JP3148253B2 - ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途 - Google Patents
ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、 R1−R4は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−
アルコキシ、アリール、ベンジルオキシ、低級−アルコ
キシ−低級−アルキル、低級−アルキル−スルファニ
ル、低級−アルキル−スルファニル−低級−アルキルを
意味するか、又は R1とR2は、一緒に、基：−Ｏ−（CH2）２−又は−（C
H2）２−Ｏ−を意味し、そして R5は、水素又はヒドロキシを意味する）で示される化
合物、及びそれらの製薬学的に許容し得る塩に関する。
アルコキシ、アリール、ベンジルオキシ、低級−アルコ
キシ−低級−アルキル、低級−アルキル−スルファニ
ル、低級−アルキル−スルファニル−低級−アルキルを
意味するか、又は R1とR2は、一緒に、基：−Ｏ−（CH2）２−又は−（C
H2）２−Ｏ−を意味し、そして R5は、水素又はヒドロキシを意味する）で示される化
合物、及びそれらの製薬学的に許容し得る塩に関する。
それらの化合物のいくつかは、気管支肺活性物質とし
ての用途、特に喘息の治療のためにEP0352832に記載さ
れている。更に、非置換アミドキシムは、降圧剤として
知られている（Khim.Farm.Zhurnal,vol.18,No.11,pp.13
09−1313,1984）。更に、ある種の２−ベンゾフリル−
アミドキシムのアレルギー、炎症阻止及び潰瘍発生の性
質が、Eur.J.Med.Chem.,No.6,1982,pp577−581に記載さ
れている。
ての用途、特に喘息の治療のためにEP0352832に記載さ
れている。更に、非置換アミドキシムは、降圧剤として
知られている（Khim.Farm.Zhurnal,vol.18,No.11,pp.13
09−1313,1984）。更に、ある種の２−ベンゾフリル−
アミドキシムのアレルギー、炎症阻止及び潰瘍発生の性
質が、Eur.J.Med.Chem.,No.6,1982,pp577−581に記載さ
れている。
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、セレトニンレ
セプター、主として５−HT2C及び５−HT2Aレセプターに
強い親和性を有し、したがって中枢神経系の病気又は疾
患の治療に適切であることが見出されている。
セプター、主として５−HT2C及び５−HT2Aレセプターに
強い親和性を有し、したがって中枢神経系の病気又は疾
患の治療に適切であることが見出されている。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容
し得るその塩の、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠
障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコー
ル、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のよ
うな中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄
の損傷からの病気の治療又は予防並びにそれぞれに相当
する医薬の製造のための用途である。
し得るその塩の、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠
障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコー
ル、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のよ
うな中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄
の損傷からの病気の治療又は予防並びにそれぞれに相当
する医薬の製造のための用途である。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の群からの新
規化合物、治療的活性物質としてのそれらの用途、新規
化合物及びその塩の製造、並びにそれらに基づく医薬及
びそのような医薬の製造である。
規化合物、治療的活性物質としてのそれらの用途、新規
化合物及びその塩の製造、並びにそれらに基づく医薬及
びそのような医薬の製造である。
本記載で用いられている用語「低級−アルキル」は、
７個までの炭素原子の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
などを意味する。用語「低級−アルコキシ」は、酸素原
子を介して結合した前述の意味でのアルキル残基を意味
する。
７個までの炭素原子の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
などを意味する。用語「低級−アルコキシ」は、酸素原
子を介して結合した前述の意味でのアルキル残基を意味
する。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨー
ドを意味することができる。
ドを意味することができる。
本記載の「アリール」は、フェニルなどを意味する。
用語「製薬学的に許容し得る塩」は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢
酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸との塩を含
む。
酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢
酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸との塩を含
む。
本発明の式（Ｉ）の化合物の選択されたセレトニンレ
セプターへの結合は、生体内で標準の方法により測定さ
れた。それにより、式（I A）： （式中、R1−R4は、上記と同義である）で示される化合
物は、試験管内で良好な活性を示すが、一方、式（I
B）： （式中、R1−R4は、上記と同義である）で示される化合
物は、生体内でのみ活性を示すことが見出された。プロ
ドラッグとして、アミドキシムは、５−HT2Cレセプター
に対する親和性を有しない。しかしながら、それらは、
生体内で式（I A）の相当するアミジンに変換される。
セプターへの結合は、生体内で標準の方法により測定さ
れた。それにより、式（I A）： （式中、R1−R4は、上記と同義である）で示される化合
物は、試験管内で良好な活性を示すが、一方、式（I
B）： （式中、R1−R4は、上記と同義である）で示される化合
物は、生体内でのみ活性を示すことが見出された。プロ
ドラッグとして、アミドキシムは、５−HT2Cレセプター
に対する親和性を有しない。しかしながら、それらは、
生体内で式（I A）の相当するアミジンに変換される。
まだ新規であり、本発明の範囲内で式（I A）のアミ
ジンの群から特に好適な化合物は、以下のものである： 5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン、 ４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミ
ジン、 ６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カル
ボキサミジン、 ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 4,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン、 ４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カ
ルボキサミジン、及び ７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボ
キサミジン。
ジンの群から特に好適な化合物は、以下のものである： 5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン、 ４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミ
ジン、 ６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カル
ボキサミジン、 ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 4,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン、 ４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カ
ルボキサミジン、及び ７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボ
キサミジン。
並びに式（I B）のアミドキシムの群からは以下の化
合物： 5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド
キシム、 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミ
ドキシム、及び ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ムである。
合物： 5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミド
キシム、 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミ
ドキシム、及び ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ムである。
更に、以下の化合物（それは、それ自体既知である）
は、上記の用途に特に適切である： ベンゾフラン−２−カルボキサミジン及び ベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム。
は、上記の用途に特に適切である： ベンゾフラン−２−カルボキサミジン及び ベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム。
式（I A）の特に示された新規化合物の製造は、 ａ）式（II）： （式中、 R1及びR4は、水素を意味し、そしてR2及びR3は、フル
オロを意味するか、又は R1−R3は、水素を意味し、そしてR4は、エトキシを意
味するか、又は R1は、メトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意
味するか、又は R1は、エトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意
味するか、又は R1、R2及びR4は、水素を意味し、そしてR3は、フルオ
ロを意味するか、又は R1、R3及びR4は、水素を意味し、そしてR2は、フルオ
ロを意味するか、又は R1は、メチルオキシエチルを意味し、そしてR2−R
4は、水素を意味するか、又は R1は、ｎ−プロピルを意味し、R2は、フルオロを意味
し、そしてR3及びR4は、水素を意味するか、又は R1及びR3は、水素を意味し、そしてR2及びR4は、フル
オロを意味するか、又は R1は、ｎ−プロピルを意味し、R4は、フルオロを意味
し、そしてR2及びR3は、水素を意味するか、又は R1は、ブロモを意味し、R4は、フルオロを意味し、そ
してR2及びR3は、水素を意味するか、又は R1−R3は、水素を意味し、そしてR4は、フルオロを意
味する）で示される化合物を、オキソニウム塩、好適に
はトリエチルオキソテトラフルオロボラートと反応さ
せ、続いてアンモニウムハライドと処理するか、又は ｂ）式（III）： （式中、R1−R4は、前記ａ）と同義である）で示される
化合物を、H2Sガスで相当するチオアミドへ変換し、続
いてこれをアルキルハライドの存在下にアンモニウム塩
と反応させるか、又は ｃ）R1−R4が前記と同義である式（I B）の化合物を水
素化し、そして ｄ）所望ならば、式（I A）の化合物を製薬学的に許容
し得る塩に変換することにより実施することができる。
オロを意味するか、又は R1−R3は、水素を意味し、そしてR4は、エトキシを意
味するか、又は R1は、メトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意
味するか、又は R1は、エトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意
味するか、又は R1、R2及びR4は、水素を意味し、そしてR3は、フルオ
ロを意味するか、又は R1、R3及びR4は、水素を意味し、そしてR2は、フルオ
ロを意味するか、又は R1は、メチルオキシエチルを意味し、そしてR2−R
4は、水素を意味するか、又は R1は、ｎ−プロピルを意味し、R2は、フルオロを意味
し、そしてR3及びR4は、水素を意味するか、又は R1及びR3は、水素を意味し、そしてR2及びR4は、フル
オロを意味するか、又は R1は、ｎ−プロピルを意味し、R4は、フルオロを意味
し、そしてR2及びR3は、水素を意味するか、又は R1は、ブロモを意味し、R4は、フルオロを意味し、そ
してR2及びR3は、水素を意味するか、又は R1−R3は、水素を意味し、そしてR4は、フルオロを意
味する）で示される化合物を、オキソニウム塩、好適に
はトリエチルオキソテトラフルオロボラートと反応さ
せ、続いてアンモニウムハライドと処理するか、又は ｂ）式（III）： （式中、R1−R4は、前記ａ）と同義である）で示される
化合物を、H2Sガスで相当するチオアミドへ変換し、続
いてこれをアルキルハライドの存在下にアンモニウム塩
と反応させるか、又は ｃ）R1−R4が前記と同義である式（I B）の化合物を水
素化し、そして ｄ）所望ならば、式（I A）の化合物を製薬学的に許容
し得る塩に変換することにより実施することができる。
式（I B）の特に示された新規な化合物の製造は、 ｅ）式（III）（式中、R1及びR4は、水素を意味し、そ
してR2及びR3は、フルオロを意味するか、又はR1は、エ
トキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意味するか、
又はR1、R2及びR4は、水素を意味し、そしてR3は、フル
オロを意味するか、又はR1、R3及びR4は、水素を意味
し、そしてR2は、フルオロを意味するか、又は R1は、メチルオキシエチルを意味し、そしてR2−R4は、
水素を意味する）で示される化合物を、ヒドロキシルア
ミンと反応させ、そして ｆ）所望ならば、一般式（I B）の化合物を製薬学的に
許容し得る塩に変換することをにより実施することがで
きる。
してR2及びR3は、フルオロを意味するか、又はR1は、エ
トキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意味するか、
又はR1、R2及びR4は、水素を意味し、そしてR3は、フル
オロを意味するか、又はR1、R3及びR4は、水素を意味
し、そしてR2は、フルオロを意味するか、又は R1は、メチルオキシエチルを意味し、そしてR2−R4は、
水素を意味する）で示される化合物を、ヒドロキシルア
ミンと反応させ、そして ｆ）所望ならば、一般式（I B）の化合物を製薬学的に
許容し得る塩に変換することをにより実施することがで
きる。
上記の変法ａ）、ｂ）及びｅ）の更に詳細な記載は、
実施例１〜18に与えられている。出発物質は、知られて
いるか、又は以降の例に示されている一般的な通常の方
法又はそれと類似に製造することができる。
実施例１〜18に与えられている。出発物質は、知られて
いるか、又は以降の例に示されている一般的な通常の方
法又はそれと類似に製造することができる。
式（I A）のアミド化合物の製造のための変法ｂ）に
より、式（III）の化合物は、式（III）の化合物、ピリ
ジン及びトリエチルアミンからなる混合物に、H2S流を
導入してまず相当するチオアミドへ変換される。次い
で、チオアミドをアルカリハライド、例えばメチルヨー
ジドと処理し、続いてアンモニウム塩、好適には酢酸ア
ンモニウムと処理される。
より、式（III）の化合物は、式（III）の化合物、ピリ
ジン及びトリエチルアミンからなる混合物に、H2S流を
導入してまず相当するチオアミドへ変換される。次い
で、チオアミドをアルカリハライド、例えばメチルヨー
ジドと処理し、続いてアンモニウム塩、好適には酢酸ア
ンモニウムと処理される。
変法ｃ）による水素化は、一般的な通常の方法、好適
にはエタノール／酢酸混合物中でRa−Niで実施される。
にはエタノール／酢酸混合物中でRa−Niで実施される。
以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物の製造を示して
いる。
いる。
式中、R1−R4は、上記と同義であり、そしてR6は、低
級アルキルを意味する。
級アルキルを意味する。
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、それらがセレ
トニンレセプター、主として４−HT2C及び４−HT2Aレセ
プターに対する強い結合を有するので、有用な薬理学的
特性を示し、したがって片頭痛、精神分裂病、不安状
態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（ア
ルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインな
ど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎
柱／骨髄の損傷からの病気の治療又は予防に適切であ
る。
トニンレセプター、主として４−HT2C及び４−HT2Aレセ
プターに対する強い結合を有するので、有用な薬理学的
特性を示し、したがって片頭痛、精神分裂病、不安状
態、睡眠障害、食欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（ア
ルコール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、コカインな
ど）のような中枢神経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎
柱／骨髄の損傷からの病気の治療又は予防に適切であ
る。
選択されたセレトニン阻害剤に対する本発明の式
（Ｉ）の化合物の結合は、試験管中で標準方法により測
定された。製剤は以降に与えられた試験により調べられ
た： ａ）S.J.Peroutka et al.,Brain Research 584,191−19
6（1992）の方法による［3H］−５−HT結合評価による
５−HT2cレセプターへの親和性 ｂ）T.Branchek et al.,Molecular Pharmacology 38,60
4−609（1990）の方法による［3H］−DOB結合評価によ
る５−HT2Aレセプターへの親和性 試験物質のPki値（Pki＝−log10ki）が与えられる。P
ki値は、以下の式から定義される。
（Ｉ）の化合物の結合は、試験管中で標準方法により測
定された。製剤は以降に与えられた試験により調べられ
た： ａ）S.J.Peroutka et al.,Brain Research 584,191−19
6（1992）の方法による［3H］−５−HT結合評価による
５−HT2cレセプターへの親和性 ｂ）T.Branchek et al.,Molecular Pharmacology 38,60
4−609（1990）の方法による［3H］−DOB結合評価によ
る５−HT2Aレセプターへの親和性 試験物質のPki値（Pki＝−log10ki）が与えられる。P
ki値は、以下の式から定義される。
ここで、IC50値は、レセプター−結合配位子の50％が
置きかえられたnMでの試験化合物の濃度である。［Ｌ］
は、配位子の濃度であり、KD値は、配位子の解離定数で
ある。
置きかえられたnMでの試験化合物の濃度である。［Ｌ］
は、配位子の濃度であり、KD値は、配位子の解離定数で
ある。
本発明のいくつかの化合物のこのように決定された活
性は、以下の表に明らかである。
性は、以下の表に明らかである。
陰茎勃起（ラット） 陰茎勃起は、5HT2Cレセプターの刺激に依存すること
が見出されている（Berendsen ＆ Broekkamp,Eur.J.Pha
rm.,135,179−184（1987）参照）。
が見出されている（Berendsen ＆ Broekkamp,Eur.J.Pha
rm.,135,179−184（1987）参照）。
動物へ試験化合物の投与後45分間での陰茎勃起の数が
測定された。ED50は、それらの勃起の50％をもたらす用
量である。
測定された。ED50は、それらの勃起の50％をもたらす用
量である。
式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容し得るその塩
は、医薬として、例えば製薬学的製剤の形態で用いるこ
とができる。製薬学的製剤は、経口的に、例えば錠剤、
被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、
乳剤又は懸濁液の形態で投与することができる。この投
与は、しかしながら直腸的に、座薬の形態で、又は非経
口的に、例えば注射溶液の形態で行うこともできる。
は、医薬として、例えば製薬学的製剤の形態で用いるこ
とができる。製薬学的製剤は、経口的に、例えば錠剤、
被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、
乳剤又は懸濁液の形態で投与することができる。この投
与は、しかしながら直腸的に、座薬の形態で、又は非経
口的に、例えば注射溶液の形態で行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容し得るその塩
は、製薬学的製剤の製造のために、塩製薬学的に不活性
の、無機又は有機担体と一緒に加工することができる。
ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセルのための担体
として用いることができる。軟ゼラチンカプセルのため
の適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半−
固体及び液体ポリオールなどである。軟ゼラチンカプセ
ルの場合には、活性物質の性質により、通常担体を必要
としない。溶液及びシラップの製造のための適切な担体
は、例えば水、ポリオール、サクロース、転化糖、グル
コースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロ
ール、植物油などのような賦形剤は、式（Ｉ）の化合物
の水溶性塩の水性注射液のために用いることができる
が、一般的には必要としない。座剤の製造のための適切
な担体は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半
液状又は液状ポリオールなどである。
は、製薬学的製剤の製造のために、塩製薬学的に不活性
の、無機又は有機担体と一緒に加工することができる。
ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセルのための担体
として用いることができる。軟ゼラチンカプセルのため
の適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半−
固体及び液体ポリオールなどである。軟ゼラチンカプセ
ルの場合には、活性物質の性質により、通常担体を必要
としない。溶液及びシラップの製造のための適切な担体
は、例えば水、ポリオール、サクロース、転化糖、グル
コースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロ
ール、植物油などのような賦形剤は、式（Ｉ）の化合物
の水溶性塩の水性注射液のために用いることができる
が、一般的には必要としない。座剤の製造のための適切
な担体は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半
液状又は液状ポリオールなどである。
製薬学的製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変えるた
めの塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を更に含むこと
ができる。それらは、更に他の治療的に有用な物質を含
むことができる。
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変えるた
めの塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を更に含むこと
ができる。それらは、更に他の治療的に有用な物質を含
むことができる。
上述したように、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許
容し得るその塩、及び製薬学的に不活性な担体は、また
本発明の目的であり、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に
許容し得るその塩並びに所望ならば製薬学的に活性物質
の１種又は２種以上を、製薬学的に不活性な担体の１種
又は２種以上と一緒でのガレノ投与形態にすることを含
むそれらの製造の方法も、本発明の目的である。用量
は、広い範囲で変えることができ、もちろんそれぞれの
特定の場合でのそれぞれの必要に合致しているであろ
う。一般に経口投与の場合に、約１〜1,000mgの一日用
量が適切であるべきである。
容し得るその塩、及び製薬学的に不活性な担体は、また
本発明の目的であり、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に
許容し得るその塩並びに所望ならば製薬学的に活性物質
の１種又は２種以上を、製薬学的に不活性な担体の１種
又は２種以上と一緒でのガレノ投与形態にすることを含
むそれらの製造の方法も、本発明の目的である。用量
は、広い範囲で変えることができ、もちろんそれぞれの
特定の場合でのそれぞれの必要に合致しているであろ
う。一般に経口投与の場合に、約１〜1,000mgの一日用
量が適切であるべきである。
以下の実施例は、特定の新規化合物の製造を更に詳細
に説明している。
に説明している。
実施例１ 5,6−ジフルオロベンゾ−フラン−２−カルボキサミジ
ン ａ）四塩化チタン7.29ml（66.3mmol）を、無水ジクロロ
メタン30ml中の3,4−ジフルオロアニソール5.73g（39.8
mmol）の溶液へ、０℃で攪拌しながら加えた。続いて、
この混合物を1,1−ジクロロメチルメチルケトン3.51ml
（39.6mmol）で10分にわたり滴下処理し、室温で１時間
攪拌した。混合物を氷−水100mlに投入し、ジクロロメ
タンそれぞれ150mlで２回抽出し、合わせた有機相を水1
00mlで１回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、真空下で濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル4:1）により精製した。m.p.74℃の白色固体とし
て、4,5−ジフルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
5.8g（84％）を得た。
ン ａ）四塩化チタン7.29ml（66.3mmol）を、無水ジクロロ
メタン30ml中の3,4−ジフルオロアニソール5.73g（39.8
mmol）の溶液へ、０℃で攪拌しながら加えた。続いて、
この混合物を1,1−ジクロロメチルメチルケトン3.51ml
（39.6mmol）で10分にわたり滴下処理し、室温で１時間
攪拌した。混合物を氷−水100mlに投入し、ジクロロメ
タンそれぞれ150mlで２回抽出し、合わせた有機相を水1
00mlで１回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、真空下で濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル4:1）により精製した。m.p.74℃の白色固体とし
て、4,5−ジフルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
5.8g（84％）を得た。
ｂ）無水ジクロロメタン400ml中の4,5−ジフルオロ−２
−メトキシベンズアルデヒド5.8g（33.7mmol）の溶液
を、ジクロロメタン中の1Mボロントリブロミド37ml（37
mmol）で10分にわたり攪拌しながら−70℃で滴下処理し
た。続いて、混合物を室温で16時間攪拌し、氷−水400m
l中に投入し、相を分離した。水性相をジクロロメタン4
00mlで１回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩液200ml
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン／酢酸エチル4:1）により精製し
た。m.p.64℃の白色固体として、4,5−ジフルオロ−２
−ヒドロキシベンズアルデヒド5.05g（94％）を得た。
−メトキシベンズアルデヒド5.8g（33.7mmol）の溶液
を、ジクロロメタン中の1Mボロントリブロミド37ml（37
mmol）で10分にわたり攪拌しながら−70℃で滴下処理し
た。続いて、混合物を室温で16時間攪拌し、氷−水400m
l中に投入し、相を分離した。水性相をジクロロメタン4
00mlで１回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩液200ml
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン／酢酸エチル4:1）により精製し
た。m.p.64℃の白色固体として、4,5−ジフルオロ−２
−ヒドロキシベンズアルデヒド5.05g（94％）を得た。
ｃ）4,5−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド6.5g（41.1mmol）、ジエチルブロモマロナート10.4ml
（61.7mmol）、炭酸カリウム11.3g（82.2mmol）及びエ
チルメチルケトン50mlの混合物を攪拌しながら３時間還
流沸騰させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた褐色
油状物をエタノール65mlに溶解し、水酸化カリウム片6.
5gで処理し、攪拌しながら１時間加熱還流した。混合物
を真空下で濃縮し、水65ml及び3N硫酸65mlで処理し、30
分にわたり還流した。続いて、混合物をろ過し、残留物
を水で洗浄し、ヘキサン50ml中で30分にわたりこねた。
固体を濾別し、乾燥した。m.p.270℃の淡黄色固体とし
て、5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボン酸4.9
5g（60％）を得た。
ド6.5g（41.1mmol）、ジエチルブロモマロナート10.4ml
（61.7mmol）、炭酸カリウム11.3g（82.2mmol）及びエ
チルメチルケトン50mlの混合物を攪拌しながら３時間還
流沸騰させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた褐色
油状物をエタノール65mlに溶解し、水酸化カリウム片6.
5gで処理し、攪拌しながら１時間加熱還流した。混合物
を真空下で濃縮し、水65ml及び3N硫酸65mlで処理し、30
分にわたり還流した。続いて、混合物をろ過し、残留物
を水で洗浄し、ヘキサン50ml中で30分にわたりこねた。
固体を濾別し、乾燥した。m.p.270℃の淡黄色固体とし
て、5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボン酸4.9
5g（60％）を得た。
ｄ）5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボン酸4.6
g（23.2mmol）、チオニルクロリド25mlの混合物を攪拌
しながら2.5時間加熱還流した。続いて、混合物を真空
中で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン20ml中に溶解
し、この溶液を攪拌しながら室温で、水酸化アンモニウ
ム20ml及びテトラヒドロフラン100mlの混合物に10分に
わたり加えた。混合物を室温で更に30分攪拌し、飽和食
塩溶液150mlに注ぎ、酢酸エチルそれぞれ250mlで２回抽
出した。合わせた有機相を飽和食塩液100mlで１回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。m.
p.217℃のベージュ色固体として、5,6−ジフルオロベン
ゾフラン−２−カルボキサミド4.38g（95％）を得た。
g（23.2mmol）、チオニルクロリド25mlの混合物を攪拌
しながら2.5時間加熱還流した。続いて、混合物を真空
中で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン20ml中に溶解
し、この溶液を攪拌しながら室温で、水酸化アンモニウ
ム20ml及びテトラヒドロフラン100mlの混合物に10分に
わたり加えた。混合物を室温で更に30分攪拌し、飽和食
塩溶液150mlに注ぎ、酢酸エチルそれぞれ250mlで２回抽
出した。合わせた有機相を飽和食塩液100mlで１回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。m.
p.217℃のベージュ色固体として、5,6−ジフルオロベン
ゾフラン−２−カルボキサミド4.38g（95％）を得た。
ｅ）無水ジクロロメタン40ml中の5,6−ジフルオロベン
ゾフラン−２−カルボキサミド1.4g（7.1mmol）及びト
リエチルオキソニウムテトラフルオロボラート1.62g
（8.5mmol）の混合物を室温で64時間攪拌した。続い
て、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液70ml中に注
ぎ、ジクロロメタンそれぞれ100mlで２回抽出し、合わ
せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液70mlで１回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
得られた褐色固体を、無水エタノール30mlに溶解し、塩
化アンモニウム2gで処理し、22時間加熱還流した。混合
物を酢酸エチル90mlで希釈し、水それぞれ50mlで３回抽
出した。続いて、合わせた水性相を3N水酸化ナトリウム
溶液で塩基性とし、固体を濾別し水で洗浄した。乾燥し
た後、m.p.178℃の白色固体として、5,6−ジフルオロベ
ンゾフラン−２−カルボキサミジン0.55g（40％）を得
た。
ゾフラン−２−カルボキサミド1.4g（7.1mmol）及びト
リエチルオキソニウムテトラフルオロボラート1.62g
（8.5mmol）の混合物を室温で64時間攪拌した。続い
て、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液70ml中に注
ぎ、ジクロロメタンそれぞれ100mlで２回抽出し、合わ
せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液70mlで１回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
得られた褐色固体を、無水エタノール30mlに溶解し、塩
化アンモニウム2gで処理し、22時間加熱還流した。混合
物を酢酸エチル90mlで希釈し、水それぞれ50mlで３回抽
出した。続いて、合わせた水性相を3N水酸化ナトリウム
溶液で塩基性とし、固体を濾別し水で洗浄した。乾燥し
た後、m.p.178℃の白色固体として、5,6−ジフルオロベ
ンゾフラン−２−カルボキサミジン0.55g（40％）を得
た。
ｆ）5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミ
ジン0.55g（2.8mmol）をメタノール−HCl（2.6N）10ml
に溶解し、次いでジエチルエーテル100mlで、室温で攪
拌しながら処理した。混合物を更に３時間攪拌し、続い
て白色結晶を濾別した。m.p.＞270℃の、5,6−ジフルオ
ロベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩0.61g（8
7％）を得た。
ジン0.55g（2.8mmol）をメタノール−HCl（2.6N）10ml
に溶解し、次いでジエチルエーテル100mlで、室温で攪
拌しながら処理した。混合物を更に３時間攪拌し、続い
て白色結晶を濾別した。m.p.＞270℃の、5,6−ジフルオ
ロベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩0.61g（8
7％）を得た。
実施例２ ４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン ａ）４−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキサミド
1g（5.64mmol）エチルブロミド0.5ml（6.77mmol）、炭
酸カリウム1.56g（11.3mmol）、無水DMF6ml及び無水ア
セトン50mlの混合物を24時間加熱還流した。続いて、混
合物を氷−水70ml中に注ぎ、酢酸エチルそれぞれ100ml
で２回抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水で100ml
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下
で濃縮した。m.p.113℃の黄色固体として、４−エトキ
シベンゾフラン−２−カルボキサミド1.15g（99％）を
得た。
1g（5.64mmol）エチルブロミド0.5ml（6.77mmol）、炭
酸カリウム1.56g（11.3mmol）、無水DMF6ml及び無水ア
セトン50mlの混合物を24時間加熱還流した。続いて、混
合物を氷−水70ml中に注ぎ、酢酸エチルそれぞれ100ml
で２回抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水で100ml
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空下
で濃縮した。m.p.113℃の黄色固体として、４−エトキ
シベンゾフラン−２−カルボキサミド1.15g（99％）を
得た。
更なる反応は、実施例1e−ｆと類似に実施した。m.p.
＞220℃の白色固体として、４−エトキシベンゾフラン
−２−カルボキサミド塩酸塩を得た。
＞220℃の白色固体として、４−エトキシベンゾフラン
−２−カルボキサミド塩酸塩を得た。
実施例３ ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン 実施例1e−ｆと類似に、７−メトキシベンゾフラン−
２−カルボキサミドから出発して、m.p.＞220℃の白色
固体として、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキ
サミジン塩酸塩を得た。
２−カルボキサミドから出発して、m.p.＞220℃の白色
固体として、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキ
サミジン塩酸塩を得た。
実施例４ ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン 実施例1d−ｆと類似に、７−エトキシベンゾフラン−
２−カルボキサミドから出発して、m.p.190℃の白色固
体として、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサ
ミジン塩酸塩を得た。
２−カルボキサミドから出発して、m.p.190℃の白色固
体として、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサ
ミジン塩酸塩を得た。
実施例５ ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン 実施例1d−ｆと類似に、５−フルオロベンゾフラン−
２−カルボン酸から出発して、m.p.＞250℃の白色固体
として、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩を得た。
２−カルボン酸から出発して、m.p.＞250℃の白色固体
として、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩を得た。
実施例６ ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン 実施例1d−ｆと類似に、６−フルオロベンゾフラン−
２−カルボン酸から出発して、m.p.＞220℃の白色固体
として、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩を得た。
２−カルボン酸から出発して、m.p.＞220℃の白色固体
として、６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミ
ジン塩酸塩を得た。
実施例７ ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン 実施例1e−ｆと類似に、７−エトキシメチルベンゾフ
ラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.＞220℃
の白色固体として、５−フルオロベンゾフラン−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩を得た。
ン 実施例1e−ｆと類似に、７−エトキシメチルベンゾフ
ラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.＞220℃
の白色固体として、５−フルオロベンゾフラン−２−カ
ルボキサミジン塩酸塩を得た。
用いた７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボ
キサミドは、以下のように製造した。
キサミドは、以下のように製造した。
ａ）７−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−カルボキシ
ラート4.67g（16.5mmol）を、無水エタノール中のナト
リウムエタノラート（無水エタノール40ml中、ナトリウ
ム400mg（17.4mmol）から調製された新鮮なもの）の溶
液に加え、混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却し
た後、混合物を1N HClの100mlに注ぎ、ジクロロメタン1
50mlで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）で精製した。淡
黄色油状物として、エチル ７−エトキシメチル−ベン
ゾフラン−カルボキシラート2.8g（69％）を得た。
ラート4.67g（16.5mmol）を、無水エタノール中のナト
リウムエタノラート（無水エタノール40ml中、ナトリウ
ム400mg（17.4mmol）から調製された新鮮なもの）の溶
液に加え、混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却し
た後、混合物を1N HClの100mlに注ぎ、ジクロロメタン1
50mlで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）で精製した。淡
黄色油状物として、エチル ７−エトキシメチル−ベン
ゾフラン−カルボキシラート2.8g（69％）を得た。
ｂ）エタノール20ml中のエチル ７−エトキシメチル−
ベンゾフラン−カルボキシラート2.8g（11.3mmol）の溶
液に、25％水性水酸化アンモニウム溶液40mlを加え、混
合物を室温で３時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、
高真空下で乾燥した。m.p.133−134℃の白色結晶とし
て、７−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボキ
サミド1.66グラム（67％）を得た。
ベンゾフラン−カルボキシラート2.8g（11.3mmol）の溶
液に、25％水性水酸化アンモニウム溶液40mlを加え、混
合物を室温で３時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、
高真空下で乾燥した。m.p.133−134℃の白色結晶とし
て、７−エトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボキ
サミド1.66グラム（67％）を得た。
実施例８ ６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボ
キサミジン 実施例1c−ｆと類似に、４−フルオロ２−ヒドロキシ
−３−プロピルベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞
220℃の白色固体として、６−フルオロ−７−プロピル
ベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。
キサミジン 実施例1c−ｆと類似に、４−フルオロ２−ヒドロキシ
−３−プロピルベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞
220℃の白色固体として、６−フルオロ−７−プロピル
ベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。
４−フルオロ２−ヒドロキシ−３−プロピルベンズア
ルデヒドは、以下のように製造した。
ルデヒドは、以下のように製造した。
ａ）ヘキサン中の1.6Nブチルリチウム溶液66.7ml（106.
8mmol）を、無水テトラヒドロフラン240ml中の３−フル
オロアニソール12g（288mmmol）の溶液に−78℃で加
え、混合物を１時間攪拌した。続いて、それにプロピオ
ンアルデヒド21ml（288mmol）を−78℃で滴下により加
え、混合物を１時間攪拌し、溶液を室温になるまで放置
した。混合物を1N HClの240mlに注ぎ、ジエチルエーテ
ルそれぞれ250mlで２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾
燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキ
サン1:1）で精製した。淡黄色油状物として、１−（２
−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−プロパン−１
−オール15g（86％）を得た。
8mmol）を、無水テトラヒドロフラン240ml中の３−フル
オロアニソール12g（288mmmol）の溶液に−78℃で加
え、混合物を１時間攪拌した。続いて、それにプロピオ
ンアルデヒド21ml（288mmol）を−78℃で滴下により加
え、混合物を１時間攪拌し、溶液を室温になるまで放置
した。混合物を1N HClの240mlに注ぎ、ジエチルエーテ
ルそれぞれ250mlで２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾
燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキ
サン1:1）で精製した。淡黄色油状物として、１−（２
−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−プロパン−１
−オール15g（86％）を得た。
ｂ）エタノール200ml中の１−（２−フルオロ−６−メ
トキシ−フェニル）−プロパン−１−オール15g（81.4m
mol）の溶液に、炭素上のパラジウム（10％）500mgを加
え、混合物を室温で10時間水素化した。触媒をDicalite
で濾別し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン
／ヘキサン1:2）で精製した。淡黄色油状物として、１
−フルオロ−３−メトキシ−２−プロピル−ベンゼン1
0.9g（73％）を得た。
トキシ−フェニル）−プロパン−１−オール15g（81.4m
mol）の溶液に、炭素上のパラジウム（10％）500mgを加
え、混合物を室温で10時間水素化した。触媒をDicalite
で濾別し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン
／ヘキサン1:2）で精製した。淡黄色油状物として、１
−フルオロ−３−メトキシ−２−プロピル−ベンゼン1
0.9g（73％）を得た。
ｃ）ジクロロメタン中の1Mボロントリブロミド24ml（24
mmol）を、ジクロロメタン25ml中の１−フルオロ−３−
メトキシ−２−プロピル−ベンゼン3.36g（20mmol）の
溶液に−78℃で加え、混合物を10分間攪拌した。室温に
暖めた後、混合物を氷−水100mlに注意して注ぎ、ジク
ロロメタンそれぞれ250mlで２回抽出した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタ
ン／ヘキサン4:1）で精製した。淡黄色油状物として、
３−フルオロ−２−プロピル−フェノール2.9g（94％）
を得た。
mmol）を、ジクロロメタン25ml中の１−フルオロ−３−
メトキシ−２−プロピル−ベンゼン3.36g（20mmol）の
溶液に−78℃で加え、混合物を10分間攪拌した。室温に
暖めた後、混合物を氷−水100mlに注意して注ぎ、ジク
ロロメタンそれぞれ250mlで２回抽出した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタ
ン／ヘキサン4:1）で精製した。淡黄色油状物として、
３−フルオロ−２−プロピル−フェノール2.9g（94％）
を得た。
ｄ）ジメチルホルムアミド1ml中のプロピルブロミド1.4
g（11.7mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド4ml中の
３−フルオロ−２−プロピル−フェノール1.4g及ひ炭酸
カリウム1.3g（8.4mmol）の懸濁液に滴下で加え、続い
て混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷−水30ml
に注ぎ、ジクロロメタンそれぞれ50mlで３回抽出した。
乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘ
キサン1:1）で精製した。淡黄色油状物として、１−フ
ルオロ−２−プロピル−３−プロパ−２−イニルオキシ
−ベンゼン1.45g（90％）を得た。
g（11.7mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド4ml中の
３−フルオロ−２−プロピル−フェノール1.4g及ひ炭酸
カリウム1.3g（8.4mmol）の懸濁液に滴下で加え、続い
て混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷−水30ml
に注ぎ、ジクロロメタンそれぞれ50mlで３回抽出した。
乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘ
キサン1:1）で精製した。淡黄色油状物として、１−フ
ルオロ−２−プロピル−３−プロパ−２−イニルオキシ
−ベンゼン1.45g（90％）を得た。
ｅ）ジエチルアニリン14ml中の１−フルオロ−２−プロ
ピル−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン1.5g
（7.8mmol）及びセシウムフルオリド1.7g（11.15mmol）
の懸濁物を金属浴で４時間加熱還流した。室温に冷却し
た後、それにジエチルエーテル100mlを加え、不溶成分
を濾別した。ジエチルエーテル相を1N塩酸60mlで３回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ジクロロメタン／ヘキサン1:2）で精製した。淡黄色
油状物として、６−フルオロ−２−メチル−７−プロピ
ル−ベンゾフラン0.6g（40％）を得た。
ピル−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン1.5g
（7.8mmol）及びセシウムフルオリド1.7g（11.15mmol）
の懸濁物を金属浴で４時間加熱還流した。室温に冷却し
た後、それにジエチルエーテル100mlを加え、不溶成分
を濾別した。ジエチルエーテル相を1N塩酸60mlで３回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ジクロロメタン／ヘキサン1:2）で精製した。淡黄色
油状物として、６−フルオロ−２−メチル−７−プロピ
ル−ベンゾフラン0.6g（40％）を得た。
ｆ）６−フルオロ−２−メチル−７−プロピル−ベンゾ
フラン4.8g（25mmol）の溶液に、色が青になるまで、−
78℃でオゾンを導入した。引き続いて、−78℃でジメチ
ルスルフィド10ml（136mmol）により処理した溶液にア
ルゴンを導入した。室温に暖めた後、溶液を真空下に濃
縮し、残留物をエタノール40mlに溶解した。３％炭酸水
素ナトリウム20mlを加えた後、混合物を70℃で30分攪拌
した。続いて、混合物を混合物を氷−水200mlに注ぎ、1
0％HClで酸性とし、ジエチルエーテルそれぞれ150mlで
３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下に
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ジクロロメタン）で精製した。淡黄色油状
物として、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
ル−ベンズアルデヒド3.3g（72％）を得た。
フラン4.8g（25mmol）の溶液に、色が青になるまで、−
78℃でオゾンを導入した。引き続いて、−78℃でジメチ
ルスルフィド10ml（136mmol）により処理した溶液にア
ルゴンを導入した。室温に暖めた後、溶液を真空下に濃
縮し、残留物をエタノール40mlに溶解した。３％炭酸水
素ナトリウム20mlを加えた後、混合物を70℃で30分攪拌
した。続いて、混合物を混合物を氷−水200mlに注ぎ、1
0％HClで酸性とし、ジエチルエーテルそれぞれ150mlで
３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下に
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ジクロロメタン）で精製した。淡黄色油状
物として、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピ
ル−ベンズアルデヒド3.3g（72％）を得た。
実施例９ ４−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン 実施例1c−ｆと類似に、６−フルオロ−２−ヒドロキ
シベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞220℃の白色
固体として、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキ
サミジン塩酸塩を得た。
シベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞220℃の白色
固体として、４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキ
サミジン塩酸塩を得た。
実施例10 4,6−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキサミジン 実施例1c−ｆと類似に、2,4−ジフルオロ−６−ヒド
ロキシベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞250℃の
白色固体として、４、６−ジフルオロベンゾフラン−２
−カルボキサミジン塩酸塩を得た。
ロキシベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞250℃の
白色固体として、４、６−ジフルオロベンゾフラン−２
−カルボキサミジン塩酸塩を得た。
実施例11 ４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−３−カル
ボキサミジン 実施例1c−ｆと類似に、６−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−３−プロピル−ベンズアルデヒドから出発して、m.
p.＞208−210℃の白色固体として、４−フルオロ−６−
プロピル−ベンゾフラン−３−カルボキサミジン塩酸塩
を得た。
ボキサミジン 実施例1c−ｆと類似に、６−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−３−プロピル−ベンズアルデヒドから出発して、m.
p.＞208−210℃の白色固体として、４−フルオロ−６−
プロピル−ベンゾフラン−３−カルボキサミジン塩酸塩
を得た。
用いた６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピル
−ベンズアルデヒドは、以下のように製造した。
−ベンズアルデヒドは、以下のように製造した。
ａ）ジメチルホルムアミド30ml中のプロパルギルブロミ
ド42.95g（0.36mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド
300ml中の２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール50g
（0.26mmol）の懸濁液に滴下により加え、混合物を室温
で２時間攪拌した。混合物を氷−水1,500mlに注ぎ、ジ
クロロメタンそれぞれ600mlで３回抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメ
タン／ヘキサン1:1）で精製した。淡黄色油状物とし
て、１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニ
ルオキシ−ベンゼン58g（97％）を得た。
ド42.95g（0.36mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド
300ml中の２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール50g
（0.26mmol）の懸濁液に滴下により加え、混合物を室温
で２時間攪拌した。混合物を氷−水1,500mlに注ぎ、ジ
クロロメタンそれぞれ600mlで３回抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメ
タン／ヘキサン1:1）で精製した。淡黄色油状物とし
て、１−ブロモ−４−フルオロ−２−プロパ−２−イニ
ルオキシ−ベンゼン58g（97％）を得た。
ｂ）ジエチルアニリン400ml中の１−ブロモ−４−フル
オロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン57g（2
50mmol）及びセシウムフルオリド53g（350mmol）の懸濁
物を金属浴で４時間加熱還流した。室温に冷却した後、
それにジエチルエーテル1,500mlを加え、不溶成分を濾
別した。ジエチルエーテル相を1N塩酸600mlで３回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン）で精製した。淡黄色油状物として、７−ブロモ
−４−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン51.4g（89
％）を得た。
オロ−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゼン57g（2
50mmol）及びセシウムフルオリド53g（350mmol）の懸濁
物を金属浴で４時間加熱還流した。室温に冷却した後、
それにジエチルエーテル1,500mlを加え、不溶成分を濾
別した。ジエチルエーテル相を1N塩酸600mlで３回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン）で精製した。淡黄色油状物として、７−ブロモ
−４−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン51.4g（89
％）を得た。
ｃ）テトラヒドロフラン90ml中の７−ブロモ−４−フル
オロ−２−メチル−ベンゾフラン5.75g（25.1mmol）の
溶液を、沸騰テトラヒドロフラン100ml中のMgの0.625g
（27.5mmol）の懸濁液に滴下により加え、混合物を2.5
時間還流攪拌した。続いて、10℃に冷却し、それにプロ
ピオンアルデヒド2.75ml（37.5mmol）を滴下により加
え、混合物を30分攪拌した。混合物を1N塩酸200mlに注
ぎ、ジクロロメタン150mlで３回抽出した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／
ヘキサン4:1）で精製した。淡黄色油状物として、１−
（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−７−イ
ル）−プロパン−１−オール3.6g（55％）を得た。
オロ−２−メチル−ベンゾフラン5.75g（25.1mmol）の
溶液を、沸騰テトラヒドロフラン100ml中のMgの0.625g
（27.5mmol）の懸濁液に滴下により加え、混合物を2.5
時間還流攪拌した。続いて、10℃に冷却し、それにプロ
ピオンアルデヒド2.75ml（37.5mmol）を滴下により加
え、混合物を30分攪拌した。混合物を1N塩酸200mlに注
ぎ、ジクロロメタン150mlで３回抽出した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／
ヘキサン4:1）で精製した。淡黄色油状物として、１−
（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−７−イ
ル）−プロパン−１−オール3.6g（55％）を得た。
ｄ）エタノール60ml中の１−（４−フルオロ−２−メチ
ル−ベンゾフラン−７−イル）−プロパン−１−オール
4.0g（19.2mmol）及びPd/Cの0.7gの懸濁液を２時間水素
化した。触媒を濾別し、エタノールを真空下に蒸発さ
せ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ジクロロメタン／ヘキサン4:1）で精製した。淡
黄色油状物として、４−フルオロ−２−メチル−７−プ
ロピルベンゾフラン及び４−フルオロ−２−メチル−７
−プロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランの4:1混合物
（これらは、次の反応のそのように用いた）2.6g（72
％）を得た。
ル−ベンゾフラン−７−イル）−プロパン−１−オール
4.0g（19.2mmol）及びPd/Cの0.7gの懸濁液を２時間水素
化した。触媒を濾別し、エタノールを真空下に蒸発さ
せ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ジクロロメタン／ヘキサン4:1）で精製した。淡
黄色油状物として、４−フルオロ−２−メチル−７−プ
ロピルベンゾフラン及び４−フルオロ−２−メチル−７
−プロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランの4:1混合物
（これらは、次の反応のそのように用いた）2.6g（72
％）を得た。
ｅ）４−フルオロ−２−メチル−７−プロピルベンゾフ
ラン及び４−フルオロ−２−メチル−７−プロピル−2,
3−ジヒドロ−ベンゾフランの4:1混合物6.6gの溶液に、
色が青になるまで、−78℃でオゾンを導入した。引き続
いて、−78℃でジメチルスルフィド13mlにより処理した
溶液にアルゴンを導入した。室温に暖めた後、溶液を真
空下に濃縮し、残留物をエタノール50mlに溶解した。３
％炭酸水素ナトリウム50mlを加えた後、混合物を70℃で
30分攪拌した。続いて、混合物を混合物を氷−水200ml
に注ぎ、10％HClで酸性とし、ジエチルエーテルそれぞ
れ150mlで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン2:
3）で精製した。淡黄色油状物として、６−フルオロ−
２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド5.0g
（100％）（これは、直ちに次の反応で用いた）を得
た。
ラン及び４−フルオロ−２−メチル−７−プロピル−2,
3−ジヒドロ−ベンゾフランの4:1混合物6.6gの溶液に、
色が青になるまで、−78℃でオゾンを導入した。引き続
いて、−78℃でジメチルスルフィド13mlにより処理した
溶液にアルゴンを導入した。室温に暖めた後、溶液を真
空下に濃縮し、残留物をエタノール50mlに溶解した。３
％炭酸水素ナトリウム50mlを加えた後、混合物を70℃で
30分攪拌した。続いて、混合物を混合物を氷−水200ml
に注ぎ、10％HClで酸性とし、ジエチルエーテルそれぞ
れ150mlで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン2:
3）で精製した。淡黄色油状物として、６−フルオロ−
２−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド5.0g
（100％）（これは、直ちに次の反応で用いた）を得
た。
実施例12 ７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキ
サミジン 実施例1c−ｆと類似に、３−ブロモ−６−フルオロ−
２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞
230℃の白色固体として、７−ブロモ−４−フルオロ−
ベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。
サミジン 実施例1c−ｆと類似に、３−ブロモ−６−フルオロ−
２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、m.p.＞
230℃の白色固体として、７−ブロモ−４−フルオロ−
ベンゾフラン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得た。
用いた３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドは、以下のように製造した。
ンズアルデヒドは、以下のように製造した。
７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン
8.0g（35mmol）の溶液に、色が青になるまで、−78℃で
オゾンを導入した。引き続いて、−78℃でジメチルスル
フィド13mlにより処理した溶液にアルゴンを導入した。
室温に暖めた後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をエタ
ノール50mlに溶解した。３％炭酸水素ナトリウム50mlを
加えた後、混合物を70℃で30分攪拌した。続いて、混合
物を混合物を氷−水200mlに注ぎ、10％HClで酸性とし、
ジエチルエーテルそれぞれ150mlで３回抽出した。硫酸
ナトリウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロ
ロメタン／ヘキサン4:1）で精製した。淡黄色油状物と
して、３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベ
ンズアルデヒド7.5g（98％）（これは、直ちに次の反応
で用いた）を得た。
8.0g（35mmol）の溶液に、色が青になるまで、−78℃で
オゾンを導入した。引き続いて、−78℃でジメチルスル
フィド13mlにより処理した溶液にアルゴンを導入した。
室温に暖めた後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をエタ
ノール50mlに溶解した。３％炭酸水素ナトリウム50mlを
加えた後、混合物を70℃で30分攪拌した。続いて、混合
物を混合物を氷−水200mlに注ぎ、10％HClで酸性とし、
ジエチルエーテルそれぞれ150mlで３回抽出した。硫酸
ナトリウムで乾燥した後、真空下に濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロ
ロメタン／ヘキサン4:1）で精製した。淡黄色油状物と
して、３−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベ
ンズアルデヒド7.5g（98％）（これは、直ちに次の反応
で用いた）を得た。
実施例13 5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキ
シム ａ）5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミ
ド1.5g（7.61mmol）をホスホラスオキシクロリド8mlで
攪拌しながら加熱還流下に５分にわたり処理した。続い
て、この透明溶液を、水酸化アンモニウム溶液36ml及び
氷64gの混合物に攪拌しながら20℃を超えないように滴
下により加えた。混合物を更に30分攪拌し、ベージュ色
の結晶を濾別した。m.p.103℃のベージュ色の固体し
て、5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボニトリ
ル1.2g（88％）を得た。
シム ａ）5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミ
ド1.5g（7.61mmol）をホスホラスオキシクロリド8mlで
攪拌しながら加熱還流下に５分にわたり処理した。続い
て、この透明溶液を、水酸化アンモニウム溶液36ml及び
氷64gの混合物に攪拌しながら20℃を超えないように滴
下により加えた。混合物を更に30分攪拌し、ベージュ色
の結晶を濾別した。m.p.103℃のベージュ色の固体し
て、5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボニトリ
ル1.2g（88％）を得た。
ｂ）5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボニトリ
ル1.2g（6.7mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン0.93g（1
3.4mmol）、炭酸カリウム2.78g（20.1mmol）及び無水エ
タノール50mlの混合物を攪拌しながら16時間にわたり加
熱還流した。続いて、固体を濾別し、ろ液を真空下に濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（酢酸エチル／ヘキサン3:2）で精製した。m.
p.184℃の淡黄色油状物として、5,6−ジフルオロベンゾ
フラン−２−カルボキサミドキシム0.88g（61％）を得
た。
ル1.2g（6.7mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン0.93g（1
3.4mmol）、炭酸カリウム2.78g（20.1mmol）及び無水エ
タノール50mlの混合物を攪拌しながら16時間にわたり加
熱還流した。続いて、固体を濾別し、ろ液を真空下に濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（酢酸エチル／ヘキサン3:2）で精製した。m.
p.184℃の淡黄色油状物として、5,6−ジフルオロベンゾ
フラン−２−カルボキサミドキシム0.88g（61％）を得
た。
ｃ）5,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミ
ドキシム0.88g（4.15mmol）を、メタノール−HCl（2.6
N）5mlに溶解し、攪拌しながら室温でジエチルエーテル
100mlで処理した。混合物を４時間攪拌し、白色結晶を
濾別した。m.p.193℃の、5,6−ジフルオロベンゾフラン
−２−カルボキサミドキシム塩酸塩1.01g（98％）を得
た。
ドキシム0.88g（4.15mmol）を、メタノール−HCl（2.6
N）5mlに溶解し、攪拌しながら室温でジエチルエーテル
100mlで処理した。混合物を４時間攪拌し、白色結晶を
濾別した。m.p.193℃の、5,6−ジフルオロベンゾフラン
−２−カルボキサミドキシム塩酸塩1.01g（98％）を得
た。
実施例14 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム 実施例13a−ｃと類似に、７−エトキシベンゾフラン
−２−カルボキサミドから出発して、m.p.171℃の淡黄
色固体として、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボ
キサミドキシム塩酸塩を得た。
−２−カルボキサミドから出発して、m.p.171℃の淡黄
色固体として、７−エトキシベンゾフラン−２−カルボ
キサミドキシム塩酸塩を得た。
実施例15 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム 実施例13a−ｃと類似に、５−フルオロベンゾフラン
−２−カルボキサミドから出発して、m.p.203−204℃の
白色固体として、５−フルオロベンゾフラン−２−カル
ボキサミドキシム塩酸塩を得た。
−２−カルボキサミドから出発して、m.p.203−204℃の
白色固体として、５−フルオロベンゾフラン−２−カル
ボキサミドキシム塩酸塩を得た。
実施例16 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム 実施例13a−ｃと類似に、６−フルオロベンゾフラン
−２−カルボキサミドから出発して、m.p.224−225℃の
白色固体として、６−フルオロベンゾフラン−２−カル
ボキサミドキシム塩酸塩を得た。
−２−カルボキサミドから出発して、m.p.224−225℃の
白色固体として、６−フルオロベンゾフラン−２−カル
ボキサミドキシム塩酸塩を得た。
実施例17 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
キシム 実施例13a−ｃと類似に、７−エトキシメチルベンゾ
フラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.200−2
02℃の白色固体として、７−エトキシメチルベンゾフラ
ン−２−カルボキサミドキシム塩酸塩を得た。
キシム 実施例13a−ｃと類似に、７−エトキシメチルベンゾ
フラン−２−カルボキサミドから出発して、m.p.200−2
02℃の白色固体として、７−エトキシメチルベンゾフラ
ン−２−カルボキサミドキシム塩酸塩を得た。
実施例18 ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム 実施例13a−ｃと類似に、４−フルオロベンゾフラン
−２−カルボキサミドから出発して、m.p.186−188℃の
白色固体として、４−フルオロベンゾフラン−２−カル
ボキサミドキシム塩酸塩を得た。
−２−カルボキサミドから出発して、m.p.186−188℃の
白色固体として、４−フルオロベンゾフラン−２−カル
ボキサミドキシム塩酸塩を得た。
実施例Ａ 以下の組成物の錠剤を通常の方法により製造した。
mg/錠 活性成分 100 粉末ラクトース 95 白色コーンスターチ 35 ポリビニルピロリドン 8 カルボキシメチルスターチNa 10 ステアリン酸マグネシウム 2 錠剤重量 250 実施例Ｂ 以下の組成物の錠剤を通常の方法により製造した。
mg/錠 活性成分 200 粉末ラクトース 100 白色コーンスターチ 64 ポリビニルピロリドン 12 カルボキシメチルスターチNa 20 ステアリン酸マグネシウム 4 錠剤重量 400 実施例Ｃ 以下の組成物のカプセルを製造した。
mg/カプセル 活性成分 50 結晶ラクトース 60 微結晶セルロース 34 タルク 5 ステアリン酸マグネシウム 1 カプセル充填重量 150 適切な粒径を有する活性成分、結晶ラクトース、微結
晶セルロースを互いに均一に混合し、篩にかけ、その後
タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。仕上
げた混合物を適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填し
た。
晶セルロースを互いに均一に混合し、篩にかけ、その後
タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。仕上
げた混合物を適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/86 Ｃ０７Ｄ 307/86 (72)発明者 ヴィッヒマン，ユルゲン ドイツ連邦共和国、デー―79585 シュ タイネン、イム・ヴォルフィシュビュー ル 32 (56)参考文献 特開 平２−85241（ＪＰ，Ａ) 米国特許4420476（ＵＳ，Ａ) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ. Ｔｈｅｒ．，17（６），ｐ．577−580 （1982) Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，18 （11），ｐ．1309−1313（1984) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/78 - 307/86 A61K 31/343 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、 R1−R4は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−ア
ルコキシ、アリール、ベンジルオキシ、低級−アルコキ
シ−低級−アルキル、低級−アルキル−スルファニル若
しくは低級−アルキル−スルファニル−低級−アルキル
を意味するか、又は R1とR2は、一緒に、基：−Ｏ−（CH2）２−又は−（C
H2）２−Ｏ−を意味し、そして R5は、水素又はヒドロキシを意味するが、但しR5がヒド
ロキシのとき、R1−R4は、同時に水素ではない）で示さ
れる化合物、又はそれらの製薬学的に許容し得る塩を含
有する、片頭痛、精神分裂病、不安状態、睡眠障害、食
欲不振、アルツハイマー病、嗜癖（アルコール、ニコチ
ン、ベンゾジアゼピン、コカインなど）のような中枢神
経系の病気、及び頭／脳、又は脊椎柱／骨髄の損傷によ
る病気の治療又は予防剤。 - 【請求項２】請求項１記載の、5,6−ジフルオロベンゾ
フラン−２−カルボキサミジン、 ４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン、 ６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボ
キサミジン、 ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 4,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン、 ４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カル
ボキサミジン、又は ７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキ
サミジンを含有する治療又は予防剤。 - 【請求項３】請求項１記載の、5,6−ジフルオロベンゾ
フラン−２−カルボキサミドキシム、 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
キシム、又は ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシム
を含有する治療又は予防剤。 - 【請求項４】一般式（I A）： （式中、 R1及びR4は、水素を意味し、そしてR2及びR3は、フルオ
ロを意味するか、又は R1−R3は、水素を意味し、そしてR4は、エトキシを意味
するか、又は R1は、メトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意味
するか、又は R1は、エトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意味
するか、又は R1、R2及びR4は、水素を意味し、そしてR3は、フルオロ
を意味するか、又は R1、R3及びR4は、水素を意味し、そしてR2は、フルオロ
を意味するか、又は R1は、メチルオキシエチルを意味し、そしてR2−R4は、
水素を意味するか、又は R1は、ｎ−プロピルを意味し、R2は、フルオロを意味
し、そしてR3及びR4は、水素を意味するか、又は R1−R3は、水素を意味し、そしてR4は、フルオロを意味
する）で示される化合物。 - 【請求項５】一般式（I B）： （式中、 R1及びR4は、水素を意味し、そしてR2及びR3は、フルオ
ロを意味するか、又は R1は、エトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意味
するか、又は R1、R2及びR4は、水素を意味し、そしてR3は、フルオロ
を意味するか、又は R1、R3及びR4は、水素を意味し、そしてR2は、フルオロ
を意味するか、又は R1は、メチルオキシエチルを意味し、そしてR2−R4は、
水素を意味する）で示される化合物。 - 【請求項６】請求項４記載の、5,6−ジフルオロベンゾ
フラン−２−カルボキサミジン、 ４−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン、 ６−フルオロ−７−プロピルベンゾフラン−２−カルボ
キサミジン、 ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジン、 4,6−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボキサミジ
ン、 ４−フルオロ−６−プロピル−ベンゾフラン−２−カル
ボキサミジン、又は ７−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボ
キサミジン。 - 【請求項７】請求項５記載の、5,6−ジフルオロベンゾ
フラン−２−カルボキサミドキシム、 ７−エトキシベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ６−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム、 ７−エトキシメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
キシム、又は ４−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドキシ
ム。 - 【請求項８】一般式（I A）： （式中、 R1及びR4は、水素を意味し、そしてR2及びR3は、フルオ
ロを意味するか、又は R1−R3は、水素を意味し、そしてR4は、エトキシを意味
するか、又は R1は、メトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意味
するか、又は R1は、エトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意味
するか、又は R1、R2及びR4は、水素を意味し、そしてR3は、フルオロ
を意味するか、又は R1、R3及びR4は、水素を意味し、そしてR2は、フルオロ
を意味するか、又は R1は、メチルオキシエチルを意味し、そしてR2−R4は、
水素を意味するか、又は R1は、ｎ−プロピルを意味し、R2は、フルオロを意味
し、そしてR3及びR4は、水素を意味するか、又は R1及びR3は、水素を意味し、そしてR2及びR4は、フルオ
ロを意味するか、又は R1は、ｎ−プロピルを意味し、R4は、フルオロを意味
し、そしてR2及びR3は、水素を意味するか、又は R1は、ブロモを意味し、R4は、フルオロを意味し、そし
てR2及びR3は、水素を意味するか、又は R1−R3は、水素を意味し、そしてR4は、フルオロを意味
する）で示される化合物を製造するための方法であっ
て、 ａ）式（II）： （式中、R1−R4は、前記と同義である）で示される化合
物を、オキソニウム塩、好適にはトリエチルオキソニウ
ムテトラフルオロボラートと反応させ、続いてアンモニ
ウムハライドで処理するか、又は ｂ）式（III）： （式中、R1−R4は、前記と同義である）で示される化合
物を、H2Sガスで相当するチオアミドへ変換し、続いて
これをアルキルハライドの存在下にアンモニウム塩と反
応させるか、又は ｃ）R1−R4が前記と同義である式（I B）の化合物を水
素化し、そして ｄ）所望ならば、式（I A）の化合物を製薬学的に許容
し得る塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項９】一般式（I B）： （式中、 R1及びR4は、水素を意味し、そしてR2及びR3は、フルオ
ロを意味するか、又は R1は、エトキシを意味し、そしてR2−R4は、水素を意味
するか、又は R1、R2及びR4は、水素を意味し、そしてR3は、フルオロ
を意味するか、又は R1、R3及びR4は、水素を意味し、そしてR2は、フルオロ
を意味するか、又は R1は、メチルオキシエチルを意味し、そしてR2−R4は、
水素を意味する）で示される化合物を製造する方法であ
って、 ｅ）式（III）： （式中、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である）で示
される化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させ、次い
で ｆ）所望ならば、一般式（I B）の化合物を製薬学的に
許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１０】請求項８若しくは９の方法、又はそれと
同等の方法で製造された、請求項４〜７のいずれか１項
記載の化合物。
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