestellt sind, wird der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, dargestellt durch R¹, beispielhaft dargestellt durch Reste wie Methyl, Ethyl, Propyl, I-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, etc., wobei besonders C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl) bevorzugt sind.
- Als Substituenten des substituierten Methyls, dargestellt durch R², werden Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Imidazolyl, 5-Thiazolylmorpholino, Thiomorpholino; Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jod; Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl; Cyano genannt.
- Desweiteren können die Phenyl- und heterocyclischen Gruppen ein bis zwei oder mehr Substituenten an beliebiger Position des Rings besitzen. Als die Substituenten werden unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl (e.g. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t- Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octacedyl, Nonadecyl, Eicosyl); (C&sub1;&submin;&sub6;) Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxylgruppe, Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl (e.g. Vinyl), C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, etc., Hydroxylgruppe, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom; Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy (Methoxy etc.), Carboxyl, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy (Methoxy, etc.) Carboxyl, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkylthio genannt.
- Wenn R² eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenylgruppe ist, die an dem Kohlenstoffatom in alpha-position zum Benzofuranring unsubstituiert ist, werden geradkettige oder verzweigte Gruppen erwähnt, und, wenn es Alkenyl ist, ist die Anzahl der Doppelbindungen üblicherweise 1 bis 5, und diese Doppelbindungen können konjugiert sein.
- Als die oben erwähnten Alkyl- oder Alkenylgruppen sind solche mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wie sie durch Ethyl, i-Proyp, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 2-Pentenyl, Vinyl, 2-Propenyl, Isopropenyl dargestellt sind.
- Bezugnehmend auf die Substituenten von C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl oder Alkenylgruppen wird C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl erwähnt, und als Halogen wird Fluor, Brom, Chlor und Jod erwähnt. Als die Phenyl- und heterocyclischen Gruppen werden diejenigen erwähnt, die den oben beschriebenen Gruppen ähnlich sind, und, wenn diese Gruppen weitere Substituenten haben, werden die erwähnt, die den oben beschriebenen Gruppen ähnlich sind.
- R³ ist C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, wobei besonders C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl) bevorzugt sind.
- R&sup4; bedeutet (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;) Alkanoyl oder cyclisches (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;) Alkanoyl wie Formyl, Actyl, Propionyl, Isobutyryl, Decanoyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonyl.
- R&sup5; und R&sup6; als C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl sind jeweils beispielhaft dargestellt durch Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, wobei besonders die C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl) bevorzugt sind.
- R&sup5; und R&sup6; mit der Bedeutung von C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy werden beispielhaft dargestellt durch Methoxy, Ethoxy, Propoxy, i-Propoxy).
- Wenn R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen Butydienylen darstellen, werden als die Substituenten auf dem so gebildeten kondensierten Benzolring 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy (Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Hydroxylgruppen, Nitro und Halogen genannt.
- Die Verbindung (I) kann in Übereinstimmung mit den Arten der Substituenten daran entsprechende Salze bilden, und die Salze werden beispielhaft genannt als solche mit einer organischen Säure (i.e. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure) oder einer anorganischen Säure (i.e. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder solche mit einer Base, wie einem Alkalimetall (Kalium, Natrium), einem Erdalkalimetall (Calcium, Magnesium), Ammoniak, und unter diesen sind die physiologisch annehmbaren besonders bevorzugt.
- Die Verbindung (I) kann dadurch zum Beispiel hergestellt werden, daß man eine Verbindung, dargestellt durch die Formel
- worin R¹, R³, R&sup5; und R&sup6; die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, Z Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe ist, mit einem Halogenmolekül in Gegenwart einer Base reagieren läßt, um einen Ringschluß zu erreichen, oder dadurch, daß man die Verbindung (II) einer Behandlung mit einer Persäure in Gegenwart einer Base unterwirft, um einen Ringschluß zu erreichen, gefolgt davon, daß man die so ringgeschlossene Verbindung mit einem Oxidationsmittel reagieren läßt und dann die erhaltene Verbindung einer Addition-Eliminierungsreaktion mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel
- (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P -R2'X (III)
- worin X Halogen, R2' ein Kohlenwasserstoffrest ist, dessen Kohlenstoffanzahl um 1 geringer als der von R² ist, reagieren läßt, gefolgt von, wenn gewünscht, Unterwerfen des sich ergebenden Produktes einer Entfernung der Schutzgruppe, Acylierung, Hydrierung oder (und) Substituent-Austauschreaktion.
- Als die Hydroxyl-Schutzgruppe werden C&sub2;&submin;&sub4; Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl erwähnt.
- Die Ringschlußreaktion mittels Halogen wird durchgeführt dadurch, daß man zum Beispiel Brom in einem organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (i.e. Chloroform, Methylenchlorid) oder Essigsäure bei Temperaturen im Bereich von -5ºC bis 80ºC reagieren läßt.
- Und die Cyanierung kann im allgemeinen dadurch durchgeführt werden, daß man zum Beispiel Natriumcyanid oder Kaliumcyanid in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, etc. bei Temperaturen im Bereich von 60ºC bis 100ºC über 1 bis 24 Stunden reagieren läßt. In diesem Fall wird die Schutzgruppe mit einer geringen Menge an in dem Reaktionssystem vorhandenen Wasser hydrolysiert, wobei man die 5-Hydroxyverbindung auf einen Schlag erhält.
- Die Ringschlußreaktion mittels einer Persäure wird durchgeführt unter Verwendung einer Persäure wie Metachlorperbenzoesaure in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen im Bereich von -10ºC bis 50ºC. Und die Oxidation wird durchgeführt mittels eines Oxidationsmittels, das aus Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid, Chromtrioxid erhalten wird, in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton und, wenn gewünscht, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, etc., bei Temperaturen im Bereich von -78ºC bis 25ºC.
- Die Additions-Eliminierungsreaktion (Wittig-Reaktion) wird mittels Natriumhydrid, Natriumhydrobromid, Natriumalkoholat, n- Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, etc., als Base in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan bei Temperaturen im Bereich von -78ºC bis 80ºC für etwa 0.5 bis 24 Stunden durchgeführt.
- Und, wenn die Doppelbindung hydriert wird, kann die Zielverbindung in Übereinstimmung mit einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium, Kohle, etc. erhalten werden.
- Die Eliminierung (Hydrolyse) der Hydroxy-Schutzgrupe kann durchgeführt werden unter den Bedingungen einer herkömmlichen Esterhydrolyse, aber, wenn das Produkt gegenüber Sauerstoff unter basischen Verbindungen instabil ist, kann die Reaktion unter einer Argon-Atmosphäre durchgeführt werden, wobei man das gewünschte Hydrolysat in einer guten Ausbeute erhält.
- Die Acylierung wird durchgeführt mittels eines gewünschten Acylierungsmittels (Säureanhydrid, Säurehalogenid), wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Katalysators (vorzugsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Pyridin und Triethylamin) oder einem sauren Katalysator (Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure) in einem organischen Lösungsmittel (i.e. Dimethylformamid, Aceton, Tetrahydrofuran) bei Temperaturen im Bereich von etwa -10ºC bis 100ºC für etwa 10 Minuten bis 15 Stunden.
- Die so erhaltene Verbindung (I) kann über herkömmliche Abtrenn-Reinigungsverfahren (Extraktion, Chromatographie, Umkristallisieren) isoliert werden.
- Und, wenn die Verbindung (I) im Zustand von Diastereomeren vorliegt, können die jeweiligen Komponenten über die oben erwähnten Abtrenn-Reinigungsverfahren isoliert werden.
- Und, wenn die Verbindung (I) eine optisch aktive Verbindung ist, kann sie in die d-Verbindung und 1-Verbindung über herkömmliche Verfahren zur optischen Auflösung getrennt werden.
- Die Ausgangsverbindung (II) kann zum Beispiel über das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden. Genauer gesagt läßt man das Monoacetat (IV) von Hydrochinon mit einem Arylhalogenid in Gegenwart einer Base reagieren, was zu einem Allylether (V) führt, davon gefolgt, daß man (V) einer Claisen-Umlagerung unterwirft, um (II) zu ergeben.
- Die Verbindungen (I) dieser Erfindung besitzen die Wirkung, die Produktion von Metaboliten vom 5-Lipoxygenase-Typ [Leukotriene, 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (HPETE), 5-Hydroxyeicosatetraensäure (HETE), Lipoxinen, Leucotoxinen, etc.] und 12-Lipoxygenase-Typmetaboliten (12-HPETE, 12-HETE) zu inhibieren, und deshalb kann die Verbindung (I) vorteilhaft als ein Mittel zur Verbesserung des Kreislaufsystems, ein antiallergisches Mittel, ein Mittel, das auf das Zentralnervensystem wirkt, verwendet werden.
- Die Verbindung (I) kann oral oder nicht oral, einzeln oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch hergestellt wird, daß man die Verbindung (I) mit einem an sich bekannten pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel, etc., (i.e. Tablette, Kapsel, Flüssigkeit, Injektionsflüssigkeit, Suppositorium) mischt, an Säugetiere (Ratte, Pferd, Kuh, Affe, Mensch) sicher verabreicht werden. Während die Dosis mit den Verabreichungssubjekten, den Verabreichungs-wegen, den Symptomen variiert, ist es beispielsweise im Fall der Verabreichung oral an einen erwachsenen Patienten, der an Störungen des Kreislaufsystems leidet, angebracht, etwa 0.1 mg/kg bis 20 mg/kg/Körpergewicht/Dosis, vorzugsweise 0.2 mg/kg bis 10 mg/kg/Körpergewicht ein bis dreimal pro Tag zu verabreichen.
- In 0.5 ml MCM (Mastzellenmedium) wurden 10&sup7; basophile Leukemiezellen von Ratten (RBL-1) suspendiert. Zu dieser Suspension wurde die zuvor hergestellte Testlösung gegeben, [bestehend aus 0.5 ml MCM, 50 ug Arachidonsäure, 10 ug Calciumionophor A-23187 und die Testverbindung (Endkonzentration 10 uM, 1 uM, 0.1 uM und 0.01 uM)], und man ließ die Reaktion bei 37ºC über 20 Minuten ablaufen. Zu der Reaktionsmischung wurden 4 ml Ethanol gegeben, wonach ausreichend geschüttelt wurde, davon gefolgt, daß man die sich ergebende Mischung für 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen ließ. Die sich ergebende Mischung wurde einer Zentrifuge über 10 Minuten (2000 UpM) unterworfen, und daraufhin wurde die überstehende Flüssigkeit abgetrennt. Die so abgetrennte überstehende Flüssigkeit wurde zur Trockne unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Konzentrat wurden 0.5 ml 60%igen wässrigen Methanols gegeben. 100 ul Teil dieser Lösung wurde genommen und der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unterzogen, um die quantitative Bestimmung der 5-HETE (5-Hydroxyeicosatetraensäure) durchzuführen. Die UV-Absorption der 5-HETE bei 237 nm wurde mit einem UV-Absorptionsmonitor gemessen. Der inhibitorische Effekt (IE) von 5-HETE wird ausgedrückt durch (1-b/a) x 100. In dieser Formel bedeutet a die Höhe des Peaks oder die Fläche des Peaks für den Fall, daß keine Verbindung (I) enthalten ist, wohingegen b die Höhe des Peaks oder die Fläche des Peaks für den Fall bedeutet, daß Verbindung (I) enthalten ist. Die Ergebnisse zeigen, wie in Tabelle 1 gezeigt, daß die Testverbindungen eine starke inhibitorische Wirkung auf die Produkton von 5-HETE besitzen. Tabelle 1 - Effekt der Inhibierung von 5-Lipoxygenase % Inhibierung (IE) Verbindung
- Aus der absteigenden Aorta einer Wistarratte wurden unter Anästhesie 10 ml Blut gesammelt, zusammen mit Zitronensäure mit einem Volumen entsprechend 10%. PRP und PPP wurden jeweils hergestellt, dann wurden sie gemischt, um die Anzahl der Plättchen auf 10&sup9;/ml zu bringen. Zu jeweils 2.5 ul der Testlösungen, die im voraus hergestellt wurden, (Endkonzentrationen der Testverbindungen: 100 uM, 10 uM, 1 uM, und 0.1 uM) wurden 0.225 ml der Plättchenlösung hinzugegeben. Die jeweiligen Lösungen wurden bei 37ºC über 5 Minuten gehalten, wozu jeweils 25 ul Arachidonsäurelösung (50 ug/ml) hinzugegeben wurden, dann wurden die jeweiligen Mischungen sofort geschüttelt. Man ließ die Reaktion bei 37ºC über 15 Minuten ablaufen, und dann wurde Ethanol (1 ml) zugefügt, um die Reaktion zu stoppen. Die Reaktionsmischung wurde einer Zentrifuge (2000 UpM) über 5 Minuten unterworfen. 1 ml der überstehenden Flüssigkeit wurde entnommen, der mit 1 ml Wasser gemischt wurde. 100 ul dieser Mischlösung wurde der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unterzogen, um 12-HETE quantitativ zu bestimmen. Die Detektion wurde durchgeführt bei 240 nm. Die Berechnung der Inhibierungsrate wurde auf gleiche Weise wie für 5-HETE durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 - 12-Lipoxygenase inhibierende Wirkung % Inhibierung (IE) Verbindung
- Anhand der folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Herstellungsbeispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird die vorliegende Erfindung auf genauere Weise beschrieben.
- Zu einer Lösung von 4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenol [20 g (103 mmol)] und Methallylchlorid [10 g (110.4 mmol)] in Dimethylformamid (160 ml) wurde Kaliumcarbonat [15.2 g (110 mmol)] zugegeben. Die Mischung wurde über 3 Stunden bei 80ºC unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen mit Wasser verdünnt, wonach mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei man den gewünschten 4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl-2- methylpropenylether [18.5 g (Ausbeute 72.4%)], Fp. 44ºC bis 45ºC, erhielt.
- Auf eine ähnliche Weise wie oben wurde 4-Acetoxy-2,3,5- trimethylphenylallylether synthetisiert (Ausbeute 76.7%, Fp. 40º - 41ºC).
- In N,N-Diethylanilin (100 ml) wurde 4-Acetoxy-2,3,5- trimethylphenyl-2-methylpropenylether [16.2 g (6.5 mmol)] aufgelöst, wonach über 2 Stunden auf 200ºC erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Isopropylether verdünnt, wonach mit 2-N-HCl gewaschen wurde, um N,N- Diethylanilin zu entfernen. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat gewaschen, wonach getrocknet wurde, gefolgt von der Abdestillation des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert, wobei man das gewünschte 4-Acetoxy-2-(2- methyl-2-propenyl)-3,5,6-trimethylphenol [14.9 g (Ausbeute 91.7%)], Fp. 109º - 110ºC erhielt.
- Auf eine ähnliche Weise wie oben wurde 4-Acetoxy-2-allyl- 3,4,6-trimethylphenol synthetisiert. (Ausbeute 94.6%, Fp. 117º - 118ºC).
- In Methylenchlorid (100 ml) wurde 4-Acetoxy-2-(2-methyl-2- propenyl)-3,5,6-trimethylphenol [30 g (40.3 mmol)] aufgelöst.
- Zu der Lösung wurde bei 0ºC in abgegrenzten Mengen Meta-Chlorperbenzoesäure [16.7 g (67.8 mmol)] hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt, wonach Triethylamin (30 ml) zugegeben wurde, gefolgt vom Rühren für eine weitere Stunde. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat gewaschen, wonach getrocknet wurde, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert, wobei man das gewünschte 5-Acetoxy-2-hydroxymethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran [9.3 g (Ausbeute 87.4%, Fp. 98 - 99ºC)] erhielt.
- Zu einer Methylenchloridlösung (50 ml) von Oxalylchlorid (2 ml) wurde tropfenweise bei -60ºC Dimethylsulfoxid (4 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt, wonach tropfenweise eine Methylenchloridlösung (10 ml) von 5-Acetoxy- 2-hydroxymethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran [5.0 g (19 mmol)] hinzugefügt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten gerührt, wonach Diethylamin (15 ml) hinzugefügt wurde, und die Mischung wurde für weitere 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert, wobei man 5-Acetoxy-2-formyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Ausbeute 96.7%), Fp. 78-79ºC erhielt.
- Zu einer Chloroformlösung (15 ml) von 4-Acetoxy-2-allyl- 3,5,6-trimethylphenol [2.0 g (8.5 mmol)] wurde tropfenweise unter Rühren Brom [1.36 g (8.5 mmol)] hinzugegeben. Zu der Mischung wurde dann Triethylamin (0.3 ml) hinzugefügt, wonach für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei man 5-Acetoxy-2-brommethyl-4,6,7-trimethyl-2,3- dihydrobenzofuran (Verbindung 14) [2.5 g (Ausbeute 93.2%)] erhielt.
- Auf eine ähnliche Weise wie oben wurde 5-Acetoxy-2-brommethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 13) aus 4-Acetoxy-3,5,6-trimethyl-2-(2-methyl-2-propenyl)phenol erhalten.
- Zu einer Dimethylsulfoxid-Lösung(5 ml) von 5-Acetoxy-2- brommethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran [1.5 g (4.58 mmol)] wurde Natriumcyanid [270 mg (5.5 mmol)] hinzu-gefügt und die Mischung wurde bei 80ºC über 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen mit Wasser verdünnt, wonach sie der Extraktion mit Ethylacetat unterworfen wurde. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde über eine Kieselgel-Säulen-chromatographie [Hexan- Isopropylether (2:1)] gereinigt, wobei man 5-Hydroxy-2-brommethyl- 2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-benzofuran (Verbindung 6) (350 mg) und 5-Hydroxy-2-cyanomethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 5) (158 mg) erhielt.
- Zu einer Dimethylformamidlösung (20 ml) von Triethylphosphonoacetat [2.7 g (12.1 mmol)] wurde Natriumhydrid (Gehalt 60%) (504 mg) hinzugefügt, wonach für 15 Minuten gerührt wurde. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Dimethylformamidlösung (5 ml) von 5-Acetoxy-2-formyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran [3.0 g (11.5 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, was der Extraktion mit Ethylacetat unterworfen wurde. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Hexan-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 3-(5-Acetoxy-2,4,6,7-tetramethyl- 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)essigsäureethylester (Verbindung 4) (3.5 g) erhielt. Auf ähnliche Weise wie oben wurde Verbindung 8 synthetisiert.
- Zu einer Methanollösung (10 ml) von dem Ethylester von 3- (5-Acetoxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)acrylsäure [3.5 g (10.5 mmol)] wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (1.0 g) in Wasser (5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde über 2 Stunden unter Rückfluß unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 2-N-HCl neutralisiert, was der Extraktion mit Isopropylether unterworfen wurde. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Tetrahydrofuran-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man die gewünschte 3-(5-Acetoxy- 2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)acrylsäure (Verbindung 3) (2.06 g) erhielt. Auf ähnliche Weise wie oben wurden die Verbindungen 7 und 10 synthetisiert.
- Zu einer Lösung von 3-(5-Acetoxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3- dihydrobenzofuran-2-yl)acrylsäure (1.0 g) in Essigsäure (10 ml) wurden 5% Palladiumkohle (0.4 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde der Hydrierung über 2 Stunden bei 80ºC unterworfen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Tetrahydrofuran-Isopropylether (IPE), wobei man die gewünschte 3-(5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)propionsäure (Verbindung 2) (0.79 g) erhielt. Auf ähnliche Weise wie oben wurden die Verbindungnen 9 und 12 erhalten.
- Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-2-cyanomethyl-2,4,6,7- tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran in Methanol (5 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0.5 g) in Wasser (5 ml) hinzufügt. Die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückfluß unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 2 N-HCl neutralisiert. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wonach aus Ethylacetat- Isopropylether umkristallisiert wurde, um die gewünschte 2-(5- Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)essigsäure (Verbindung 1) (0.1 g) zu ergeben.
- Zu einer Suspension von Benzyltriphenylphosphoniumchlorid [1.5 g (3.87 mmol)] in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlen eine n-Butyllithium-Hexan-Lösung [(1.6 M) 24 ml] hinzugegeben, gefolgt vom Rühren über 15 Minuten. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 5-Acetoxy-2-formyl- 2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran (1.0 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) hinzugegeben. Der Mischung wurde Wassser hinzugegeben, was der Extraktion mit Ethylacetat unterworfen wurde. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels einer Kieselgel-Säulenchromatographie [Hexan-IPE (2:1)] gereinigt, um die gewünschte 5-Acetoxy-2- cinnamoyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 11) (1.22 g) zu erhalten.
- Die physico-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen sind wie Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Ausbeute (%) oil oil oil oil oil oil Me: Methyl, Ac: Acetyl, Ph: Phenyl Formulierungsbeispiele A) Weiche Kapsel Verbindung 3 Maisöl Gesamt
- Über ein herkömmliches Verfahren wurden (1) und (2) gemischt, was in eine Kapsel gefüllt wurde. B) Tablette Verbindung 10 Lactose Maisstärke Maisstärke (Paste) Magnesiumstearat Natriumcarboxymethylcellulose Gesamt
- Über ein herkömmliches Verfahren wurden diese gemischt, was über eine Tablettenmaschine tablettiert wurde.
Claims (15)
1. Eine Verbindung der Formel:
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R² Methyl ist, das
durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Phenyl,
1-Naphthyl, 2-Naphtyl, Indanyl, Tetralyl oder eine
heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino
substituiert ist, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe
gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem oder mehreren
Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl,
substituiert durch Hydroxyl, Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl,
Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl, Halogen, Nitro, Formyl,
C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino,
C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio; oder R² eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl- oder
C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch
Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Phenyl,
1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Tetralyl oder eine
heterocyclische Gruppe ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino, wobei die
Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter
substituiert sein kann durch Halogen C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy
oder Hydroxy, mit der Maßgabe, daß die Alkyl- oder
Alkenylgruppe nicht substituiert ist an dem Kohlenstoffatom in
der alpha-Position zum Benzofuranring; R³ C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R&sup4;
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;Alkanoyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl ist; R&sup5;
und R&sup6; jeweils C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy bedeuten, oder R&sup5; und
R&sup6;
zusammengenommen Butadienylen bedeuten, wobei ein
kondensierter Benzolring gebildet wird, der substituiert sein
kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe,
die besteht aus C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Hydroxyl, Nitro und
Halogen, oder ein Salz davon.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff
oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl ist.
3. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Methyl ist,
substituiert durch Carboxy, Cyano oder Halogen.
4. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Methyl ist,
substituiert durch Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl,
Thiazolyl oder Morpholino, das weiter substituiert sein kann
durch C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, substituiert durch Hydroxy,
Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4;
Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy, Carboxy,
Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkylthio.
5. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R² C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;Alkyl oder
C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenyl ist, das substituiert sein kann durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5;
Alkoxycarbonyl oder Phenyl, das substituiert sein kann durch
Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Hydroxy.
6. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; Wasserstoff
oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl ist.
7. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils
C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy sind.
8. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist; R²
C&sub2;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, das substituiert ist durch Phenyl,
das substituiert sein kann durch C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder
Halogen; R³ Methyl ist; R&sup4; Wasserstoff ist; und R&sup5; und R&sup6;
jeweils Methyl bedeuten.
9. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Hydroxy-2-
cinnamoyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran ist.
10. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Hydroxy-2-
phenylethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran ist.
11. Die Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Hydroxy-2-(1-(Z)-
pentenyl)-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran ist.
12. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 1, das umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der
Formel:
worin R¹, R³, R&sup5; und R&sup6; die gleiche Bedeutung wie oben angegeben
haben, Z Wasserstoff ist oder eine Hydroxylschutzgruppe, mit
einem Halogenmolekül in Gegenwart einer Base, um einen
Ringschluß zu bewirken, oder durch Unterwerfen der Verbindung
(II) der Behandlung mit einer Persäure in Gegenwart einer Base,
um einen Ringschluß zu bewirken, gefolgt davon, daß man die so
ringgeschlossene Verbindung mit einem Oxidationsmittel
reagieren läßt, die so erhaltene Verbindung einer Additions-
Eliminierungsreaktion mit einer Verbindung unterwirft,
dargestellt durch die Formel
(C&sub6;H&sub5;)&sub3;P -R2'X (III)
worin X Halogen ist, R2' ein Kohlenwasserstoffrest, dessen
Kohlenstoffanzahl um eins geringer als die von R² ist, gefolgt
von, wenn gewünscht, Unterwerfen des erhaltenen Produkts der
Entfernung der Schutzgruppe, Acylierung, Hydrierung oder (und)
der Substituenten-Austausch-Reaktion.
13. Ein 5-Lipoxygenase und/oder 12-Lipoxygenaseinhibitor,
der eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein
Salz davon enthält.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als
Mittel zur Verbesserung des Kreislaufsystems, ein
antiallergisches Mittel und ein Mittel für das zentrale Nervensystem,
das eine wirksame 5-Lipoxygenase und/oder 12-Lipoxygense
inhibierende Menge einer Verbindung der Formel (I) nach
Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
enthält.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach
Anspruch 1 oder eines Salzes davon als eine Komponente bei der
Herstellung eines 5-Lipoxygenase- und/oder
12-Lipoxygenaseinhibitors.
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