CN1205699A - 1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物 - Google Patents

1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明有关右式化合物,其N－氧化物型、制药上可接受加成盐类和立体异构物型,式中n为0、1或2;m为1或2,但是如果m为2,则n为1;p为1或2;=Q为=O或=NR3;X为共价键或具式－O－、－S－、－NR3－的二价基;R1为Ar1、Ar1C1－6烷基或二(Ar1)C1－6烷基,其中各C1－6烷基视需要被羟基、C1－4烷基氧基、氧基或缩酮化氧基取代基所取代;R2为Ar2、Ar2C1－6烷基、Het1或Het1C1－6烷基;R3为氢或C1－6烷基;L为氢;Ar3;C1－6烷基;被选自羟基、C1－6烷氧基、Ar3、Ar3C1－6烷氧基和Het2的1或2个代基取代的C1－6烷基;C3－6烯基;Ar3C3－6烯基;二(Ar3)C3－6烯基或具式(a－1)、(a－2)、(a－3)、(a－4)或(a－5)的基;Ar1、Ar2和Ar3各为苯基或经取代的苯基;Het1和Het2各为单环或双环杂环;作为物质－P拮抗剂;还涉及其制法、含此化合物的组成物及其作为药剂的用途。

Description

1-(1，2-双取代哌啶基) -4-取代哌嗪衍生物
本发明有关具速激肽拮抗活性(特别是物质P拮抗活性)的1-(1，2-双取代哌啶基)-4-取代哌嗪衍生物及其制法；进一步有关包含它的组成物，及其作为药剂的用途。
物质P为天然生成的属于速激肽族的神经肽。大量的研究显示物质P和其他速激肽与许多生物作用相关，因此在许多疾病中扮演重要的角色(Regoli et al．，Pharmacological Reviews 46(4)，1994，p．551-599，“Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides(物质P和相关肽类的受体和拮抗剂)”)。速激肽拮抗剂的开发迄今引导出一系列肽化合物，彼等可能被预期为于代谢上太不稳定而不能作为医药上活性物质用(Longmore J．et al．，DN & P 8(1)，February 1995，p．5-23，“Neurokinin Receptors(神经激肽受体)”)。本发明有关非肽速激肽拮抗剂，特别是非肽物质-P拮抗剂，其通常于代谢上较稳定，因此，可能更适于作为医药上的活性物质用。
先有技术中揭示了几个非肽速激肽拮抗剂。举例而言，Ciba-Geigy公司1993年3月17日公开的EP-0，532，456-A，揭示1-酰基哌啶化合物，特别是2-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其作为物质-P拮抗剂的用途。Fujisawa制药有限公司1995年5月31日公开的EP-0，655，442-A，揭示具速激肽拮抗活性的哌嗪衍生物。
本发明化合物与其之不同在于其不变地在哌啶基或高哌啶基的第4位或吡咯烷基的第3位含有4-取代-(哌嗪或高哌嗪)-部分，及其有利的药理性质。
本发明有关下式的化合物
Figure 9619922500101
其N-氧化物型、制药上可接受的加成盐类和立体异构物型，式中n为0、1或2；m为1或2，条件是如果m为2，则n为1；p为1或2；=Q为=O或=NR3；X为共价键或具式-O-、-S-、-NR3-的二价基；R1为Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6-烷基视需要被
羟基、C1-4烷基氧基、氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-
CH2-CH2-O-之缩酮化氧基取代基取代；R2为Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；L为氢；Ar3；C1-6烷基；被选自羟基、C1-6烷氧基、Ar3、Ar3C1-6
烷氧基和Het2的1或2个取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3C3-6
烯基；二(Ar3)C3-6烯基或具下式的基
Figure 9619922500112
Figure 9619922500114
式中各q各自独立地为2、3或4；
各r为0、1、2、3或4；
Y1各自独立地为共价键、-O-或NR3；
Y2为共价键、C1-4烷二基或-C1-4烷基NR3-；
各-A=B-各独立地为具式-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-的二价
基；
各R4各自独立地为氢、C1-6烷基、Ar2或Ar2C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基或Ar3；
R6为C1-6烷基、Ar3、Ar3C1-6烷基、二(Ar3)C1-6-烷基、Ar3C3-7环烷基、或吲哚基；
R7为Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6-烷基；C3-7环
烷基；被Ar3取代的C3-7环烷基；噁唑基；被卤基或C1-6烷基
取代的噁唑基；噻唑基；被卤基或C1-6烷基取代的噻唑基；
咪唑基；被Ar3、C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或卤基取代的咪唑
基；二氢吲哚基；被C1-4烷基取代的二氢吲哚基；2，3，4-
三氢喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；各R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或具下式的基
    -Alk-R11  (b-1)或
    -Alk-Z-R12(b-2)；
其中Alk为C1-6烷二基；
Z为具式-O-、-S-或-NR3-的二价基；
R11为苯基、被选自卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2个
取代基取代的苯基；呋喃基；被选自C1-6烷基或羟基C1-6
烷基的1或2个取代基取代的呋喃基；噻吩基；被选自卤
基或C1-6烷基的1或2个取代基取代的噻吩基；噁唑基；
被1或2个C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；被1
或2个C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基或被1或2
个C1-6烷基取代基取代的吡啶基；
R12为C1-6烷基或被羟基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷
基；Ar1为苯基；被各自独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基-C1-4烷基、氰
基、氨羰基、C1-4烷氧基或卤基C1-4烷氧基的1、2或3个取代基
取代的苯基；Ar2为萘基；苯基；被各自独立地选自羟基、卤基、氰基、硝基、氨基、
一-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、卤基-C1-4烷基、C1-4烷
氧基、卤基C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基和一-或二
(C1-4烷基)氨羰基的1、2或3个取代基取代的苯基；Ar3为苯基或被选自卤基、羟基、氨基、硝基、氨羰基、C1-6烷基、卤
基C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；Het1为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单
环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁
唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和
苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环杂环可视需要于碳原子上被
选自卤基、C1-4烷基或一-、二-或三(卤基)甲基的1或2个取
代基取代；及Het2为选自1，4-二氢-5-氧代-四唑-1-基、咪唑并[1，2-a]吡啶
基、噁唑基或咪唑基的杂环；各所述杂环可被选自C1-4烷基和Ar3
的1个或可能两个取代基取代。
于Het1定义中的杂环较佳为经由碳原子与分子的其余部分(亦即X、-C(=Q)-或C1-6烷基)连接。
前面定义和下文中，卤基通常为氟、氯、溴和碘基；C2-4烷基定义具有2至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，举例而言，如，乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-4烷基意欲包含C2-4烷基和甲基；C1-5烷基意欲包含C1-4烷基及其5个碳原子的高级同系物，举例而言，如，戊基、2-甲基丁基等；C1-6烷基意欲包含C1-5烷基及其具6个碳原子的高级同系物，举例而言，如，己基、2-甲基戊基等；C1-4烷二基定义具有1至4个碳原子之二价直链和支链饱和烃基，举例而言，如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；C1-6烷二基意欲包含C1-4烷二基及其具5至6个碳原子的高级同系物，举例而言，如1，5-戊二基、1，6-己二基等；C3-6烯基定义含有一个双键和具有3至6个碳原子的直链和支链烃基，举例而言，如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；所述C3-6烯基与哌嗪或高哌嗪的氮原子连接的碳较佳为饱和。
前面定义和下文中，卤基C1-4烷基定义为单-或多卤基取代的C1-4烷基，特别是以1至6个卤素原子取代的C1-4烷基，更特别是二氟-或三氟甲基。
上文中所提制药上可接受的加成盐意欲包含式(Ⅰ)化合物可形成的治疗上具活性的无毒酸加成盐型。利用将式(Ⅰ)化合物的碱型以适当酸处理，可方便地制得所述盐，适当酸包括，举例而言，无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，举例而言，如，醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、帕马(pamoic)酸等。
上文中所提制药上可接受的加成盐意欲包含式(Ⅰ)化合物可形成的治疗上具活性的无毒碱，特别是，金属或胺加成盐型。利用将含酸性氢原子的式(Ⅰ)化合物以适当有机和无机碱处理，可方便地制得所述盐，其包括，举例而言，铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如二苄基伸乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、hydrabamine盐，和与氨基酸的盐，举例而言，如精氨酸、赖氨酸等。
相反地，所述盐型可利用与适当碱或酸处理，转化成自由酸或碱型。
上文中所用加成盐一词也包括式(Ⅰ)化合物及其盐可形成的溶剂合物。此等溶剂合物例如是水合物、醇合物等。
欲分离和纯化时，可能使用制药上不接受的盐。治疗上仅使用制药上可接受的无毒盐，因此这些盐为较佳。
前文中所用“立体化学异构型”一词定义式(Ⅰ)化合物可具有的所有可能异构物型以及构象型。除非另外提及或指出，否则化合物的化学名称代表所有可能立体化学性和构象性异构物型的混合物，特别是消旋混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映异构物、对映异构物及／或构象型。更特别地，立体产生中心可具R-或S-构型；在二价环状饱和基上的取代基可具顺-或反-构型；＞C=NR3和C3-6烯基可具E-或Z-构型。式(Ⅰ)化合物具有至少两个立体产生中心；因此对实际立体化学构型已知的化合物，则根据化学文摘(Chemical Abstract)规则(Chemical Substance Name Selection Manual(CA)，1982 Edition，Vol．Ⅲ，Chapter 20)来使用相对立体描述文字R*和S*。在式(Ⅰ)化合物分离成为其消旋顺式和消旋反式异构物的情形下，或在消旋顺式和消旋反式异构物分离成为其纯对映异构物的情形下，首先分离出的立体化学异构型命名为“A”，第二个为“B”。式(Ⅰ)化合物的所有立体化学异构型，包括纯型或其混合物，均意欲包括在本发明的范围内。
本发明有一些化合物可以其互变异构型存在，这些互变异构型虽未明确地示于上面化学式中，也意欲包含于本发明的范围内。举例而言，式(Ⅰ)化合物中，L为式(a-1)的基，其中R5为氢，或式(a-2)或(a-3)的基，其中Y1为-NH-，或式(a-5)的基，其中R3为氢，可以其对应的互变异构型存在。还有式(Ⅰ)化合物中，X为-NH-和=Q为=O，可以其对应的互变异构型存在。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物型意欲包含式(Ⅰ)化合物中一或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物，特别是其中一或多个哌嗪氮被N-氧化的N-氧化物。
下文中所用的“式(Ⅰ)化合物”意欲包含其N-氧化物型、其制药上可接受的加成盐、及其立体化学异构物型。
特别的一组化合物为式(Ⅰ)化合物，其中，L为氢；C1-6-烷基；被羟基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6-烯基；或具式(a-1)、(a-2)、(a-4)或(a-5)的基，其中R7为Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；C3-7环烷基；
被Ar3取代的C3-7-环烷基；噁唑基；被卤基或C1-6-烷基取代的噁唑
基；噻唑基；被卤基或C1-6烷基取代的噻唑基；咪唑基；被Ar3、
C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或卤基取代的咪唑基；吡咯烷基或呋喃基；Ar3为苯基或被选自卤基、羟基、氨基、氨羰基、C1-6烷基、卤基-C1-6
烷基或C1-6烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；Het1为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单
环杂环；或选自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、
苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的双环杂
环；各单环和双环杂环可视需要于碳原子上被选自卤基、C1-4烷基
或一-、二-或三(卤基)甲基的1或2个取代基取代。
令人感兴趣的第一组化合物为式(Ⅰ)化合物，其中符合一或多个下列限制者：a)R1为Ar1C1-6烷基；或b)R2为Ar2、Ar2C1-6烷基或Het1；特别是，被各自独立地选自卤基、
氰基、硝基、氨基、C1-4烷基、卤基C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和
C1-4烷氧羰基的1、2或3个取代基取代的苯基；更特别是，被
选自甲基和三氟甲基的2个取代基取代的苯基；或c)n为0或1，特别是n为1；或d)m为1；或e)p为1或2；特别是p为1；或f)=Q为=O；或g)X为共价键、-O-或-NR3-，特别是共价键。
令人感兴趣的第二组化合物为式(Ⅰ)化合物，其中L为氢、Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；Ar3C3-6烯基；被羟基取代之C1-6烷基；或具式(a-2)的基，其中
R4为氢或Ar2；
r为0或1；
Y1为共价键、-O-或-NR3-；及
R7为Ar3、被Ar3取代之C3-7-环烷基；二(Ar3)甲基、吡咯烷基或
呋喃基；或具式(a-4)的基，其中
Y2为共价键或亚甲基；
-A=B-为-CH=CH-或-N=CH-；及
R8为氢、具式(b-1)的基，其中R11为被噁唑基取代的甲基、
或具式(b-2)的基，其中Z为-O-及R12为C1-6烷基；或具式(a-5)的基，其中
R4为氢；
q为2；及
R3为氢。
令人感兴趣的第三组化合物为式(Ⅰ)化合物，其中q为2或4；-A=B-为-CH=CH-或-N=CH-；R4为氢或Ar2；R5为氢；R6为C1-6烷基或Ar3；R7为Ar3、二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；被Ar3取代的C3-7-环烷基；噻唑基；被C1-6烷基或Ar3C1-6烷基取代的咪唑基；二氢吲哚基；被C1-4烷基取代的吲哚基；2，3，4-三氢喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；Z为-O-；R11为被卤基取代的苯基；被C1-6-烷基取代的噁唑基；或R12为C1-6烷基。
特别令人感兴趣的为式(Ⅰ)化合物，其中R1为Ar1C1-6烷基，R2为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基，X为共价键及=Q为=O。
进一步特别令人感兴趣的为式(Ⅰ)化合物中n和m为1及p为1或2者。
特别的化合物为式(Ⅰ)化合物，其中
R1为苯甲基；
R2为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基；
n、m和p为1；
X为共价键；及
=Q为=O。除此之外，特别的化合物为式(1)化合物，其中L为具式(a-2)的基，其中
R4为氢或苯基；
r为0或1；
Y1为共价键、-O-或-NH-；
R7为吡咯烷基；呋喃基；1-苯基环己烷基；二苯基甲基；或被各
自独立地选自甲基、甲氧基或氯的1、2或3个取代基取代的苯
基。
较佳化合物为那些特别化合物中具有反式构型者。
其他较佳化合物为那些特别化合物中具有顺式构型者。其他较佳化合物为那些式(Ⅰ)化合物，其中
R1为苯甲基；
R2为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基；
n、m和p为1；X为共价键；=Q为=O；L为具式(a-2)的基，其中
R4为氢；
r为1；
Y1为-NH-；及
R7为被2个甲基取代基取代的苯基。
最佳化合物选自4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(1-苯基环己基)-1-哌嗪乙酰胺；1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-[α-(1-吡咯烷基羰基)-苯甲基]-1-哌嗪基]哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)]哌啶；4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(4-三氟甲苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；其N-氧化物、立体异构物型和制药上可接受的加成盐。
特别令人感兴趣的立体异构物型为(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；及，(-)-(B)-顺-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺，及其制药上可接受的加成盐，尤其是(L)-苹果酸型。
式(Ⅰ)化合物可利用式(Ⅱ)中间体对式(Ⅲ)中间体的还原性N-烷基化作用予以制备。所述还原性N-烷基化作用可于反应惰性溶剂举例而言，如，二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中，和于适当还原剂举例而言，如氢硼化物例如氢硼化钠、氢硼氰化钠或三乙酰氧氢硼化物存在下进行。在使用氢硼化物为还原剂的情形下，可方便地使用络合物形成剂举例而言，如，J．Org．Chem．1990，55，2552-2554中所述之异丙氧(isopropylate)钛(Ⅳ)。使用所述络合物形成剂也可产生有利于反式异构物的改良的顺／反比率。也可方便地使用氢与适当催化剂举例而言，如，披钯焦碳或披铂焦碳的组合作为还原剂。在以氢为还原剂的情形下，可有利地于反应混合液中加入脱水剂举例而言，如，叔丁醇铝。为了预防反应物和反应产物中某些官能基被不希望地进一步氢化，也可有利地于反应混合液中加入适当的催化剂毒，例如噻吩或喹啉-硫。搅拌和视需要的升高温度及／或压力可加强反应速率。
Figure 9619922500191
在此制法和下列制法中，可从反应介质中将反应产物分离，如果需要，则进一步根据本领域一般已知方法举例而言，例如萃取、结晶、研制和层析法予以纯化。
式(Ⅰ)化合物也可利用式(Ⅳ)中间体-其中W1为适当离去基，举例而言，如，卤素例如氯或溴基、或磺酰氧离去基例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基-与式(Ⅴ)中间体的反应予以制备。反应可于反应惰性溶剂举例而言，如，氯化烃例如二氯甲烷、醇例如乙醇、或酮例如甲基异丁基酮中，和于适当碱举例而言，如，碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下进行。搅拌可加强反应速率。反应可方便地于室温和回流温度间的温度范围内进行。
Figure 9619922500201
式(Ⅰ)化合物也可根据本领域已知的变换反应互相转化。特别是，式(Ⅰ)中L不为氢的化合物(所述L以L′表示，所述化合物以式(Ⅰ-a)表示)也可通过使式(Ⅰ)中L为氢的化合物(所述化合物以式(Ⅰ-b)表示)与式(Ⅵ)中间体(其中W2为适当离去基，举例而言，如，卤素例如氯或溴基、或磺酰氧离去基，例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基)在和式(Ⅳ)与式(Ⅴ)中间体的反应相同的反应条件下进行反应，予以制备。
Figure 9619922500202
式(Ⅰ-b)化合物可利用式(Ⅱ)中间体对式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p1为保护基举例而言，如，苯甲基)的还原性N-烷基化作用予以制备。所述反应可如上文所述有关使用中间体(Ⅱ)和(Ⅲ)还原性N-烷基化作用时的相同方法进行。然后使用技术中已知的脱保护技术将如此产生的式(Ⅰ-c)化合物脱去保护。视保护基p1的性质而定，式(Ⅰ-c)可为式(Ⅰ)化合物范围的一部分。
Figure 9619922500211
替代地，式(Ⅰ-b)化合物的制备可使用如上文所述有关使用中间体(Ⅱ)和(Ⅲ)还原性N-烷基化作用的相同方法先以式(Ⅷ)中间体将式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中P1为保护基，举例而言，如，卤基)还原性N-烷基化。然后将如此产生的式(Ⅺ)中间体于反应惰性溶剂和视需要于适当碱举例而言，如，三乙胺存在下，与式(Ⅳ)中间体反应形成式(Ⅰ-c)中间体，然后使用本领域已知的脱保护技术将其脱保护。
式(Ⅰ-b)化合物在合成其他式(Ⅰ)化合物上，被认为具有特殊用途。
式(Ⅰ)化合物也可根据将三价氮转化成其N-氧化物型的本领域已知方法转化为对应的N-氧化物型。所述N-氧化反应通常可将式(Ⅰ)起始物质与适当有机或无机过氧化物反应进行。适当无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当有机过氧化物可包括过氧酸举例而言，如，过氧苯甲酸或卤基取代过氧苯甲酸例如3-氯过氧苯甲酸、过氧烷酸例如过氧醋酸、烃基化过氧氢例如叔丁基化过氧氢。适当溶剂为，例如，水、低级醇例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤化烃例如二氯甲烷，及此等溶剂的混合物。
起始物质和一些中间体为已知化合物且为市售可得，或可根据本领域一般熟知的常用反应方法予以制备。例如，式(Ⅲ)、式(Ⅳ)和式(Ⅵ)中间体可根据本领域已知方法予以制备。
式(Ⅱ)中间体可利用类似EP-0，532，456-A中所述方法，将式(Ⅳ)中间体与式(Ⅷ)中间体缩合制备。
Figure 9619922500221
式(Ⅷ)中间体的制法也叙述于EP-0，532，456-A中。然而，式(Ⅷ)中间体，其中R1为视需要经取代的Ar1C1-6-烷基或二(Ar1)C1-6烷基(所述R1以-CH(R1a)2表示，所述中间体以式(Ⅷ-a)表示)，也可如反应式1所述予以制备。
反应式1
Figure 9619922500232
于反应式1中，将式(Ⅸ-a)中间体与式(Ⅹ)醛或酮反应可制得式(Ⅸ-b)中间体。式(Ⅸ-b)中的C1-6-烷基氨基甲酸酯部分可转化成稠合噁唑酮，然后还原成式(Ⅸ-d)中间体。接着将所述式(Ⅸ-d)中间体去保护而产生式(Ⅷ-a)中间体。其次，式(Ⅷ-a)中间体可与式(Ⅳ)中间体反应以制备式(Ⅱ)中R1定义为-CH(R1a)2的中间体，所述中间体以式(Ⅱ-a)表示。
所述式(Ⅱ-a)中间体的制备也可先将中间体(Ⅸ-d)与中间体(Ⅳ)于适当碱存在下反应而产生式(Ⅻ)中间体，接着将其去保护。这些反应和反应式1中进行的反应均可根据本领域中一般熟知的方法予以进行。
Figure 9619922500233
式(Ⅴ)中间体的制备可适当地通过使式(Ⅷ-1)中间体(为具有P2保护基，举例而言如，C1-6烷氧羰基，的经保护式(Ⅷ)中间体)与式(Ⅲ)中间体根据先前所述还原性N-烷基化法进行反应，然后去保护而完成。
Figure 9619922500241
特别是，式(Ⅴ)中R1为-CH(R1a)2的中间体(所述中间体以式(Ⅴ-a)表示)，可如反应式2所述予以制备。
反应式2
Figure 9619922500243
式(Ⅸ-c)经缩酮化的中间体可转化成对应的式(Ⅸ-e)酮，接着以式(Ⅲ)哌嗪-或高哌嗪衍生物将其氨化还原。如此得到的中间体再以适当还原剂还原成式(Ⅴ-a)中间体。
纯立体异构型的式(Ⅰ)化合物可利用本领域已知方法制得。非对映异构物可利用物理方法例如选择结晶法和层析技术，如逆流分布、液相层析法等予以分离。
如上文所述方法制备的式(Ⅰ)化合物通常为对映异构物的消旋混合物，可根据本领域已知的离析法彼此分离。足够碱性或足够酸性的式(Ⅰ)消旋化合物可利用与适当手性酸或手性碱的反应，转化为对应非对映异构盐型。接着利用选择或分级结晶法将所述非对映异构盐型分离，以碱或酸使对映异构物释出。分离对映异构型式(Ⅰ)化合物的替代法包括液相层析法，特别是使用手性固定相的液相层析法。所述纯立体异构型也可得自对应的纯立体异构型的适当起始物质，只要反应的发生具立体特异性。较佳为，如果需要特定的立体异构物，则利用具立体特异性的制法合成该化合物。这些方法有利地使用纯对映异构型的起始物质。
式(Ⅰ)化合物具有有价值的药理性质，它们与速激肽受体互相作用，拮抗由速激肽诱导的作用，尤其是由物质P诱导的作用，活体内和活体外均然，因此具有治疗以速激肽为介体的疾病，特别是治疗以物质P为介体的疾病的用途。
速激肽，也称为神经激肽，是肽类的一族，其中可鉴定出物质P(SP)、神经激肽A(NKA)、神经激肽B(NKB)和神经肽K(NPK)。它们天然存在于哺乳动物(包括人类)体内，分布于整个中枢和外周神经系，其作用为神经传递者或神经调节剂。其作用透过几个亚型受体介导，举例而言，如，NK1、NK2和NK3受体。物质P对NK1受体表现出最高的亲和力，而NKA优先与NK2受体结合，NKB优先与NK3受体结合。然而，这些速激肽的选择性相当弱，在生理条件下，任何此等速激肽的作用可能以一种以上的活化受体为介体。
物质P及其他神经激肽与许多生物作用例如疼痛的传递(伤害感受)、神经性发炎、平滑肌收缩、血浆蛋白质外渗、血管扩张、分泌、肥大细胞去颗粒作用、以及免疫系统的活化相关。许多疾病被认为系由神经激肽受体(特别是NK1受体)、由特殊细胞(例如消化管、无髓鞘原感觉传入神经元、交感和副交感神经元及非神经细胞型的神经丛中的细胞)中物质P和其他神经激肽的过量释放所酿成。(DN&P8(1)，February1995，p．5-23，“Neurokinin Receptors(神经激肽受体)”byLongmore J．et al，Pharmacological Reviews46(4)，1994，p．551-599，“Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides(物质P和相关肽类的受体和拮抗剂)”by Regoli et al．)。
本发明化合物为以神经激肽为介体的作用的强力抑制剂(特别是经由NK1受体为介体者)，因此可被视为速激肽拮抗剂，尤其是物质P拮抗剂，如下文所述诸冠状动脉之由物质P诱导的松弛的活体外拮抗作用所示。本发明化合物对人、天竺鼠和沙鼠神经激肽受体的结合亲和力，可于受体结合试验中，使用3H-物质-P为放射性配位体，作活体外测定。主题化合物也具有活体内的物质P拮抗活性，可由例如，天竺鼠中由物质P诱导的血浆外渗的拮抗作用、或白鼬中由药物诱导的呕吐的拮抗作用得到证实(Watson et al．，Br．J．Pharmacol．115，84-94，1995)。
主题化合物由于可以经由遏止速激肽受体而拮抗速激肽的作用，和特别是经由遏止NK1受体而拮抗物质P的作用，因此可用于预防和治疗由速激肽为介体的疾病，举例而言，如，-疼痛，特别是外伤痛例如手术后疼痛；外伤撕抽痛例如臂神经丛；慢性痛例如关节痛，例如发生于骨关节炎、风湿性关节炎或牛皮癣关节炎；神经病痛例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、分裂神经痛或肋间神经痛、纤维性肌痛、灼痛、末稍神经病、糖尿病性神经病、化学治疗引发的神经病、与AIDS相关的神经病、枕骨神经痛、膝神经痛、舌咽神经痛、反射交感性失养症、幻想肢痛；各种头痛例如偏头痛、急性或慢性紧张头痛、颞骨与下颌痛、上颌窦痛、簇头痛；牙痛；癌性痛；源自内脏的痛；胃肠痛；神经陷入痛；运动伤害痛；痛经；月经痛；脑膜炎；蜘蛛膜炎；骨骼肌痛；低背痛例如脊狭窄；神经盘脱出；坐骨神经痛；绞痛；椎关节粘连；痛风；灼烧；疤痕痛；痒；及丘脑痛例如中风后丘脑痛；-呼吸和炎性疾病，特别是气喘、流行性感冒、慢性支气管炎和风湿性关节炎的炎症；消化管的炎症例如局部性回肠炎、炎性肠疾和由非类固醇抗炎药物引发的伤害；皮肤的炎症例如疱疹和湿疹；膀胱的炎症例如膀胱炎和紧急失禁；及眼睛和牙齿的炎症；-呕吐，亦即噁心、干呕和吐，包括急性呕吐、迟滞性呕吐和预期性呕吐，无论呕吐是如何引发的，例如，可能为药物(例如癌症化学治疗剂例如烷化剂，如环磷酰胺、亚硝脲氮芥、罗目斯锭(lomustine)和苯丁酸氮芥；胞毒抗生素，例如放线菌素D、多索入必辛(doxorubicin)、丝裂霉素-C和博菜霉素；抗-新陈代谢产物，例如细胞阿拉伯胶素、胺甲碟呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱，例如伊多布赛(etoposide)、长春花碱和长春新碱；及其他例如二氨二氯铂、大卡巴新(dacarbazine)、原卡巴新(procarbazine)和羟基脲；及其组合物)引发的呕吐；放射性疾病；放射性治疗，例如于癌症治疗中的胸或腹部照射；毒物；毒素例如由代谢性病症或由感染(例如胃炎)引起的毒素、或于细菌或病毒性消化管感染期间释放的毒素；妊娠；前庭病症，例如动晕、眩晕、头晕和耳性眩晕症；手术后病症；胃肠阻塞；胃肠蠕动减少；内脏痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压力增加；颅内压力减少(例如高山病)；拟鸦片止痛剂，例如吗啡；及胃-食道回流症、酸性消化不良、过度眈溺食物症、酸胃、胃酸过多、反酸／反胃、心口痛例如偶发性心口痛、夜间心口痛和膳食引发的心口痛及消化不良；-中枢神经系病症，特别是精神病例如精神分裂症、躁狂、痴呆症或其他认识力病症例如阿耳滋海默氏病；焦虑；与AIDS相关的痴呆症；糖尿病性神经病；多发性硬化症；抑郁症；巴金森氏病；及依赖药物或药物滥用；-过敏性病症，特别是皮肤过敏症例如荨麻疹、和气管过敏症例如鼻炎；-胃肠病，例如刺激性肠并发症；-皮肤病，例如牛皮癣、搔痒和晒斑；-血管刺激症，例如绞痛、血管性头痛和雷诺氏症；-脑部缺血，例如蜘蛛膜下出血后的脑血管痉挛；-中风、癫痫、头部损伤、脊髓损伤和缺血性神经伤害；-纤维化和胶原病症，例如硬皮病和嗜伊红血球瓜仁虫病；-与加强或抑制免疫相关的病症，例如全身性红斑性狼疮；-风湿病，例如纤维织炎；-赘瘤病；-细胞增生；及-咳嗽。
本发明化合物具有有利的代谢稳定性和表现良好的口服利用性。它们也具有有利的作用起始和期限。式(Ⅰ)化合物也具有渗透入中枢神经系统的能力，由其在沙鼠中对由大脑室内施用的物质P所诱导的行为变化的活体内抑制作用可予以证明。
鉴于式(Ⅰ)化合物的可用性，本发明提供患前面提及的以速激肽为介体的病症(特别是，疼痛、呕吐或气喘)之温血动物(包括人)的治疗方法。所述方法包括有效速激肽拮抗量的式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物型、制药上可接受的加成盐或可能的立体异构型，对温血动物(包括人)的全身性给药。因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物作为医药物，特别是治疗疼痛、呕吐或气喘医药物用途。
为了易于给药，主题化合物可调制成多种制药型以供给药目的。欲制备本发明的制药组成物，以治疗有效量的特定化合物，视需要呈加成盐型，作为活性成分，与制药上可接受的载剂密切混合，其中载剂随着给药所需制剂型可有多种形式。这些医药组成物较佳为呈适当的单位剂量型，以供口服、经直肠、经皮、或非经肠注射给药。例如，制备呈口服剂量型的组成物时，可使用任何有用的制药介质，举例而言，如，于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液情形下的水、乙二醇类、油类、醇类等；或于粉剂、丸剂、胶囊和锭剂情形下的固体载剂例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等、锭剂和胶囊由于容易给药而为最有利的口服剂量单位型，此等情形下，显然使用固体制药载剂。非经肠组成物，其载剂通常含有至少大部分的无菌水，然而，也可包含其他成分，例如用于帮助溶解。注射用溶液，举例而言，其制备中载剂可包括食盐溶液、葡萄糖液、或盐液与葡萄糖液之混合液。含式(Ⅰ)化合物的注射液可于油中调制以延长作用期限。适合此用途的油为，例如，花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、黄豆油、具长链脂肪酸的合成甘油酯及这些和其他油类的混合物。注射用悬浮液的制备也可使用适当的液体载剂、悬浮剂等。于适用于经皮给药的组成物中，载剂视需要含有渗透加强剂及／或适当的湿润剂，视需要与少量比例任何性质的适当添加剂组合，其中添加剂不会在皮肤上引起任何明显有害的效果。所述添加剂有助于给药至皮肤及／或有助于所需组成物的制备。此等组成物可以多种方式给药，例如，成为皮肤贴片、点剂或霜剂。式(Ⅰ)化合物的酸或碱加成盐由于在水中的溶解度比对应的碱或酸型增加，显然更适于制备水性组成物。
为了加强式(Ⅰ)化合物在制药组成物中的溶解度及／或安定性，以使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物为有利，特别是经羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精。此外，共溶剂例如醇，可改善式(Ⅰ)化合物在制药组成物中的溶解度及／或安定性。
为了给药容易且剂量均一，将前面提及的医药组成物调配成剂量单位型特别有利。于本说明书和本权利要求书中，剂量单位型是指适于作为单位剂量的物理分立单位，每一单位含有经计算产生所需治疗效果的预先决定量的活性成分，以及所需的制药载剂。此等剂量单位型的实例为锭剂(包括截痕或包衣锭剂)、胶囊、丸剂、粉包、双层扁片、注射用溶液或悬浮液等，及其分立倍数。
熟悉此项技术者在治疗以速激肽为介体的疾病时，从下文提出的试验结果，可决定有效的治疗日剂量。有效治疗日剂量为约0．001毫克／kg至约40毫克／kg体重，更佳为约0．01毫克／kg至约5毫克／kg体重。将治疗有效剂量作一天一次的给药或于一天中适当间隔作二、三、四或更多次次剂量给药均适当。所述次剂量可调配成单位剂量型，例如，于每一单位剂量型中含0．05毫克至500毫克，特别是0．5毫克至50毫克，的活性成分。
熟悉此项技术者悉知，给药的正确剂量和频率视所用式(Ⅰ)的特定化合物、被治疗的特定状况。被治疗状况的严重性、特定患者的年龄、体重和一般物理状况以及患者可能服用的其他药物而定。此外，很明显地，所述有效日剂量随着经治疗患者的反应及／或开列本发明化合物处方医师的评估而可增减。因此上文提及的有效日剂量范围仅为指针。
下列实例意在说明而不拟对本发明的范围有所限制。实验部分
下文中，“RT”意指室温，“THF”意指四氢呋喃，“DIPE”意指异丙醚，“DCM”意指二氯甲烷和“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺。A．中间体化合物的制备实例A．1a)搅拌(±)-1，1-二甲基7-(苯甲基)-1，4-二噁-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸酯(13克；根据EP-A-532，456中所述方法制备)于HCl(6N；130毫升)中的混合液并回流加热3小时。冷却反应混合液，以NaOH(50％)水溶液碱化并以DCM萃取。分离有机相，干燥，过滤，于下一反应步骤中使用此含(±)-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中间体1)的滤液。b)于RT，将先前反应步骤所得滤液、3，5-二甲基苯甲酰氯(7．4克)和三乙胺(11毫升)的混合液搅拌过夜。以稀
NaOH溶液萃取反应混合液。分离有机相，干燥，过滤并将溶剂蒸发。残留物以DIPE结晶之。过滤分离沉淀，干燥得到7．44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基苯甲酰)-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中间体2；熔点107．8℃)。实例A．2a)于70℃，搅拌(±)-1，1-二甲基7-(苯甲基)-1，4-二噁-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸酯(33．34克；根据EP-A-532，456中所述方法制备)于HCl(6N；250毫升)中的混合液1小时30分钟。冷却混合液，至25℃时以NaOH予以碱化并以DCM(100毫升)萃取之。分离有机相，水层以CH2Cl2萃取。加入三乙胺(20．2克)，然后加入溶于少量DCM中的3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(27．7克)，将混合液搅拌2小时。以水萃取混合液，分离各层。干燥有机层，过滤并将溶剂蒸发，残留物以DIPE结晶。过滤分离沉淀，干燥，得到18．34克产物。将母层蒸发，残留物以DIPE结晶。过滤分离沉淀，干燥，得到6．51克产物。将此二部分放在一起，混于水和DCM中，加入NaOH并萃取混合液。干燥有机层，过滤并将溶剂蒸发，得到16．14克(38％)(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶酮(中间体3；熔点102．5℃)。实例A．3
于-10℃，搅拌吡咯烷(2．13克)和三乙胺(6．06克)于DCM(100毫升)中的混合液。缓缓地逐滴加入2-氯-2-苯基乙酰氯(5．67克)。令混合液加温至RT，然后搅拌过夜。以水和K2CO3萃取混合液。干燥分离有机层，过滤并将溶剂蒸发。残留物以DIPE结晶，过滤分离沉淀，干燥，得到3．25克(48％)第1部分。分离母层，将溶剂蒸发。残留物以DIPE结晶，过滤分离沉淀，干燥，得到0．29克(5％)第2部分。合并此二部分而得到3．54克(53％)(±)-1-(2-氯-2-苯乙酰基)吡咯烷(中间体4；熔点88．5℃)。实例A．4
将氢化钠(2克)分数次加到含有3，5-二甲基酚(6．1克)的DMF(50毫升)溶液中。搅拌混合液30分钟，于低于30℃的温度下，逐滴加到含2-氯-2-苯基乙酰氯(9．45克)的DMF(50毫升)中。将混合液搅拌过夜，以水(5毫升)分解并将溶剂蒸发。加入水，以DCM萃取混合液。干燥分离有机层，过滤并将溶剂蒸发。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶纯化的(溶离液：己烷／DIPE100／0，98／2和95／5)。收集纯溶离份并将溶剂蒸发[残留物；收量10．82克(79％)]。少量制得的残留物以DIPE结晶，过滤分离沉淀，蒸发溶剂，得到1克(±)-3，5-二甲苯基α-氯苯醋酸酯(中间体5；熔点79．0℃)。实例A．5a)将(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-(1-哌嗪基)哌啶(0．0127摩尔)、氯乙腈(0．013摩尔)和碳酸钠(0．013摩尔)于甲基异丁基酮(100毫升)中的混合液搅拌并回流加热。冷却混合液，并加水。分离有机相，干燥，过滤并将溶剂蒸发。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0，99．5／0．5和99／1)。收集纯溶离份并将溶剂蒸发，得到3．64克(53％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(氰甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(中间体6)。b)于20℃，将中间体6(0．0067摩尔)于THF(150毫升)中的混合液以阮内镍(1克)为催化剂予以氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂，蒸发滤液，得到3．77克(±)-顺-4-[4-(2-胺乙基)1-哌嗪基]-1-[3，5-(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)哌啶(中间体7)。实例A．6
将1-(苯甲基)-4-哌啶酮(0．2摩尔)和1-甲基哌嗪(0．2摩尔)于甲醇(500毫升)中的混合液以披钯活性碳(10％，2．5克)为催化剂氢化8小时。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂并蒸发滤液。将二叔丁基二碳酸酯(0．2摩尔)于THF(500毫升)中的混合液加到残留物中，以披钯活性碳(10％，2．5克)再进行氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂并蒸发滤液。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 95／5)。收集纯溶离份并将溶剂蒸发，得到45．3克(80％)1，1-二甲基乙基4-(4-甲基-1-哌嗪)-1-哌啶羧酸酯(中间体8)。实例A．7a)搅拌4-甲氧吡啶(0．4摩尔)于THF(1000毫升)中的混合液并于2-丙醇／CO2浴中冷却。逐滴加入氯甲酸乙酯(0．4摩尔)，冷却下，将混合液搅拌3小时(混合液Ⅰ)。于另一圆底烧瓶中制备格利雅试剂：于少量(C2H5)2O中搅拌Mg(0．44摩尔)，加入一些I2，加入少量1，2-二氯-4-(氯甲基)苯，然后，于回流温度逐滴加入含1，2-二氯-4-(氯甲基)苯(0．4摩尔)的(C2H5)2O(600毫升)，将混合液搅拌一小时(混合液Ⅱ)。将格利雅试剂慢慢倒出，于＜-40℃，加到混合液Ⅰ中，搅拌生成的反应混合液，令温度达到RT。于RT搅拌反应混合液一小时。加入HCl(10％，800毫升)，将混合液搅拌30分钟，然后加入CH2Cl2。分离有机相，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到57．8克(44％)(±)-6-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-吡啶-羧酸乙酯(中间体9)。b)于N2流下，搅拌含中间体9(0．176摩尔)的THF(880毫升)并冷却至-78℃。于-78℃逐滴加入L-selectride(0．264摩尔)，搅拌反应混合液1小时，然后倾入水中。加入DIPE，分离有机层，以NaHCO3水溶液、NaCl水溶液洗之，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上以管柱层析法予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 90／10)。收集所需溶离份并将溶剂蒸发，得到20．2克(34．8％)(±)-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(中间体10)。c)将异丙醇钛(Ⅳ)(0．0269摩尔)加到中间体10(0．0224摩尔)与中间体10(0．0224摩尔)于DCM(11毫升)的混合液中。于RT搅拌混合液3小时。加入氢硼氰化钠(0．0224摩尔)，然后加入乙醇(10毫升)，于RT搅拌混合液48小时。加入水，搅拌混合液。加入CH2Cl2，搅拌混合液。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上利用HPLC法予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0和98／2)。收集纯溶离份并将溶剂蒸发。残留物利用逆相层析法予以纯化(溶离液：NH4OAc(0．5％于水中)／CH3OH 20／80)。收集此二纯溶离份并将其溶剂蒸发。干燥残留物并予以研磨，得到2克(16％)(±)-反-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[4-[2-[(2，6-二甲苯基)氨基]-2-氧乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体11)和3．5克(28％)(±)-顺-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-[4-[2-[(2，6-二甲苯基)氨基]-2-氧乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶-羧酸乙酯(中间体12)。d)搅拌中间体11(0．0034摩尔)与氢氧化钾(0．034摩尔)于2-丙醇(150毫升)中的混合液并回流加热4天。蒸发溶剂，将残留物混于CH2Cl2／水中。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上以管柱层析法予以纯化(溶离液：CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5。收集纯溶离份并将溶剂蒸发，得到0．5克(30％)(±)-反-4-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(中间体13)。实例A．8a)将仲丁基锂(0．066摩尔)加到1，1-二甲乙基1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]-8-羧酸酯(0．06摩尔)于N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(22．6毫升)和(C2H5)2O(100毫升)的混合液中。混合液于-70℃搅拌3小时。于-70℃逐滴加入3，5-二氟苯醛(0．07摩尔)，令混合液加温至RT。加入水(50ml)和DIPE，分离水层，以CH2Cl2萃取之。干燥合并之有机层，过滤并蒸发溶剂。加入甲苯再予以蒸发，得到23克(±)-1，1-二甲乙基7-[(3，5-二氟苯基)羟甲基]-1，4-二氧基-8-氮杂螺[4，5]-8-羧酸酯(中间体14)。b)搅拌中间体14(0．06摩尔)、2-甲基-2-丙醇和钾盐(0．72克)于甲苯(110毫升)中的混合液并回流加热2小时。蒸发溶剂，残留物于石油醚和少量水中搅拌，倾斜倒出。将残留物溶于CH2Cl2中，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上以管柱层析法予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0 99／1和98／2)。收集两个纯溶离份并将其溶剂蒸发，得到9．2克(49％)(±)-3-(3，5-二氟苯基)四氢螺[1，3-二氧戊环-2，5′(3′H)-1H-噁唑并[3，4-a]吡啶-1-酮(中间体15)。c)将中间体15(0．03摩尔)于甲醇(250毫升)中的混合液以披钯活性碳(10％，2克)为催化剂于50℃进行氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂并蒸发滤液。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0，98／2和95／5及CH2Cl2／(CH3OH／NH3)95／5)。收集所需溶离份并将溶剂蒸发，得到1．9克(39％)(±)-7-[(3，5-二氟苯基)甲基]-1，4-二氧基-8-氮杂螺[4，5]癸烷(中间体16)。d)于75℃，将中间体16(0．012摩尔)于6NHCl(30毫升)中的混合液搅拌2小时。冷却混合液，倾出于冰和NaOH溶液上，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥和过滤，得到2．7克(±)-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中间体17)。e)将3，5-三氟甲基苯酰氯(0．012摩尔)于少量CH2Cl2中的混合液逐滴加到搅拌的中间体17(0．012摩尔)与N，N-二乙基乙胺(0．024摩尔)的混合液中。于RT搅拌混合液1小时，加入水。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0和99．5／0．5)。收集纯溶离份并将溶剂蒸发，得到2．7克(48％)(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(中间体18)。实例A．9
于-78℃，N2流中，将仲丁基锂(0．63摩尔)加到1，1-二甲乙基1，4-二氧-8-氮杂螺[4，5]-8-羧酸酯(0．57摩尔)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1．14摩尔)的(C2H5)2O(1000毫升)中。加完一小时后，加入3-(三氟甲基)苯醛(0．57摩尔)于(C2H5)2O(200毫升)中的混合液。令混合液加温至RT，然后于RT搅拌16小时，蒸发溶剂。加入2-甲基-2-丙醇、钾盐(0．2摩尔)于甲苯(500毫升)中的混合液。混合液于80℃搅拌5小时，蒸发溶剂。残留物以NH4Cl饱和溶液加热并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶液。将残留物悬浮于DIPE中，过滤分离和干燥。将此溶离份溶于CH3OH(250毫升)中，混合液以披钯活性碳(10％，3克)为催化剂予以氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂并蒸发滤液。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 95／5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将此溶离份溶于HCl(6N，100毫升)和CH3OH(100毫升)中，混合液于50℃搅拌8小时。蒸发有机溶剂，浓缩物以K2CO3饱和溶液洗涤和以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶液。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH95／5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂，得到48．5克(70％)(±)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶酮(中间体19)。实例A．10a)于120℃(压力=100kg)，将β-氧苯丁酸乙酯(0．5摩尔)和苯甲胺(0．5摩尔)于甲苯(500毫升)中的混合液在Cu2Cr2O5(5克)和CaO(10克)存在下氢化过夜。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂并蒸发滤液，得到29．7克(±)-乙基N，2-双(苯甲基)-β-丙胺酸(中间体20)。b)将氯醋酸乙酯(0．3摩尔)加到含中间体20(0．2摩尔)之DMF(250毫升)混合液中。搅拌混合液，加入三乙胺(0．4摩尔)。混合液于60℃搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物混于水／CH2Cl2中。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到76．6克(±)-3-[(2-乙氧基-2-氧乙基)(苯甲基)氨基]苯丁酸乙酯(中间体21)。c)于N2流中，将中间体21(0．2摩尔)加热到80℃，加入NaOCH3(44克)。混合液于80℃搅拌30分钟。蒸发溶剂，加入水(170毫升)和HCl(6N，60毫升)。搅拌混合液，回流加热1小时，然后冷却，以NaOH碱化并以CH2Cl2萃取之。分离有机层，以水和NaCl饱和溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上利用管柱层析法(溶离液：CH2Cl2／CH3CN 100／0至96／4)予以纯化。收集纯溶离份并蒸发溶剂，得到7．8克(±)-1，5-双(苯甲基)-3-吡咯烷酮(中间体22)。d)以披钯活性碳(10％，2克)为催化剂，将中间体22(0．027摩尔)和CH3SO3H(0．03摩尔)于THF(200毫升)中的混合液予以氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂，得到(±)-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮甲磺酸盐(1∶1)(中间体23)。e)将3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．03摩尔)加到中间体23(0．027摩尔)中。搅拌混合液，加入三乙胺(0．1摩尔)。于RT搅拌混合液18小时，然后以水、NaOH和NaCl饱和溶液洗涤。分离有机层，以NaCl饱和溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上利用管柱层析法(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 98／2)予以纯化。收集纯溶离份并蒸发溶剂，得到1．4克(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮(中间体24)。B．式(Ⅰ)化合物制备实例B．1a)将异丙醇钛(Ⅳ)(16．5克)加到中间体3(21．5克)和1-(苯甲基)哌嗪(8．81克)的DCM(35毫升)混合液中。于RT搅拌混合液3小时。加入氢硼氰化钠(2．85克)和乙醇(70毫升)，生成的反应混合液于RT搅拌过夜。加入水(5毫升)和DCM。此双相混合液以硅藻土过滤，滤器残留物以DCM洗涤。分离有机层，干燥，过滤和蒸发溶剂。残留物以CH3CN结晶，过滤分离沉淀，干燥，得到7．93克(26．9％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶(化合物16；熔点143．8℃)。b)浓缩母液，残留物于硅凝胶上利用管柱层析法(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0，然后99／1，98／2，97／3)予以纯化。收集所需溶离份((A)和(B)，蒸发其溶剂。A-异构物以CH3CN结晶，过滤分离，干燥，得到1．11克(4％)化合物16。浓缩含B-异构物的纯溶离份，得到5．9克(20％)(±)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶。收集含B-异构物之不纯溶离份，蒸发溶剂。于乙醇中将残留物转化成反丁烯二酸盐(1∶2)。过滤分离沉淀，干燥，得到1．89克(±)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-哌啶(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(化合物17；熔点240．3℃)。实例B．2
以披钯活性碳(10％)(2克)为催化剂，于50℃将化合物16(8．4克)于甲醇(250毫升)中的混合液予以氢化。俟H2被吸收后，过滤去除催化剂，蒸发滤液，得到7克(100％)(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-(1-哌嗪基)-哌啶(化合物15)。实例B．3a)将异丙醇钛(Ⅳ)(13．2克)加到中间体3(17．16克)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(9．88克)的DCM(20毫升)混合液中。于RT搅拌此混合液3小时。加入氢硼氰化钠(2．52克)的乙醇(20毫升)溶液，生成的反应混合液于RT搅拌过夜。加入水(10毫升)，此反应混合液以DCM(800毫升)萃取。分离有机层，干燥，过滤和蒸发溶剂。将残留物混于水中，此混合液以DCM洗涤。干燥经分离的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上利用管柱层析法(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 97／3)予以纯化。收集所需溶离份并蒸发溶剂。得到4克反式消旋物。于静止相Chiralcel OD(溶离液：CH3OH 100％)上纯化离析。收集两个所需反式溶离份组。蒸发其溶剂，得到1．75克溶离份1和2克溶离份2。将溶离份1溶于DCM中，过滤，蒸发滤液。干燥残留物，得到1．55克(6％)(-)-(A)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物26；熔点97．4℃；[α]D20=-5．81°(c=1％，于DMF中))。将溶离份2溶于DCM中，过滤，蒸发滤液。干燥残留物，得到1．70克(6％)(±)-(B)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物27；熔点96．8℃；[α]D20=+5．71°(c=1％，于DMF中))。b)将化合物27溶于温热2-丙醇中，以(L)-苹果酸的2-丙醇溶液将其转化成(L)-苹果酸盐。搅拌此混合液2小时，过滤分离沉淀，干燥，得到(±)-(B)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(L)-苹果酸(1∶1)(化合物95)。实例B．4
将化合物15(2．5克)、中间体5(1．65克)和碳酸钠(0．64克)于甲基异丁基酮(50毫升)中的混合液搅拌和回流加热3小时。洗反应混合液，干燥经分离的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物以玻璃滤器上之硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0和99．5／0．5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂，得到1．59克(43％)(±)-3，5-二甲苯基顺-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-α-苯基-1-哌嗪醋酸酯(化合物43；熔点88．1℃)。实例B．5
于噻吩(4％溶液；1毫升)存在下，以披钯活性碳(10％，2克)为催化剂，于50℃将中间体2(3．2克)、1-(二苯甲基)哌嗪(2．5克)和三丁醇铝(2克)于甲苯(250毫升)中的混合液氢化48小时。俟氢(1当量)被吸收后，过滤去除催化剂，蒸发滤液。残留物于硅凝胶上利用高效能液相层析法(溶离液：CH2C2／CH3OH 100／0，增加浓度至90／10)予以纯化。收集两个纯溶离份并蒸发其溶剂，生成残留物1和残留物2。将残留物1悬浮于DIPE中。过滤分离沉淀，干燥，得到0．94克(17％)(±)-顺-1-(二甲基苯甲酰)-4-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物12；熔点100．8℃)。干燥残留物2，得到0．2克(3．6％)(±)-反-1-(二甲基苯甲酰)-4-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物13)。实例B．6
于RT将化合物15(0．005摩尔)和1，2-环氧乙苯(0．006摩尔)于甲醇(50毫升)中的混合液搅拌1小时。将混合液搅拌和回流加热3小时。蒸发溶剂，残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0，99／1和98／2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上利用HPLC(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 98／2至95／5)予以纯化。收集两个纯溶离份并蒸发其溶剂，干燥各残留物，得到0．7克(23％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(2-羟基-2-苯乙基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物60)和0．23克(7％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(2-羟基-1-苯乙基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物61)。实例B．7
于140℃，将化合物15(0．005摩尔)、2-氯-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪咪(0．005摩尔)和铜(0．005摩尔)搅拌2小时。冷却混合液，溶于CH2Cl2中，过滤，以CH2Cl2和稀NH4OH溶液洗涤。分离有机层，以稀NH4OH溶液洗涤，干燥，蒸发溶剂。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0，95．5／0．5，99／1，98．5／1．5和98／2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。干燥残留物，得到1．42克(40％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(化合物70)。实例B．8
于RT将中间体7(0．0033摩尔)和3，5-二甲基苯甲酰氯(0．0035摩尔)之DCM(50毫升)混合液搅拌15分钟。加入三乙胺(0．007摩尔)，混合液于RT搅拌1小时。加入水。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。以2-丙醇将残留物转化成反丁烯二酸盐(1∶1)。过滤分离沉淀，干燥。以NaOH将残留物转化成自由碱。过滤分离沉淀，干燥。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH100／0，95．5／0．5，99／1，98／2和97／3)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。干燥残留物，得到0．8克(36％)(±)-顺-N-[2-[4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基]乙基]-3，5-二甲基苯酰胺(化合物116)。实例B．9
于噻吩(4％溶液：1毫升)存在下，以披钯活性碳(10％，1克)为催化剂，于50℃，将根据实例B．4制得的化合物74(0．004摩尔)于甲醇(150毫升)中的混合液予以氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂，蒸发滤液。残留物以DIPE结晶。过滤分离沉淀，以DIPE洗和干燥。将该部分溶于甲苯中。过滤混合液并蒸发溶剂。将残留物悬浮于DIPE中。过滤分离沉淀，干燥。该部分以反丁烯二酸(0．52克)的乙醇温热溶液转化成反丁烯二酸盐(1∶2)。将混合液搅拌6小时。过滤分离沉淀，干燥，得到0．91克(25％)(±)-顺-N-(4-氨基-2，6-二甲苯基)-4-[1-[3，5-(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(化合物129)。实例B．10
于-78℃，N2流中，将仲丁基锂(0．055摩尔)加到1，1-二甲乙基4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶羧酸酯(0．05摩尔)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0．1摩尔)的(C2H5)2O(50毫升)溶液中。加完2小时后，加入苯醛(0．05摩尔)于(C2H5)2O(50毫升)中的混合液。令混合液加温至RT，然后于25℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物以饱和NH4Cl溶液洗并以CH2C2萃取。分离有机层，干燥，过滤和蒸发溶剂。于此部分中加入2-甲基-2-丙醇、钾盐(0．02摩尔)的甲苯(100毫升)溶液，混合液于100℃搅拌2小时。蒸发溶剂。残留物以NH4Cl饱和溶液洗涤并以CH2Cl2萃取后，慢慢倒出。干燥有机层，过滤并蒸发溶液。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 95／5)予以纯化。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将此溶离份溶于甲醇(150毫升)中，以披钯活性碳(10％，3克)为催化剂予以氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂并蒸发滤液。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 95／5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将此溶离份溶于DCM(20毫升)和三乙胺(2毫升)中。于0℃加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．0087摩尔)。加完1小时后，加入水，混合液以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶液。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 95／5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。以乙醇将此溶离份转化成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)。过滤分离沉淀，干燥，得到4．7克(74％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(苯甲基)哌啶(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(化合物130)。实例B．11
将化合物15(0．005摩尔)、N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-N-甲基苯酰胺(0．0055摩尔)和NaHCO3(0．0055摩尔)于乙醇(50毫升)中的混合液搅拌并回流加热6小时。蒸发溶剂，将残留物混合于水中，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤和蒸发溶剂。残留物以玻璃滤器上的硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0，99／1，98／2和97／3)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。以乙醇将此残留物转化成反丁烯二酸盐(1∶2)。过滤分离沉淀，干燥，得到1．42克(27％)(±)-顺-N-[4-[4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(化合物93)。实例B．12
于RT，将(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶酮(0．0058摩尔)、N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．0058摩尔)和异丙醇钛(Ⅳ)(0．0064摩尔)于2-丙醇(5毫升)中的混合液搅拌过夜。加入NaBH4(0．0116摩尔)和乙醇(15毫升)。搅拌混合液2天。加入水(5毫升)，搅拌此混合液10分钟。加入CH2Cl2(200毫升)。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上以HPLC法(溶离液：CH2C2／CH3OH 98／2至90／10，30分钟)予以纯化。收集两个纯溶离份(F1和F2)并蒸发其溶剂。F1于RP18上利用管柱层析法予以纯化(溶离液：NH4OAc(0．5％，于水中)／CH3CN 40／60)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。干燥残留物，得到0．33克(8％)(±)-顺-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物132)。F2于硅凝胶上利用管柱层析法(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0至98／2，30分钟)予以纯化。收集所需溶离份并蒸发溶剂。将残留物溶于CH2Cl2中，过滤和蒸发溶剂。干燥残留物，得到0．24克(6％)(±)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物133)。实例B．13
将3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0．0011摩尔)加到含(±)-反-4-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．001摩尔)的DCM(20毫升)混合液中。搅拌混合液5分钟。加入三乙胺(2毫升)。混合液于RT搅拌3小时，以稀NaOH溶液和水洗，然后干燥并蒸发溶剂。残留物于硅凝胶上利用管柱层析法(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 96／4)予以纯化。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物以CH3CN结晶，过滤分离沉淀，干燥，得到0．32克(44％)(±)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物139)。实例B．14
于噻吩(4％溶液：2毫升)存在下，以披钯活性碳(10％，2克)为催化剂，于RT将化合物15(0．01摩尔)和咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧醛(0．01摩尔)于甲醇(250毫升)中的混合液氢化过夜。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂，蒸发滤液。残留物以玻璃滤器上硅凝胶予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 100／0，99／1，98／2，97／3和96／4)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。以乙醇将此残留物转化成反丁烯二酸盐(1∶2)。过滤分离沉淀，干燥，得到2．8克(32％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)哌啶(E)-2-丁烯二酸盐(1∶2)(化合物111)。实例B．15
将(+)-(B-反)-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．003摩尔)溶于乙醇(20毫升)中。加入反丁烯二酸(0．003摩尔)的乙醇(15毫升)溶液，令混合液静置7天。过滤分离沉淀，干燥，得到1．2克(B-反)-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物128)。实例B．16
于噻吩溶液(1毫升)存在下，以披钯活性碳(10％，1克)为催化剂，于50℃，将(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷酮(0．0037摩尔)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．0037摩尔)于甲醇(150毫升)中的混合液氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂，蒸发滤液。残留物于硅凝胶上以管柱层析法予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 95／5)。收集所需溶离份并蒸发溶剂。干燥残留物，然后以DIPE结晶。过滤分离沉淀，干燥，得到0．35克(15％)(±)-顺-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-5-(苯甲基)-3-吡咯烷基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物131)。实例B．17
将(±)-顺-1-(苯甲基)-4-[2-(苯甲基)-1-哌啶基]哌嗪(0．00043摩尔)加到含3，4-二氯苯醋酸(±0．0004摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0．080克)的DCM(5毫升)中。于N2中，搅拌混合液并于冰／乙醇浴中冷却。逐滴加入三乙胺。于N2中，加入含1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基羰二亚胺盐酸盐(0．120克)的DCM(5毫升)溶液，令反应混合液加温至RT。搅拌反应混合液过夜。混合液以CH2Cl2稀释直到总容积为15毫升。然后，分离该化合物，于硅凝胶上以HPLC予以纯化(溶离液：CH2Cl2至CH2Cl2／CH3OH 90／10，125毫升／分钟，20分钟)。收集所需溶离份并蒸发溶剂，得到0．020克(±)-顺-1-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-2-(苯甲基)-4-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]哌啶(化合物181)。实例B．18
将含3，5-二(三氟甲基)-1-异氰基苯(0．0025摩尔)的DCM(10毫升)加到含(±)-反-N-(2，6-二甲苯基)-4-[2-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪乙酰胺(0．0025摩尔)的DCM(15毫升)混合液中。混合液于RT搅拌过夜。过滤分离沉淀，干燥，得到0．66克(40％)(±)-反-4-[1-[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物143)。实例B．19
于异丙醇钛(Ⅳ)(2．84克)和噻吩溶液(1毫升)存在下，以披钯活性碳(5％，2克)为催化剂，于50℃，将(±)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶酮(0．01摩尔)和N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(0．01摩尔)于2-丙醇(150毫升)中的混合液氢化。俟氢被吸收后，过滤去除催化剂，蒸发滤液。将残留物混于CH2Cl2和H2O中。分离有机层，以H2O洗数次，干燥，以硅藻土过滤并蒸发溶剂。此残留物于硅凝胶上以HPLC法予以纯化(溶离液：CH2Cl2／CH3OH 98／2)。收集两个纯溶离份并蒸发其溶剂。干燥残留物，得到0．72克(10％)(±)-顺-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物140)和0．88克(12％)(±)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺(化合物141)。
表1至4将根据前面一或多个实例制备的式(Ⅰ)化合物列出。
表1
Figure 9619922500441
Figure 9619922500442
Figure 9619922500451
表2
Figure 9619922500452
Figure 9619922500453
Figure 9619922500461
Figure 9619922500471
Figure 9619922500491
Figure 9619922500501
Figure 9619922500511
Figure 9619922500521
Figure 9619922500541
表3
Figure 9619922500562
化合物 实例     X   R2 Ra  Rb Rc 物理数据
    132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154  B.12B.12B.12B.12B.4B.4B.13B.13B.19B.19B.13B.18B 13B-13B.13B.13B.13B.17B.17B.17B.17B.13B.13 共价键共价键共价键共价键共价键共价键共价键共价键共价键共价键共价键-NH-共价键共价键共价键共价键-O-共价键共价键共价键共价键共价键共价键 3，5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3,5-二(三氟甲基)苯基3-异丙氧基丙基3,5-二(三氟甲基)苯基苯基2-萘基2-喹啉基2-喹喔啉基苯甲基3-甲基-苯并呋喃-2-基5-氟-吲哚-2-基5-吲哚基5-甲基-吡嗪-2-基苯基5-甲基-异噁唑-3-基  FFHHHHHHFFHHHHHHHHHHHHH   HHFFCF3CF3ClClHHHHHHHHHHHHHHH   FFFFHHClClCF3CF3HHHHHHHHHHHHH   (±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-(B)反丁烯二酸(1:1)(±)-(A)(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-顺(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反(±)-反
Figure 96199225005811
表4
Figure 9619922500582
Figure 96199225005911
表5列出上文中实验部分所制化合物碳、氢和氮元素分析的实验值(栏名“Exp”)和理论值(“Theor”)。
表5
化合物     C     H     N
实验值 理论值 实验值 理论值 实验值 理论值
 5678910121617192021222324252627303132333435363738404142434546  75.4775.0868.4067.3971.9876.9981.3164.8858.4561.6160.5160.7463.0962.6862.4460.3363.4263.4163.0262.6866.4066.4262.0765.1164.9462.5860.8762.2863.4463.8366.5456.4764.49  76.0576.0568.1868.1871.7777.2381.8365.1958.4661.9160.7160.7162.8762.9862.9861.5363.6363.6362.9462.9466.4766.4762.9865.0465.0462.6561.6262.4363.6363.6366.7556.5064.71     8.068.186.686.837.598.127.793.334.855.034 924.865.565.215.185.425.965.825.195.315.445.605.105.084.975.265.224 785.695.775.524.405.77     8.028.026.686.687.407.907.775.645.035.354.924.925.725.285.285.745.805.805.285.285.585.585.285.035.035.425.485.085.805.805.604.605.87     9.9110.025.525.627.118.167.367.055.0110.326.897.0210.0811.4311.3311.628.528.047.017.087.667.5511.465.896.038.638.2311.288.368.405.617.897.92     10.1410.145.685.687.178.447.537.135.1110.627.087.0810.1811.6011.6011.968.488.487.107.107.757.7511.605.995.998.868.4511.388.488.485.707.998.16
化合物     C     H     N
实验值 理论值 实验值 理论值 实验值 理论值
 4748495051525354555657596061626365666769707172747678798283848586879293     63.4665.1665.4363.7161.7964.5063.7763.5467.9763.3463.5463.5864.1363.4162.6558.7763.7862.8963.0660.7462.3454.5959.4554.8459.6663.9555.1862.6561.8458.2061.5563.8267.3861.8757.14     63.6365.5365.5363.6361.6264.7163.6364.5368.5663.4663.4663.6363.9763.9762.8758.9264.0864.2264.2261.2862.5354.6959.5754.8560.1964.0855.2563.6363.6358.4962.5363.9768.3761.9557.47     5.846.386.255.645.465.705.905.155.655.395.435.755.615.655.765.146.245.415.185.574.814.035.014.186.215.904.085.805.915.215.155.585.485.174.71     5.806.206.205.805.485.875.805.295.605.495.495.805.695.695 725.195.985.395.395.685.114.205.284.476.065.984.385.805.805.385.115.696.155.324.92     8.397.717.818.408.317.928.255.196.026.796.978.376.606.609.974.997.9711.0310.6211.1511.627.049.719.288.938.237.048.228.0012.8111.536.735.486.325.02     8.487.847.848.488.458.168.485.376.316.946.948.486.786.7810.185.038.3010.9610.9611.2811.827.299.929.419.368.307.168.488.4813.2011.826.785.706.725.26
化合物     C     H     N
实验值 理论值 实验值 理论值 实验值 理论值
 949596979899100101102103104105106107108109110111112114115116117118119120121122123131132133134135137     66.6258.9452.2562.5463.8664.2962.1 364.4967.1758.4264.1663.9562.2763.7654.4658.4656.5756.8056.4254.5264.0663.8755.1357.9660.6059.9263.5163.5364.8163.2360.0059.9360.2260.8759.04     66.8458.9452.3562.3563.8264.2862 3564.2866.8458.6964.2864.0862.6563.8254.6958.4957.1457.1456.3354.1764.0864.0855.2558.4160.6059.7263.8263.8265.0063.1560.3460.3460.3460.3459.34     5.555.604.825.265.305.405.165.685.825.395.736.015.375.544.085.194.584.594.734.616.075.894.184.905.454.735.605.775.755.724.905.175.225.445.01     5.755.584.975.375.515.695.375.695.755.475.695.985.425.514.205.384.804.804.884.825.985.984.385.125.424.705.515.515.755.615.215.215.215.215.12     7.236.9711.1511.648.398.1711.598.087.366.158.318.258.848.457.2012.907.967.9910.775.758.168.117.056.069.126.208.439.0510.178.517.767.947.947.977.43     7.607.0511.2511.798.518.3311.798.337.606.088.338.308.868.517.2913.208.138.1310.955.748.308.307.166.199.426.538.518.5110.248.668.048.048.048.047.69
化合物     C     H     N
实验值 理论值 实验值 理论值 实验值 理论值
    138139140141142143144145170192     57.8157.2857.5357.4573.3261.6675.3176.4953.7364.48     57.6257.6257.9157.9174.1962.2175.5477.3255.0365.13     4.764.734.884.798.255.777.767.434.466.20     4.974.974.864.867.965.827.687.374.626.33     7.547.257.187.219.2810.2110.289.337.147.84     7.687.687.507.509.6110.3610.689.757.407.99
C．药理实例实例C．1：猪冠状动脉由物质P诱导松驰的拮抗作用
将取自猪(注射过量戊基巴比妥钠致死)之冠状动脉部分倒置，内皮在外，固定于器官浴(容积20毫升)中，供记录等轴张力。将制剂浸于Krebs-Henseleit溶液中。将该溶液保持于37℃，以O2／CO2(95／5)通气。俟制剂稳定后，施加前列腺素F2α(10-5M)诱导收缩。如此重复直到收缩反应变得稳定。然后再施加前列腺素F2α并加入物质P(3×10-10M和10-9M累积量)。物质P诱导与内皮有关连的松驰。将激动剂洗去后，加入已知浓度的式(Ⅰ)化合物。保温30分钟后，于待测试化合物存在下，再施加上述前列腺素F2α(10-5M)和相同浓度的物质P。将由物质P引起的松驰表为对照条件下的松驰，以对10-9M物质P反应的抑制百分比作为对测试化合物的拮抗作用的测定。表6列出测试化合物的IC50值(对10-9M物质P的反应有50％受测试化合物抑制时的浓度)。
表6
化合物     IC50(in10-9M)
    51719222425262728293334353637384243444546484950     4.611.680.540.370.640.792.750.1313.30.450.600.3517.02.319.600.860.935.638.340.150.420.260.592.43
化合物     IC50(in10-9M)
    515253555658596162636568697073768586879192939495     1.351.100.352.83.250.241.2015.20.248.386.395.881.570.295.7314.10.152.131.900.070.784.990.420 10
化合物     IC50(in10-9M)
    9799101102104105107115119120121122124128132133134135135137138139     1.581.460.751.850.301.050.962.232.810.822.771.680.060.352.080.620.040.010.310.230.160.13
实例C．2：天竺鼠中由物质P诱导的血浆外渗的拮抗作用
从母天竺鼠股动脉注射物质P(2毫克／千克)诱导血浆外渗。同时注射Evans Blue色素(30毫克／千克)。于注射物质P之前1小时，服用测试化合物或溶剂。激发10分钟后，检查动物鼻、前蹄和结膜的蓝色着色情形(血浆外渗的直接测定)。激发30分钟后，以CO2气体吸入法杀死动物并检查气管和膀胱蓝色着色情形。有效抑制由物质P诱导的血浆外渗的剂量定义为仅有1／3或少于1／3的鼻、前蹄、结膜、气管或膀胱的总表面积被增强的外渗着为蓝色的剂量。表7列出测试化合物的最低有效剂量(LAD)，单位为毫克／千克。
表7
化合物     LAD(毫克/千克)
  鼻   前蹄   结膜   气管     膀胱
    812161719212223242526273334384042454647484950525356596870   10.0＞40.040.010.02.5010.02.5010.02.502.5010.00.632.502.5010.010.01.250.630.6340.02.502.5010.00.631.2510.02.5010.010.0     10.0＞40.040.010.02.5010.02.5010.02.502.5010.00.6310.010.010.010.01.250.630.6340.02.502.5010.00.631.2510.02.5010.010.0     10.0＞40.040.010.02.5010.02.50＞40.010.010.020.00.632.502.5010.010.02.500.630.6340.02.502.5010.02.501.2510.02.50＞40.010.0   ＞40.0＞40.0＞40.0＞40 010.0＞40.010.0＞40.010.0＞40.040.00.63＞40.010.0＞40.0＞40.05.00＞40.0＞40.0＞40.02.5010.010.010.02.5040.05.00＞40.0100     ＞40.040.0＞40.010.0＞40.010.0＞40.0＞40.0＞40.0＞40.020.00.63＞40.010.0＞40.0＞40.05.002.500.63＞40.02.50＞40.0＞40.010.02.502.505.00＞40.010.0
化合物     LAD(毫克/千克)
  鼻   前蹄   结膜   气管   膀胱
  73748283858790949596101103105107119128132133134135136137138139     10.010.02.500.632.5010.010.02.500.3110.010.02.502.502.502.500.6310.02.5010.00.632.502.502.502.50     10.010.02.500.632.5010.010.02.500.3110.010.02.502.502.502.500.6310.02.5010.00.632.502.502.502.50     10.010.02.502.502.5010.010.02.500.3110.010.02.502.502.502.500.6310.02.5010.00.632.502.502.502.50   ＞40.0＞40.010.0＞40.02.5010.010.010.00.63＞40.0＞40.010.0＞40.02.5010.0＞40.010.010.010.02.502.502.5010.02.50   ＞40.0＞40.0＞40.00.6310.0＞40.0＞40.010.02.50＞40.0＞40.02.50＞40.010.0＞40.010.010.010.010.0＞40.02.502.50＞40.02.50
D．组成物实例
整个实例中所用“活性成分”(A．I．)指式(Ⅰ)化合物、其制药上可接受的加成盐、其立体化学异构型或其N-氧化物型。实例D．1：口服滴剂
于60-80℃，将500克A．I．溶于0．5升2-羟基丙酸和1．5升聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，将混合液搅拌均匀。然后加入含有1750克糖精钠的2．5升纯水溶液。于搅拌下加入2．5升可可香料和聚乙二醇至最终容积为50升，使得口服滴剂溶液含有10毫克／毫升的A．I．。将生成的溶液装填入适当容器中。实例D．2：口服液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾纯水中。于3升此溶液中，先溶入10克2，3-二羟丁二酸，然后溶入20克A．I．。将后溶液与前溶液剩余部分结合，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％山梨糖醇溶液。将40克糖精钠溶于0．5升水中，加入2毫升覆盆子和2毫升醋栗香精。将此后溶液与前溶液结合，加水至最终容积为20升，使得每茶匙(5毫升)口服液含有5毫克A．I．。将生成的溶液装填入适当容器中。实例D．3：薄膜-包衣锭剂锭心的制备
将100克A．I．、570克乳糖和200克淀粉混合均匀，然后以含有5克硫酸十二酯钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的约200毫升水溶液润湿。将此湿粉混合液过筛，干燥，再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将整个混合均匀，压制成锭，得到10，000锭，各含10毫克活性成分。包衣
于含有10克甲基纤维素的75毫升变性乙醇溶液中加入含有5克乙基纤维素的150毫升二氯甲烷溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2．5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔融并溶于75毫升二氯甲烷中。将后溶液加到前溶液中，然后加入2．5克十八酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓缩着色悬浮液，整个均质化。于包衣装置中以如此制得的混合液将锭心包衣。实例D．4：注射液
将1．8克4-羟基苯甲酸甲酯和0．2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0．5升注射用沸水中。冷却至约50℃后，于搅拌下，加入4克乳酸、0．05克丙二醇和4克A．I．。将该溶液冷却至室温，以注射用水补足至最终容积为1升，得到含有4毫克／毫升A．I．之溶液。以过滤法将溶液灭菌并装填于无菌容器中。

Claims (15)

1．下式化合物
Figure 9619922500021
其N-氧化物型、制药上可接受的加成盐和其立体异构物型，其中n为0、1或2；m为1或2，如果m为2，则n为1；p为1或2；=Q为=O或=NR3；X为共价键或具式-O-、-S-、-NR3-的二价基；R1为Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基视需要被
羟基、C1-4烷基氧基、氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-
CH2-CH2-O-的缩酮化氧基取代基取代；R2为Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；L为氢；Ar3；C1-6烷基；被选自羟基、C1-6烷氧基、Ar3、Ar3C1-6
烷氧基和Het2的1或2个取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3C3-6
烯基；二(Ar3)C3-6烯基或具下式的基
Figure 9619922500022
Figure 9619922500023
Figure 9619922500024
Figure 9619922500025
Figure 9619922500031
式中各q各自独立地为2、3或4；
各r为0、1、2、3或4；
各Y1各自独立地为共价键、-O-或NR3；
Y2为共价键、C1-4烷二基或-C1-4烷基NR3-；
各-A=B-各独立地为具式-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-的二价
基；
各R4各自独立地为氢、C1-6烷基、Ar2或Ar2C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基或Ar3；
R6为C1-6烷基、Ar3、Ar3C1-6烷基、二(Ar3)C1-6烷基、Ar3C3-7
环烷基、或吲哚基；
R7为Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6烷基；C3-7
环烷基；被Ar3取代的C3-7环烷基；噁唑基；被卤基或C1-6
烷基取代的噁唑基；噻唑基；被卤基或C1-6烷基取代的噻
唑基；咪唑基；被Ar3、C1-6-烷基、Ar3C1-6烷基或卤基取
代的咪唑基；二氢吲哚基；被C1-4烷基取代的二氢吲哚基；
2，3，4-三氢喹啉基；吡咯烷基或呋喃基；
各R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或具下式的基
   -Alk-R11        (b-1)或
   -Alk-Z-R12    (b-2)；其中Alk为C1-6烷二基；
Z为具式-O-、-S-或-NR3-的二价基；
R11为苯基、被选自卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的1或2
个取代基取代的苯基；呋喃基；被选自C1-6烷基或羟
基C1-6烷基的1或2个取代基取代的呋喃基；噻吩基；
被选自卤基或C1-6烷基的1或2个取代基取代的噻吩
基；噁唑基；被1或2个C1-6烷基取代基取代的噁唑基；
噻唑基；被1或2个C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基；或被1或2个C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R12为C1-6烷基或被羟基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的
C1-6烷基；Ar1为苯基；被各自独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基C1-4
烷基、氰基、氨羰基、C1-4烷氧基或卤基C1-4烷氧基的
1、2或3个取代基取代的苯基；Ar2为萘基；苯基；被各自独立地选自羟基、卤基、氰基、
硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、
卤基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基C1-4烷氧基、羧基、
C1-4烷氧羰基、氨羰基和一-或二-(C1-4烷基)氨羰
基的1、2或3个取代基取代的苯基；
Ar3为苯基或被选自卤基、羟基、氨基、硝基、氨羰基、
C1-6烷基、卤基C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3个
取代基取代的苯基；Het1为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、
噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、
嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉
基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、
苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
呋喃基和苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环可
视需要于碳原子上被选自卤基、C1-4烷基或一-、
二-或三(卤基)甲基的1或2个取代基取代；及Het2为选自1，4-二氢-5-氧基-四唑-1-基、咪
唑-[1，2-a]吡啶基、噁唑基或咪唑基的杂环；各所
述杂环可被选自C1-4烷基和Ar3的1个或可能两个
取代基取代。
2．根据权利要求1的化合物，其中L为氢；C1-6烷基；被羟基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6-烷基；Ar3C3-6烯基；二(Ar3)C3-6烯基；或具式(a-1)、(a-2)、(a-4)或(a-5)的基，其中
R7为Ar3；Ar3C1-6烷基；二(Ar3)C1-6烷基；C1-6-烷基；C3-7环
烷基；被Ar3取代的C3-7环烷基；噁唑基；被卤基或C1-6烷基
取代的噁唑基；噻唑基；被卤基或C1-6烷基取代的噻唑基；
咪唑基；被Ar3、C1-6烷基、Ar3C1-6烷基或卤基取代的咪唑
基；吡咯烷基或呋喃基；
Ar3为苯基或被选自卤基、羟基、氨基、氨羰基、C1-6烷基、卤基-C1-6烷基或C1-6烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；
Het1为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、
异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和
哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑
基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃
基和苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环可视需要于碳原
子上被选自卤基、C1-4烷基或一-、二-或三(卤基)甲基
的1或2个取代基取代。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R1为Ar1C1-6烷基，R2为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基，X为共价键和=Q为=O。
4．根据权利要求1至3项中任一项的化合物，其中n和m为1及p为1或2。
5．根据权利要求1至4项中任一项的化合物，其中R1为苯甲基；R2为被选自甲基或三氟甲基的2个取代基取代的苯基；n、m和p为1；X为共价键；及=Q为=O。
6．根据权利要求1至4项中任一项的化合物，其中L为具式(a-2)的基，其中R4为氢或苯基；r为0或1；Y1共价键、-O-或-NH-；R7为吡咯烷基；呋喃基；1-苯基环己烷基；二苯甲基；或被各自独立地选自甲基、甲氧基或氯的1、2或3个取代基取代的苯基。
7．根据权利要求5至6项的化合物，其中化合物具有反式构型。
8．根据权利要求5至6项的化合物，其中化合物具有顺式构型。
9．根据权利要求1的化合物，其中L为氢。
10．根据权利要求1的化合物，其中化合物为4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(1-苯基环己基)-1-哌嗪乙酰胺；1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-[4-[α-(1-吡咯烷基羰基)-苯甲基]-1-哌嗪基]哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)]哌啶；4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(4-三氟甲苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-[(3，4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺。
11．根据权利要求10的化合物，其中化合物为(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；(-)-(B)-顺-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺；或(+)-(B)-反-4-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲苯基)-1-哌嗪乙酰胺，(L)-苹果酸(1∶1)。
12．一种组成物，含有制药上可接受的载体，以及治疗有效量的如权利要求1至11项中任一项的化合物作为活性成分。
13．一种制备如权利要求12的组成物的方法，其特点为将制药上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至11项中任一项的化合物密切混合。
14．如权利要求1至11项中任一项的化合物作为药剂使用。
15．一种制备如权利要求1的化合物的方法，其特点为a)于反应惰性溶剂中，于适当还原剂存在下，及视需要于适当络合物形成剂存在下，将式(Ⅲ)中间体(其中L和p如权利要求1所定义)以式(Ⅱ)中间体进行还原性N-烷基化作用
Figure 9619922500071
式中R1、R2、X、Q、n和m如权利要求1所定义；b)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下，将式(Ⅳ)中间体(其中R2、X和Q如权利要求1所定义，W1为适当离去基)与式(Ⅴ)中间体反应
Figure 9619922500072
式中R1、L、n、m和p如权利要求1所定义；c)于反应惰性溶剂中，于适当还原剂存在下，及视需要于适当络合物形成剂存在下，将式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p如权利要求1所定义，P1为保护基)以式(Ⅱ)中间体进行还原性N-烷基化作用而产生式(I-c)化合物；
Figure 9619922500073
式中R1、R2、X、Q、n和m如权利要求1所定义；d)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下，将式(Ⅶ)哌嗪衍生物(其中p如权利要求1所定义，P1为保护基)以式(Ⅷ)中间体进行还原性N-烷基化作用而产生式(Ⅺ)中间体；式中R1、n和m如权利要求1所定义；接与式(Ⅳ)中间体反应而产生式(I-c)化合物；式中W1为适当离去基，X、Q和R2如权利要求1所定义；e)使用已知的去保护技术将式(I-c)化合物去保护而产生式(I-b)化合物；f)于反应惰性溶剂中和于适当碱存在下，将式(I-b)化合物与式(Ⅵ)中间体反应而产生式(I-a)化合物；
式中L′与权利要求1定义的L相同，但不为氢，W2为适当离去
基；及，如果需要，则将式(Ⅰ)化合物根据技术上已知的变换反应互相转化，进一步地，如果需要，则利用以酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化成具治疗活性的无毒酸加成盐，或利用以碱处理，将式(Ⅰ)化合物转化成具治疗活性的无毒碱加成盐，或相反地，利用以碱处理，将酸加成盐型转化成自由碱，或利用以酸处理，将碱加成盐型转化成自由酸；及，如果需要，则制备其立体异构物型或N-氧化物型。
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