DE69209099T2 - Sulfonamidderivate - Google Patents

Sulfonamidderivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Sulfonamid-Derivate und insbesondere neue Sulfonamid-Derivate, die Inhibitoren des Enzym 5-Lipoxygenase (im folgenden als 5-LO bezeichnet) sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Sulfonamid-Derivate und neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Außerdem umfaßt die Erfindung die Verwendung der Sulfonamid-Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen entzündlichen und/oder allergischen Erkrankungen, bei denen die direkten oder indirekten Produkte der 5-LO-katalysierten Oxidation von Arachidonsäure eine Rolle spielen.
  • Wie oben festgestellt, handelt es sich bei den im folgenden beschriebenen Sulfonamid-Derivaten um Inhibitoren von 5-LO, ein Enzym, das bekanntermaßen an der Katalyse der Oxidation von Arachidonsäure beteiligt ist und über einen Kaskadenprozeß zur Bildung der physiologisch wirksamen Leukotriene wie Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) und der Peptido-lipid-Leukotriene wie Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;) und verschiedener Metaboliten führt.
  • Die biosynthetische Verwandtschaft und die physiologischen Eigenschaften der Leukotriene wurden von G. W. Taylor und S. R. Clarke in Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100 - 103 zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Metaboliten sind mit der Entstehung und Entwicklung verschiedener entzündlicher und allergischer Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, beispielsweise Gelenkentzündungen (insbesondere Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündungen des Gastrointestinaltrakts (insbesondere entzündliche Darmerkrankungen, ulcerierende Kolitis und Gastritis), Hauterkrankungen (insbesondere Psoriasis, Ekzeme und Dermatitis) und respiratorischen Erkrankungen (insbesondere Asthma, Bronchitis und allergische Rhinitis) und mit der Bildung und Entwicklung von verschiedenen cardiovaskulären und cerebrovasculären Störungen wie Myokardinfarzierung, Angina und peripheren Gefäßerkrankungen. Außerdem rufen die Leukotriene wegen ihrer Fähigkeit zur Modulation der Lymphozyten- und Leukozytenfunktion entzündliche Erkrankungen hervor. Weiter physiologisch wirksame Metaboliten der Arachidonsäure, beispielsweise die Prostaglandine und Thromboxane, entstehen durch die Einwirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure.
  • In der europäischem Patentanmeldung Nr. 0 375 404 A2 ist offenbart, daß bestimmte heterocyclische Derivate inhibierende Eigenschaften gegen 5-LO besitzen. Die gleichzeitig anhängige europäische Patentanmeldung 90 306 765.0 (am 23. Januar 1991 als europäische Patentanmeldung 0 409 413 offengelegt) betrifft Diarylether-Heterocyclen, die ebenfalls inhibierende Eigenschaften gegen 5-LO besitzen. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Sulfonamid- Derivate, die einige strukturelle Merkmale besitzen, welche denen der in den oben erwähnten Anmeldungen offenbarten Verbindungen ähneln, aber andere strukturelle Merkmale, insbesondere einen Sulfonamido-Substituenten, besitzen, welche in diesen früheren Anmeldungen nicht in Betracht gezogen wurden, wirksame Inhibitoren des Enzyms 5-LO und somit der Leukotrien-Biosynthesen sind. Daher sind derartige Verbindungen als therapeutische Mittel zur Behandlung von beispielsweise allergischen Beschwerden, Psoriasis, Asthma, cardiovaskulären und cerebrovasculären Störungen und/oder entzündlichen und arthritischen Beschwerden, die alleine oder zum Teil durch ein oder mehrere Leukotriene hervorgerufen werden, nützlich.
  • Erfindungsgemäß wird ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I (im folgenden angegeben) bereitgestellt, in der R¹ für (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht; R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
  • oder in der
  • R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann, und R³ für (1-4C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl oder (2-4C)Alkinyl steht; A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für (1-3C)Alkylen steht;
  • X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht; Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt sind;
  • oder
  • Ar für Pyridylen steht;
  • Q für Stickstoff oder für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoylamino oder (2-4C)Alkenyl steht;
  • R&sup4; für (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht oder R&sup4; für Phenyl, Benzyl oder Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt sind;
  • R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht, oder R&sup5; für Phenyl, Benzyl oder Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt sind;
  • R&sup6; für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl oder (2-4C)Alkanoylamino steht; oder
  • R&sup5; und R&sup6; unter Bildung von (2-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen verbunden sein können, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter (1-4C)Alkyl und Halogen ausgewählt sind;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Sulfonamid-Derivat mit der oben definierten Formel I bereitgestellt, in der R&sup4; für Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyridyl oder Chinolyl stehen kann, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, (2-4C)Alkanoylamino und (1-4C)Alkoxycarbonyl ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Einfachheit halber im folgenden auf einem Extrablatt angegeben.
  • In dieser Beschreibung umfaßt der Gattungsbegriff "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkyl-Gruppen. Wenn jedoch auf individuelle Alkyl-Gruppen wie "Propyl" Bezug genommen wird, dann ist dies nur spezifisch für die unverzweigte Version, und Bezugnahmen auf individuelle verzweigte Alkyl-Gruppen wie "Isopropyl" sind nur für die verzweigte Version spezifisch. Eine analoge Übereinkunft findet auf die anderen Gattungsbezeichnungen Anwendung.
  • Es ist klar, daß, soweit bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen und irgendeine hier angegebene Formel lediglich eine der möglichen tautomeren Formen darstellt, die Erfindung mit ihrer Definition jede tautomere Form einer Verbindung mit der Formel I umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO- Inhibition besitzt, und nicht nur auf irgendeine tautomere Form beschränkt ist, die in den Formeln verwendet wird.
  • Es ist weiterhin klar, daß, soweit bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I in optisch aktiver oder in racemischer Form vorliegen können, nämlich weil ein oder mehrere Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die Erfindung mit ihrer Definition des wirksamen Inhaltsstoffs alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO-Inhibition besitzen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann mit auf dem Fachgebiet wohlbekannten Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, beispielsweise durch Synthese mit optisch aktiven Ausgangssubstanzen oder durch Spaltung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise können die inhibitorischen Eigenschaften gegen 5-LO unter Anwendung von Standard-Labortechniken bestimmt werden, auf die im folgenden Bezug genommen wird.
  • Geeignete Werte für die oben angegebenen Gattungsbegriffe umfassen die im folgenden angegebenen.
  • Wenn R¹ für (1-4C)Alkyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; wenn es für (3-4C)Alkenyl steht, beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl; und wenn es für (3-4C)Alkinyl steht, beispielsweise 2-Propinyl oder 2-Butinyl.
  • Wenn R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, sind geeignete Werte für A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sie jeweils für (1-3C)Alkylen stehen, beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen. Geeignete Werte für die Substituenten, die sich an dem 5- bis 7-gliedrigen Ring befinden können, sind beispielsweise:-
  • für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl;
  • für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy.
  • Wenn R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, sind geeignete Werte für R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sie jeweils für (1-3C)Alkylen stehen, beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen. Geeignete Werte für die (1-4C)Alkyl-Substituentenn, die sich an dem 5- bis 7-gliedrigen Ring befinden können, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl.
  • Wenn R³ für (1-4C)Alkyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; wenn es für (2-4C)Alkenyl steht, beispielsweise Vinyl, Allyl, 2- Butenyl oder 3-Butenyl; und wenn es für (2-4C)Alkenyl steht, beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl oder 2-Butinyl.
  • Wenn A¹ für (1-3C)Alkylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen.
  • Wenn Ar für Phenylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen.
  • Wenn Ar für Pyridylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 3,5- oder 2,6-Pyridylen.
  • Geeignete Werte für einen Halogen-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Geeignete Werte für einen (2-4C)Alkanoylamino-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido.
  • Geeignete Werte für einen (1-4C)Alkyl-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl.
  • Geeignete Werte für einen (1-4C)Alkoxy-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
  • Geeignete Werte für einen (1-4C)Alkylamino-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, sek-Butylamino oder tert-Butylamino.
  • Geeignete Werte für einen Di-[(1-4C)alkyl)amino-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino oder Ethylmethylamino.
  • Geeignete Werte für einen Fluor-(1-4C)alkyl-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Fluormethyl, Fluorethyl, Fluorpropyl, Fluorisopropyl, Fluorbutyl, Difluormethyl oder Trifluorethyl.
  • Geeignete Werte für R&sup7; sind beispielsweise:-
  • für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod;
  • für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl;
  • für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
  • für (1-4C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sek-Butylamino und tert-Butylamino;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Ethylmethylamino und Dibutylamino;
  • für Fluor-[(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Fluorethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorpropyl, Fluorbutyl und Fluorisopropyl;
  • für (2-4C)Alkanoylamino: Acetamido, Propionamido und Butyramido;
  • für (2-4C)Alkenyl: Vinyl, Allyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl.
  • Wenn R&sup4; für (1-4C)Alkyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl oder tert-Butyl.
  • Wenn R&sup4; für (3-4C)Alkenyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl.
  • Wenn R&sup4; für (3-4C)Alkinyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 2-Propinyl oder 2-Butinyl.
  • Wenn R&sup4; oder R&sup5; für Pyridyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl.
  • Wenn R&sup4; für Naphthyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, insbesondere 1- Naphthyl.
  • Wenn R&sup4; für Chinolyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, insbesondere 8-Chinolyl.
  • Wenn R&sup5; für (1-4C)Alkyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl oder tert-Butyl.
  • Wenn R&sup5; für (3-4C)Alkenyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl.
  • Wenn R&sup5; für (3-4C)Alkinyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 2-Propinyl oder 2-Butinyl.
  • Geeignete Werte für Substituenten, die sich an R&sup4; oder R&sup5; befinden können, wenn diese jeweils für Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyridyl oder Chinolyl stehen, sind beispielsweise:-
  • für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod;
  • für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
  • für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sek-Butyl und tert-Butyl;
  • für (1-4C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sek-Butylamino und tert-Butylamino;
  • für Di-(1-4C)alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino und Ethylmethylamino;
  • für (2-4C)Alkanoylamino: Acetamido, Propionamido und Butyramido;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
  • Geeignete Werte für R&sup6; sind beispielsweise:-
  • für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod;
  • für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl;
  • für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
  • für (1-4C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sek-Butylamino und tert-Butylamino;
  • für Di[(1-4C)alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Ethylmethylamino und Dibutylamino;
  • für Fluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Fluorethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorpropyl, Fluorbutyl und Fluorisopropyl;
  • für (2-4C)Alkanoylamino: Acetamido, Propionamido und Butyramido.
  • Wenn R&sup5; und R&sup6; unter Bildung von (2-4C)Alkylen verbunden sind, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Ethylen oder Trimethylen. Zweckmäßigerweise befindet sich R&sup6; in ortho-Stellung zur R&sup4;SO&sub2;NR&sup5;-Gruppe.
  • Wenn R&sup5; und R&sup6; unter Bildung von (2-4C)Alkenylen verbunden sind, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Vinylen, Prop-1-en-1,3-diyl oder Prop-2-en-1,3-diyl. Zweckmäßigerweise befindet sich R&sup6; in ortho-Stellung zur R&sup4;SO&sub2;NR&sup5;- Gruppe.
  • Geeignete Werte für die Substituenten, die sich an der (2-4C)Alkylen- oder (2-4C)Alkenylen-Gruppe befinden können, wenn R&sup5; und R&sup6; verbunden sind, sind beispielsweise:-
  • für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod;
  • für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl und Propyl.
  • Ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz einer Verbindung der Erfindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer ausreichend basischen erfindungsgemäßen Verbindung, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit z.B. einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- oder Maleinsäure. Außerdem ist ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz einer ausreichend sauren erfindungsgemäßen Verbindung ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2- hydroxyethyl)amin.
  • Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Sulfonamid-Derivate mit der Formel I, in der:
  • (a) R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und Q, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (b) R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für Methylen, Ethylen oder Trimethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind; und Q, R¹, A¹, X¹, Ar, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (c) R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für Methylen oder Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählt sind, und R³ für Methyl oder Ethyl steht; und Q, A¹, X¹, Ar, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (d) A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; und Q, R¹, R², R³, Ar, R&sup4; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (e) A¹ für Methylen steht und X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; und Q, R¹, R², R³, Ar, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (f) Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählt sind; und Q, A¹, X¹, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (g) Ar für 3,5-Pyridylen steht; und Q, A¹, X¹, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (h) Q für Stickstoff oder für eine Gruppe mit der Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Fluor, Chlor oder Hydroxy steht; und R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (i) R&sup4; für Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl oder 3-Pyridyl steht, die jeweils einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl oder Hydroxy ausgewählt sind; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (j) R&sup4; für Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, 1- Naphthyl, 3-Pyridyl oder 8-Chinolyl steht, die jeweils einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ausgewählt sind; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (k) R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl steht, die jeweils einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl oder Hydroxy ausgewählt sind; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup4; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (l) R&sup6; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor oder Hydroxy steht; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup4; und R&sup5; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (m) R&sup5; und R&sup6; miteinander unter Bildung von Ethylen, Trimethylen oder Vinylen verbunden sind, die einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählt sind; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar und R&sup4; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (n) Q für Stickstoff steht; und R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (o) Q für eine Gruppe mit der Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht; und R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (p) R&sup4; für Methyl, Ethyl oder Propyl steht oder R&sup4; für Phenyl steht, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy ausgewählt sind; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup5; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (q) R&sup5; für Wasserstoff, Methyl Ethyl, Propyl oder Allyl steht, oder R&sup5; für Phenyl oder Benzyl steht, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy ausgewählt sind; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup4; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • (r) R&sup5; für Wasserstoff steht; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, R&sup4; und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben; oder
  • (s) R&sup6; sich in ortho-Stellung zur R&sup4;SO&sub2;NR&sup5;-Gruppe befindet und R&sup5; und R&sup6; miteinander unter Bildung von Ethylen oder Trimethylen verbunden sind; und Q, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar und R&sup4; jede der oben definierten Bedeutungen haben;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, in der R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht;
  • R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind; oder
  • R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Methylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählt sind, und.
  • R³ für Methyl oder Ethyl steht;
  • A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für Methylen steht;
  • X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
  • Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methoxy, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählt sind; oder
  • Ar für 3,5-Pyridylen steht;
  • Q für Stickstoff oder für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Trifluormethyl steht;
  • R&sup4; für Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Phenyl, Benzyl, 3- Pyridyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Chlorethyl oder 3-Chlorpropyl steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, Allyl, 3-Pyridyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Chlorethyl, 3-Chlorpropyl oder 2-Methoxyethyl steht; und
  • R&sup6; für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Trifluormethyl steht; oder
  • R&sup5; und R&sup6; unter Bildung von Ethylen, Trimethylen oder Vinylen verbunden sein können;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht;
  • R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;
  • A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für Methylen steht;
  • X¹ für Thio oder Oxy steht;
  • Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor- Substituenten tragen kann;
  • Q für Stickstoff oder für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht;
  • R&sup4; für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl oder Benzyl steht;
  • und
  • R&sup6; für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht; oder R&sup5; oder R&sup6; unter Bildung von Ethylen oder Trimethylen verbunden sein können;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht;
  • R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert,
  • wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann,
  • A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für Methylen steht;
  • X¹ für Thio oder Oxy steht;
  • Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor- Substituenten tragen kann;
  • Q für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht;
  • R&sup4; für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht; und
  • R&sup6; für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt eine Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, in der R¹ für Methyl steht,
  • R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;
  • A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht;
  • X¹ für Thio steht;
  • Ar für 1,3-Phenylen steht;
  • Q für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff steht;
  • R&sup4; für Methyl steht;
  • R&sup5; für Methyl oder Ethyl steht; und
  • R&sup6; für Wasserstoff oder Chlor steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht,
  • R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert,
  • wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;
  • A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht;
  • X¹ für Thio steht;
  • Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor- Substituenten tragen kann;
  • Q für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff oder Chlor steht;
  • R&sup4; für Methyl, Ethyl, Phenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl oder 8-Chinolyl steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht; und
  • R&sup6; für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, in der
  • R¹ für Methyl steht;
  • R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert,
  • wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;
  • A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht;
  • X¹ für Thio steht;
  • Ar für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;
  • Q für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff oder Chlor steht;
  • R&sup4; für Methyl steht;
  • R&sup5; für Wasserstoff steht; und
  • R&sup6; für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine konkrete besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist beispielsweise das folgende Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:
  • N-{4-[3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]- phenyl}-N-methylmethansulfonamid,
  • N-{3-Chlor-4-[3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}-N-methylmethansulfonamid,
  • N-{4-[3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl) -N-ethylmethansulfonamid oder
  • N-{4-[3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}-N-methylethansulfonamid.
  • Eine weitere konkrete besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist beispielsweise das folgende Sulfonamid- Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:
  • N-{2-Chlor-4-[3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}methansulfonamid,
  • N-{2-Chlor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio-1-phenyl}methansulfonamid,
  • N-{3-Chlor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio)phenyl}methansulfonamid oder
  • N-(2-Fluor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio]phenyl}methansulfonamid.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung, die ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I umfaßt, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, kann mit jedem Verfahren hergestellt werden, das bekanntermaßen zur Herstellung von strukturell ähnlichen Verbindungen anwendbar ist. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nichts anderes angegeben ist, R¹, R², R³, A¹, X¹, Ar, Q, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jede der oben definierten Bedeutungen haben.
  • (a) Eine Verbindung mit der Formel II wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung mit der Formel III, wobei Z für eine austauschbare Gruppe steht, gekuppelt, und zwar mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt werden kann oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; mit üblichen Mitteln entfernt wird.
  • Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxy-Gruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4- sulfonyloxy-Gruppe.
  • Eine geeignete Base für die Kupplungsreaktion ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)alkoxid, -hydroxid oder -hydrid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise in N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 190ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 140ºC.
  • Zeckmäßigerweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden, beispielsweise eines Metallkatalysators, z.B. Palladium(0) oder Kupfer(I) wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Kupfer(I)-chlorid und Kupfer(I)-bromid.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl-Gruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl-Gruppe wie eine Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder eine Aroyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acyl-Gruppe wie eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoroessigsäure entfernt werden, und eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe wie eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe kann beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl- Gruppe (insbesondere Acetyl), eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl) oder eine Arylmethyl-Gruppe (insbesondere Benzyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl- Gruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroyl-Gruppe z.B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Arylmethyl- Gruppe wie eine Benzyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
  • Die Ausgangssubstanzen mit der Formel II und mit der Formel III sind mit Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangssubstanzen wird in den nicht beschränkenden Beispielen beschrieben, die lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung dienen. Alternativ sind die erforderlichen Ausgangssubstanzen mit der Formel III nach Verfahren erhältlich, die denen im Schema 1 (im folgenden angegeben) veranschaulichten analog sind, oder nach Modifikationen davon, die dem Durchschnittsfachmann in der organischen Chemie zur Verfügung stehen.
  • Eine geeignete Schutzgruppe R&sup8;, nämlich wie in Schema I verwendet, ist beispielsweise jede der vielen auf dem Fachgebiet bekannten derartigen Gruppen, einschließlich jeder oben definierten geeigneten Schutzgruppe. Beispiele für derartige Gruppen sind in Schema I angegeben. Die Bedingungen für die Einführung und Entfernung derartiger Schutzgruppen sind in Standard-Lehrbüchern der organischen Chemie beschrieben, beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (J. Wiley and Sons, 1981).
  • (b) Eine Verbindung mit der Formel IV wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base mit einer Verbindung mit der Formel V, in der Z für eine wie oben definierte austauschbare Gruppe steht, gekuppelt, und zwar mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer wie oben definierten üblichen Schutzgruppe geschützt werden kann, oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; mit üblichen Mitteln entfernt wird.
  • Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem wie oben definierten geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 190ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 140ºC. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wie oben definierten geeigneten Katalysators durchgeführt werden.
  • Zweckmäßigerweise sind Zwischenprodukte mit der Formel V, in der Z, Ar, R¹, R² und R³ die oben definierten Bedeutungen haben, mit Verbindungen mit der Formel Z-Ar-Y, in der Z und Ar die oben definierten Bedeutungen haben und Y beispielsweise für eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht&sub1; wie in Schema II (im folgenden angegeben) veranschaulicht erhältlich.
  • Es ist außerdem klar, daß das Zwischenprodukt mit der Formel V ohne weiteres aus der Verbindung mit der Formel Z-Ar-Y, nämlich wie oben definiert, erhältlich ist, indem die in Schema II verwendete Einführungsreihenfolge der Gruppen R² und R³ umgekehrt wird.
  • (c) Eine Verbindung mit der Formel VI wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base mit einer Verbindung mit der Formel R¹-Z, in der R¹ und Z die oben definierten Bedeutungen haben, alkyliert, und zwar mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt werden kann, oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; mit üblichen Mitteln entfernt wird.
  • Der tertiäre Ausgangsalkohol mit der Formel VI ist mit Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Zweckmäßigerweise, und wie in Schema III (im folgenden angegeben) veranschaulicht, können Zwischenprodukte mit der Formel VIII, in der A¹, X¹, Ar, Q, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben definierten Bedeutungen haben und Y beispielsweise für eine Formyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht, zur Herstellung des tertiären Ausgangsalkohols mit der Formel VI verwendet werden.
  • (d) Eine Verbindung mit der Formel VII wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Lewis-Base wie einem organischen Amin, z.B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Morpholin und Piperidin, mit einer Verbindung mit der Formel R&sup4;SO&sub2;Z, in der Z für eine austauschbare Gruppe wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, steht, sulfonamidiert, und zwar mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer wie oben definierten üblichen Schutzgruppe geschützt ist, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar, R², R³, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar, R², R³, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; mit üblichen Mitteln entfernt wird.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxvethan, N-Methylpyrrolidin-2- on oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von -40ºC bis 80ºC, zweckmäßigerweise im Bereich von 0 - 25ºC durchgeführt.
  • Die Ausgangssubstanz mit der Formel VII ist mit Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich, beispielsweise mit Verfahren, die zu den oben in den Verfahrensvarianten (a) bis (c) beschriebenen analog sind, oder mit Modifikationen davon, die dem organischen Chemiker zur Verfügung stehen.
  • (e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen X¹ für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl Gruppe steht, oder bei denen R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der X¹ für eine Thio-Gruppe steht, oder in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Thio-Gruppe steht, oxidiert.
  • Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Mittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoe- oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter so milden Bedingungen wie möglich durchgeführt und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge des Oxidationsmittels, um die Gefahr der überoxidation und der Zerstörung der anderen funktionellen Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn eine Verbindung mit einer Sulfinyl-Gruppe benötigt wird, kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, und zwar zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es ist klar, daß, wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, die eine Sulfonyl-Gruppe enthält, diese durch Oxidation sowohl der korrespondierenden Sulfinyl-Verbindung als auch der korrespondierenden Thio-Verbindung erhalten werden kann.
  • Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer neuer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, kann dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhalten werden. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, kann diese erhalten werden, indem eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder indem eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung eines üblichen Verfahrens gespalten wird.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise die mit den Formeln IV und VI, und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Wie bereits angegeben, handelt es sich bei den neuen Verbindungen mit der Formel I um Inhibitoren des Enzyms 5- LO. Die Wirkungen dieser Inhibition können mit einem oder mehreren der unten angegebenen Standardverfahren demonstriert werden:
  • a) Einem In-vitro-Assaysystem, bei dem eine Testverbindung mit heparinisiertem menschlichem Blut inkubiert wird, und zwar vor der Reizung mit dem Calcium-Ionophor A23187, und dann indirekt die inhibitorischen Wirkungen auf 5-LO gemessen werden, indem die Menge an LTB&sub4; unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays gemessen wird, der von Carey und Forder beschrieben wurde (Prostaglandins, Leukotriens Med. 1986, 22, 57; Prostaglandins 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P), und bei dem ein Protein-LTB&sub4;-Konjugat verwendet wird, das unter Anwendung des Verfahren von Young et al. (Prostaglandins 1983, 26 (4), 605-613) hergestellt wurde. Die Wirkungen einer Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (das an dem alternativen Stoffwechselweg für Arachidonsäure beteiligt ist und für die Bildung von Prostaglandinen, Thromboxanen und verwandten Metaboliten verantwortlich ist) können zur gleichen Zeit unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays für Thromboxan B&sub2;(TxB&sub2;) gemessen werden, der von Carey und Forder (vgl. oben) beschrieben wurde. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Wirkungen einer Testverbindung gegen 5-LO und ebenso Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und -proteinen. Er erlaubt die Bestimmung der Selektivität der inhibitorischen Wirkung auf 5-LO oder Cyclooxygenase.
  • b) Einem Ex-vivo-Assaysystem, bei dem es sich um eine Variation des obigen Tests a) handelt, das mit folgendem verbunden ist: Verabreichung einer Testverbindung (gewöhnlich oral, und zwar in Form der Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Carboxymethylcellulose gegeben wird), Blutentnahme, Heparinisierung, Reizung mit A23187 und Radioimmunoassay von LTB&sub4; und TXB&sub2;. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Cyclooxygenase.
  • (c) Einem In-vivo-System, mit dem die Wirkungen einer oral verabreichten Testverbindung gegen die Freisetzung von LTB&sub4;, nämlich durch Zymosan in einem im subkutanen Gewebe des Rückens männlicher Ratten gebildeten Luftbeutel induziert, gemessen werden. Die Ratten werden anästhesiert, und die Luftbeutel werden durch Injektion von steriler Luft (20 ml) gebildet. Eine weitere Luftinjektion (10 ml) wird auf ähnliche Weise nach 3 Tagen gegeben. 6 Tage nach der einleitenden Luftinjektion wird die Testverbindung verabreicht (gewöhnlich oral in Form der Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Hydroxypropylmethylcellulose gegeben wird), gefolgt von der Injektion von Zymosan (1 ml einer 1 %igen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung) in den Sack. Nach 3 h werden die Ratten getötet, und die Luftsäcke werden mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült, und der oben beschriebene spezifische Radioimmunoassay wird zur Bestimmung von LTB&sub4; in den Waschungen verwendet. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die inhibitorischen Wirkungen gegen 5-LO in einem entzündlichen Milieu.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I wie erwartet mit den strukturellen Änderungen variieren, besitzen die Verbindungen mit der Formel I im allgemeinen 5-LO-inhibierende Wirkungen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests a) - c):-
  • Test a): eine IC&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,01 - 40 µM,
  • eine IC&sub5;&sub0; (TxB&sub2;) im Bereich von beispielsweise 40 - 200 µM;
  • Test b): eine orale ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von bei spielsweise 1 - 100 mg/kg;
  • Test c): eine orale ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von bei spielsweise 0,5 - 50 mg/kg.
  • In den Tests b) und/oder c) zeigen sich weder offenkundige Toxizität oder andere ungünstige Wirkungen, wenn Verbindungen mit der Formel I mit mehreren Vielfachen ihrer minimalen Inhibitionsdosis oder -konzentration verabreicht werden.
  • So hat beispielsweise die Verbindung N-(3-Chlor-4-[3-(4- methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}-N-methylmethansulfonamid eine IC&sub5;&sub0; von 0,09 µM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine orale ED&sub5;&sub0; von 1 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c); und die Verbindung N-(2-Chlor-4-[3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthiolphenyl}methansulfonamid hat eine IC&sub5;&sub0; von 1 µM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine orale ED&sub5;&sub0; von 1,5 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c). Im allgemeinen haben diejenigen Verbindungen mit der Formel I, die besonders bevorzugt sind, eine IC&sub5;&sub0; von < 1 µM gegen LTB&sub4; in Test a) und eine orale ED&sub5;&sub0; von < 100 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test b) und/oder c).
  • Diese Verbindungen sind Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die selektive inhibitorische Eigenschaften für 5-LO zeigen, und zwar Cyclooxygenase gegenübergestellt, wobei von diesen selektiven Eigenschaften erwartet wird, daß sie verbesserte therapeutische Eigenschaften verleihen, beispielsweise eine Verringerung oder die Befreiung von den gastromtestinalen Nebenwirkungen, die häufig mit Cyclooxygenase-Inhibitoren wie Indomethacin verbunden sind.
  • Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; zur topischen Verwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; zur nasalen Verwendung, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; zur vaginalen oder rektalen Verwendung, beispielsweise als Suppositiorium; zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als feinverteiltes Pulver oder als flüssiges Aerosol; zur sublingualen oder bukkalen Verwendung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder zur parenteralen Verwendung (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären oder Verwendung als Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung von üblichen Arzneimittelträgern hergestellt werden.
  • Die Menge an wirksamem Inhaltsstoff (d.h. einem Sulfonamid- Derivat mit der Formel I oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon), die mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert wird, variiert notwendigerweise in Abhängigkeit vom behandelten Empfänger und dem besonderen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmt ist, im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g des wirksamen Mittels, vermischt mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Arzneimittelträgern, die von 5 bis 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Die Dosiereinheitformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg des wirksamen Inhaltsstoffs.
  • Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon&sub1; zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt.
  • Die Erfindung gibt auch die Verwendung eines derartigen wirksamen Inhaltsstoffs zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung gegen eine durch Leukotrien vermittelte Krankheit oder medizinische Beschwerden an.
  • Die Höhe der Dosis einer Verbindung mit der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich in Abhängigkeit von der Natur und der Schwere der Beschwerden, dem Alter und dem Geschlecht des Tiers oder Patienten und dem Verabreichungsweg, nämlich nach wohlbekannten Grundsätzen der Medizin. Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen mit der Formel I zur Behandlung derjenigen allergischen und entzündlichen Beschwerden geeignet, die allein oder zum Teil durch die Wirkungen der Metaboliten von Arachidonsäure verursacht werden, welche durch den linearen (5-LO-katalysierten) Stoffwechselweg entstehen, und insbesondere durch die Leukotriene, deren Produktion durch 5-LO verursacht wird. Wie zuvor erwähnt, umfassen derartige Beschwerden beispielsweise asthmatische Beschwerden, allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, den allergischen Schock, Psoriasis, atopische Dermatitis, cardiovasculäre und cerebrovasculäre Störungen entzündlicher Natur, arthritische und entzündliche Gelenkerkrankungen und entzündliche Darmerkrankungen.
  • Bei der Verwendung einer Verbindung mit der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird diese im allgemeinen so verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 75 mg/kg Körpergewicht erhalten wird, die, falls gewünscht, in aufgeteilten Dosen gegeben wird. Im allgemeinen werden geringere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Weg eingeschlagen wird. So wird im allgemeinen beispielsweise zur intravenösen Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ähnlich wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet.
  • Obwohl die Verbindungen mit der Formel I hauptsächlich als therapeutische Mittel zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich des Menschen) verwendbar sind, sind sie auch dann verwendbar, wann immer das Enzym 5-LO inhibiert werden soll. Somit sind sie als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung von neuen biologischen Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln hilfreich.
  • Wegen ihrer Wirkungen auf die Leukotrien-Produktion haben die Verbindungen mit der Formel I bestimmte zellschützende Wirkungen, beispielsweise sind sie verwendbar zur Verringerung oder Unterdrückung einiger der ungünstigen gastrointestinalen Wirkungen der Cyclooxygenase- inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel (NSAIA), beispielsweise Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam. Außerdem kann die Zusammenverabreichung eines 5-LO-Inhibitors mit der Formel I mit einem NSAIA zur Verringerung der Menge an diesem letzterem Mittel führen, die erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wodurch die Wahrscheinlichkeit von schädlichen Nebenwirkungen verringert wird. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nämlich wie oben definiert, in Verbindung oder im Gemisch mit einem Cyclooxygenase-inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel (beispielsweise wie oben erwähnt) und ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
  • Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen mit der Formel I können beispielsweise in einem Standard-Labormodell demonstriert werden, mit dem der Schutz gegen die Indomethacin-induzierte oder Ethanol-induzierte Ulcerierung des Gastrointestinaltrakts von Ratten bewertet wird.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können außerdem ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, die bekanntermaßen für die unter Behandlung stehende Krankheit verwendbar sind. So kann beispielsweise ein bekannter Blutplättchenaggregations-Inhibitor, ein hypolipidämisches Mittel, ein antihypertensives Mittel, ein &beta;-adrenerger Blocker oder ein Vasodilator vorteilhafterweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- oder Gefäßkrankheiten oder -Beschwerden vorhanden sein. Auf ähnliche Weise kann, um ein Beispiel zu geben, ein Antihistamin, ein Steroid (wie Bedomethasondipropionat), Natriumcromoglycat, ein Phosphodiesterase- Inhibitor oder ein &beta;-adrenerges Stimulanz vorteilhafterweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung pulmonarer Krankheiten oder Beschwerden vorhanden sein.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, wenn nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:-
  • (i) Eindampfungen wurden durch Rotationseindampfung im Vakuum durchgeführt, und die Aufarbeitungsverfahren wurden durchgeführt, nachdem Feststoffrückstände durch Filtration entfernt waren;
  • (ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich von 18 bis 25ºC, und unter einer Inertgas-Atmosphäre wie beispielsweise Argon;
  • (iii) die Säulenchromatographie (nach dem Blitz- Verfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgelsilica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303)-Umkehrphasensilica, die von E. Merck, Darmstadt, Deutschland erhältlich sind, durchgeführt;
  • (iv) die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
  • (v) die Strukturen der Entprodukte mit der Formel I wurden durch NMR- und massenspektroskopische Techniken bestätigt; sofern nichts anderes angegeben ist, wurden zur Bestimmung der NMR-spektroskopischen Daten CDCl&sub3;-Lösungen der Endprodukte mit der Formel I verwendet, und die Werte für die chemische Verschiebung wurden auf der Delta-Skala gemessen;
  • (vi) die Zwischenprodukte wurden nicht immer vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot (IR)- oder NMR-Analyse bestimmt;
  • (vii) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP 62 oder einer Ölbad-Vorrichtung bestimmt, wobei die Schmelzpunkte der Endprodukte mit der Formel I im allgemeinen nach der Umkristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, und zwar allein oder im Gemisch, bestimmt wurden;
  • (viii) es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • THF Tetrahydrofuran;
  • DMF N,N-Dimethylformamid.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von N-(4-Brommethylphenyl)-N-methylmethansulfonamid (0,36 g), 4-(5-Fluor-3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,27 g) und Kaliumcarbonat (0,36 g) in DMF wurde bei Raumtemperatur 18 gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat (75 ml) und Wasser (50 ml) ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. So ergab sich N-{4- [5-Fluor-3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenoxymethyl]phenyl)-N-methylmethansulfonamid (0,23 g, 47 %), Fp. 128 - 132ºC (aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert).
    • NMR-Spektrum:
  • 1,82 - 2,05 (4H, m), 2,85 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,75 - 3,91 (4H, m), 5,04 (2H, 2), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, m), 6,80 (1H, m), 7,38 - 7,50 (4H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(5-Fluor-3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde wie in der europäischen Patentanmeldung 0 385 662 (dort Beispiel 2) beschrieben hergestellt.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Brommethylphenyl)- N-methylmethansulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Eine Lösung von p-Methyl-N-methylanilin (5,00 g) und Triethylamin (5,05 g) in Dichlormethan (140 ml) wurde auf 0ºC gekühlt, und dann wurde Methansulfonylchlorid (4,73 g) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und mit Wasser (100 ml) gelöscht. Die organische Phase wurde mit 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Lösung (75 ml) und 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. So ergab sich N-Methyl-(4-tolyl)methansulfonamid (5,3 g, 65 %), Fp. 49 - 52ºC.
  • Eine Lösung von N-Methyl-N-(4-tolyl)methansulfonamid (0,31 g, 1,54 mmol), N-Bromsuccinimid (0,28 g, 1,55 mmol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (20 mg) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) ausgeschüttelt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von N-(4-Brommethylphenyl)-N-methylmethansulfonamid (0,24 g, 54 %) abgedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 2
  • Unter Anwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahrens wurde mit der Ausnahme, daß N-(4- Brommethyl-2-chlorphenyl)-N-methylmethansulfonamid anstelle von N-(4-Brommethylphenyl)-N-methylmethansulfonamid verwendet wurde, N-(2-Chlor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenoxymethyl]phenyl}-N-methylmethansulfonamid (0,34 g, 60 %), Fp. 126 - 128ºC (mit Ether trituriert) erhalten.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Brommethyl-2- chlorphenyl)-N-methylmethansulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Lösung von 2-Chlor-4-methylanilin (5,00 g) und Triethylamin (3,57 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde auf 0ºC gekühlt. Dann wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (4,04 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Lösung (50 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst und mit 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (2 x 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure- Lösung angesäuert und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Dies wurde anschließend getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. So ergab sich N-(2-Chlor-4- methylphenyl)methansulfonamid (2,5 g, 32 %).
    • NMR-Spektrum:
  • 2,33 (3H, s), 2,97 (3H, s), 6,6 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,52 (1H, d).
  • Eine Lösung des so erhaltenen Produkts (1,87 g) in DMF (20 ml), Kaliumcarbonat (3,45 g) und Methyljodid (2,84 g) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert). Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von N-(2- Chlor-4-methylphenyl) -N-methylmethansulfonamid in Form eines Öls (1,7 g, 85 %) abgedampft.
    • NMR-Spektrum:
  • 2,35 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,28 3H, s), 7,10 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,36 (1H, d).
  • Die Bromierung von N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N-methylmethansulfonamid wurde unter Anwendung eines Verfahrens durchgeführt, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit der Ausnahme, daß N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N-methylmethansulfonamid anstelle von N-Methyl-N-(4-tolyl)methansulfonamid verwendet wurde. So ergab sich N-(4-Brommethyl- 2-chlorphenyl)-N-methylmethansulfonamid, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid (0,31 g, 1 mmol), 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,22 g), Kaliumcarbonat (20 mg) und Kupfer(I)chlorid (30 mg) in DMF (20 ml) wurde 3 h auf 140ºC erhitzt und gerührt. Dann wurden Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO), und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Erhalt von N-{4-[3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl)-N-methylmethansulfonamid in Form eines Öls (0,12 g, 42 %) gereinigt.
    • NMR-Spektrum:
  • 1,85 - 2,10 (4H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,75 - 3,90 (4H, m), 7,25 - 7,35 (8H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3-Mercaptophenyl)-4- methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Eine Lösung von 1,3-Dibrombenzol (23,8 g) in THF) (120 ml) wurde unter einer Argon-Atmosphäre auf -78&sup5;C gekühlt, und dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 62,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78&sup5;C 30 min gerührt, und dann wurde eine Lösung von Tetrahydropyran-4- on (10 g) in THF (40 ml) zugegeben. Die sich ergebende Suspension wurde bei -78ºC 1 h gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 30 min gerührt. Das Gemisch wurde in Kochsalzlösung (250 ml) eingegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Hexan trituriert, und der erhaltene Feststoff (16,8 g) wurde abfiltriert.
  • Eine Lösung des so erhaltenen Produkts in DMF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 %ige g/g-Dispersion in Mineralöl, 5,25 g) in DMF (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 90 min gerührt. Dann wurde Methyljodid (36,5 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Dann wurden nacheinander Ethanol (2 ml) und Wasser (500 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4- (3-Bromphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (12 g, 44 %) in Form eines Feststoffs.
    • NMR-Spektrum
  • (CDCl&sub3;, &delta;-Werte): 1,88 - 2,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,78 - 3,95 (m, 4H), 7,2 - 7,35 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
  • Eine Lösung eines Teils (1 g) des so erhaltenen Produkts in THF (4 ml) wurde unter einer Argon-Atmosphäre auf -80ºC gekühlt, und dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,4 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei -80ºC 30 min gerührt, dann wurde Schwefel (0,12 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei -80ºC weitere 30 min gerührt. Dann wurde Wasser (10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit Diethylether (10 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure- Lösung auf pH 4 angesäuert und mit Diethylether (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz in Form eines Öls (0,5 g), das beim Stehen kristallisierte und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Jodphenyl)-N- methylmethansulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Eine Lösung von 4-Jodanilin (3,50 g, 16 mmol) und Pyridin (12,64 g) in Dichlormethan (120 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methansulfonylchlorid (1,83 g, 16 mmol) tropfenweise zugegeben, und das ganze Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (120 ml) und Wasser (120 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit 2 N wäßriger Schwefelsäure-Lösung (2 x 75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. So ergab sich N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid (2,04 g, 43 %), Fp. 131 - 133ºC, (aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert).
  • Eine Lösung des so erhaltenen Produkt 0,89 g, 3 mmol) in Aceton (50 ml) mit Kaliumcarbonat (1,38 g) und Methyljodid (0,71 g, 5 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Dann wurde Ethylacetat (100 ml) zu dem Gemisch gegeben, das dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet wurde (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. So ergab sich N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid (0,56 g, 60 %), Fp. 103 - 104ºC (aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert).
    • Beispiel 4
  • Unter Anwendung eines dem in Beispiel 3 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß das geeignete N- (4-Jodphenyl)sulfonamid anstelle von N-(4-Jodphenyl)-N- methylmethansulfonamid verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten : Tabelle I N-Phenyl-Substituent Ausbeute (%) 3-Chlor kein Substituent 3-Methyl 2-Chlor Methyl Ethyl Phenyl Allyl Benzyl Öl Gummi
    • Anmerkungen
  • a. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,90 - 2,10 (4H, m), 2,85 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,75 - 3,90 (4H, m), 6,90 (1H, d), 7,15 (1H, m), 7,35 - 7,45 (4H, m), 7,50 (1H, d).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(3-Chlor-4- jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid wurde unter Anwendung der Verfahren erhalten, die in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid beschrieben sind, mit der Ausnahme, daß 3-Chlor-4-jodanilin anstelle von 4-Jodanilin verwendet wurde.
  • b. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,75 - 3,90 (4H, m), 6,65 (1H, s), 7,15 - 7,40 (8H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid wurde wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten.
  • c. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,15 (3H, t), 1,85 - 2,0 (4H, m), 2,85 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,70 (2H, q), 3,70 - 3,90 (4H, m), 7,30 - 7,45 (8H, m)
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Jodphenyl)-N- ethylmethansulfonamid wurde wie in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid beschrieben erhalten, mit der Ausnahme, daß Ethyljodid anstelle von Methyljodid verwendet wurde.
  • d. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,20 (3H, t), 1,80 - 1,95 (4H, m), 2,85 (3H, s), 3,15 (2H, q), 3,25 (3H, s), 3,55 - 3,75 (4H, m), 7,25 - 7,45 (8H, m)
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Jodphenyl)-N- methylethansulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Zu einer Lösung von N-Methylanilin (14,9 g) und Triethylamin (15,1 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise Acetylchlorid (11,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und mit 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Lösung (75 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. So ergab sich N-Methylacetanilid (15,6 g, 75 %), Fp. 95 - 97ºC (aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert).
  • Das so erhaltene Produkt (5,96 g), Jod (5,08 g) und Jodsäure (2,29 g) wurde ein Eisessig (30 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) 3,5 h bei 85&sup9;C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, und Ethylacetat (125 ml) und Wasser (75 ml) wurden zugegeben. Dann wurde festes Natriumhydrogencarbonat zugegeben, um das Gemisch zu neutralisieren, welches dann mit Wasser (75 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen wurde. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel unter Rücklassung von 4'-Jod-N-methylacetanilid (7,04 g, 64 %) eingedampft. Fp. 140 - 141ºC (aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert).
  • Eine Lösung des so erhaltenen Produkts (6,05 g) in 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (30 ml) und Ethanol (30 ml) wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (110 ml) und Wasser (100 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 4-Jod-N-methylanilin in Form eines Öls (4,97 g, 97 %) abgedampft.
    • NMR-Spektrum:
  • 2,80 (3H, s), 6,40 (2H, d), 7,45 (2H, d).
  • Das so erhaltene Produkt wurde anstelle von 4-Jodanilin in dem in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid beschriebenen Verfahren verwendet, und anstelle von Ethansulfonylchlorid wurde Methansulfonylchlorid verwendet. So ergab sich N-(4-Jodphenyl)-N-methylethansulfonamid in Form eines Öls.
    • NMR-Spektrum:
  • 1,45 (3H, t), 3,00 (2H, q), 3,35 (3H, s), 7,15 (2H, m), 7,70 (2H, m).
  • e. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,75 - 3,90 (4H, m), 7,05 - 7,35 (7H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Jod-3-methylphenyl)-N-methylmethansulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:-
  • N-Methyl-N-(3-tolyl)methansulfonamid wurde wie in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3-Methylanilin anstelle von 4-Jodanilin verwendet wurde.
  • Eine Lösung von N-Methyl-N-(3-tolyl)methansulfonamid (0,12 g), Jod (76 g) und Jodsäure (35 mg) in Eisessig (5 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,6 ml) wurde bei 80ºC 2,5 h gerührt. Dann wurden Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde unter Rücklassung von N-(4-Jod-3-methylphenyl)-N-methylmethansulfonamid (0,22 g, 90 %) abgedampft, Fp. 85 - 87ºC.
  • f. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,90 - 2,10 (4H, m), 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,75 - 3,90 (4H, m), 7,05 - 7,55 (7H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2-Chlor-4- jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid ergab sich unter Anwendung der in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4- Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, daß 2-Chlor-4-jodanilin anstelle von 4-Jodanilin verwendet wurde.
  • g. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,90 - 2,10 (4H, m), 2,90 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,70 - 3,90 (4H, m), 4,24 (2H, d), 5,15 (1H, d), 5,25 (1H, d), 5,70 - 5,95 (1H, m), 7,1 - 7,6 (8H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-Allyl-N-(4- jodphenyl)methansulfonamid wurde unter Anwendung der in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid beschriebenen Verfahren erhalten, mit der Ausnahme, daß Allylbromid anstelle von Methyljodid verwendet wurde.
  • h. Das Produkt ergab die folgende charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,95 (6H, s), 3,75 -3,90 (4H, m), 4,82 (2H, s), 7,10 - 7,45 (13H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-Benzyl-N-(4- jodphenyl)methansulfonamid wurde unter Anwendung der in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid beschriebenen Verfahren erhalten, mit der Ausnahme, daß Benzylbromid anstelle von Methyljodid verwendet wurde.
  • i. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,97 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,75 - 3,90 (4H, m), 7,0 - 7,60 (13 H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Jodphenyl)-N- methylbenzolsulfonamid wurde unter Anwendung der in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid beschriebenen Verfahren erhalten, mit der Ausnahme, daß Benzolsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet wurde.
    • Beispiel 5
  • Eine Lösung von 5-Jod-N-mesylindolin (0,32 g, 1 mmol), 4- (3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,23 g, 1 mmol), Kupfer(I)-chlorid (30 mg) und Kaliumcarbonat (0,28 g) in DMF (10 ml) wurde bei 140ºC 5 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Ethylacetat (75 ml) und Wasser (75 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Erhalt von 5-3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio)- N-mesylindolin (0,23 g, 55 %) gereinigt, Fp. 114 - 118ºC (aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert).
    • NMR-Spektrum:
  • 1,80 - 2,08 (4H, m), 2,90 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,12 (2H, t), 3,72 - 3,90 (4H, m), 4,00 (2H, t), 7,10 - 7,40 (7H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Jod-N-mesylindolin wurde folgendermaßen hergestellt:-
  • N-Mesylindolin ergab sich unter Anwendung der in Beispiel 3 zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, daß Indolin anstelle von 4-Jodanilin verwendet wurde. Das so erhaltene N-Mesylindolin (0,67 g, 5 mmol), Jod (0,64 g) und Jodsäure (0,29 g) in Eisessig (4 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) wurde bei 85ºC 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verdünnt und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Holzkohle (1 g) behandelt, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Polares Material wurde durch Filtration durch Silica entfernt, und das so erhaltene 5-Jod-N-Mesylindolin wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 6
  • Unter Anwendung eines dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß das geeignete Jodsulfonamid anstelle von 5-Jod-N-mesylindolin verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten : Tabelle II Methyl Ethyl Gummi
    • Anmerkungen
  • a. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,85 - 2,10 (6H, m), 2,80 (2H, t), 2,92 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,75 - 3,90 (6H, m), 7,10 - 7,65 (7H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Jod-N-mesyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde unter Anwendung der in Beispiel 5 zur Herstellung von 5-Jod-N-mesylindolin beschriebenen Verfahren erhalten, mit der Ausnahme, daß 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin anstelle von Indolin verwendet wurde.
  • b. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,38 (3H, t), 1,82 - 2,05 (4H, m), 2,96 (3H, s), 3,05 - 3,20 (4H, m), 3,75 - 3,90 (4H, m), 4,10 (2H, m), 7,10 - 7,35 (7H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Jod-N-ethylsulfonylindolin wurde unter Anwendung der in Beispiel 5 zur Herstellung von 5-Jod-N-mesylindolin beschriebenen Verfahren erhalten, mit der Ausnahme, daß Ethansulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet wurde.
    • Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von N-(6-Chlorpyrid-3-yl)-N-methylmethansulfonamid (0,33 g) und 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,34 g) in DMF (10 ml) wurde Natriumhydrid (79 mg, 50 %ige Dispersion in Mineralöl, 1,65 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt und 1,5 h auf 140ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Erhalt von N-(6-[3-(4-Methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio]pyrid-3-yl}-N-methylmethansulfonamid in Form eines Gummis (0,25 g, 41 %) gereinigt.
    • NMR-Spektrum:
  • 1,85 - 2,10 (4H, m), 2,85 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,75 - 3,90 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,45 - 7,65 (5H, m), 8,40 (1H, d).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(6-Chlorpyrid-3-yl)- N-methylmethansulfonamid wurde folgendermaßen hergestellt:-
  • N-(2-Chlorpyrid-5-yl)methansulfonamid wurde unter Anwendung des zur Herstellung von N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid beschriebenen Verfahrens erhalten, mit der Ausnahme, daß 5- Amino-2-chlorpyridin anstelle von 4-Jodanilin verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung des so erhaltenen Produkts (0,50 g) in DMF (10 ml) wurde Natriumhydrid (0,12 g, 50 %ige Dispersion in Mineralöl, 2,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Dann wurde Methyljodid (0,36 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) ausgeschüttelt, die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter Rücklassung von N-(6-Chlorpyrid-3-yl)-N-methylmethansulfonamid (0,40 g, 75 %) abgedampft, Fp. 87 - 90ºC.
    • Beispiel 8
  • Unter Anwendung eines dem in Beispiel 3 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß das geeignete N- (4-Jodphenyl)sulfonamid anstelle von N-(4-Jodphenyl)-N- methylmethansulfonamid verwendet wurde, ergaben sich die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen : Tabelle III N-Phenyl-Substituent Ausbeute (%) 2-Chlor kein Substituent Methyl Phenyl Gummi
    • Anmerkungen
  • a. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert. N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid ist in dem Teil von Beispiel 3 beschrieben, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • b. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,75 - 3,90 (4H, m), 6,95 - 7,8 (13H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(4-Jodphenyl)benzolsulfonamid wurde durch Umsetzung von Benzolsulfonylchlorid und 4-Jodanilin unter Anwendung eines Verfahren erhalten, das dem in dem Teil von Beispiel 3 beschriebenen ähnelt, der die Herstellung von N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid betrifft.
    • Beispiel 9
  • Unter Anwendung eines dem in Beispiel 3 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß das geeignete N-(4-Jodphenyl)sulfonamid anstelle von N-(4-Jodphenyl)-N- methylmethansulfonamid und 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4- methoxytetrahydropyran anstelle von 4-(3-Mercaptophenyl)-4- methoxytetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten : Tabelle IV N-Phenyl-Substituent Ausbeute (%) kein Substituent 3-Chlor 2-Chlor Methyl Gummi
    • Anmerkungen
  • Das als Ausgangssubstanz für jede der in Tabelle IV beschriebenen Verbindungen verwendete 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:-
  • Zu einem Gemisch von Natriumhydrid (60 %ige g/g Dispersion in Mineralöl, 0,35 g) und DMF (5 ml), das von einem Wasserbad gekühlt worden war, wurde tropfenweise Benzylmercaptan (0,94 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde tropfenweise aus einem Gemisch von 1-Brom-3,5-difluorbenzol (2,78 ml) und DMF (5 ml), das in einem Eisbad auf 5ºC gekühlt worden war, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich Benzyl-3-brom-5-fluorphenylsulfid (2,5 g).
    • NMR-Spektrum
  • (CDCl&sub3;, &delta;-Werte): 4,13 (s, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 6H).
  • Ein Grignard-Reagenz wurde hergestellt, indem ein Gemisch aus 1,2-Dibromethan (10 Tropfen), Magnesium (0,24 g) und THF (25 ml) 5 min auf 60ºC erhitzt wurde, Benzyl-3-brom-5- fluorphenylsulfid (2,5 g) zugegeben wurde und das sich ergebenden Gemisch bei 60ºC 30 min erhitzt wurde. Das Reagenz wurde in einem Eisbad gekühlt, dann wurde Tetrahydropyran-4-on (0,8 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid- Lösung (30 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung von Hexan und dann ansteigend polarer Gemisch aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4- (3-Benzylthio-5-fluorphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (1,02 g).
  • Zu einem Gemisch von dem so erhaltenen Produkt und DMF (5 ml) wurde tropfenweise Natriumhydrid (60 %ige g/g-Dispersion in Mineralöl, 0,2 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde Methyljodid (0,6 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 4-(3- Benzylthio-5-fluorphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0, 8 g) in Form eines Öls.
    • NMR-Spektrum
  • (CDCl&sub3;, &delta;-Werte): 1,85 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 6,85 - 7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 5H).
  • Zu einem Gemisch von einem Teil (0,4 g) des so erhaltenen Produkts und Chloroform (4 ml), das in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt worden war, wurde portionsweise 3-Chlorperbenzoesäure (55 %ig g/g, technisch rein; 0,38 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde Calciumhydroxid (0,13 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Trifluoressigsäureanhydrid (3 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Methanol (10 ml) und Triethylamin (10 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde eingedampft. So ergab sich 4-(5-Fluor-3- mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,37 g) in Form eines Gummis, der als die benötigte Ausgangssubstanz ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • a. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert.
  • b. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,85 - 2,05 (4H, m), 3,0 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,75 (4H, m), 6,85 - 7,22 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,63 (1H, d)
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2-Chlor-4- jodphenyl)methansulfonamid wurde durch die Umsetzung von 2- Chlor-4-jodanilin und Methansulfonylchlorid unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, welches dem ähnelt, das in dem Teil von Beispiel 3 beschrieben ist, der die Herstellung von N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid betrifft.
  • c. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,98 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,75 - 3,9 (4H, m), 6,85 - 7,38 (6H, m).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(3-Chlor-4-jodphenyl)methansulfonamid wurde. durch die Umsetzung von 3- Chlor-4-jodanilin und Methansulfonylchlorid unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem in dem Teil von Beispiel 3 beschriebenen ähnelt, der die Herstellung von N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid betrifft.
  • d. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2-Fluor-4-jodphenyl)methansulfonamid, Fp. 117 - 119ºC, wurde mit 70 % Ausbeute durch die Umsetzung von 2-Fluor-4-jodanilin und Methansulfonylchlorid erhalten, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 3 beschriebenen ähnelt, der die Herstellung von N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid betrifft.
    • Beispiel 10
  • Unter Anwendung eines dem in Beispiel 3 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß das geeignete N- (4-Jodphenyl)sulfonamid anstelle von N-(4-Jodphenyl)-N- methylmethansulfonamid und 4-(5-Fluor-3-mercaptophenyl)-4- methoxytetrahydropyran anstelle von 4-(3-Mercaptophenyl)-4- methoxytetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten :- Tabelle V Ausbeute (%) Ethyl Phenyl 2-Methoxycarbonylphenyl 1-Naphthyl 8-Chinolyl Methyl Gummi
    • Anmerkungen
  • a. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2-Fluor-4-jodphenyl)ethansulfonamid wurde durch die Umsetzung von 2- Fluor-4-jodanilin und Ethansulfonylchlorid unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem in dem Teil von Beispiel 3 beschriebenen ähnelt, der die Herstellung von N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid betrifft. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz mit 77 % Ausbeute, Fp. 66 - 68ºC.
  • b. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,82 - 2,05 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,76 - 3,88 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,41 - 7,62 (m, 4H), 7,8 (m, 2H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2-Fluor-4-jodphenyl)benzolsulfonamid wurde durch die Umsetzung von 2- Fluor-4-jodanilin und Benzolsulfonylchlorid unter Anwendung eines wie in Beispiel 3 beschriebenen üblichen Verfahrens erhalten. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz mit 50 % Ausbeute, Fp. 150 - 152ºC.
  • c. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2-Fluor-4-jodphenyl)-2-methoxycarbonylbenzolsulfonamid wurde durch die Umsetzung von 2-Fluor-4-jodanilin und 2-Methoxycarbonylbenzolsulfonylchlorid unter Anwendung eines wie in Beispiel 3 beschriebenen üblichen Verfahrens erhalten. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz mit 58 % Ausbeute, Fp. 103 - 104ºC.
  • d. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2-Fluor-4-jodphenyl)-1-naphthalinsulfonamid wurde durch die Umsetzung von 2-Fluor-4-jodanilin und l-Naphthalinsulfonylchlorid unter Anwendung eines wie in Beispiel 3 beschriebenen üblichen Verfahrens erhalten. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz mit 44 % Ausbeute, Fp. 130 - 132ºC.
  • e. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,74 - 2,02 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 3,70 - 3,90 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,52 - 7,73 (m, 3H), 8,06 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,11 (m, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2-Fluor-4- jodphenyl)-8-chinolinsulfonamid wurde durch die Umsetzung von 2-Fluor-4-jodanilin und 8-Chinolinsulfonylchlorid unter Anwendung eines wie in Beispiel 3 beschriebenen ähnlichen Verfahrens erhalten. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz mit 39 % Ausbeute, Fp. 154 - 156ºC.
  • f. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen
  • NMR-Signale:- 1,83 - 2,02 (m, 4H), 2,97 (5, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,73 - 3,90 (m, 4H), 6,83 (m, 1H), 6,91 - 7,08 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,98 (m, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete N-(2 -Fluor-4-jodphenyl)-N-methyl-8-chinolinsulfonamid wurde durch die Umsetzung von N-(2-Fluor-4-jodphenyl)-8-chinolinsulfonamid und Methyljodid unter Anwendung eines wie im letzten Absatz von Beispiel 3 beschriebenen üblichen Verfahrens erhalten. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz mit 55 % Ausbeute, Fp. 90 - 93ºC. Chemische Formeln Chemische Formeln Schema 1
    • Reagenzien
  • (i) R³Li oder R³MgZ, THF; (ii) DDQ oder MnO&sub2;;
  • (iii) R²Li oder R²MgZ, THF; (iv) BuLi oder Mg, THF; R²COR³, THF,
  • (v) R¹Z, Base; (vi) übliche Entfernung der
  • Schutzgruppe R&sup8;, bei der es sich z.B. um COMe, THP, CH&sub2;Ph oder Me handelt. Schema II
    • Reagenzien
  • (i) bis (v) wie in Schema I
    • Anmerkung
  • R' = (1-4C)Alkyl wie Me oder Et Schema III
    • Reagenzien:-
  • (i) bis (iv) wie in Schema I

Claims (10)

1. Sulfonamid-Derivat mit der folgenden Formel I
in der
R¹ für (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht;
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
oder in der
R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann, und R³ für (1-4C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl oder (2-4C)Alkinyl steht;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für (1-3C)Alkylen steht;
X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht;
Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di[(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt sind; oder Ar für Pyridylen steht;
Q für Stickstoff oder für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoylamino oder (2-4C)Alkenyl steht;
R&sup4; für (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht oder R&sup4; für Phenyl, Benzyl oder Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt sind;
R&sup5; für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht, oder R&sup5; für Phenyl, Benzyl oder Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di-(1-4C)alkyl)amino und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt sind;
R&sup6; für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl oder (2-4C)Alkanoylamino steht; oder R&sup5; und R&sup6; unter Bildung von (2-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen verbunden sein können, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter (1-4C)Alkyl und Halogen ausgewählt. sind;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
2. Sulfonamid-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der R&sup4; für Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyridyl oder Chinolyl stehen kann, die jeweils einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (2-4C)Alkanoylamino und (1-4C)Alkoxycarbonyl ausgewählt sind;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
3. Sulfonamid-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
R¹ für Methyl steht;
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für Methylen steht;
X¹ für Thio oder Oxy steht;
Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor-Substituenten tragen kann;
Q für Stickstoff oder für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht;
R&sup4; für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht;
R&sup5; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Allyl oder Benzyl steht; und
R&sup6; für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht; oder R&sup5; oder R&sup6; unter Bildung von Ethylen oder Trimethylen verbunden sein können;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
4. Sulfonamid-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
R¹ für Methyl steht;
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann,
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für Methylen steht;
X¹ für Thio oder Oxy steht;
Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor-Substituenten tragen kann;
Q für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht;
R&sup4; für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht;
R&sup5; für Wasserstoff steht; und
R&sup6; für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
5. Sulfonamid-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
R¹ für Methyl steht,
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht;
X¹ für Thio steht;
Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Fluor-Substituenten tragen kann;
Q für die Formel CR&sup7; steht, in der R&sup7; für Wasserstoff oder Chlor steht;
R&sup4; für Methyl, Ethyl, Phenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl oder 8-Chinolyl steht;
R&sup5; für Wasserstoff steht; und
R&sup6; für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
6. Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach Anspruch 1, welches ausgewählt ist aus:-
N-{4-[3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}-N-methylmethansulfonamid,
N-{3-Chlor-4-[3-(4-methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio]phenyl}-N-methylmethansulfonamid,
N-{4-[3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}-N-ethylmethansulfonamid und
N-{4-[3-(4-Methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}-N-methylethansulfonamid.
7. Sulfonamid-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach Anspruch 1, welches ausgewählt ist aus:-
N-(2-Chlor-4-[3-(4-methoxytetrahydropyran-4- yl)phenylthio]phenyl}methansulfonamid,
N-{2-Chlor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}methansulfonamid,
N-{3-Chlor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl)methansulfonamid und
N-{2-Fluor-4-[5-fluor-3-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenylthio]phenyl}methansulfonamid.
8. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamid-Derivats mit der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach Anspruch 1, bei dem:
(a) eine Verbindung mit der Formel II
mit einer Verbindung mit der Formel III
in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, gekuppelt wird, mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann, oder alternativ keine derartige Schutzgruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; mit üblichen Mitteln entfernt wird;
(b) eine Verbindung mit der Formel IV
mit einer Verbindung mit der Formel V
in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, gekuppelt wird, mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer wie oben definierten üblichen Schutzgruppe geschützt werden kann, oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; mit üblichen Mitteln entfernt wird;
(c) eine Verbindung mit der Formel VI
mit einer Verbindung mit der Formel R¹-Z, in der R¹ und Z die oben definierten Bedeutungen haben, alkyliert wird, mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; mit üblichen Mitteln entfernt wird;
(d) eine Verbindung mit der Formel VII
mit einer Verbindung mit der Formel R&sup4;SO&sub2;Z, in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, sulfonamidiert wird, mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer wie oben definierten üblichen Schutzgruppe geschützt ist, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar, R², R³, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar, R², R³, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; mit üblichen Mitteln entfernt wird; oder
(e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen X¹ für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, oder bei denen R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, eine Verbindung mit der Formel I, in der X¹ für eine Thio-Gruppe steht, oder in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Thio-Gruppe steht, oxidiert wird; und
wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer neuen Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich ist; und
wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, diese erhältlich ist, indem eines der oben genannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder indem eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung eines üblichen Verfahrens gespalten wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Sulfonamid- Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
10. Verwendung eines Sulfonamid-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung gegen eine durch Leukotrien hervorgerufene Erkrankung oder medizinische Beschwerden.
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