DE69716062T2

DE69716062T2 - Benzofuran-derivate und deren verwendung

Info

Publication number: DE69716062T2
Application number: DE69716062T
Authority: DE
Inventors: Michael Boes; Heinz Stadler; Juergen Wichmann
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1996-05-03
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2003-06-18
Anticipated expiration: 2017-04-25
Also published as: ES2182070T3; ATE225342T1; KR20000010708A; WO1997042183A1; MA24168A1; CA2253547C; HRP970225A2; BR9708902A; AU712056B2; PE64698A1; AR006915A1; EP0906301A1; DK0906301T3; ZA973708B; JPH11508283A; CN100347164C; CA2253547A1; AU2769697A; KR100343060B1; CN1217720A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Benzofurylderivaten der allgemeinen Formel
worin R¹ bis R&sup4; Wasserstoff, Halogen-, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub7;)- Alkoxy-, Aryl-, Benzyloxy-, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy- (C&sub1;-C-&sub7;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylsulfanyl-, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylsulfanyl-(C&sub1;-C&sub7;)-Alkylgruppen bedeuten oder R¹ und R² zusammen die Gruppe -O-(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub2;-O- bedeuten und
R&sup5; Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
ebenso wie deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems, wie Migräne, Schizophrenie, Angstzustände, Schlafstörungen, Anorexie, Alzheimer-Krankheit, Abhängigkeiten (Alkohol, Nikotin, Benzodiazepin, Kokain etc.), ebenso wie Leiden, die durch Schädigung von Kopf/Hirn oder Wirbelsäule/Knochenmark entstehen.
Einige dieser Verbindungen werden in EP 0 352 832 zur Verwendung als bronchopulmonal aktive Substanzen beschrieben, insbesondere zur Behandlung von Asthma. Weiterhin ist das unsubstituierte Amidoxim als Antidepressivum bekannt (Khim. Farm. Zhurnal, Band 18, Nr. 11, Seiten 1309-1313, 1984). Außerdem werden analgetische, entzündungshemmende und ulcerogene Eigenschaften bestimmter 2-Benzofurylamidoximderivate in Eur. J. Med. Chem, Nr. 6, 1982, Seiten 577-581 beschrieben.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel I eine starke Affinität zu Serotoninrezeptoren haben, hauptsächlich zu den 5-HT2C- und 5-HT2A-Rezeptoren und somit geeignet sind zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch nützlichen Salzen davon zur Herstellung von Arzneimitteln zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems, wie Migräne, Schizophrenie, Angstzustände, Schlafstörungen, Anorexie, Alzheimer-Krankheit, Abhängigkeiten (Alkohol, Nikotin, Benzodiazepin, Kokain etc.), ebenso wie Leiden, die durch Schädigung von Kopf/Hirn oder Rückenmark/Knochenmark entstehen.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen aus der Gruppe der Verbindungen der Formel I und deren Salze, deren Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, die Herstellung der neuen Verbindungen und Salze ebenso wie Arzneimittel, die darauf basieren und die Herstellung solcher Arzneimittel.
Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub7;)-Alkylgruppe", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t- Butyl und dgl. mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxygruppe" bezeichnet einen Alkylrest im Sinn der vorhergehenden Definition, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
"Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
"Arylgruppe" in der vorliegenden Beschreibung bezeichnet eine Phenylgruppe und dgl.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
Die Bindung der Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung an ausgewählte Serotoninrezeptoren wurde in vitro bestimmt mit Standardmethoden. Es wurde dabei gefunden, dass die Amidine der Formel
worin R¹ bis R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben, in vitro gute Aktivitäten zeigen, während die Amidoxime der Formel
worin R¹ bis R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben nur in vivo aktiv sind. Als Prodrugs haben die Amidoxime keine Affinität für den 5-HT2C-Rezeptor. Sie werden jedoch in vivo in die entsprechenden Amidine der Formel IA umgewandelt.
Noch neue und im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Verbindungen aus der Gruppe der Amidine der Formel TA sind die folgenden:
5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin;
4-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidin;
7-Methoxybenzofuran-2-carboxamidin;
7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidin;
5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin;
6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin;
7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamidin;
6-Fluor-7-propylbenzofuran-2-carboxamidin;
4-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin;
4,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin und
7-Brom-4-fluorbenzofuran-2-carboxamidin;
und aus der Gruppe der Amidoxime der Formel IB die folgenden:
5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidoxim;
7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidoxim;
5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim;
6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim;
7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamidoxim.
Weiterhin sind die folgenden Verbindungen, die an sich bekannt sind, besonders geeignet für die oben angegebene Verwendung:
Benzofuran-2-carboxamidin und Benzofuran-2-carboxamidoxim.
Die Herstellung der spezifisch angegebenen neuen Verbindungen der Formel IA kann bewirkt werden, indem
a) eine Verbindung der Formel
worin R¹ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² und R³ Fluor bedeuten oder
R¹-R³ Wasserstoff bedeuten und R&sup4; eine Ethoxygruppe bedeutet oder
R¹ eine Methoxygruppe bedeutet und R²-R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder
R¹ eine Ethoxygruppe bedeutet und R²-R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder
R¹, R², und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R³ Fluor bedeutet oder
R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² Fluor bedeutet oder
R¹ eine Ethoxymethylgruppe bedeutet und R²-R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder
R¹ eine n-Propylgruppe bedeutet, R² Fluor bedeutet und R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder
R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten und R² und R&sup4; Fluor bedeuten oder
R¹ Brom bedeutet, R&sup4; Fluor bedeutet und R² und R³ Wasserstoff bedeuten oder
R¹-R³ Wasserstoff bedeuten und R&sup4; Fluor bedeutet, mit einem Oxoniumsalz umgesetzt wird, bevorzugt mit Triethyloxoniumtetrafluorborat, und anschließend mit einem Ammoniumhalogenid behandelt wird oder
b) eine Verbindung der Formel
worin R¹ bis R&sup4; die unter a) angegebenen Bedeutungen haben, mit H&sub2;S-Gas in das entsprechende Thioamid umgewandelt wird und anschließend dieses mit einem Ammoniumsalz in Gegenwart von Alkylhalogenid umgesetzt wird oder
c) eine Verbindung der Formel IB worin R¹-R&sup4; die unter a) angegebenen Bedeutungen haben, hydriert wird und
d) falls erwünscht eine Verbindung der Formel IA in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
Die Herstellung der spezifisch benannten neuen Verbindungen der Formel IB kann bewirkt werden, indem
e) eine Verbindung der Formel III, worin R¹ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² und R³ Fluor bedeuten oder R¹ eine Ethoxygruppe bedeutet und R²-R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder R¹, R² und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R³ Fluor bedeutet, oder R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² Fluor bedeutet, oder R¹ eine Ethoxymethylgruppe bedeutet und R²-R&sup4; Wasserstoff bedeuten, mit Hydroxylamin umgesetzt wird und
f) falls erwünscht eine Verbindung der Formel IB in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
Eine detailliertere Beschreibung der Verfahrensvarianten a), d) und e), die oben angegeben sind, erfolgt in den Beispielen 1 bis 18. Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können in allgemein üblicher Weise, wie in den Beispielen erläutert oder in Analogie dazu hergestellt werden.
Gemäß Verfahrensvariante b) zur Herstellung von Amidinverbindungen der Formel IA werden Verbindungen der Formel III zuerst in ein entsprechendes Thioamid umgewandelt, indem ein H&sub2;S-Strom durch eine Mischung geleitet wird, die aus einer Verbindung der Formel III, Pyridin und Triethylamin besteht. Dann wird das Thioamid mit einem Alkylhalogenid, z. B. mit Methyliodid, versetzt und anschließend mit einem Ammoniumsalz, bevorzugt Ammoniumacetat umgesetzt.
Die Hydrierung gemäß Variante c) wird bewirkt gemäß allgemein verwendeten Methoden, insbesondere mit Ra-Ni in einer Mischung aus Ethanol/Essigsäure.
Das folgende Schema erläutert die Herstellung der Verbindungen der Formel I Schema 1
Hier haben R¹ bis R&sup4; die oben angegebene Bedeutung und R&sup6; bedeutet einen (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylrest.
Wie vorher erwähnt haben die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie eine starke Bindung an Serotoninrezeptoren, hauptsächlich 4-HT2C- und 5-HT2A- Rezeptoren haben und somit geeignet sind zur Behandlung oder Verhütung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems, wie Migräne, Schizophrenie, Angstzustände, Schlafstörungen, Anorexie, Alzheimer-cKrankheit, Abhängigkeiten (Alkohol, Nikotin, Benzodiazepin, Kokain etc.), ebenso wie Leiden, die durch Schädigung von Kopf/Hirn oder Wirbelsäule/Knochenmark entstehen.
Die Bindung der Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung an ausgewählte Serotonininhibitoren wurde in vitro mit Standardmethoden bestimmt. Die Präparate wurden gemäß den unten angegebenen Tests untersucht:
a) Affinität für den 5-HT2C-Rezeptors gemäß dem [3H]-5-HT- Bindungsassay gemäß der Methode von S. J. Peroutka, et al., Brain Research 584, 191-196 (1992).
b) Affinität für den 5-HT2A-Rezeptor gemäß dem [3H]-DOB- Bindungsassay gemäß der Methode von T. Branchek et al., Molecular Pharmacology 38, 604-609 (1990).
Die pki-werte (pki = -log10Ki) der Testsubstanzen sind angegeben. Der Ki-Wert wird definiert durch die folgende Formel:
wobei die IC&sub5;&sub0;-Werte solche Konzentrationen der Testverbindung in nM sind, bei denen 50% der Rezeptor-gebundenen Liganden verdrängt sind. [L] ist die Ligandenkonzentration und der KD-Wert ist die Dissoziationskonstante des Liganden.
Die so bestimmte Aktivität einiger Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ergibt sich aus der folgenden Tabelle:

Peniserektion (Ratten)

Es wurde gezeigt, dass die Peniserektion von der Stimulierung von 5HT2C-Rezeptoren abhängig ist (siehe Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharm., 135, 179-184 (1987))
Die Anzahl der Peniserektionen wurde innerhalb von 45 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanz an die Tiere bestimmt. die ED&sub5;&sub0; ist die Dosierung, die 50% der Erektionen verursacht.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon können als Arzneimittel verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal bewirkt werden, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze und dgl. können z. B. als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dgl.; abhängig von der Art des aktiven Inhaltsstoffs ist jedoch gewöhnlich kein Träger erforderlich im Fall von Weichgelatinekapseln. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dgl. Hilfsstoffe, wie Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und dgl. können für wässrige Injektionslösungen von wasserlöslichen Salzen der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind aber in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Zäpfchen sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dgl.
Die pharmazeutischen Präparate können auch Konservierungsmittel, Löslichkeitsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zur Variation des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Wie vorher erwähnt sind Arzneimittel, die eine neue Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen therapeutisch inerten Hilfsstoff enthalten, auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, das umfasst, dass ein oder mehrere neue Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und, falls erwünscht, ein oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Substanzen in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich nach den individuellen Erfordernissen in jedem speziellen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte im Fall einer intravenösen Verabreichung eine tägliche Dosis von etwa 1 bis 1.000 mg geeignet sein.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der spezifischen neuen Verbindungen genauer erläutern.

Beispiel 1

5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin

a) 7,29 ml (66,3 mmol) Titantetrachlorid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 5,73 g (39,8 mmol) 3,4- Difluoranisol in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan, die auf 0ºC gekühlt war, zugegeben. Anschließend wurde die Mischung tropfenweise 10 Minuten lang mit 3,51 ml (39,6 mmol) 1,1-Dichlormethylmethylketon versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde in 100 ml Eiswasser gegossen, zweimal mit 150 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Es wurden 5,8 g (84%) 4,5-Difluor-2-methoxybenzaldehyd als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 74º erhalten.
b) Eine Lösung von 5,8 g (33,7 mmol) 4,5-Difluor-2- methoxybenzaldehyd in 400 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde tropfenweise bei -70º unter Rühren 10 Minuten lang mit 37 ml (37 mmol) einer 1M Bortribromidlösung in Dichlormethan versetzt. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, auf 400 ml Eiswasser gegossen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 400 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Es wurden 5,05 g (94%) 4,5-Difluor-2-hydroxybenzaldehyd als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 64º erhalten.
c) Eine Mischung von 6,5 g (41,1 mmol) 4,5-Difluor-2- hydroxybenzaldehyd, 10,4 ml (61,7 mmol) Diethylbrommalonat, 11,3 g (82,2 mmol) Kaliumcarbonat und 50 ml Ethylmethylketon wurden 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene braune Öl wurde in 65 ml Ethanol gelöst, mit 6,5 g Kaliumhydroxidpellets versetzt und 1 Stunde lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 65 ml Wasser und 65 ml 3n Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und in 50 ml Hexan 30 Minuten lang verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 4,95 g (60%) 5,6- Difluorbenzofuran-2-carbonsäure als hellgelber Feststoff mit Schmelzpunkt 270º erhalten.
d) Eine Mischung von 4,6 g (23,2 mmol) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carbonsäure und 25 ml Thionylchlorid wurden 2,5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Mischung von 20 ml Ammoniumhydroxidlösung und 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang gerührt, in 150 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und zweimal mit jeweils 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 4,38 g (95%) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamid als beigefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 217º erhalten.
e) Eine Mischung von 1,4 g (7,1 mmol) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamid und 1,62 g (8,5 mmol) Triethyloxcniumtetrafluorborat in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung in 70 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, zweimal mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit 70 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene braune Feststoff wurde in 30 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, mit 2 g Ammoniumchlorid versetzt und 22 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit 90 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit jeweils 50 ml Wasser extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten wässrigen Phasen mit 3n Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 0,55 g (40%) 5,6- Difluorbenzofuran-2-carboxamidin als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 178º erhalten.
f) 0,55 g (2,8 mmol) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin wurden in 10 ml Methanol-HCl (2,6n) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 100 ml Diethylether behandelt. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt und die weißen Kristalle anschließend abfiltriert. Es wurden 0,61 g (87%) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt > 270º erhalten.

Beispiel 2

4-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidin

a) Eine Mischung von 1 g (5,64 mmol) 4-Hydroxybenzofuran-2- carboxamid, 0,5 ml (6,77 mmol) Ethylbromid, 1,56 g (11,3 mmol) Kaliumcarbonat, 6 ml wasserfreiem DMF und 50 ml wasserfreiem Aceton wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Mischung in 70 ml Eiswasser gegossen, zweimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 1,15 g (99%) 4-Ethoxybenzofuran-2-carboxamid als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 113º erhalten.
Weitere Reaktionen wurden analog zu Beispiel 1 e-f bewirkt. 4-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid wurde als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 220º erhalten.

Beispiel 3

7-Methoxybenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 e-f, ausgehend von 7-Methoxybenzofuran- 2-carboxamid wurde 7-Methoxybenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 220º erhalten.

Beispiel 4

7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 d-f, ausgehend von 7-Ethoxybenzofuran-2- carbonsäure wurde 7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 190º erhalten.

Beispiel 5

5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 d-f, ausgehend von 5-Fluorbenzofuran-2- carbonsäure wurde 5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 250º erhalten.

Beispiel 6

6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 d-f, ausgehend von 6-Fluorbenzofuran-2- carbonsäure wurde 6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 220º erhalten.

Beispiel 7

7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 e-f, ausgehend von 7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamid wurde 7-Ethoxymethylbenzofuran-2- carboxamidinhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 220º erhalten.
Das verwendete 7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamid wurde hergestellt wie folgt:
a) 4,67 g (16,5 mmol) 7-Brommethyl-benzofuran-2-carbonsäureethylester wurden zu einer Lösung von Natriumethanolat in wasserfreiem Ethanol (frisch hergestellt aus 400 mg (17,4 mmol) Natrium in 40 ml wasserfreiem Ethanol) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in 100 ml in HCl gegossen und zweimal mit 150 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Einengen im Vakuum durchgeführt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Dichlormethan) gereinigt. Es wurden 2,8 g (69%) 7-Ethoxymethylbenzofuran-2- carbonsäureethylester als fahlgelbes Öl erhalten.
b) 40 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 2,8 g (11,3 mmol) 7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carbonsäureethylester in 20 ml Ethanol zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden somit 1,66 g (67%) 7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 133-134º erhalten.

Beispiel 8

6-Fluor-7-propylbenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 c-f, ausgehend von 4-Fluor-2-hydroxy-3- propylbenzaldehyd wurde 6-Fluor-7-propylbenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von > 220º erhalten.
Der 4-Fluor-2-hydroxy-3-propylbenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
a) 66,7 ml (106,8 mmol) einer 1,6n Butyllithiumlösung in Hexan wurden zu einer Lösung von 12 g (95,14 mmol) 3- Fluoranisol in 240 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit -78º zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurden 21 ml (288 mmol) Propionaldehyd tropfenweise bei -78º zugegeben, die Mischung 1 Stunde lang gerührt und die Lösung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde in 240 ml 1n HCl gegossen und zweimal mit jeweils 250 ml Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Hexan 1 : 1). Es wurden 15 g (86%) 1-(2-Fluor-6- methoxyphenyl)-propan-1-ol als fahlgelbes Öl erhalten.
b) 500 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) wurden zu einer Lösung von 15 g (81,4 mmol) 1-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)- propan-1-ol in 200 ml Ethanol zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 10 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde über Dicalite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Hexan 1 : 2). Es wurden 10,9 g (73%) 1-Fluor-3- methoxy-2-propylbenzol als fahlgelbes Öl erhalten.
c) 24 ml (24 mmol) einer 1M Bortribromidlösung in Dichlormethan wurden bei -78º zu einer Lösung von 3,36 mmol (20 mmol) 1-Fluor-3-methoxy-2-propylbenzol in 25 ml Dichlormethan zugegeben und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung vorsichtig auf 100 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit jeweils 250 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Hexan 4 : 1). Es wurden 2,9 g (94%) 3-Fluor-2-propylphenol als fahlgelbes Öl erhalten.
d) Eine Lösung von 1,4 g (11,7 mmol) Propargylbromid in 1 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Suspension von 1,3 g (8,4 mmol) 3-Fluor-2-propylphenol und 1,7 g Kaliumcarbonat in 4 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung anschließend bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde auf 30 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Hexan 1 : 1). Es wurden 1,45 g (90%) 1-Fluor-2-propyl-3-prop-2- inyloxybenzol als fahlgelbes Öl erhalten.
e) Eine Suspension von 1,5 g (7,8 mmol) 1-Fluor-2-propyl-3- prop-2-inyloxybenzol und 1,7 g (11,15 mmol) Caesiumfluorid in 14 ml Diethylanilin wurden in einem Metallbad 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 100 ml Diethylether zugegeben und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Die Diethyletherphase wurde dreimal mit 60 ml 1n Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Hexan 1 : 2). Es wurden 0,6 g (40%) 6-Fluor-2-methyl-7- propylbenzofuran als fahlgelbes Öl erhalten.
f) Ozon wurde bei -78º in eine Lösung aus 4,8 g (25 mmol) 6-Fluor-2-methyl-7-propylbenzofuran eingeleitet, bis die Farbe blau wurde. Anschließend wurde Argon durch die Lösung geleitet, die dann bei -78º mit 10 ml (136 mmol) Dimethylsulfid versetzt wurde. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 40 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 20 ml 3% Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 70º gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 10% HCl angesäuert und dreimal mit jeweils 150 ml Diethylether extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Dichlormethan). Es wurden 3,3 g (72%) 4-Fluor-2-hydroxy-3- propylbenzaldehyd als fahlgelbes Öl erhalten.

Beispiel 9

4-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 c-f, ausgehend von 6-Fluor-2-hydroxybenzaldehyd wurde 4-Fluorbenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 220º erhalten.

Beispiel 10

4,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 c-f, ausgehend von 2,4-Difluor-6-hydroxybenzaldehyd wurde 4,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidinhydtochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 250º erhalten.

Beispiel 11

7-Brom-4-fluorbenzofuran-2-carboxamidin

Analog zu Beispiel 1 c-f, ausgehend von 3-Brom-6-fluor-2- hydroxybenzaldehyd wurde 7-Brom-4-fluorbenzofuran-2-carboxamidinhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 230º erhalten.
Der verwendete 3-Brom-6-fluor-2-hydroxybenzaldehyd wurde wie folgt hergestellt:
Ozon wurde in eine Lösung von 8,0 g (35 mmol) 7-Brom-4-fluor- 2-methylbenzofuran mit -78ºC eingeleitet, bis die Farbe blau wurde. Anschließend wurde Argon durch die Lösung geleitet, die dann bei -78ºC mit 13 ml Dimethylsulfid versetzt wurde. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 50 ml 3% Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 70º gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 10% HCl angesäuert und dreimal mit 150 ml Diethylether extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Hexan 4 : 1). Es wurden 7,5 g (98%) 3-Brom-6-fluor-2-hydroxybenzaldehyd als fahlgelbes Öl erhalten, das sofort für die nächste Reaktion verwendet wurde.

Beispiel 12

5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidoxim

a) 1,5 g (7,61 mmol) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamid wurden mit 8 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 5 Minuten lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die klare Lösung tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 36 ml Ammoniumhydroxidlösung und 64 g Eis zugegeben, wobei die Temperatur 20º nicht überstieg. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und die beigefarbenen Kristalle anschließend abfiltriert. Es wurden 1,2 g (88%) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carbonitril als beigefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 103º erhalten.
b) Eine Mischung von 1,2 g (6,7 mmol) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carbonitril, 0,93 g (13,4 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 2,78 g (20,1 mmol) Kaliumcarbonat und 50 ml wasserfreiem Ethanol wurde 16 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 3 : 2). Es wurden 0,88 g (61%) 5,6-Difluorbenzofuran-2- carboxamidoxim als hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 184º erhalten.
c) 0,88 g (4,15 mmol) 5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidoxim wurden in 5 ml Methanol-HCl (2,6n) gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 100 ml Diethylether versetzt. Die Mischung wurde weitere 4 Stunden lang gerührt und die weißen Kristalle anschließend abfiltriert. Es wurden 1,01 g (98%) 5,6-Difluorbenzofuran-2- carboxamidoximhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 193º erhalten.

Beispiel 13

7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidoxim

Analog zu Beispiel 13 a-c, ausgehend von 7-Ethoxybenzofuran- 2-carboxamid, wurde 7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidoximhydrochlorid als hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 171º erhalten.

Beispiel 14

5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim

Analog zu Beispiel 13 a-c, ausgehend von 5-Fluorbenzofuran-2- carboxamid wurde 5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoximhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 203- 204º erhalten.

Beispiel 15

6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim

Analog zu Beispiel 13 a-c, ausgehend von 6-Fluorbenzofuran-2- carboxamid wurde 6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoximhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 224- 225º erhalten.

Beispiel 16

7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamidoxim

Analog zu Beispiel 13 a-c, ausgehend von 7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamid wurde 7-Ethoxymethylbenzofuran-2- carboxamidoximhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 200-202º erhalten.

Beispiel 17

4-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim

Analog zu Beispiel 13 a-c, ausgehend von 4-Fluorbenzofuran-2- carboxamid, wurde 4-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoximhydrochlorid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 186- 188º erhalten.

Beispiel A

Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung werden in üblicher Art und Weise hergestellt:
mg/Tablette
aktiver Inhaltsstoff 100
pulverförmige Lactose 95
weiße Maisstärke 35
Polyvinylpyrrolidon 8
Natriumcarboxymethylstärke 10
Magnesiumstearat 2
Tablettengewicht 250

Beispiel B

Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden in üblicher Art und Weise hergestellt:
mg/Tablette
aktiver Inhaltsstoff 200
pulverförmige Lactose 100
weiße Maisstärke 64
Polyvinylpyrrolidon 12
Natriumcarboxymethylstärke 20
Magnesiumstearat 4
Tablettengewicht 400

Beispiel C

Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
mg/Kapsel
aktiver Inhaltsstoff 50
kristalline Lactose 60
mikrokristalline Cellulose 34
Talkum 5
Magnesiumstearat 1
Kapselfüllgewicht 150
Der aktive Inhaltsstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Lactose und die mikrokristalline Cellulose werden homogen miteinander vermischt, gesiebt und danach Talkum und Magnesiumstearat zugemischt. Die fertige Mischung wird in Hartgelatinekapseln mit geeigneter Größe gefüllt.

Claims

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R¹ bis R&sup4; Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)- Alkoxy, Aryl, Benzyloxy, (C&sub1;-C-&sub7;)-Alkoxy-(C&sub1;-C-&sub7;)-alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylsulfanyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylsulfanyl- (C&sub1;-C&sub7;)-alkyl bedeutet oder R¹ und R² zusammen die Gruppe -O-(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub2;-O- bedeuten und

R&sup5; Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,

ebenso wie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Herstellung von Arzneimitteln zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems, wie Migräne, Schizophrenie, Angstzustände, Schlafstörungen, Anorexie, Alzheimer-Krankheit, Süchte (Alkohol, Nikotin, Benzodiazepin, Kokain etc.), ebenso wie Leiden, die durch eine Schädigung von Kopf/Hirn oder Wirbelsäule/Knochenmark entstehen.

2. Verwendung von

5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin,

4-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidin,

Benzofuran-2-carboxamidin,

7-Methoxybenzofuran-2-carboxamidin,

7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidin,

5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin,

6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin,

7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamidin,

6-Fluor-7-propylbenzofuran-2-carboxamidin,

4-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin,

4,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin und

7-Brom-4-fluorbenzofuran-2-carboxamidin gemäß Anspruch 1.

3. Verwendung von

5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidoxim,

7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidoxim,

Benzofuran-2-carboxamidoxim,

5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim,

6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim,

7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamidoxim und

4-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim gemäß Anspruch 1.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R¹ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² und R³ Fluor bedeuten oder

R¹ bis R³ Wasserstoff bedeuten und R&sup4; einen Ethoxyrest bedeutet oder

R¹ einen Methoxyrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder

R¹ einen Ethoxyrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder

R¹, R² und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R³ Fluor bedeutet oder

R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² Fluor bedeutet oder

R¹ einen Ethoxymethylrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder

R¹ einen n-Propylrest bedeutet, R² Fluor bedeutet und R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder

R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten und R² und R&sup4; Fluor bedeuten oder

R¹ Brom bedeutet, R&sup4; Fluor bedeutet und R² und R³ Wasserstoff bedeuten oder

R¹ bis R³ Wasserstoff bedeuten und R&sup4; Fluor bedeutet.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R¹ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² und R³ Fluor bedeuten oder

R¹ einen Ethoxyrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder

R¹, R² und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R³ Fluor bedeutet oder

R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² Fluor bedeutet oder

R¹ einen Ethoxymethylrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeuten.

6. 5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin,

4-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidin,

7-Methoxybenzofuran-2-carboxamidin,

7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidin,

5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin,

6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin,

7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamidin,

6-Fluor-7-propylbenzofuran-2-carboxamidin,

4-Fluorbenzofuran-2-carboxamidin,

4,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidin und

7-Brom-4-fluorbenzofuran-2-carboxamidin gemäß Anspruch 4.

7. 5,6-Difluorbenzofuran-2-carboxamidoxim,

7-Ethoxybenzofuran-2-carboxamidoxim,

5-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim,

6-Fluorbenzofuran-2-carboxamidoxim,

7-Ethoxymethylbenzofuran-2-carboxamidoxim gemäß Anspruch 5.

8. Arzneimittel insbesondere zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems, wie Migräne, Schizophrenie, Angstzustände, Schlafstörungen, Anorexie, Alzheimer-Krankheit, Süchte (Alkohol, Nikotin, Benzodiazepin, Kokain etc.), ebenso wie Leiden, die durch eine Schädigung von Kopf/Hirn oder Wirbelsäule/Knochenmark entstehen, das eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 7 und einen therapeutisch inerten Hilfsstoff enthält.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin

R¹ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² und R³ Fluor bedeuten oder

R¹ bis R³ Wasserstoff bedeuten und R&sup4; einen Ethoxyrest bedeutet oder

R¹ einen Methoxyrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder

R¹ einen Ethoxyrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder

R¹, R² und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R³ Fluor bedeutet oder

R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² Fluor bedeutet oder

R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten und R² und R&sup4; Fluor bedeuten oder

R¹ bis R³ Wasserstoff bedeuten und R&sup4; Fluor bedeutet, wobei das Verfahren umfasst, dass

a) eine Verbindung der Formel

worin R¹ bis R&sup4; die vorher im Anspruch angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxoniumsalz, bevorzugt mit Triethyloxoniumtetrafluorborat, umgesetzt wird und anschließend mit einem Ammoniumhalogenid behandelt wird oder

b) eine Verbindung der Formel

worin R¹ bis R&sup4; die vorher im Anspruch angegebene Bedeutung haben, mit H&sub2;S-Gas in ein entsprechendes Thioamid umgewandelt wird und anschließend dieses mit einem Ammoniumsalz in Gegenwart eines Alkylhalogenids umgesetzt wird oder

c) eine Verbindung der Formel IB, worin R¹ bis R&sup4; die vorher im Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, hydriert wird und,

d) falls erwünscht, eine Verbindung der Formel IA in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin

R¹ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² und R³ Fluor bedeuten oder

R¹ einen Ethoxyrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeuten oder

R¹, R² und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R³ Fluor bedeutet oder

R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R² Fluor bedeutet oder

R¹ einen Ethoxymethylrest bedeutet und R² bis R&sup4; Wasserstoff bedeutet,

wobei das Verfahren umfasst, dass

e) eine Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³ und R&sup4; die vorher im Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin umgesetzt wird und

f) falls erwünscht, eine Verbindung der allgemeinen Formel IB in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.

11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 7, hergestellt mit einem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10 oder einem Verfahrensäquivalent davon.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 7 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen insbesondere zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems.

13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten oder Leiden des zentralen Nervensystems, wie Migräne, Schizophrenie, Angstzustände, Schlafstörungen, Anorexie, Alzheimer-Krankheit, Süchte (Alkohol, Nikotin, Benzodiazepin, Kokain etc.), ebenso wie Leiden, die durch eine Schädigung von Kopf/Hirn oder Wirbelsäule/Knochenmark entstehen.