CN100347164C - 苯并呋喃基衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物，其中R1-R4表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、苄氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫烷基、低级烷基硫烷基低级烷基，或者R1和R2一起表示基团-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-，R5表示氢或羟基，及其药物上可接受的盐，在控制或预防中枢神经系统的疾病或障碍如偏头痛、精神分裂症、焦虑状态、睡眠障碍、厌食、早老性痴呆、癖嗜(酒精、尼古丁、苯并二氮、可卡因等)和因头/脑或脊柱/骨髓损伤而引起的障碍方面的应用，并涉及上述化合物在分别生产相应药剂方面的应用。

Description

苯并呋喃基衍生物及其应用
本发明涉及通式I的苯并呋喃基衍生物
Figure C9719435700081
其中
R1-R4表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳基、苄氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫烷基、低级烷基硫烷基低级烷基，或者R1和R2一起表示基团-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-以及
R5表示氢或羟基，
及其药物上可接受的盐。
这些化合物中的一些在EP0352832中被描述成用作支气管肺的活性物质，尤其用于治疗哮喘。此外，已知未取代的偕胺肟是抗抑郁剂(Khim.Farm.Zhurnal，vol.18，No.11，pp.1309-1313，1984)。还有，某些2-苯并呋喃基偕胺肟衍生物的止痛、抑炎和致溃疡性能被描述于欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，No.6，1982，pp.577-581。
意外地发现了式I的化合物对5-羟色胺受体，主要对5-HT2C和5-HT2A受体具有强亲和性，因此适合于治疗中枢神经系统的疾病或障碍。
本发明的目的在于：式I的化合物及其药物上可应用的盐在控制或预防中枢神经系统的疾病或障碍如偏头痛、精神分裂症、焦虑状态、睡眠障碍、厌食、早老性痴呆、癖嗜(酒精、尼古丁、苯并二氮、可卡因等)和因头/脑或脊柱/骨髓损伤而引起的障碍方面的应用，并涉及上述化合物在分别生产相应药剂方面的应用。
本发明的进一步目的在于：式I的化合物及其盐的新型化合物，它们作为治疗上活性物质的应用，该新型化合物和盐的制备以及基于它们的药剂，这类药剂的生产。
用于本文中的术语“低级烷基”指直链或支链的饱和烃残基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，直到多达7个碳原子。术语“低级烷氧基”指通过氧原子连接的上述定义意义中的烷基残基。
“卤素”可指氟、氯、溴或碘。
本文中的“芳基”指苯基等。
术语“药物上可接受的盐”包括无机酸和有机酸的盐，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的式I化合物与选择的5-羟色胺受体的结合是在体外用标准方法测定的。由此发现式IA的脒
Figure C9719435700091
其中R1-R4具有前述意义，
表现良好的体外活性，而式IB的偕胺肟
Figure C9719435700092
其中R1-R4具有前述定义，
只具有体内活性。作为前体药物，偕胺肟对5-HT2C受体没有亲和性。然而，它们在体内被转化为相应的式IA的脒。
不过，新的且属于本发明范围内的、特别优选的式IA的脒类的化合物如下：
5，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒；
4-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒；
7-甲氧基苯并呋喃-2-甲脒；
7-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒；
5-氟苯并呋喃-2-甲脒；
6-氟苯并呋喃-2-甲脒；
7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲脒；
6-氟-7-丙基苯并呋喃-2-甲脒；
4-氟苯并呋喃-2-甲脒；
4，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒；
4-氟-6-丙基-苯并呋喃-2-甲脒；和
7-溴-4-氟-苯并呋喃-2-甲脒；
并且式IB的偕胺肟类的化合物如下：
5，6-二氟苯并呋喃-2-甲胺肟；
7-乙氧基苯并呋喃-2-甲胺肟；
5-氟苯并呋喃-2-甲胺肟；
6-氟苯并呋喃-2-甲胺肟；
7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲胺肟；和
4-氟苯并呋喃-2-甲胺肟。
此外，本来已知的下列化合物特别适合于上述应用：
苯并呋喃-2-甲脒和
苯并呋喃-2-甲胺肟。
式IA的特别指明的新型化合物的制备可这样实现，即
a)将式II的化合物
Figure C9719435700111
其中
R1和R4表示氢，而R2和R3表示氟，或者
R1-R3表示氢，而R4表示乙氧基，或者
R1表示甲氧基，而R2-R4表示氢，或者
R1表示乙氧基，而R2-R4表示氢，或者
R1、R2和R4表示氢，而R3表示氟，或者
R1、R3和R4表示氢，而R2表示氟，或者
R1表示甲氧基乙基，而R2-R4表示氢，或者
R1表示正丙基，R2表示氟，而R3和R4表示氢，或者
R1和R3表示氢，而R2和R4表示氟，或者
R1表示正丙基，R4表示氟，而R2和R3表示氢，或者
R1表示溴，R4表示氟，而R2和R3表示氢，或者
R1-R3表示氢，而R4表示氟，
与氧盐、优选与四氟硼酸三乙基氧反应，随后用卤化铵处理，或者
b)用H2S气体将式III的化合物
Figure C9719435700112
其中R1-R4具有a)中规定的意义，
转化成相应的硫代酰胺，然后在烷基卤存在下使其与铵盐反应，或者
c)氢化式IB的化合物，其中R1-R4具有a)中规定的意义，以及
d)如果需要的话，将式IA的化合物转化成药物上可接受的盐。
式IB的特别指明的新型化合物的制备可这样实现，即
e)将式III的化合物，其中R1和R4表示氢，而R2和R3表示氟；或者R1表示乙氧基，而R2-R4表示氢；或者R1、R2和R4表示氢，而R3表示氟；或者R1、R3和R4表示氢，而R2表示氟；或者R1表示甲氧基乙基，而R2-R4表示氢；与羟胺反应，以及
f)如果需要的话，将式IB的化合物转化成药物上可接受的盐。
有关上述方法变体a)、d)和e)的更详细描述给出于实施例1～18中。起始原料是已知的或者可按下文实施例中阐述的常用方法或与其类似的方法制备。
按方法变体b)制备式IA的脒化合物时，首先使H2S气流通过包括式IIl化合物、吡啶和三乙胺的混合物而将式III的化合物转化成相应的硫代酰胺。然后用烷基卤例如用甲基碘处理该硫代酰胺，随后与铵盐、优选与乙酸铵反应。
变体c)的氢化是按通常的方法进行的，优选用Ra-Ni在乙醇/乙酸混合物中进行。
如下方案阐述了式I化合物的制备。
                        方案1
Figure C9719435700131
其中R1-R4具有前述定义，而R6表示低级烷基。
如前所述，式I的化合物具有有价值的药理性能，因为它们对5-羟色胺受体、主要对4-HT2C和5-HT2A受体具有强结合力，因此适合于治疗或预防中枢神经系统的疾病或障碍如偏头痛、精神分裂症、焦虑状态、睡眠障碍、厌食、早老性痴呆、癖嗜(酒精、尼古丁、苯并二氮、可卡因等)，以及因头/脑或脊柱/骨髓损伤而引起的障碍。
本发明的式I化合物与选择的5-羟色胺抑制剂的结合是通过标准方法在体外测定的。按下面给出的试验研究这些制剂：
a)与5-HT2C受体的亲和性按[3H]-5-HT结合分析法分析，即根据S.J.Peroutka等在脑研究(Brain Research) 584，191-196(1992)中描述的方法。
b)与5-HT2A受体的亲和性按[3H]-DOB结合分析法分析，即根据T.Branchek等在分子药理学(Molecular Pharmacology)38，604-609(1990)中描述的方法。
给出了测试物质的Pki值(Pki＝-log10Ki)。
Ki值由下式定义：
Ki = IC 50 1 + [ L ] K D
IC50值指50％受体结合的配体被置换时以nM表示的测试化合物的浓度。[L]是配体浓度，而KD值是配体的离解常数。
下表说明了由此测定的本发明某些化合物的活性：
实例号   R1   R2   R3   R4   R5   5-HT2C方法a   5-HT2A方法b
  H   OMe   H   H   H   6.2   5.2
  H   H   OMe   H   H   5.6   ＜5
  H   H    H   H   OMe   H   6.8   5.7
  Me   H   H   H   H   6.4   5.6
  H   Me   H   H   H   6.0   ＜5
  Cl   H   H   H   H   6.8   5.4
  H   Cl   H   H   H   5.9   5.3
  H   H   Cl   H   H   5.8   5.8
  F   H   H   H   H   6.1   5.3
  H   H   H   H   H   7.1   5.3
  OH   H   H   H   H   6.2   ＜5
  Oi-Pr   H   H   H   H   6.7   6.0
  OPr   H   H   H   H   6.8   ＜5
  OBn   H   H   H   H   7.2   6.9
  O-Cyclo-hex   H   H   H   H   6.2   6.8
  Oi-Bu   H   H   H   H   5.7   6.0
  Oi-Pent   H   H   H   H   6.3   6.8
  O-Cyclo-pent   H   H   H   H   6.3   6.6
  Ph   H   H   H   H   6.6   6.8
  Cl   H   Cl   H   H   5.6   6.2
  Br   H   Br   H   H   5.7   6.5
Br H Cl H H 5.3 6.5
  i-Prop   H   H   H   H   7.2   6.1
  OMe   H   Br   H   H   6.9   5.6
  OMe   H   Ph   H   H   5.8   6.8
  n-Pr   H   H   H   H   7.1   6.0
  OMe   H   H   Me   H   7.0   5.6
  CH2-O-Me   H   H   H   H   6.8   5.5
CH2-O-iPr H H H H 6.4 5.7
  CH2-S-Me   H   H   H   H   6.6   6.0
  Br   H   H   H   H   6.9   5.8
         -O-CH2-CH2-   H   H   H   6.4   5.5
  SMe   H   H   H   H   7.1   6.0
  1   H   F   F   H   H   6.8   5.7
  2   H   H   H   -OEt   H   6.8   ＜5
  3   OMe   H   H   H   H   6.8   ＜5
  4   OEt   H   H   H   H   7.3   ＜5
  5   H   H   F   H   H   6.8   5.7
  6   H   F   H   H   H   6.8   5.6
  7   -CH2-O-Et   H   H   H   H   7.0   5.7
  8   n-Prop   F   H   H   H   7.7   6.8
  9   H   H   H   F   H   7.4   5.7
  10   H   F   H   F   H   8.1   6.2
  11   n-Prop   H   H   F   H   8.1   6.3
  12   Br   H   H   F   H   ＜5   ＜5
  13   H   F   F   H   OH   ＜5   ＜5
  14   -OEt   H   H   H   OH   5.26   ＜5
  H   H   H   H   OH   ＜5   ＜5
  15   H   H   F   H   OH   5.37   ＜5
  16   H   F   H   H   OH   5.36   ＜5
  17   CH2-OEt   H   H   H   OH   ＜5   ＜5
  18   H   H   H   F   OH   7.1   5.6
阴茎勃起(大鼠)
已证实阴茎勃起依赖于5HT2C受体的刺激(参见Berendsen &Broekkamp，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharm.)，135，179-184(1987))。
给这些动物施用测试物质后45分钟内测定了阴茎勃起的数目。ED50是引起50％这些勃起的剂量。
  实例号   R1   R2   R3   R4   R5   ID50(mg/kg)(p.o.)
  H   H   H   H   H   5.0
  H   H   H   H   OH   2.0
1 H F F H H 6.0
  6   H   F   H   H   H   3.0
  9   H   H   H   F   H   2.9
  16   H   F   H   H   OH   1.6
  -CH2O-i-prop   H   H   H   H   5.1
式I的化合物及其药物上可接受的盐可用作药剂，例如呈药物制剂的形式。该药物制剂可经口施用，例如呈片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬的和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，还可经直肠施用，例如呈栓剂的形式；或者非肠道施用，例如呈注射液的形式。
式I的化合物及其药物上可接受的盐可与药物上惰性的、无机或有机载体一起加工以生产药物制剂。例如可应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。软明胶胶囊的合适载体例如有：植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等；不过，依据活性成分的性质，软明胶胶囊通常不需要载体。生产溶液和糖浆的合适载体例如有：水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常不需要。栓剂的合适载体例如有天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
该药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们甚至还可包含其它治疗上有用的物质。
如前所述，含式I的新化合物或其药物上可接受的盐和治疗上惰性的赋形剂的药剂也是本发明的目的；本发明的目的还在于这类药剂的生产方法，它包括将一种或多种式I的新化合物或其药物上可接受的盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗上有用的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦制剂的施药形式。剂量可在宽范围内变化，当然应适合各具体病例中的个体需要。一般地，对于静脉内施药来说，约1～1000mg的日剂量应是合适的。
如下实施例旨在更详细地阐述特定的新化合物的制备。
                     实施例1
5，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒
a)在搅拌下将7.29ml(66.3mmol)四氯化钛加入冷却至0°的5.73g(39.8mmol)3，4-二氟苯甲醚于30ml无水二氯甲烷中的溶液。然后，在10分钟内滴加3.51ml(39.6mmol)1，1-二氯甲基甲基酮而处理该混合物，并在室温下搅拌1小时。将该混合物倾入100ml冰水，每次用150ml二氯甲烷提取两次，将合并的有机相用100ml水洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次。在硫酸镁上干燥后在真空下浓缩。用柱色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯4∶1)上纯化所得粗产物。得5.8g(84％)4，5-二氟-2-甲氧基苯甲醛白色固体，m.p.为74°。
b)在-70℃和搅拌下在10分钟期间用37ml(37mmol)的1M三溴化硼于二氯甲烷中的溶液滴加处理5.8g(33.7mmol)4，5-二氟-2-甲氧基苯甲醛于400ml无水二氯甲烷中的溶液。然后，在室温下搅拌该混合物达16小时，倾到400ml冰水上，进行相分离。用400ml二氯甲烷提取水相一次，将合并的有机相用200ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，在硫酸镁上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶(己烷/乙酸乙酯4∶1)上纯化所得粗产物。得5.05g(94％)4，5-二氟-2-羟基苯甲醛白色固体，m.p.为64°。
c)在搅拌下，将6.5g(41.1mmol)4，5-二氟-2-羟基苯甲醛、10.4ml(61.7mmol)溴代丙二酸二乙酯、11.3g(82.2mmol)碳酸钾和50ml乙基甲基酮的混合物在回流下煮沸3小时，过滤，真空浓缩。将所得棕色油状物溶于65ml乙醇，用6.5g氢氧化钾片处理，在搅拌下回流加热1小时。在真空下浓缩该混合物，用65ml水和65ml 3N硫酸处理残余物，再回流加热30分钟。然后，过滤该混合物，用水洗涤残余物，在50ml己烷中研制30分钟。过滤出固体，干燥。得4.95g(60％)5，6-二氟苯并呋喃-2-羧酸淡黄色固体，m.p.为270°。
d)在搅拌下，将4.6g(23.2mmol)5，6-二氟苯并呋喃-2-羧酸和25ml亚硫酰氯的混合物回流加热2.5小时。然后，真空浓缩该混合物，将残余物溶于20ml四氢呋喃，在搅拌和室温下，在10分钟期间将该溶液加到20ml氢氧化铵溶液和100ml四氢呋喃的混合物中。在室温下又搅拌该混合物30分钟，倾入150ml饱和氯化钠溶液，每次用250ml乙酸乙酯提取两次。用100ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相一次，在硫酸镁上干燥后真空浓缩。得4.38g(95％)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲酰胺米色固体，m.p.为217°。
e)在室温下搅拌1.4g(7.1mmol)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲酰胺和1.62g(8.5mmol)四氟硼酸三乙基氧于40ml无水二氯甲烷中的混合物达64小时。然后，将混合物倾入70ml饱和碳酸氢钠溶液，每次用100ml二氯甲烷提取两次，用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相一次，在硫酸镁上干燥后真空浓缩。将所得棕色固体溶于30ml无水乙醇，用2g氯化铵处理，回流加热22小时。用90ml乙酸乙酯稀释该混合物，每次用50ml水提取三次。然后，用3N氢氧化钠溶液将合并的水相调至碱性，过滤出固体，用水洗涤。干燥后得0.55g(40％)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒白色固体，m.p.为178°。
f)将0.55g(2.8mmol)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒溶于10ml甲醇-HCl(2.6N)，在室温和搅拌下用100ml乙醚处理。再搅拌该混合物3小时，随后过滤出白色晶体。得0.61g(87％)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物，m.p.＞270°。
                     实施例2
4-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒
a)将1g(5.64mmol)4-羟基苯并呋喃-2-甲酰胺、0.5ml(6.77mmol)乙基溴、1.56g(11.3mmol)碳酸钾、6ml无水DMF和50ml无水丙酮的混合物回流加热24小时。然后，将该混合物倾入70ml冰水上，每次用100ml乙酸乙酯提取两次，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩。得1.15g(99％)4-乙氧基苯并呋喃-2-甲酰胺黄色固体，m.p.为113°。
进一步进行类似于实施例1e～f的反应。得4-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞220°。
                     实施例3
7-甲氧基苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1e～f，起始于7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺，得7-甲氧基苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞220°。
                     实施例4
7-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1d～f，起始于7-乙氧基苯并呋喃-2-羧酸，得7-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.为190°。
                     实施例5
5-氟苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1d～f，起始于5-氟苯并呋喃-2-羧酸，得5-氟苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞250°。
                     实施例6
6-氟苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1d～f，起始于6-氟苯并呋喃-2-羧酸，得6-氟苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞220°。
                     实施例7
7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1e～f，起始于7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲酰胺，得7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞220°。
所用的7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲酰胺是这样制备的：
a)将4.67g(16.5mmol)7-溴甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯加到乙醇钠于无水乙醇的溶液(新制备自400mg(17.4mmol)钠于40ml无水乙醇中)中，将该混合物回流加热1小时。冷却到室温后，将混合物倾入100ml1N HCl，用150ml二氯甲烷提取两次。在硫酸镁上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷)纯化所得粗产物。得2.8g(69％)7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯淡黄色油状物。
b)将40ml 25％氢氧化铵水溶液加到2.8g(11.3mmol)7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯于20ml乙醇的溶液中，在室温下搅拌该混合物达3小时。过滤出形成的晶体并高真空干燥。得1.66g(67％)7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲酰胺白色固体，m.p.133～134°。
                     实施例8
6-氟-7-丙基苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1c～f，起始于4-氟-2-羟基-3-丙基苯甲醛，得6-氟-7-丙基苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞220°。
4-氟-2-羟基-3-丙基苯甲醛是这样制备的：
a)在-78°下将66.7ml(106.8mmol)1.6N丁基锂于己烷中的溶液加到12g(95.14mmol)3-氟苯甲醚于240ml无水四氢呋喃的溶液中，将该混合物搅拌1小时。然后，在-78°下向其中滴加21ml(288mmol)丙醛，搅拌该混合物1小时，放置使该溶液回到室温。将该混合物倾入240ml1N HCl，每次用250ml乙醚提取两次。在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷1∶1)纯化所得的粗产物。得15g(86％)1-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙-1-醇淡黄色油状物。
b)将500mg炭负载钯(10％)加到15g(81.4mmol)1-(2-氟-6-甲氧基苯基)丙-1-醇于200ml乙醇的溶液中，在室温下氢化该混合物达10小时。在Dicalite上滤掉催化剂，将滤液真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷1∶2)纯化所得粗产物。得10.9g(73％)1-氟-3-甲氧基-2-丙基苯淡黄色油状物。
c)在-78°下将24ml(24mmol)1M三溴化硼于二氯甲烷中的溶液加到3.36ml(20mmol)1-氟-3-甲氧基-2-丙基苯于25ml二氯甲烷的溶液中，搅拌该混合物达10分钟。暖至室温后，小心地将该混合物倾到100ml冰水中，每次用250ml二氯甲烷提取两次。在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷4∶1)纯化所得粗产物。得2.9g(94％)3-氟-2-丙基苯酚淡黄色油状物。
d)将1.4g(11.7mmol)炔丙基溴于1ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加到1.3g(8.4mmol)3-氟-2-丙基苯酚和1.7g碳酸钾于4ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，然后在室温下将该混合物搅拌1小时。将该混合物倾到30ml冰水上，每次用50ml二氯甲烷提取三次。干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷1∶1)纯化所得粗产物。得1.45g(90％)1-氟-2-丙基-3-丙-2-炔氧基苯淡黄色油状物。
e)将1.5g(7.8mmol)1-氟-2-丙基-3-丙-2-炔氧基苯和1.7g(11.15mmol)氟化铯于14ml二乙基苯胺中的悬浮液在金属浴中回流加热4小时。冷却到室温后向其中加入100ml乙醚，过滤掉不溶性组分。用60ml 1N盐酸洗涤乙醚相三次，在硫酸钠上干燥，真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷1∶2)纯化所得粗产物。得0.6g(40％)6-氟-2-甲基-7-丙基苯并呋喃淡黄色油状物。
f)在-78°下将臭氧通入4.8g(25mmol)6-氟-2-甲基-7-丙基苯并呋喃的溶液中直至颜色变蓝。然后，将氩气通入该溶液，再在-78°下用10ml(136mmol)二甲硫处理。暖至室温后真空浓缩该溶液，将残余物溶于40ml乙醇。添加20ml 3％碳酸氢钠溶液后在70°下搅拌该混合物达30分钟。然后，将该混合物倾到200ml冰水上，用10％HCl调至酸性，每次用150ml乙醚提取三次。在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷)纯化所得的粗产物。得3.3g(72％)4-氟-2-羟基-3-丙基苯甲醛淡黄色油状物。
                     实施例9
4-氟-苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1c～f，起始于6-氟-2-羟基苯甲醛，得4-氟-苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞220°。
                     实施例10
4，6-二氟-苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1c～f，起始于2，4-二氟-6-羟基苯甲醛，得4，6-二氟-苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞250°。
                     实施例11
4-氟-6-丙基-苯并呋喃-3-甲脒
类似于实施例1c～f，起始于6-氟-2-羟基-3-丙基苯甲醛，得4-氟-6-丙基-苯并呋喃-3-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.208～210°。
所用的6-氟-2-羟基-3-丙基苯甲醛是这样制备的：
a)将42.95g(0.36mol)炔丙基溴于30ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加到50g(0.26mol)2-溴-5-氟-苯酚和55g碳酸钾于300ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中，然后在室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物倾到1500ml冰水上，每次用600ml二氯甲烷提取三次。在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷1∶1)纯化所得粗产物。得58g(97％)1-溴-4-氟-2-丙-2-炔氧基苯淡黄色油状物。
b)将57g(250mmol)1-溴-4-氟-2-丙-2-炔氧基苯和53g(350mmol)氟化铯于400ml二乙基苯胺中的悬浮液在金属浴中回流加热4小时。冷却到室温后，向其中加入1500ml乙醚，滤出不溶性组分。用600ml 1N盐酸洗涤乙醚相三次，在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(己烷)纯化所得的粗产物。得51.4g(89％)7-溴-4-氟-2-甲基苯并呋喃淡黄色油状物。
c)将5.75g(25.1mmol)7-溴-4-氟-2-甲基苯并呋喃于90ml四氢呋喃中的溶液滴加到0.625g(27.5mmol)Mg于100ml煮沸的四氢呋喃的悬浮液中，回流下搅拌该混合物2.5小时。然后冷却至10℃，向其中滴加2.75ml(37.5mmol)丙醛，将混合物搅拌30分钟。将该混合物倾入200ml 1N盐酸中，用150ml二氯甲烷提取三次。在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷4∶1)纯化所得的粗产物。得3.6g(55％)1-(4-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)-丙-1-醇淡黄色油状物。
d)将4.0g(19.2mmol)1-(4-氟-2-甲基-苯并呋喃-7-基)-丙-1-醇和0.7g Pd/C于60ml乙醇中的悬浮液氢化2小时。滤去催化剂，在真空下蒸发乙醇，用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷4∶1)纯化所得的粗产物。得2.6g(72％)4-氟-2-甲基-7-丙基苯并呋喃和4-氟-2-甲基-7-丙基-2，3-二氢苯并呋喃的4∶1混合物，该混合物被原样用于下一反应。
e)在-78℃下将臭氧通入6.6g(34mmol)4-氟-2-甲基-7-丙基苯并呋喃和4-氟-2-甲基-7-丙基-2，3-二氢苯并呋喃的4∶1混合物的溶液中直至颜色变蓝。然后将氩气通入该溶液，再在-78℃下用13ml二甲硫处理。暖至室温后真空浓缩该溶液，将残余物溶于50ml乙醇。添加50ml 3％碳酸氢钠溶液后，在70℃下搅拌该混合物30分钟。随后将该混合物倾到200ml冰水上，用10％HCl调至酸性，每次用150ml乙醚提取三次。在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷2∶3)纯化所得的粗产物。得5.0g(100％)6-氟-2-羟基-3-丙基苯甲醛淡黄色油状物，直接将它用于下一反应。
                     实施例12
7-溴-4-氟-苯并呋喃-2-甲脒
类似于实施例1c～f，起始于3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛，得7-溴-4-氟-苯并呋喃-2-甲脒氢氯化物白色固体，m.p.＞230°。
所用的3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛是这样制备的：
在-78℃下将臭氧通入8.0g(35mmol)7-溴-4-氟-2-甲基苯并呋喃的溶液直至颜色变蓝。然后将氩气通入该溶液，再在-78℃下用13ml二甲硫处理。暖至室温后真空浓缩该溶液，将残余物溶于50ml乙醇。添加50ml 3％碳酸氢钠溶液后，在70℃下搅拌该混合物达30分钟。随后，将混合物倾到200ml冰水上，用10％HCl调至酸性，用150ml乙醚提取三次。在硫酸钠上干燥后真空浓缩。用柱色谱法在硅胶上(二氯甲烷/己烷4∶1)纯化所得的粗产物。得7.5g(98％)3-溴-6-氟-2-羟基苯甲醛淡黄色油状物，直接将它用于下一反应。
                     实施例13
5，6-二氟苯并呋喃-2-甲胺肟
a)用8ml磷酰氯处理1.5g(7.61mmol)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲酰胺，在搅拌下回流加热5分钟。然后，在搅拌下将该清亮的溶液滴加到36ml氢氧化铵溶液和64g冰的混合物中，使温度不高于20°。再搅拌该混合物30分钟，随后过滤出米色晶体。得1.2g(88％)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲腈米色固体，m.p.为103°。
b)在搅拌下将1.2g(6.7mmol)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲腈、0.93g(13.4mmol)盐酸羟胺、2.78g(20.1mmol)碳酸钾和50ml无水乙醇的混合物回流加热16小时。然后，过滤出固体并真空浓缩滤液。用柱色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/己烷3∶2)纯化所得的粗产物。得0.88g(61％)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲胺肟亮黄色固体，m.p.为184°。
c)将0.88g(4.15mmol)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲胺肟溶于5ml甲醇-HCl(2.6N)，再在室温和搅拌下用100ml乙醚处理。又搅拌该混合物4小时。随后过滤出白色晶体。得1.01g(98％)5，6-二氟苯并呋喃-2-甲胺肟氢氯化物，m.p.为193°。
                     实施例14
7-乙氧基苯并呋喃-2-甲胺肟
类似于实施例13a～c，起始于7-乙氧基苯并呋喃-2-甲酰胺，得7-乙氧基苯并呋喃-2-甲胺肟氢氯化物亮黄色固体，m.p.为171°。
                     实施例15
5-氟苯并呋喃-2-甲胺肟
类似于实施例13a～c，起始于5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，得5-氟苯并呋喃-2-甲胺肟氢氯化物白色固体，m.p.为203～204°。
                     实施例16
6-氟苯并呋喃-2-甲胺肟
类似于实施例13a～c，起始于6-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，得6-氟苯并呋喃-2-甲胺肟氢氯化物白色固体，m.p.为224～225°。
                     实施例17
7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲胺肟
类似于实施例13a～c，起始于7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲酰胺，得7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲胺肟氢氯化物白色固体，m.p.为200～202°。
                     实施例18
4-氟苯并呋喃-2-甲胺肟
类似于实施例13a～c，起始于4-氟苯并呋喃-2-甲酰胺，得4-氟苯并呋喃-2-甲胺肟氢氯化物白色固体，m.p.为186～188°。
                     实施例A
按通常方法生产下列组成的片剂：
                                 mg/片
活性成分                         100
粉状乳糖                         95
白色玉米淀粉                     35
聚乙烯吡咯烷酮                   8
羧甲基淀粉钠                     10
硬脂酸镁                         2
片重量                           250
                     实施例B
按通常方法生产下列组成的片剂：
                              mg/片
活性成分                      200
粉状乳糖                      100
白色玉米淀粉                  64
聚乙烯吡咯烷酮                12
羧甲基淀粉钠                  20
硬脂酸镁                      4
片重量                        400
              实施例C
生产下列组成的胶囊：
                             mg/胶囊
活性成分                     50
晶状乳糖                     60
微晶纤维素                   34
滑石                         5
硬脂酸镁                     1
胶囊装填重量                 150
把具有合适的粒径的活性成分，晶状乳糖和微晶纤维素相互均匀地混合，过筛，然后掺和滑石和硬脂酸镁。将最终混合物装填入适当尺寸的硬明胶胶囊。

Claims (12)

1.通式I的化合物
Figure C971943570002C1
其中
R1-R4表示氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、苯基、苄氧基、C1-C7烷氧基C1-C7烷基、C1-C7烷基硫烷基、C1-C7烷基硫烷基C1-C7烷基，或者R1和R2一起表示基团-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-以及
R5表示氢或羟基，
条件是当R1-R4都表示氢时，R5不能表示氢或羟基，
或其药物上可接受的盐在生产用于控制或预防选自如下的中枢神经系统疾病或障碍的药剂中的应用：偏头痛、精神分裂症、焦虑状态、睡眠障碍、厌食、早老性痴呆、癖嗜和因头/脑或脊柱/骨髓损伤而引起的障碍。
2.根据权利要求1的
5，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒，
4-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒，
7-甲氧基苯并呋喃-2-甲脒，
7-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒，
5-氟苯并呋喃-2-甲脒，
6-氟苯并呋喃-2-甲脒，
7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲脒，
6-氟-7-丙基苯并呋喃-2-甲脒，
4-氟苯并呋喃-2-甲脒，
4，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒，
4-氟-6-丙基苯并呋喃-2-甲脒或
7-溴-4-氟苯并呋喃-2-甲脒的应用。
3.根据权利要求1的
5，6-二氟苯并呋喃-2-甲胺肟，
7-乙氧基苯并呋喃-2-甲胺肟，
5-氟苯并呋喃-2-甲胺肟，
6-氟苯并呋喃-2-甲胺肟，
7-乙氧基甲基苯并呋喃-2-甲胺肟或
4-氟苯并呋喃-2-甲胺肟的应用。
4.通式IA的化合物
Figure C971943570003C1
其中
R1和R4表示氢，而R2和R3表示氟，或者
R1-R3表示氢，而R4表示乙氧基，或者
R1表示甲氧基，而R2-R4表示氢，或者
R1表示乙氧基，而R2-R4表示氢，或者
R1、R2和R4表示氢，而R3表示氟，或者
R1、R3和R4表示氢，而R2表示氟，或者
R1表示甲氧基乙基，而R2-R4表示氢，或者
R1表示正丙基，R2表示氟，而R3和R4表示氢，或者
R1-R3表示氢，而R4表示氟。
5.通式IB的化合物
Figure C971943570003C2
其中
R1和R4表示氢，而R2和R3表示氟，或者
R1表示乙氧基，而R2-R4表示氢，或者
R1、R2和R4表示氢，而R3表示氟，或者
R1、R3和R4表示氢，而R2表示氟，或者
R1表示甲氧基乙基，而R2-R4表示氢。
6.根据权利要求4的
5，6-二氟苯并呋喃-2-甲脒，
4-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒，
7-甲氧基苯并呋喃-2-甲脒，
7-乙氧基苯并呋喃-2-甲脒，
5-氟苯并呋喃-2-甲脒，
6-氟苯并呋喃-2-甲脒，
7-甲氧基乙基苯并呋喃-2-甲脒，
6-氟-7-丙基苯并呋喃-2-甲脒，或
4-氟苯并呋喃-2-甲脒。
7.权利要求5的
5，6-二氟苯并呋喃-2-甲胺肟，
7-乙氧基苯并呋喃-2-甲胺肟，
5-氟苯并呋喃-2-甲胺肟，
6-氟苯并呋喃-2-甲胺肟，或
7-甲氧基乙基苯并呋喃-2-甲胺肟。
8.一种药剂，用于控制或预防选自如下的中枢神经系统疾病或障碍：偏头痛、精神分裂症、焦虑状态、睡眠障碍、厌食、早老性痴呆、癖嗜以及因头/脑或脊柱/骨髓损伤而引起的障碍，该药剂包含一种或多种权利要求4-7中任一项的化合物以及治疗上惰性的赋形剂。
9.制备式IA的化合物的方法
Figure C971943570005C1
其中
R1和R4表示氢，而R2和R3表示氟，或者
R1-R3表示氢，而R4表示乙氧基，或者
R1表示甲氧基，而R2-R4表示氢，或者
R1表示乙氧基，而R2-R4表示氢，或者
R1、R2和R4表示氢，而R3表示氟，或者
R1、R3和R4表示氢，而R2表示氟，或者
R1表示甲氧基乙基，而R2-R4表示氢，或者
R1表示正丙基，R2表示氟，而R3和R4表示氢，或者
R1和R3表示氢，而R2和R4表示氟，或者
R1表示正丙基，R4表示氟，而R2和R3表示氢，或者
R1表示溴，R4表示氟，而R2和R3表示氢，或者
R1-R3表示氢，而R4表示氟，
该方法包括
a)将式II的化合物
Figure C971943570005C2
其中R1-R4具有与式IA相同的定义
与氧盐-四氟硼酸三乙基氧盐反应，然后用卤化铵处理，或者
b)用H2S气体将式III的化合物
Figure C971943570006C1
其中R1-R4具有与式IA相同的定义，
转化成相应的硫代酰胺，然后在烷基卤存在下使其与胺盐反应，或者
c)氢化式IB的化合物，其中R1-R4具有与式IA相同的定义，以及
d)如果需要的话，将式IA的化合物转化成药物上可接受的盐。
10.制备式IB的化合物的方法
Figure C971943570006C2
其中
R1和R4表示氢，而R2和R3表示氟，或者
R1表示乙氧基，而R2-R4表示氢，或者
R1、R2和R4表示氢，而R3表示氟，或者
R1、R3和R4表示氢，而R2表示氟，或者
R1表示甲氧基乙基，而R2-R4表示氢，
该方法包括
e)将式III的化合物
Figure C971943570006C3
其中R1、R2、R3和R4具有与式IB相同的定义，与羟胺反应，以及
f)如果需要的话，将通式IB的化合物转化成药物上可接受的盐。
11.权利要求4-7任一项的化合物在生产用于控制或预防中枢神经系统疾病或障碍的药剂中的应用。
12.权利要求11的应用，其中所述中枢神经系统疾病或障碍选自偏头痛、精神分裂症、焦虑状态、睡眠障碍、厌食、早老性痴呆、癖嗜和因头/脑或脊柱/骨髓损伤而引起的障碍。
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