KR20000010708A - 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 - Google Patents

벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제

Info

Publication number
KR20000010708A
KR20000010708A KR1019980708809A KR19980708809A KR20000010708A KR 20000010708 A KR20000010708 A KR 20000010708A KR 1019980708809 A KR1019980708809 A KR 1019980708809A KR 19980708809 A KR19980708809 A KR 19980708809A KR 20000010708 A KR20000010708 A KR 20000010708A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen
carboxamidine
formula
fluorine
fluorobenzofuran
Prior art date
Application number
KR1019980708809A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100343060B1 (ko
Inventor
미카엘 뵈스
하인츠 슈타틀러
위르겐 비흐만
Original Assignee
클라우즈너 프리돌린, 보러 롤란트
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 클라우즈너 프리돌린, 보러 롤란트, 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 클라우즈너 프리돌린, 보러 롤란트
Publication of KR20000010708A publication Critical patent/KR20000010708A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100343060B1 publication Critical patent/KR100343060B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7

Abstract

본 발명은 편두통, 정신분열병, 흥분 상태, 수면 장애, 식욕불량, 알츠하이머 병 및 중독증(알콜, 니코틴, 벤조디아제핀 및 코카인 등)과 같은 중추 신경계 질환 또는 장애, 및 두부/뇌에 대한 손상 또는 척주/골수에 대한 손상으로부터 초래되는 장애 각각의 치료 또는 예방시, 상응하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1내지 R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 벤질옥시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬 설파닐 또는 저급 알킬 설파닐 저급 알킬이거나, R1및 R2가 함께는 그룹 -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O-를 나타내고;
R5는 수소 또는 하이드록시이다.

Description

벤조푸릴 유도체 및 이의 용도
본 발명은 화학식 I의 벤조푸릴 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1내지 R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 벤질옥시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬 설파닐 또는 저급 알킬 설파닐 저급 알킬이거나, R1및 R2가 함께는 그룹 -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O-를 나타내고;
R5는 수소 또는 하이드록시이다.
이들 화합물중 일부는 기관기폐동맥성 활성 물질로서의 용도, 특히 천식 치료에 대해 EP 제0 352 832호에 기술되어 있다. 더우기, 치환되지 않은 아미드옥심은 항억제제로서 공지되어 있다(참조: Khim. Farm. Zhurnal, vol. 18, No. 11, pp. 1309-1313, 1984). 또한, 특정의 2-벤조푸릴-아미드옥심 유도체의 진통, 소염 및 궤양유발 특성이 문헌(참조: Eur. J. Med. Chem., No. 6, 1982, pp. 577-581)에 기술되어 있다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 세로토닌 수용체, 주로 5-HT2C및 5-HT2A수용체에 대해 강력한 친화성을 지니므로 중추 신경계 질환 또는 장애 치료에 적합하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 편두통, 정신분열병, 흥분 상태, 수면 장애, 식욕불량, 알츠하이머 병 및 중독증(알콜, 니코틴, 벤조디아제핀 및 코카인 등)과 같은 중추 신경계 질환 또는 장애, 및 두부/뇌에 대한 손상 또는 척주/골수에 대한 손상으로부터 초래되는 장애 각각의 치료 또는 예방용의, 상응하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그룹으로부터의 신규 화합물 및 이의 용도, 치료학적 활성 물질로서의 이의 용도, 신규 화합물 및 염의 제조와 이를 포함하는 약제 및 이러한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기술에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸과 같은, 탄소수 7이하의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의 측면에서의 알킬 잔기를 나타낸다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낼 수 있다.
본 발명의 기술에서 "아릴"은 페닐 등을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기산과의 염을 포함한다.
선택된 세로토닌 수용체에 대한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결합은 실험관내에서 표준 방법에 의해 측정한다. 이에 의해 화학식 IA의 아미딘이 실험관내에서 우수한 활성을 나타내는 반면, 화학식 IB의 아미드옥심은 생체내에서만 활성임이 밝혀졌다
상기 화학식에서,
R1내지 R4는 상기 정의한 바와 같다.
프로드럭으로서 아미드옥심은 5-HT2C수용체에 대해 친화성이 없다. 그러나, 이들은 생체내에서 화학식 IA의 상응하는 아미딘으로 전환된다.
아직 신규하며, 본 발명의 영역내에서 화학식 IA의 아미딘 그룹으로부터의 특히 바람직한 화합물은
5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘;
4-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘;
7-메톡시벤조푸란-2-카복스아미딘;
7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘;
5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘;
6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘;
7-에톡시메틸벤조푸란-2-카복스아미딘;
6-플루오로-7-프로필벤조푸란-2-카복스아미딘;
4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘;
4,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘;
4-플루오로-6-프로필-벤조푸란-2-카복스아미딘 및
7-브로모-4-플루오로-벤조푸란-2-카복스아미딘이며, 화학식 IB의 아미드옥심의 그룹으로부터의 특히 바람직한 화합물은
5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심;
7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미드옥심;
5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심;
6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심;
7-에톡시메틸벤조푸란-2-카복스아미드옥심 및
4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심이다.
또한, 이미 공지되어 있는 벤조푸란-2-카복스아미딘 및 벤조푸란-2-카복스아미드옥심이 상기 언급한 용도에 특히 적합하다.
화학식 IA의 상세히 명명된 신규 화합물의 제조는
a) 화학식 II의 화합물을 옥소늄 염, 바람직하게는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시키고, 후속적으로 암모늄 할라이드로 처리하거나,
b) 화학식 III의 화합물을 H2S 가스를 사용하여 상응하는 티오아미드로 전환시키고 후속적으로 이를 알킬 할라이드의 존재하에 암모늄 염과 반응시키거나,
c) 화학식 IB의 화합물을 수소화시키고,
d) 경우에 따라, 화학식 IA의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴에 의해 수행될 수 있다:
화학식 IB
상기 화학식에서,
R1및 R4는 수소이고 R2및 R3는 불소이거나,
R1내지 R3는 수소이고 R4는 에톡시이거나,
R1은 메톡시이고 R2내지 R4는 수소이거나,
R1은 에톡시이고 R2내지 R4는 수소이거나,
R1, R2및 R4는 수소이고 R3는 불소이거나,
R1, R3및 R4는 수소이고 R2는 불소이거나,
R1은 메틸옥시에틸이고 R2내지 R4는 수소이거나,
R1은 n-프로필이고 R2는 불소이며 R3및 R4는 수소이거나,
R1및 R3는 수소이고 R2및 R4는 불소이거나,
R1은 n-프로필이고 R4는 불소이며 R2및 R3는 수소이거나,
R1은 브롬이고 R4는 불소이며 R2및 R3는 수소이거나,
R1내지 R3는 수소이고 R4는 불소이다.
화학식 IB의 상세히 명명된 신규 화합물의 제조는
e) R1및 R4가 수소이고 R2및 R3가 불소이거나, R1이 에톡시이고 R2내지 R4가 수소이거나, R1, R2및 R4가 수소이고 R3가 불소이거나, R1, R3및 R4가 수소이고 R2가 불소이거나, R1이 메틸옥시에틸이고 R2내지 R4가 수소인 화학식 III의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고,
f) 경우에 따라, 화학식 IB의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴에 의해 수행될 수 있다.
상기 설정된 변형 방법 a), d) 및 e)의 더욱 상세한 기술은 실시예 1 내지 18에서 제공된다. 출발물질은 공지되어 있거나, 이후의 실시예에서 나열한 일반적인 통상의 방법으로 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 IA의 아미딘 화합물의 제조를 위한 변형 방법 b)에 따라서, 화학식 III의 화합물은 우선 화학식 III의 화합물, 피리딘 및 트리에틸아민으로 이루어진 혼합물에 H2S 스트림을 통과시킴에 의해 상응하는 티오아미드로 전환시킨다. 이후, 티오아미드를 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸 요오다이드로 처리하고, 후속적으로 암모늄 염, 바람직하게는 암모늄 아세테이트와 반응시킨다.
변형 방법 c)에 따른 수소화는 일반적인 통상의 방법에 따라, 바람직하게는 Ra-Ni를 사용하여 에탄올/아세트산 혼합물중에서 수행한다.
하기 반응도식 1은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
반응도식 1
상기식에서,
R1내지 R4는 상기 정의한 바와 같고,
R6은 저급 알킬이다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 세로토닌 수용체, 주로 4-HT2C및 5-HT2A에 강력하게 결합하므로, 유효한 약리학적 특성을 지니며, 따라서 편두통, 정신분열병, 흥분 상태, 수면 장애, 식욕불량, 알츠하이머 병 및 중독증(알콜, 니코틴, 벤조디아제핀 및 코카인 등)과 같은 중추 신경계 질환 또는 장애, 및 두부/뇌에 대한 손상 또는 척주/골수에 대한 손상으로부터 초래되는 장애 등의 치료 또는 예방에 적합하다.
선택된 세로토닌 억제제에 대한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결합은 실험관내에서 표준 방법으로 측정한다. 이 제제는 이후 제공된 시험에 따라 시험한다:
a) 문헌[참조: S.J. Peroutka et al., Brain Research 584, 191-196(1992)]의 방법에 따른 [3H]-5-HT 결합 검정에 따른 5-HT2C수용체에 대한 친화성.
b) 문헌[참조: T. Branchek et al., Molecular Pharmacology 38, 604-609(1990)]의 방법에 따른 [3H]-DOB 결합 검정에 따른 5-HT2A수용체에 대한 친화성.
시험 물질의 Pki 값(Pki = -log10Ki)이 제공된다. Ki 값은 하기 수학식 1에 의해 정의된다:
상기 수학식에서,
IC50값은 수용체-결합된 리간드의 50%가 대체된 시험 화합물의 농도(nM)이고,
[L]은 리간드의 농도이며,
KD값은 리간드의 해리 상수이다.
본 발명에 따른 일부 화합물의 이렇게 측정된 활성은 하기 표 1a 내지 1b로부터 명백해질 것이다:
음경 발기(랫트)
음경 발기는 5HT2C수용체의 자극에 의존적임이 밝혀졌다[참조: Berendsen & Brodkkamp, Eur. J. Pharm., 135, 179-184(1987)].
다수의 음경 발기는 시험 물질을 동물에게 투여한지 45분내에 측정한다. ED50은 이러한 발기의 50%를 유발시키는 용량이다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 예를 들면, 약제학적 제제의 형태로서 의약으로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 경구적으로, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의제, 경 및 연 젤라틴 캅셀제, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 직장으로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액제의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적 제제 제조용의, 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들면, 정제, 제피 정제, 당의제 및 경 젤라틴 캅셀제용 담체로서 사용될 수 있다. 연 젤라틴 캅셀제용으로 적합한 담체는 예를 들면, 야채 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이나, 활성 성분의 특성에 따라, 일반적으로 연 젤라틴 캅셀제의 경우에 담체가 요구되지 않는다. 액제 및 시럽제 제조용으로 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 및 글루코즈 등이다. 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 야채 오일과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액제용으로 사용될 수 있으나, 필수적인 것은 아니다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
약제학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 신규 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 신규한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 경우에 따라, 하나 이상의 기타 치료학적으로 유료한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다. 이 용량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개개의 요구도에 따라 교정될 것이다. 일반적으로, 정맥내 투여의 경우에 약 1 내지 1000mg의 일일 용량이 적합하다.
하기 실시예는 특정의 신규 화합물의 제조 방법을 더욱 상세히 나열하기 위한 것이다.
실시예 1
5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘
a) 7.29ml(66.3mmol)의 사염화티탄을 0℃로 냉각시킨, 30ml의 무수 디클로로메탄중 5.73g(39.8mmol)의 3,4-디플루오로아니솔의 용액에 교반하면서 가한다. 연속해서, 이 혼합물을 10분에 걸쳐 3.51ml(39.6mmol)의 1,1-디클로로메틸 메틸 케톤으로 적가처리하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 100ml의 빙수에 붓고, 매회 150ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합한 유기 상을 100ml의 물로 1회 및 100ml의 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한다. 황산마그네슘위에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 융점이 74℃인 백색 고체로서의 4,5-디플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드 5.8g(84%)을 수득한다.
b) 400ml의 무수 디클로로메탄중 5.8g(33.7mmol)의 4,5-디플루오로-2-메톡시벤즈알데하이드의 용액을 -70℃에서 10분에 걸쳐 교반하면서 디클로로메탄중 37ml(37mmol)의 1M 삼브롬화붕소 용액을 적가 처리한다. 연속해서, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 400ml의 빙수에 붓고 상들을 분리한다. 수성 상을 400ml의 디클로로메탄으로 1회 추출하고 합한 유기 상들을 200ml의 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨위에서 건조 및 진공중 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 4:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 융점이 64℃인 백색 고체로서의 4,5-디플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드 5.05g(94%)을 수득한다.
c) 6.5g(41.1mmol)의 4,5-디플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드 10.4ml(61.7mmol)의 디에틸 브로모말로네이트, 11.3g(82.2mmol)의 탄산칼륨 및 50ml의 에틸 메틸 케톤의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하면서 비등시키고, 여과 및 진공중 농축시킨다. 수득된 갈색 오일을 에탄올 65ml중에 용해하고 6.5g의 수산화칼륨 펠렛으로 처리하고 환류하에 교반하면서 1시간동안 가열한다. 이 혼합물을 진공중 농축시키고 잔사를 65ml의 물 및 65ml의 3N 황산으로 처리하고 30분에 걸쳐 환류하에 가열한다. 후속적으로, 이 혼합물을 여과하고 잔사를 물로 세척하며 50ml의 헥산중에서 30분에 걸쳐 연마한다. 고체를 여과하고 건조시킨다. 융점이 270℃인 담황색 고체로서의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복실산 4.95g(60%)를 수득한다.
d) 4.6g(23.2mmol)의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복실산 및 25ml의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 교반하면서 2.5시간동안 환류하에 가열한다. 연속하여, 이 혼합물을 진공중 농축시키고, 잔사를 20ml의 테트라하이드로푸란중에 용해하고 용액을 실온에서 10분에 걸쳐 교반하면서 20ml의 수산화암모늄 용액 및 100ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고 150ml의 염화나트륨 포화 용액에 붓고 매회 250ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 100ml의 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키며 진공중 농축시킨다. 융점이 217℃인 베이지색 고체로서의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복사미드 4.38g(95%)을 수득한다.
e) 40ml의 무수 디클로로메탄중 1.4g(7.1mmol)의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복사미드 및 1.62g(8.5mmol)의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물을 실온에서 64시간에 걸쳐 교반한다. 후속적으로, 이 혼합물을 70ml의 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 매회 100ml의 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 상을 70ml의 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하며, 황산 마그네슘위에서 건조 및 진공중 농축시킨다. 수득된 갈색 고체를 30ml의 무수 에탄올중에 용해하고, 2g의 염화암모늄으로 처리하며 환류하에 22시간동안 가열한다. 이 혼합물을 90ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 매회 50ml의 물로 3회 추출한다. 후속적으로, 합한 수성 상을 3N 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 고체를 여과하여 물로 세척한다. 건조후, 0.55g(40%)의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘을 융점이 178℃인 백색 고체로서 수득한다.
f) 0.55g(2.8mmol)의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘을 10ml의 메탄올-HCl(2.6N)에 용해시키고 100ml의 디에틸 에테르와 함께 교반하면서 실온에서 처리한다. 이 혼합물을 추가로 3시간동안 교반하고, 백색 결정을 연속하여 여과한다. 융점이 >270℃인 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드 0.61g(87%)을 수득한다.
실시예 2
4-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘
a) 1g(5.64mmol)의 4-하이드록시벤조푸란-2-카복사미드, 0.5ml(6.77mmol)의 에틸 브로마이드, 1.56g(11.3mmol)의 탄산칼륨, 6ml의 무수 DMF 및 50ml의 무수 아세톤의 혼합물을 환류하에 24시간에 걸쳐 가열한다. 후속적으로, 이 혼합물을 70ml의 빙수에 붓고, 매회 100ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기상을 100ml의 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하며, 황산마그네슘위에서 건조 및 진공중 농축시킨다. 융점이 113℃인 황색 고체로서의 4-에톡시벤조푸란-2-카복사미드 1.15g(99%)을 수득한다.
추가의 반응은 실시예 1e 내지 1f와 유사하게 수행한다. 4-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >220℃인 백색 고체로서 수득한다.
실시예 3
7-메톡시벤조푸란-2-카복스아미딘
7-메톡시-벤조푸란-2-카복사미드로부터 출발하여 실시예 1e 내지 1f와 유사하게 7-메톡시-벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >220℃인 백색 고체로서 수득한다.
실시예 4
7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘
7-에톡시벤조푸란-2-카복실산으로부터 출발하여 실시예 1d 내지 1f와 유사하게 7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 190℃인 백색 고체로서 수득한다.
실시예 5
5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘
5-플루오로벤조푸란-2-카복실산으로부터 출발하여 실시예 1d 내지 1f와 유사하게 5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >250℃인 백색 고체로서 수득한다.
실시예 6
6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘
6-플루오로벤조푸란-2-카복실산으로부터 출발하여 실시예 1d 내지 1f와 유사하게 6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >220℃인 백색 고체로서 수득한다.
실시예 7
7-에톡시메틸벤조푸란-2-카복스아미딘
7-에톡시-메틸-벤조푸란-2-카복사미드로부터 출발하여 실시예 1e 내지 1f와 유사하게 7-에톡시-메틸벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >220℃인 백색 고체로서 수득한다.
사용된 7-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복사미드는 다음과 같이 제조한다:
a) 4.67g(16.5mmol)의 에틸 7-브로모메틸-벤조푸란-2-카복실레이트를 무수 에탄올(40ml의 무수 에탄올중 400mg(17.4mmol)의 나트륨으로부터 새로이 제조)의 용액에 가하고 이 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 이 혼합물을 100ml의 1N HCl에 붓고 150ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 황산마그네슘위에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카겔(디클로로메탄)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 2.8g(69%)의 에틸-7-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복실레이트를 담황색 오일로서 수득한다.
b) 40ml의 25% 수산화암모늄 수용액을 20ml의 에탄올중 2.8g(11.3mmol)의 에틸 7-에톡시-메틸-벤조푸란-2-카복실레이트 용액에 가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 형성된 결정을 여과하고 고 진공중에서 건조시킨다. 이렇게 하여 1.66g(67%)의 7-에톡시메틸-벤조푸란-2-카복사미드를 융점이 133 내지 134℃인 백색 고체로서 수득한다.
실시예 8
6-플루오로-7-프로필벤조푸란-2-카복스아미딘
4-플루오로-2-하이드록시-3-프로필-벤즈알데하이드로부터 출발하여 실시예 1c 내지 1f와 유사하게 6-플루오로-7-프로필벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >220℃인 백색 고체로서 수득한다.
4-플루오로-2-하이드록시-3-프로필-벤즈알데하이드를 다음과 같이 제조한다:
a) 헥산중 66.7ml(106.8mmol)의 1.6N 부틸리튬 용액을 -78℃에서 240ml의 무수 테트라하이드로푸란중 12g(95.14mmol)의 3-플루오로아니솔의 용액에 가하고 이 혼합물을 1시간동안 교반한다. 후속적으로, 21m(288mmol)의 프로피온알데하이드를 -78℃에서 여기에 적가하고, 이 혼합물을 1시간동안 교반하고 용액을 실온이 되도록 한다. 이 혼합물을 240ml의 1N HCl에 붓고 매회 250ml의 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 황산나트륨위에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 1:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 15g(86%)의 1-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득한다.
b) 500mg의 탄소상 팔라듐(10%)을 200ml의 에탄올중 15g(81.4mmol)의 1-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-프로판-1-올 용액에 가하고 이 혼합물을 실온에서 10시간동안 수소화시킨다. 촉매를 디칼라이트위에서 여과하고 여액을 진공중 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 1:2)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 10.9g(73%)의 1-플루오로-3-메톡시-2-프로필-벤젠을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 24ml(24mmol)의 디클로로메탄중 1M 삼브롬화붕소 용액을 -78℃에서 25ml의 디클로로메탄중 3.36mmol(20mmol)의 1-플루오로-3-메톡시-2-프로필-벤젠의 용액에 가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반한다. 실온으로 가온한 후 이 혼합물을 100ml의 빙수에 조심스럽게 붓고 매회 250ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 황산나트륨위에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 4:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 2.9g(94%)의 3-플루오로-2-프로필-페놀을 담황색 오일로서 수득한다.
d) 1ml의 디메틸포름아미드중 1.4g(11.7mmol)의 프로파르길 브로마이드 용액을 4ml의 디메틸포름아미드중 1.3g(8.4mmol)의 3-플루오로-2-프로필-페놀 및 1.7g의 탄산칼륨의 현탁액에 적하하고 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 연속하여 교반한다. 이 혼합물을 30ml의 빙수에 붓고 매회 50ml의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 1:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 1.45g(90%)의 1-플루오로-2-프로필-3-프로프-2-이닐옥시-벤젠을 담황색 오일로서 수득한다.
e) 14ml의 디에틸아닐린중 1.5g(7.8mmol)의 1-플루오로-2-프로필-3-프로프-2-이닐옥시-벤젠 및 1.7g(11.15mmol)의 불화세슘의 현탁액을 금속욕중에서 4시간동안 환류하에 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 100ml의 디에틸 에테르를 여기에 가하고 불용성 성분을 여과한다. 디에틸 에테르 상을 60ml의 1N 염산으로 3회 세척하고 황산나트륨위에서 건조 및 진공중 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 1:2)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 0.6g(40%)의 6-플루오로-2-메틸-7-프로필-벤조푸란을 담황색 오일로서 수득한다.
f) 오존을 4.8g(25mmol)의 6-플루오로-2-메틸-7-프로필-벤조푸란의 용액에 -78℃에서 색상이 청색이 될때까지 통과시킨다. 후속적으로 아르곤을 용액에 통과시킨 후 이 용액을 -78℃에서 10ml(136mmol)의 디메틸 설파이드로 처리한다. 실온으로 가온시킨 후 용액을 진공중 농축시키고 잔사를 40ml의 에탄올중에 용해한다. 20ml의 3% 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후 이 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한다. 후속적으로, 이 혼합물을 200ml의 빙수에 붓고, 10% HCl로 산성화하며 매회 150ml의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 황산나트륨위에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 3.3g(72%)의 4-플루오로-2-하이드록시-3-프로필-벤즈알데하이드를 담황색 오일로서 수득한다.
실시예 9
4-플루오로-벤조푸란-2-카복스아미딘
6-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드로부터 출발하여 실시예 1c 내지 1f와 유사하게 4-플루오로-벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >220℃인 백색 고체로서 수득한다.
실시예 10
4,6-디플루오로-벤조푸란-2-카복스아미딘
2,4-디플루오로-6-하이드록시-벤즈알데하이드로부터 출발하여 실시예 1c 내지 1f와 유사하게 4,6-디플루오로-벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >250℃인 백색 고체로서 수득한다.
실시예 11
4-플루오로-6-프로필-벤조푸란-3-카복스아미딘
6-플루오로-2-하이드록시-3-프로필-벤즈알데하이드로부터 출발하여 실시예 1c 내지 1f와 유사하게 4-플루오로-6-프로필-벤조푸란-3-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 208 내지 210℃인 백색 고체로서 수득한다.
사용된 6-플루오로-2-하이드록시-3-프로필-벤즈알데하이드는 다음과 같이 제조한다:
a) 30ml의 디메틸포름아미드중 42.95g(0.36mol)의 프로파르길 브로마이드 용액을 300ml의 디메틸포름아미드중 50g(0.26mol)의 2-브로모-5-플루오로-페놀 및 55g의 탄산칼륨의 현탁액에 적가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 1500ml의 빙수에 붓고 매회 600ml의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 황산나트륨위에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 1:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 58g(97%)의 1-브로모-4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-벤젠을 담황색 오일로서 수득한다.
b) 400ml의 디에틸아닐린중 57g(250mmol)의 1-브로모-4-플루오로-2-프로프-2-이닐옥시-벤젠 및 53g(350mmol)의 불화세슘의 현탁액을 금속욕중에서 4시간동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 1500ml의 디에틸 에테르를 여기에 가하고 불용성 성분을 여과한다. 디에틸 에테르 상을 600ml의 1N 염산으로 3회 세척하고, 황산나트륨위에서 건조 및 진공중 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(헥산)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 51.4g(89%)의 7-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤조푸란을 담황색 오일로서 수득한다.
c) 90ml의 테트라하이드로푸란중 5.75g(25.1mmol)의 7-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조푸란 용액을 100ml의 비등하는 테트라하이드로푸란중 0.625g(27.5mmol)의 Mg의 현탁액에 적가하고 이 혼합물을 환류에서 2.5시간동안 교반한다. 후속적으로, 이것을 10℃로 냉각시키고, 2.75ml(37.5mmol)의 프로피온알데하이드를 여기에 적가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이 혼합물을 200ml의 1N 염산에 붓고 150ml의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 황산나트륨위에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 4:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 3.6g(55%)의 1-(4-플루오로-2-메틸-벤조푸란-7-일)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득한다.
d) 60ml의 에탄올중 4.0g(19.2mmol)의 1-(4-플루오로-2-메틸-벤조푸란-7-일)-프로판-1-올 및 0.7g의 Pd/C의 현탁액을 2시간동안 수소화한다. 촉매를 여과하고 에탄올을 진공중 증발시키고 수득된 조 생성물을 실리카겔(디클로로메탄/헥산 4:1)상 컬럼 크로마토그래피에 의재 정제한다. 4-플루오로-2-메틸-7-프로필-벤조푸란 및 4-플루오로-2-메틸-7-프로필-2,3-디하이드로벤조푸란의 4:1 혼합물 2.6g(72%)를 수득하며 이를 다음 반응에서 그 자체로 사용한다.
e) 오존을 -78℃에서 4-플루오로-2-메틸-7-프로필-벤조푸란 및 4-플루오로-2-메틸-7-프로필-2,3-디하이드로-벤조푸란의 4:1 혼합물 6.6g(34mmol)의 용액으로 색상이 청색이 될때까지 통과시킨다. 후속적으로, 아르곤을 용액에 통과시킨 후 이것을 -78℃에서 13ml의 디메틸 설파이드로 처리한다. 실온으로 가온한 후 용액을 진공중 농축시키고 잔사를 50ml의 에탄올중에 용해한다. 50ml의 3% 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후 이 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한다. 후속적으로, 이 혼합물을 200ml의 빙수에 붓고 10% HCl로 산성화하고 매회 150ml의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 황산나트륨위에서 건조시킨 후 진공중 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 2:3)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 5.0g(100%)의 6-플루오로-2-하이드록시-3-프로필-벤즈알데하이드를 담황색 오일로서 수득하고 이를 다음 반응에 즉시 사용한다.
실시예 12
7-브로모-4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘
3-브로모-6-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드로부터 출발하여 실시예 1c 내지 1f와 유사하게 7-브로모-4-플루오로-벤조푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드를 융점이 >230℃인 백색 고체로서 수득한다.
사용된 3-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드는 다음과 같이 제조한다:
오존을 -78℃에서 7-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조푸란 8.0g(35mmol)의 용액에 색상이 청색이 될때까지 통과시킨다. 후속적으로, 아르곤을 용액에 통과시킨 후 이것을 -78℃에서 13ml의 디메틸 설파이드로 처리한다. 실온으로 가온한 후 용액을 진공중 농축시키고 잔사를 50ml의 에탄올중에 용해한다. 50ml의 3% 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후 이 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한다. 후속적으로, 이 혼합물을 200ml의 빙수에 붓고 10% HCl로 산성화하고 매회 150ml의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 황산나트륨위에서 건조시킨 후 진공중 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/헥산 4:1)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 7.5g(98%)의 3-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드를 담황색 오일로서 수득하고 이를 다음 반응에 즉시 사용한다.
실시예 13
5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심
a) 1.5g(7.61mmol)의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복사미드를 8ml의 옥시염화인으로 처리하고 환류하에 5분에 걸쳐 교반하면서 가열한다. 후속적으로, 선명한 용액을 교반하면서 36ml의 수산화암모늄 용액 및 64g의 얼음의 혼합물에 온도가 20℃를 초과하지 않게 하면서 적가한다. 이 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고 베이지색 결정을 연속해서 여과한다. 융점이 103℃인 베이지색 고체로서의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카보니트릴 1.2g(88%)을 수득한다.
b) 1.2g(6.7mmol)의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카보니트릴, 0.93g(13.4mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 2.78g(20.1mmol)의 탄산칼륨 및 50ml의 무수 에탄올의 혼합물을 환류하에 16시간에 걸쳐 교반하면서 가열한다. 후속적으로, 고체를 여과하고 여액을 진공중에서 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 3:2)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 융점이 184℃인 담황색 고체로서의 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심 0.88g(61%)을 수득한다.
c) 0.88g(4.15mmol)의 5,6-디클루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심을 5ml의 메탄올-HCl(2.6N)중에 용해하고 실온에서 교반하면서 100ml의 디에틸 에테르로 처리한다. 이 혼합물을 추가로 4시간동안 교반하고 백색 결정을 연속하여 여과한다. 융점이 193℃인 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심 하이드로클로라이드 1.01g(98%)을 수득한다.
실시예 14
7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미드옥심
실시예 13a 내지 13c와 유사하게 7-에톡시-벤조푸란-2-카복사미드로부터 출발하여 융점이 171℃인 담황색 고체로서의 7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미드옥심 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 15
5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심
실시예 13a 내지 13c와 유사하게 5-플루오로-벤조푸란-2-카복사미드로부터 출발하여 융점이 203 내지 204℃인 백색 고체로서의 5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 16
6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심
실시예 13a 내지 13c와 유사하게 6-플루오로-벤조푸란-2-카복사미드로부터 출발하여 융점이 224 내지 225℃인 백색 고체로서의 6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 17
7-에톡시메틸벤조푸란-2-카복스아미드옥심
실시예 13a 내지 13c와 유사하게 7-에톡시-메틸벤조푸란-2-카복사미드로부터 출발하여 융점이 200 내지 202℃인 백색 고체로서의 7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미드옥심 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 18
4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심
실시예 13a 내지 13c와 유사하게 4-플루오로벤조푸란-2-카복사미드로부터 출발하여 융점이 186 내지 188℃인 백색 고체로서의 4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조한다:
mg/정제
활성 성분 100
락토즈 분말 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
나트륨 카복시메틸전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조한다:
mg/정제
활성 성분 200
락토즈 분말 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
나트륨 카복시메틸전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제 중량 400
실시예 C
하기 조성의 캅셀제를 제조한다:
mg/캅셀제
활성 성분 50
락토즈 조절 60
미세결정성 셀룰로즈 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캅셀제 충진 중량 150
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 락토즈 결정 및 미세결정성 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고 체질한 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 정련된 혼합물을 적합한 크기의 경 젤라틴 캅셀내로 충진시킨다.

Claims (15)

  1. 편두통, 정신분열병, 흥분 상태, 수면 장애, 식욕불량, 알츠하이머 병 및 중독증(알콜, 니코틴, 벤조디아제핀 및 코카인 등)과 같은 중추 신경계 질환 또는 장애, 및 두부/뇌에 대한 손상 또는 척주/골수에 대한 손상으로부터 초래되는 장애 각각의 치료 또는 예방시, 상응하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1내지 R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 벤질옥시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬 설파닐 또는 저급 알킬 설파닐 저급 알킬이거나, R1및 R2가 함께는 그룹 -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O-를 나타내고;
    R5는 수소 또는 하이드록시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    4-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘,
    벤조푸란-2-카복스아미딘,
    7-메톡시벤조푸란-2-카복스아미딘,
    7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘,
    5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    7-에톡시메틸벤조푸란-2-카복스아미딘,
    6-플루오로-7-프로필벤조푸란-2-카복스아미딘,
    4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    4,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    4-플루오로-6-프로필-벤조푸란-2-카복스아미딘 및
    7-브로모-4-플루오로-벤조푸란-2-카복스아미딘의 용도.
  3. 제1항에 있어서,
    5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    7-에톡시메틸벤조푸란-2-카복스아미드옥심 및
    4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심의 용도.
  4. 화학식 IA의 화합물.
    화학식 IA
    상기 화학식에서,
    R1및 R4는 수소이고 R2및 R3는 불소이거나,
    R1내지 R3는 수소이고 R4는 에톡시이거나,
    R1은 메톡시이고 R2내지 R4는 수소이거나,
    R1은 에톡시이고 R2내지 R4는 수소이거나,
    R1, R2및 R4는 수소이고 R3는 불소이거나,
    R1, R3및 R4는 수소이고 R2는 불소이거나,
    R1은 메틸옥시에틸이고 R2내지 R4는 수소이거나,
    R1은 n-프로필이고 R2는 불소이며 R3및 R4는 수소이거나,
    R1내지 R3는 수소이고 R4는 불소이다.
  5. 화학식 IB의 화합물.
    화학식 IB
    상기 화학식에서,
    R1및 R4는 수소이고 R2및 R3는 불소이거나,
    R1은 에톡시이고 R2내지 R4는 수소이거나,
    R1, R2및 R4는 수소이고 R3는 불소이거나,
    R1, R3및 R4는 수소이고 R2는 불소이거나,
    R1은 메틸옥시에틸이고 R2내지 R4는 수소이다.
  6. 제4항에 있어서,
    5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    4-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘,
    7-메톡시벤조푸란-2-카복스아미딘,
    7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미딘,
    5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    7-에톡시메틸벤조푸란-2-카복스아미딘,
    6-플루오로-7-프로필벤조푸란-2-카복스아미딘,
    4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    4,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미딘,
    4-플루오로-6-프로필-벤조푸란-2-카복스아미딘 및
    7-브로모-4-플루오로-벤조푸란-2-카복스아미딘인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    5,6-디플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    7-에톡시벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    5-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    6-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심,
    7-에톡시메틸벤조푸란-2-카복스아미드옥심 및
    4-플루오로벤조푸란-2-카복스아미드옥심인 화합물.
  8. 제4항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 편두통, 정신분열병, 흥분 상태, 수면 장애, 식욕불량, 알츠하이머 병 및 중독증(알콜, 니코틴, 벤조디아제핀 및 코카인 등)과 같은 중추 신경계 질환 또는 장애, 및 두부/뇌에 대한 손상 또는 척주/골수에 대한 손상으로부터 초래되는 질환의 치료 또는 예방용 약제.
  9. a) 화학식 II의 화합물을 옥소늄 염, 바람직하게는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시키고, 후속적으로 암모늄 할라이드로 처리하거나,
    b) 화학식 III의 화합물을 H2S 가스를 사용하여 상응하는 티오아미드로 전환시키고 후속적으로 이를 알킬 할라이드의 존재하에 암모늄 염과 반응시키거나,
    c) 화학식 IB의 화합물을 수소화시키고,
    d) 경우에 따라, 화학식 IA의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    화학식 IA
    화학식 II
    화학식 IB
    화학식 III
    상기 화학식에서,
    R1및 R4는 수소이고 R2및 R3는 불소이거나,
    R1내지 R3는 수소이고 R4는 에톡시이거나,
    R1은 메톡시이고 R2내지 R4는 수소이거나,
    R1은 에톡시이고 R2내지 R4는 수소이거나,
    R1, R2및 R4는 수소이고 R3는 불소이거나,
    R1, R3및 R4는 수소이고 R2는 불소이거나,
    R1은 메틸옥시에틸이고 R2내지 R4는 수소이거나,
    R1은 n-프로필이고 R2는 불소이며 R3및 R4는 수소이거나,
    R1및 R3는 수소이고 R2및 R4는 불소이거나,
    R1은 n-프로필이고 R4는 불소이며 R2및 R3는 수소이거나,
    R1은 브롬이고 R4는 불소이며 R2및 R3는 수소이거나,
    R1내지 R3는 수소이고 R4는 불소이다.
  10. e) 화학식 III의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고,
    f) 경우에 따라, 화학식 IB의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 IB의 화합물의 제조 방법.
    화학식 IB
    화학식 III
    상기 화학식에서,
    R1및 R4는 수소이고 R2및 R3는 불소이거나,
    R1은 에톡시이고 R2내지 R4는 수소이거나,
    R1, R2및 R4는 수소이고 R3는 불소이거나,
    R1, R3및 R4는 수소이고 R2는 불소이거나,
    R1은 메틸옥시에틸이고 R2내지 R4는 수소이다.
  11. 제9항 또는 제10항에 따른 방법 또는 이에 상응하는 방법에 의해 제조된, 제4항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. 특히 중추 신경계 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한, 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한, 제4항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  13. 치료학적 활성 물질로서의 제4항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 편두통, 정신분열병, 흥분 상태, 수면 장애, 식욕불량, 알츠하이머 병 및 중독증(알콜, 니코틴, 벤조디아제핀 및 코카인 등)과 같은 중추 신경계 질환 또는 장애, 및 두부/뇌에 대한 손상 또는 척주/골수에 대한 손상으로부터 초래되는 장애 각각의 치료 또는 예방시, 상응하는 약제를 제조하기 위한, 제4항 내지 제7항중 어느 항 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 앞서 기술한 바와 같은 발명.
KR1019980708809A 1996-05-03 1997-04-24 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 KR100343060B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96106990 1996-05-03
EP96106990.3 1996-05-03
PCT/EP1997/002092 WO1997042183A1 (en) 1996-05-03 1997-04-24 Benzofuryl derivatives and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000010708A true KR20000010708A (ko) 2000-02-25
KR100343060B1 KR100343060B1 (ko) 2002-09-18

Family

ID=8222741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980708809A KR100343060B1 (ko) 1996-05-03 1997-04-24 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5955495A (ko)
EP (1) EP0906301B1 (ko)
JP (1) JP3148253B2 (ko)
KR (1) KR100343060B1 (ko)
CN (1) CN100347164C (ko)
AR (1) AR006915A1 (ko)
AT (1) ATE225342T1 (ko)
AU (1) AU712056B2 (ko)
BR (1) BR9708902A (ko)
CA (1) CA2253547C (ko)
CO (1) CO4940471A1 (ko)
DE (1) DE69716062T2 (ko)
DK (1) DK0906301T3 (ko)
ES (1) ES2182070T3 (ko)
HR (1) HRP970225A2 (ko)
MA (1) MA24168A1 (ko)
PE (1) PE64698A1 (ko)
PT (1) PT906301E (ko)
TR (1) TR199802206T2 (ko)
WO (1) WO1997042183A1 (ko)
ZA (1) ZA973708B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2786184B1 (fr) * 1998-11-24 2002-09-20 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives du benzofurane, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2432122A1 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
WO2003082275A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Orion Corporation Treatment of dependence and dependence related withdrawal symptoms
FR2845992B1 (fr) * 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives de 3-(cyclopenten-1yl)-benzyl-ou3-(cyclopenten-1yl)- heteroarylmethyl-amines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie
DE10257357A1 (de) 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Benzaldehyde
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US20050215644A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Interhealth Nutraceuticals, Inc. Methods for increasing neurotransmitter levels using hydroxycitric acid
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
KR101386494B1 (ko) 2005-05-10 2014-04-24 인사이트 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 및 이의 사용방법
JP5294874B2 (ja) 2005-12-20 2013-09-18 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロ環
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20100286415A1 (en) * 2007-05-29 2010-11-11 Osaka Bioscience Institute Sleep-improving agent
EP2216023A4 (en) 2007-11-15 2013-03-13 Takeda Pharmaceutical CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
KR101649548B1 (ko) 2008-07-08 2016-08-19 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
UY32940A (es) * 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
US20120253036A1 (en) 2009-12-11 2012-10-04 Yukinori Nagakura Agent for treating fibromyalgia
CN104045631A (zh) * 2013-03-13 2014-09-17 无锡万全医药技术有限公司 一种制备5-(4-(4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的新方法
CN103360374B (zh) * 2013-07-12 2016-03-09 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮及其盐的合成方法
MX366874B (es) 2013-11-08 2019-07-29 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa.
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
CN114315773B (zh) * 2020-09-29 2024-01-16 广东东阳光药业股份有限公司 一种哌嗪化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68901424D1 (de) * 1988-07-05 1992-06-11 Akzo Nv Verbindungen mit bronchodilatatorischer aktivitaet.
US5026726A (en) * 1989-12-11 1991-06-25 The University Of New Mexico Gossylic iminolactones and gossylic lactones and their anti-viral activities

Also Published As

Publication number Publication date
JP3148253B2 (ja) 2001-03-19
CN1217720A (zh) 1999-05-26
AU2769697A (en) 1997-11-26
CA2253547A1 (en) 1997-11-13
EP0906301A1 (en) 1999-04-07
AU712056B2 (en) 1999-10-28
PT906301E (pt) 2003-02-28
CO4940471A1 (es) 2000-07-24
TR199802206T2 (xx) 2001-12-21
KR100343060B1 (ko) 2002-09-18
JPH11508283A (ja) 1999-07-21
DE69716062T2 (de) 2003-06-18
BR9708902A (pt) 1999-08-03
MA24168A1 (fr) 1997-12-31
EP0906301B1 (en) 2002-10-02
ES2182070T3 (es) 2003-03-01
CA2253547C (en) 2006-10-17
ZA973708B (en) 1997-11-03
HRP970225A2 (en) 1998-04-30
DK0906301T3 (da) 2003-02-10
ATE225342T1 (de) 2002-10-15
DE69716062D1 (de) 2002-11-07
CN100347164C (zh) 2007-11-07
US5955495A (en) 1999-09-21
WO1997042183A1 (en) 1997-11-13
AR006915A1 (es) 1999-09-29
PE64698A1 (es) 1998-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100343060B1 (ko) 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제
KR860001873B1 (ko) 3-치환된 2-옥신돌-1-카르복스아미드의 제조방법
JP2568361B2 (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素の阻害剤
CZ288527B6 (cs) Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CA2201988A1 (en) Heterocyclic .beta.-adrenergic agonists
JPH0812649A (ja) 新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物
EP0227241B1 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
US4282240A (en) Amino substituted tetrahydrobenzindoles
US4851429A (en) Pharmaceutically useful tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-B)furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta(2,3-B)furan
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JPH0358987A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
KR920009062B1 (ko) 아미노케톤 유도체 및 그의 용도
KR860001874B1 (ko) 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법
JPH0536436B2 (ko)
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
WO1998014444A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0437076B2 (ko)
JPH07503002A (ja) Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのニトロキノロン誘導体
US4501900A (en) Amino substituted tetrahydrobenzindoles
US4816461A (en) 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them
KR900005021B1 (ko) 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPS6229428B2 (ko)
JP4721494B2 (ja) 三環性ジヒドロフラン誘導体、その製造法及び剤
JPH1067750A (ja) 新規なビスイミド化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080414

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee