CN1042335C - 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents

1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途 Download PDF

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式Ⅰ的1-酰基哌啶化合物
(其中R1，R2，R3，R4，X1，X2，X3的定义详见说明书)和它们的盐具有拮抗P物质的性质，可以在药物制剂中用作药物活性物质，治疗主要由P物质引起的疾病。

Description

1-酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
本发明涉及式Ⅰ的新型1-酰基哌啶化合物及它们的盐
Figure C9310001800101
其中R1为一种任意取代的芳烷基、芳氧烷基、杂芳烷基、芳酰基、杂芳酰基、环烷基羰基、芳烷酰、杂芳烷酰、芳氧羰基或芳基氨基甲酰基团，或者α-氨基酸的酰基，其中氮原子可任选地被低碳烷酰基或氨甲酰低碳烷酰基取代；R2为环烷基或一种任意取代的芳基或杂芳基；R3为氢，烷基，甲氨酰或者是被羧基或酯化或酰胺化羧基任意取代的链烷酰或链烯酰基；R4为一种任意取代的芳基或者是任意部分氢化的杂芳基基团；X1为亚甲基，亚乙基，一个直接连键，一种任意缩醇化羰基基团或者一种任意醚化的羟基亚甲基基团；X2为亚烷基，羰基或一个直接链键；X3为羰基，低级亚烷基羰基，氮杂低级亚烷基羰基或一种被苯基、羟甲基、任意酯化或酰胺化的羧基或在高于α位上被羟基任意取代的亚烷基基团。本发明还涉及这些化合物的制备方法，以及含有这些化合物的药用制品和它们作为药用活性物质的应用。
所提及的芳基、芳酰、芳烷酰、杂芳基及杂芳酰基团可以不被取代或被取代，如一，二或三取代，特别是一或二取代，例如是与芳烃部分连接的低级烷基，低级烷酰，卤素和/或三氟甲基。在发明所述方法中，芳基、芳烷基、芳氧烷基、环烷基甲酰和芳酰基团最好是被一或二取代，如3-单取代或3,5-二取代；而杂芳基、杂芳烷基杂芳烷酰和杂芳酰基团最好是不取代的；芳烷基例如是在苯环或萘环上被任意取代的苯基或二苯基低级烷基；芳氧基低级烷基例如是在苯环上任意取代的苯氧基低级烷基；杂烷基例如是杂芳基低级烷基，其中的杂芳基基团为由6元单环或由一个6元环和一个5或6元环构成的双环氮杂杂芳基；芳酰基例如是任意取代的苯甲酰，如苯甲酰，3-低级烷基、3-低级烷氧基、3-卤代、3-二甲胺基、3,5-二低级烷基、3,5-二低级烷氧基、3,5-二卤代或3,5-二(三氟甲基)苯甲酰，其次是任意取代的萘甲酰，如1-或2-萘甲酰基；杂芳酰例如是6元单环或由一个6元和一个5或6元环构成的双环氮杂杂芳酰，如吡啶基甲酰或喹啉基甲酰；环烷基甲酰例如是任意取代的3-8(特别是5-7)元环烷基甲酰，如环己基甲酰，3-低级烷基、3-低级烷氧基、3-卤代、3-二甲胺基、3,5-二低级烷基、3,5-二低级烷氧基、3,5-二卤代、3,5-二(三氟甲基)环己基甲酰；芳烷酰基例如是在苯环上被任意取代的苯基或二苯基低级烷酰基；杂芳烷酰基例如是杂芳基低级烷酰，其中的杂芳基基团是指6元单环或由一个6元或一个5或6元环构成的双环氮杂杂芳基；芳基氨基甲酰例如是不被取代的或在苯环上被取代的N-苯基氨甲酰基；任选的N-烷酰化α氨基酸的酰基具体是指由在自然界作为多肽的结构单元存在的α-氨基酸与任选的低级烷酰(如N-C2-C7烷酰)衍生得到的，如被乙酰基、丙酰基、丁酰基或三甲基乙酰基所取代，例如为下式的基团其中R5为氢，或被羟基、氨基、巯基、任意取代羟基苯基、羧基、甲氨酰或脲基任意取代的低级烷基如C1到C4烷基基团，如甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟甲基，巯甲基，2-甲基巯乙基，3-脲基丙基，4-氨基丁基，羧甲基，氨基甲酰甲基，2-羧基乙基，2-氨基甲酰乙基，苯甲基或4-羟基苄基；R6为低级烷酰，例如C2-C7烷酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或三甲基乙酰基；但是也可以是自然界作为多肽结构单元存在的杂环α-氨基酸的酰基，如脯氨酰，色氨酰，组氨酰；环烷基例如是5到7元环烷基，特别是环己基，其次是环戊基或环庚基；芳基例如是苯基，特别是作为R4的萘基；杂芳基例如是6元单环氮杂杂芳基如吡啶基，或是在所述的R4中特别是由一个任意部分氢化的5或6元一或二氮杂或氧杂杂芳基团同一个6元芳基基团构成的杂芳基，如苯并呋喃基，指的是2-或3-苯并呋喃基；或吲哚基例如是2-或3-吲哚基；或2,3-二氢吲哚基例如是2,3-二氢2-或3-吲哚基；或苯并咪唑基指的是2-苯并咪唑基；或喹啉基指的是4-喹啉基或1,2,3,4-四氢4-喹啉基；
作为杂芳基低级烷酰的杂芳基团，是6元单环或由一个6元和一个5或6元环构成的双环氮杂芳基，所对应的杂芳基C1-C4烷酰基，例如是2-吡啶基或4-吡啶基乙酰基，2,3,4,9-甲氢-1H-吡啶并[3,4-b]3-吲哚基甲酰；
烷基具体的为低级烷基；亚烷基特别是指低级亚烷基；
缩醇化的羰基基团例如是用脂族醇或脂族二醇如低级烷醇或低级烷二醇缩合的，如二低级烷氧基亚甲基或低级亚烷基二氧基亚甲基；
醚化羟基亚甲基具体指的是用脂族醇如低级烷醇醚化，如低级烷氧基亚甲基；
任意酯化或酰胺化羧基例如是羧基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基或N-一或N,N-二低级烷基氨基甲酰基，
被羧基或者酯化或酰胺化羧基任意取代的链烷酰基或链烯酰基例如是低级烷酰象C2-C7烷酰，如乙酰，丙酰，丁酰或三甲基乙酰基；羧基低级烷酰象羧基C3到C7烷酰基，如，琥珀酸单酰，戊二酸单酰，己二酸单酰，或者是羧基低级链烯酰基象羧基-C3到C5链烯酰基，如顺丁烯二酸单酰，反丁烯二酸单酰或者是2,3-二羟基丁二酸单酰，其中的羧基可以被酯化或胺化例如是C1-C4烷氧基羰基这样的低级烷氧基羰基，如甲氧-或乙氧-羰基，氨基甲酰或N-一或N,N-二(低级烷基)氨基甲酰基象N-一或N,N-二(C1-C4烷基)氨基甲酰基，如N-甲基或N,N-二甲基氨基甲酰基；
在高于α位上被羟基取代的低级亚烷基例如是相对于N原子的2位上有羟基取代；
用羟甲基或任选地酯化或酰胺化的羧基取代的低级亚烷基例如是在相对于N原子的1,2或3(如果存在的话)位上用羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰、N-一或N,N-二(低级烷基)氨基甲酰或者是羟甲基所取代；
上文或下文中的低级基团和化合物显然是指7个碳原子以下的，最好是4个碳原子以下的那些基团；
低级烷基例如是C1-C7烷基，最好是C1-C4烷基，具体的象甲基，其次是乙基，丙基，异丙基或丁基，也可以是异丁基，仲丁基，叔丁基或是C3-C5烷基，如戊基，己基或庚基；
低级亚烷基指的是C1-C7亚烷基，较好的是C1-C4亚烷基，如亚甲基，亚乙基，1,3-亚丙基，1,4-亚丁基或1,5-亚戊基；
在苯基上有任意取代的苯基一或二苯基-低级烷基例如是苯基一或二苯基C1到C4烷基，如苄基，2,4-二氯苄基，3,5-二(三氟甲基)苄基，2-苯乙基或2,2-二苯基乙基；
在苯环上被任意取代的苯基或二苯基低级烷酰基例如是相应的苯基或二苯基-C1到C4烷酰基，如2,2-二苯基乙酰基或2,3-二苯基丙酰基；
在苯基上被任意取代的苯氧基低级烷基例如是被卤素和/或三唑基取代的苯氧基-C1到C4烷基，如2-{2-[1H-1-(1,2,4-三唑基)]-4-氯苯氧基}乙基；
杂芳基低级烷基(其中的杂芳基基团是6元单环或一个6元和一个5或6元环构成的双环氮杂杂芳基)例如是吡啶基-或喹啉基-C1到C4烷基，如4-喹啉基甲基；
低级烷氧基例如是C1到C7烷氧基，较好的是C1到C4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基，但也可以是异丁氧基，仲丁氧基、叔丁氧基或者是戊氧基，己氧基或庚氧基；
卤素例如是原子序数小于等于35的卤素，如氯，氟，也可以是溴；
低级烷氧基羰基例如是C1-C7烷氧基羰基，较好的是C1-C4烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基丙氧基羰基，异丙氧基羰基或丁氧基羰基，但也可以是异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，或者是戊氧基羰基，己氧基羰基或庚氧基羰基；
N-低级烷基氨基甲酰例如是N-C1-C7烷基氨基甲酰，较好的是N-C1到C4烷基氨基甲酰，如甲基氨基甲酰，乙基氨基甲酰，丙基氨基甲酰，异丙基氨基甲酰或丁基氨基甲酰基，也可以是异丁基氨基甲酰，仲丁基氨基甲酰，叔丁基氨基甲酰，或者是一个戊基氨基甲酰、己基氨基甲酰或庚基氨基甲酰基团；
N,N-二低级烷基氨基甲酰指的是N,N-二C1-C7烷基氨基甲酰，较好的是N,N-二C1-C4低级烷基氨基甲酰，如N,N-二甲基氨基甲酰，N,N-二乙基氨基甲酰，N-乙基-N-甲基氨基甲酰，N,N-二丙基氨基甲酰，N-甲基-N-丙基氨基甲酰，N-异丙基-N-甲基氨基甲酰或N-丁基-N-甲基氨基甲酰基，但也可以是N-异丁基-N-甲基氨基甲酰，N-甲基-N-仲丁基氨基甲酰，N-甲基-N-叔丁基氨基甲酰，或者是N-甲基-N-戊基氨基甲酰，N-己基-N-甲基氨基甲酰或N-庚基-N-甲基氨基甲酰基；
在高于α-位或低于ω-位上被羟基取代的低碳亚烷基例如是1,3-(2-羟基)亚丙基，1,4-(2-羟基)亚丁基，1,4-(3-羟基)亚丁基，1,5-(2-羟基)亚戊基，1,3-(3-羟基)亚戊基或1,5-(4-羟基)亚戊基；
用羧基取代的低级亚烷基例如是羧基亚甲基，1-或2-羧基亚乙基，1,3-(2-羧基)亚丙基，1,4-(2-羧基)亚丁基，1,4-(3-羧基)亚丁基1,5-(2-羧基)亚戊基，1,5-(3-羧基)亚戊基，1,5-(4-羧基)亚戊基；
用低级烷氧基羰基取代的低级亚烷基例如是低级烷氧基羰基亚甲基，1-或2-低级烷氧基羰基亚乙基，1,3-(2-低级烷氧基羰基)亚丙基，1,4-(2-低级烷氧基羰基)亚丁基，1,4-(3-低级烷氧基羰基)亚丁基，1,5-(2-低级烷氧基羰基)亚戊基，1,5-(3-低级烷氧基羰基)亚戊基或1,5-(4-低级烷氧基羰基)亚戊基，其中每一种情况下的低级烷氧基例如是C1-C4烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基或丁氧基羰基；
用氨基甲酰、N-一或N,N-二低级烷基氨基甲酰取代，具体的是被氨基甲酰取代的低级亚烷基例如是氨基甲酰亚乙基，1-或2-氨基甲酰亚乙基，1,3-(2-氨基甲酰)亚丙基，1,4-(2-氨基甲酰)亚丁基，1,4-(3-氨基甲酰)亚丁基，1,5-(2-氨基甲酰)亚戊基，1,5-(3-氨基甲酰)亚戊基或1,5-(4-氨基甲酰)亚戊基；
用羟甲基取代的低级亚烷基例如是2-羟基亚乙基，2,3-(1-羟基)亚丙基，1,3-(2-羟甲基)亚丙基，2,4-(1-羟基)亚丁基，1,4-(2-羟甲基)亚丁基，1,4-(3-羟甲基)亚丁基，1,5-(2-羟甲基)亚戊基，1,5-(3-羟甲基)亚戊基或1,5-(4-羟甲基)亚戊基；
低级烷氧基亚甲基例如是C1-C4烷氧基亚甲基，如甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，丙氧基亚甲基，丁氧基亚甲基；
二(低级烷氧基)亚甲基例如是二(C1-C4烷氧基)亚甲基，如二(甲氧基)亚甲基，二(乙氧基)亚甲基，二(丙氧基)亚甲基或二(丁氧基)亚甲基；
低级亚烷基二氧亚甲基例如是5到8元，特别是5到6元1,3-二氧杂2-环烷基，如1,3-二氧杂2-环丁基，1,3-二氧杂2-环戊基，1,3-二氧杂2-环己基或1,3-二氧杂2-环庚基。
式Ⅰ的化合物具有碱性因而可形成酸加合盐，或当R3和/或X3被羧基取代时呈两性，成相应的内盐；
式Ⅰ化合物的酸加合盐例如是用适当的无机酸如氢卤酸、硫酸或磷酸得到的药用盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和磷酸盐，或者是用适当的脂族、芳香族磺酸或N-取代氨基磺酸得到的盐，如甲磺酸盐，苄磺酸盐，对甲苯磺酸盐或N-环己基氨基磺酸盐(环己烷氨基磺酸盐)；
非药用盐也可用于分离或提纯过程，但只有药用无毒性盐可以用于治疗，因此是应该优先考虑的。
按本发明制备的化合物具有重要的药理性质，具体的说，它们对P物质有明显的拮抗作用，并显示了典型P物质抗体的各种性质，例如，式Ⅰ化合物和它们的药用盐体外可以完全抑制3H-P物质与牛视网膜的结合作用，实验是H.BiHigr.在Ciba FoundationSymposium91,196-199(82)所述的放射性受体试验，以约10μmol/L的浓度进行的。在体内，用约0.01mg/kg(静脉注射)的剂量，它们可以抑制由P物质导致的血管扩张作用，是根据Andrews和Helme,Regul.Rept.25 267-275(1989)的实验设计在豚鼠耳测定的，根据Lundberg等人，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80,1120-1124的实验设计，因迷走神经导致豚鼠支气管痉挛，使用的剂量约为1.0mg/kg(静脉注射)，该实验表明它们可用于哮喘病的治疗，它们也适用于中枢神经系统的疾病的治疗，例如，按照A.Vassout等人，Meetig on Substance P,Worcester,Mass(1990)，的实验，表明它们对沙鼠由血心管内组P物质的甲酯引起的行为变化有抑制作用，其半数有效剂量(ED50)约为10mg/kg(皮下注射)，30mg/kg(腹腔内)，100mg/kg(口服)。
P物质是天然存在的一种快速激肽类的十一肽，在哺乳动物体内产生，药理学上作为神经肽起作用，P物质对各种疾病起主要作用，例如引起各种疼痛，偏头痛和某些中枢神经系统疾病，如焦虑紧张症、精神分裂和抑郁症，以及某些运动障碍，如帕金森病，也引起某些炎症，如风湿性关节炎、虹膜炎、结膜炎，引起呼吸器官的疾病，如哮喘和慢性支气管炎，引起肠胃系统疾病，如溃疡型结肠炎和节段性回肠炎疾病，以及引起高血压。
虽然有很多已经研制出的P物质拮抗剂，但迄今公布的一系列P物质拮抗剂都是肽类化合物，它们的代谢作用太不稳定，以致于不适于用作药用有效物质。
相比之下，按本发明所制备的式Ⅰ的P物质拮抗剂及它们药用盐则是代谢稳定的，因此更适用于上述疾患的治疗。
本发明主要涉及式Ⅰ化合物的结构是：R1为苯基一、二苯基、苯萘基-或芴基-低级烷基基团，它可以是未被取代的，或在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、二低级烷胺基、卤素和/或三氟代甲基取代的；或为苯氧基低级烷基基团，它可以是未被取代的，或在苯环上用卤素和/或三唑基取代的；或为一种杂芳基低级烷基，其中的杂芳基指的是6元单环或一个6元和一个5或6元环构成的双环氮杂杂芳基；或为一种苯甲酰、萘甲酰、芴甲酰或3元至8元环烷基甲酰基团，它可以是未被取代的，或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、二低级烷氨基、卤素、氰基和/或三氟甲基取代的；或为一种苯基-或二苯基-低级烷酰基团，它可以是未被取代的，或在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、二低级烷氨基、卤素和/或三氟甲基取代的；或为一种杂芳基低级烷酰，其中的杂芳基指的是6元单环或由一个6元环和一个(或两个)5或6元环构成的双(或三)环氮杂杂芳基；或为一种苯基低级烷氧基羰基或N-苯基氨基甲酰基团，它可以是未被取代的，或是在苯环上用低级烷基、低级烷氧基、二低级烷基氨基、卤素和/或三氟甲基取代的；或为一种天然存在的作为多肽结构单元的α-氨基酸的酰基基团，用任选的低级烷酰或氨基甲酰低级烷酰基在N上取代；R2为5-7元环烷基或苯基、萘基或6元单环氮杂杂芳基基团，它可以是未被取代的或与芳环相连用低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的；R3为氢，低级烷基，氨基甲酰基，低级烷酰基，羧基低级烷酰或羧基低级链烯酰基，低级烷氧羰基低级烷基，氨基甲酰低级烷酰，N-一或N,N-二低级烷基氨基甲酰低级烷酰，N-环烷基氨基甲酰低级烷酰或N-苯基氨基甲酰低级烷酰基；R4是一种苯基、萘基或吡啶基，它可以是未被取代的，或用低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的；或为一种杂芳基基团，它可以是未被取代的，或在C上用低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代，在N上用低级烷酰基取代，或是由任选的部分氢化的5或6元一或二氮杂或氧杂杂芳基构成的；X1是亚甲基，亚乙基，一种用任选的低级烷醇或低级亚烷基二醇缩合的羰基，或为一种用任选的低级烷醇醚化的羟亚甲基，或为一个直接连键；X2为羰基，低级亚烷基或一个直接连键；X3为羧基，羰基低级亚烷基，羰基(氮杂)低级亚烷基，或是一种低级亚烷基基团，它可以未被取代，也可以用苯基取代，或在相对N原子的1,2或3(如果存在)位上用羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-一或N,N-二低级烷基氨基甲酰或羟甲基取代。本发明还涉到上述化合物的盐。
本发明尤其涉及式Ⅰ化合物的结构是：R1为苯基一或二苯基-C1-C4烷基，它可以是未被取代的，或在苯环上用低级烷基，低级烷氧基，二低级烷基氨基，卤素和/或三氟甲基取代(如苄基，2,4-二氯苄基，3,5-二(三氟甲基)苄基，2-苯乙基或2,2-二苯基乙基)；或为苯氧基C1-C4烷基，可以是未被取代的，或在苯基上用卤素和/或三唑基取代；或为吡啶基-或喹啉基-C1-C4烷基(如4-喹啉基甲基)；或为苯甲酰基，它可以是未被取代的或用低级烷基、低级烷氧基、二低级烷氨基、卤素和/或三氟甲基取代的(如苯甲酰，3-低级烷基-、3-低级烷氧基-、3-卤代-、3-二甲基氨基-、3,5-二低级烷基-、3,5-二低级烷氧基-,3,5-二卤代-或3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰基)，其次是萘甲酰，它可以是未被取代的或用低级烷基、低级烷氧基、二低级烷氨基、卤素和/或三氟甲基取代的如1-或2-萘甲酰基；或为吡啶基甲酰或喹啉基甲酰，它可以是未被取代的，或用低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代；或为5到7元环烷基甲酰，它可以是未被取代的，或用低级烷基、低级烷氧基、二低级烷基氨基、卤素和/或三氟甲基取代，如环己基甲酰，3-甲基-、3-甲氧基-、3-氯-、3-二甲氨基-、3,5-二甲基-、3,5-二甲氧基-、3,5-二氯-或3,5-二(三氟甲基)环己基甲酰；或为苯基一或二苯基-C1-C4烷酰基，它可以是未被取代的，或用低级烷基、低级烷氧基、二低级烷基氨基、；卤素和/或三氟甲基在苯基上取代，如2,2-二苯基乙酰基或2,3-二苯基丙酰基；或为N-苯基氨基甲酰基，它可以是未被取代的，或在苯环上用低级烷基、低级烷氧基、二低级烷氨基、卤素和/或三氟甲基取代；或为一种式Ⅰa的基团：
Figure C9310001800231
其中R5为氢，或者是C1-C4烷基(可以是未被取代的或用羟基、巯基、氨基、任选取代的羟基苯基、羧基、氨基甲酰或脲基取代)；R5为C2-C7烷酰基；R2为5-7元环烷基或苯基、萘基或吡啶基，它可以是未被取代的或用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代；R3为氢，C1-C7烷基，氨基甲酰基，C2-C7烷酰基，羧基C1-C4烷酰基或羧基C2-C4烯酰基，R4为未被取代的苯基或萘基，或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，卤素和/或三氟甲基取代；或为未被取代的吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、2,3-二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基或1,2,3,4-四氢喹啉基；X1为亚甲基，羟基亚甲基，C1-C4烷氧亚甲基，羰基，二-C1-C4烷氧基亚甲基或一个直接连键；X2为C1-C7亚烷基，羰基或一个直接连键；X3为羰基，C1-C1亚烷基或羧基C1-C4亚烷基。本发明还涉及上述化合物的盐。
本发明特别涉及的式Ⅰ化合物的结构是：R1为苯甲酰基，萘甲酰基或苯基-C1-C4烷酰基，它可以是未被取代的或用C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、卤素和/或三氟甲基取代，或为未被取代的吡啶甲酰或喹啉甲酰，或为式Ⅰa的基团其中R5为H，或是C1-C4烷基，它可以是未被取代的或用羟基、巯基、氨基、任选的取代的羟基苯基、羧基、氨基甲酰或脲基取代，如甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟甲基，巯甲基，2-甲基巯乙基，3-脲基丙基，4-氨基丁基，羧甲基，氨基甲酰甲基，2-羧乙基，2-甲氨酰乙基，苄基或4-羟基苄基；R6为C2-C7烷酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或三甲基乙酰基，R2为5-7元环烷基，特别是指环己基，其次是环戊基或环庚基，或为一种苯基、萘基或吡啶基，环可以是未被取代的，或用C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、卤素和/或三氟甲基取代；R3为氢，C1-C7烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，或为氨基甲酰基，或为C2-C7烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，或三甲基乙酰基，或为羧基C1-C4烷酰如丁二酸单酰基，戊二酸单酰基或己二酸基单酰基，或为羧基C3-C5链烯酰基如顺丁烯二酸单酰基，反丁烯二酸单酰基或2,3-二羟基丁二酸单酰基；R4为苯基或萘基，可以是未被取代的或用C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、卤素和/或三氟甲基取代，或为未被取代的吡啶基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基或喹啉基；X1为亚甲基，羟基亚甲基，C1-C4烷氧基亚甲基如甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、丙氧基亚甲基或丁氧基亚甲基，羰基，二C1-C4烷氧基亚甲基如二甲氧基亚甲基、二乙氧基亚甲基、二丙氧基亚甲基或二丁氧基亚甲基或是一个直接连键；X2为C1-C7亚烷基如亚甲基、其次是亚乙基或1,3-亚丙基，羰基或是一个直接连键；X3为羰基C1-C4亚烷基如亚甲基、亚乙基或1,3-亚丙基，羧基C1-C4亚烷基如1,3-(2-羧基)亚丙基、1,4-(2-羧基)亚丁基、1,4-(3-羧基)亚丁基，C1-C4烷氧羰基C1-C4亚烷基如1,3-(2-C1-C4烷氧羰基)亚丙基、1,4-(2-C1-C4烷氧羰基)亚丁基、1,4-(3-C1-C4烷氧羰基)亚丁基，1,5-(2-C1-C4烷氧羰基)亚戊基、1,5-(3-C1-C4烷氧羰基)亚戊基或1,5-(4-C1-C4烷氧羰基)亚戊基(以上每种化合物中的C1-C4烷氧羰基指的是例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)，甲胺酰C1-C4亚烷基如1,3-(2-甲氨酰)亚丙基、1,4-(2-甲氨酰)亚丁基、1,4-(3-甲氨酰)亚丁基、1,5-(2-甲氨酰)亚戊基、1,5-(3-甲氨酰)亚戊基或1,5-(4-甲氨酰)亚戊基，或为羟甲基-C1-C4亚烷基如1,3-(2-羟甲基)亚丙基、1,4-(2-羟甲基)亚丁基、1,4-(3-羟甲基)亚丁基、1,5-(2-羟甲基)亚戊基、1,5-(3-羟甲基)亚戊基或1,5-(4-羟甲基)亚戊基。本发明还涉及上述化合物的盐。
本发明所涉及的式Ⅰ化合物的较佳结构是：R1为苯甲酰基，可以是未被取代的，或用C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、原子序数小于或等于35的卤素如氯和/或三氟甲基作一或二取代，或为未被取代的的萘甲酰，或为苯基-C1-C4烷酰基；R2为苯基，可以是未被取代的或用C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、原子序数小于或等于35的卤素如氯、和/或三氟甲基作一或二取代，或为未被取代的吡啶基；R3为氢，C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基，甲氨酰基，或C2-C7烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基或三甲基乙酰基；R4为苯基，它可以是未被取代的，或用C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、原子数小于或等于35的卤素如氯、和/或三氟甲基作一或二取代，或为未被取代的萘基，吡啶基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基或喹啉基；X1为亚甲基，羟基亚甲基，羰基或一个直接连键；X2为一个直接连键；X3为C1-C4亚烷基如亚甲基，其次是亚乙基或1,3-亚丙基。本发明还涉及上述化合物的盐。
本发明所涉及式Ⅰ化合物的最佳结构是：R1为苯甲酰基，它可以是未被取代的或用C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、原子序数在35以下(包括35)的卤素如氯和/或三氟甲基作一或二取代，或为未被取代的萘甲酰基；R2是未被取代的苯基或用原子序数在35以内的卤素如氯和/或三氟甲基作一或二取代的苯基；R3为H；R4为未被取代的喹啉基；X1为亚甲基；X2为一个直接连键；X3为C1-C4亚烷基如亚甲基，其次是亚乙基或1,3-亚丙基。本发明也涉及上述化合物的盐。
本发明所特别涉及的式Ⅰ化合物及它们的盐将在实施例中详述。
本发明涉及式(Ⅰ)的1-酰基哌啶化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
a)将R1基团引入到式Ⅱ化合物中
其中R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同式Ⅰ；或者
b)将式Ⅲ和Ⅳ的化合物或它们的盐一起缩合，式Ⅲ和Ⅳ的结构为：
Figure C9310001800272
其中Y1是式为-N(R3)-H的基团，Y2是羟基，活泼的酯化羟基，或当X3为羰基时，Y2是醚化或酐化羟基，或者Y1为羟基、活泼酯化羟基，或当X2是羰基时，Y2是醚化或酐化羟基，而Y2是式为-N(R3)-H的基团，其中R1,R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同式Ⅰ；或者
c)制备具有如下定义的式Ⅰ化合物的方法，其中X2和X3基团中一个为亚烷基，另一个为亚烷基、羰基、或X2为一个直接连键、或X3是一个被羟甲基或任选地酯化或酰胺化的羧基任意取代的亚烷基基团，在分子式Ⅴ的化合物或其盐中
Figure C9310001800281
其中Z1为在-N(R3)-基团的α位上被羰基或羟基取代的亚烷基基团，Z2是亚烷基，羰基或用羟甲基或任选地酯化或酰胺化羧基作任意取代的亚烷基，或者Z1是亚烷基，羰基或一个直接连键，而Z2是在-N(R3)-基团的α位上被羰基或羟基取代的亚烷基，R1,R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同式Ⅰ，在-N(R3)-基团的α位上的羰基或羟基用氢还原取代；或者在式Ⅳ的化合物中
Figure C9310001800282
其中Z3式为-C(Ra)=C(Rb)-的基团，Z4是亚烷基，羰基或被羟甲基或任意酯化或酰胺化的羧基任意取代的亚烷基基团，或者Z3是亚烷基，羰基或一个直接连键，而Z4是式为-C(Ra)=C(Rb)-的基团其中Ra和Rb是氢或低级烷基，R1,R2,R3,R4和X1定义同式Ⅰ，将式为-C(Ra)=C(Rb)-的基团中的双键还原成相应的-CH(Ra)-CH(Rb)-基团；或者
d)X1为羰基或羟基亚甲基的式Ⅰ化合物的制备方法：可将式Ⅶ和Ⅷ化合物一起缩合，式Ⅶ和Ⅷ化合物具有如下结构：
Figure C9310001800291
(Ⅶ)；和Y4-R2(Ⅷ)
其中Y3和Y4基团，一个为甲酰或一种任意酸酐化或酯化的羧基基团，另一个为金属基团，R1,R2,R3,R4,X2和X3定义同式Ⅰ；或者
e)R3为氢的式Ⅰ化合物的制备方法：可从式Ⅸ化合物或它的盐中将Y5基团消去，或Ⅸ基团的结构为：
Figure C9310001800292
其中Y5为氨基保护基团，R1,R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同式Ⅰ；或者
f)X3是亚烷基的式Ⅰ化合物的制备方法：可将式Ⅹ和Ⅺ的化合物在减压下一起缩合
式中Y6是一个式为-N(R3)-H的基团，Y7是氢，Y8和Y9一起为氧合，Z5是与X3对应的亚烷基，或者Y6和Y7一起为氧合，Y8是式为-N(R3)-H的基团，Y9是氢，Z5是X3基团和R1,R2,R3,X1和X3定义同式Ⅰ，如需要的话，可将产物转变成另一种式Ⅰ化合物，按本方法得到的一个异构体混合物分成两部分，每个优选的异构体可分离出来，并且可将一个按本方法得到的游离化合物转化成盐，或者将按本方法制备的盐转化成相应的游离化合物。
按本发明所进行的反应，和新型原料及中间体的制备是分别采用与反应和生成已知原料及中间体的类似方法实施的，以下如无特别注明，每种情况中均可采用常规手段进行反应，如催化剂、缩合及溶剂分解剂和/或溶剂或稀释剂，和反应条件如温度和压力条件，以及适当的采用保护气体。
根据制备方法a)引入R1基团是按常规方法进行的，例如与一个引入R1基团的试剂反应，如式为R1-Ya(Ⅱa1)的N-乙酰化试剂，其中R1是任意取代的芳酰、杂芳酰、环烷基甲酰、芳烷酰、杂芳烷酰或芳基氨基甲酰基团，或一个任选的N-烷酰化α-氨基酸的酰基基团，Ya为任选的醚化羟基，如羟基，低级烷氧基羰基，或任选的取代苯氧羰基，或为活泼的酯化羟基，如卤素特别是氯，或是式为-O-R1-的基团；或与一个式为R1-Yb(Ⅱa2)的芳烷基化、芳氧基烷基化或杂芳基烷基化试剂反应，其中R1为一个任意取代的芳烷基、芳氧基烷基、杂芳基烷基，Yb为活泼的酯化羟基，如卤素(指的是氯，溴或碘)，或为一个磺酰氧基如烷基-或任意取代的苯磺酰氧基，例如用甲烷-、乙烷-、苯-、对甲苯-或对溴苯磺酰氧基；或者在减压条件下与式R1=O(Ⅱa3)的化合物反应，其中R1为一个任意取代的芳烷基′芳氧烷基，杂芳烷基。
如果需要的话，也可以采用将作为中间体生成的铵盐加热分解的方法；或在缩合剂如水结合试剂或碱性缩合剂的存在下，以及溶剂和稀释剂的存在下进行反应。例如，与式Ⅱa1(Y=COOH)的酸的反应最好是在水结合试剂如N,N-二环己基碳二亚胺存在下进行，或者将起初生成的铵盐加热分解。而与式Ⅱa1(Y=卤素或-O-(C=O)-R1)的酸酐或式Ⅱa2的化合物的反应则最好是在碱性缩合剂如碱金属氢氧化物或碳酸盐存在下进行，或在有机叔胺或有空间位阻的有机仲胺如三低级烷胺象三乙胺或二异丙胺存在下进行；或在芳族含氮碱存在下例如吡啶中进行。
式Ⅱa3化合物的反应例如是在氢气和氢化催化剂如铂或钯催化剂或是阮内镍存在下进行；或者在一个二轻金属氢化物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下进行，反应最好是在条件为惰性的溶剂中进行，如低级烷醇象甲醇、乙醇，二低级烷基或低级亚烷基醚如乙醚、二噁烷或四氢呋喃。
式Ⅱ的原料可用常规方法制备，如可将式Ⅱb和Ⅳ的化合物相互反应，
Figure C9310001800321
and Y2-X3-R4(Ⅳ)，例如按上文制备方法b)中所述。
按制备方法b)，式Ⅲ或Ⅳ的原料中的活泼酯化的羟基指的是一种卤原子，如氯、溴或碘原子，或者当X3不是羰基时，表示一个磺酰氧基如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，或者当X3为羰基时，表示为式-O-(C=O)-R4的基团；醚化的羟基指的是例如低级烷氧基如甲氧基或乙氧基，或任意取代的苯氧基；酸酐化的羟基指的是卤素特别是氯，或式-O-(C=O)-R4的基团。
式Ⅲ和Ⅳ化合物反应是按常规方法进行的，例如将作为中间体生成的铵盐加热分解，或是在一个缩合试剂如水结合试剂或碱性缩合剂存在下，且在溶剂或稀释剂的存在下进行反应，例如，与式Ⅳ或Ⅲ(Y2或Y1=OH)的酸的反应最好是在一个水结合试剂如N,N-二环己基碳二亚胺存在下进行，或是用将最初生成的铵盐加热分解的方法进行，而与式Ⅳ或Ⅱ的活泼酯(Y2或Y1=活泼的酯化羟基)或与式Ⅳ或Ⅲ的酸酐(Y2或Y1=酸酐化的羟基)的反应则最好是在碱性缩合剂如碱金属氢氧化物或碳酸盐、或者在叔胺或有空间位阻的有机仲胺如三低级烷胺象三乙胺或二异丙胺、或在芳族含氮碱如吡啶存在下进行。
式Ⅲ的原料是用常规方法制备的，例如将R1基团引入到式Ⅲa的化合物中例如制备方法按上述a)中所述。
将-N(R3)-基团的α位上的羰基或羟基用氢还原置换，或者将式-C(Ra)=C(Rb)-的基团中的双键还原，是按制备方法c)进行的，即采用催化氢化的方法，也就是说在氢化催化剂如在一个周期表中Ⅷb族的金属或金属氧化物(铂，氧化铂，钯/碳)存在下或是在阮内镍存在下用氢气处理，或与一个二轻金属氢化物如一个碱金属硼氢化物反应，象与氰基硼氢化钠反应或用甲酸处理。
式Ⅴ或Ⅵ的原料例如可以用式Ⅴa和Ⅴb的化合物缩合得到，式Ⅴa和Ⅴb的结构是：
Figure C9310001800341
(Ⅴa)and H-N(R3)-Z2-R4(Ⅴb)，其中Z1是一个直接连键或是短至一个C原子的X2基团：Y′1是氢，低级烷基或游离的、醚化的或活泼酯化的羟基；Z2的定义同前，或者用式Ⅵa和Ⅵb的化合物缩合得到，式Ⅵa和Ⅵb的结构是：其中Z1定义同前，Z′2是一个直接连键或短至一个C原子的X3基团，Y′2是氢，低级烷基或游离的、醚化的或活泼酯化的羟基，若在式Ⅴa化合物中的Y′1和Ⅵb化合物中的Y′2是氢或低级烷基，则在温和的反应条件下，特别是指在碱性或中性介质中，可生成式Ⅴ的相应化合物，而在强烈条件下，特别是指在酸性介质中，则生成相应的式Ⅵ化合物。在后面提及的情况下，需要生成作为中间体的式Ⅴ的相应化合物，由Ⅴ经消去水生成式Ⅵ的相应化合物。式Ⅴ和Ⅵ的原料可同时制备，在本发明的优选实施例中，是将式Ⅴa和Ⅴb或Ⅵa或Ⅵb的原料缩合得到的分子式为Ⅴ或Ⅵ的中间体，不需分离，就地将其在所述的还原剂存在下还原成相应的分子式Ⅰ化合物。
在制备方法d中式为Ⅶ或Ⅷ的原料中任选的酸酐化或酯化羧基Y3和Y4分别是指卤代羰基，或在Y4位上，是一个式为R2-C(=O)-O-的基团且Y3为一个金属基团，或Y4为一个碱金属原子或式-M1/2或M″-卤素的基团(M″为元素周期表中Ⅵb族的金属原子，如Mg或Zn)。
式Ⅶ和Ⅷ化合物的反应例如是在醚类溶剂，如一种脂族或环脂族醚中，即在乙醚、甲氧丁烷、二丁醚、四氢呋喃和二噁烷中，用常规方法进行的。
制备Y3为甲酰基或任选的酸酐化或酯化羰基的式Ⅶ的原料(或它们的盐)，例如可将式Ⅶa和Ⅷa的化合物一起缩合得到，式Ⅶa和Ⅷa的化合物的结构是：
Figure C9310001800351
(Ⅶa)and Y2-X3-R2 (Ⅷa)，其中，Y1为式-N(R3)-H的基团，Y2为羟基，或是活泼酯化羟基，或者当X3是羰基时，T2为醚化或酸酐化羟基；或者Y1为羟基，活泼酯化羟基；或者当X2是羰基时，为醚化或酸酐化羟基，且Y2是式-N(R3)-H的基团，其中R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同前。如在制备方法b)中所述。
式Ⅶ和Ⅷ的原料(Y3或Y4是一个金属基团)的制备最好是，将式Ⅶb的化合物
Figure C9310001800361
(其中Y′3为卤原子，特别是氯，溴或碘)与一个分子式M″的金属反应就地生成，或以式Y′4-R2(Ⅷb)的化合物(Y′为氢或卤原子，特别是氯，溴或碘)为原料，将Y′4为氢的分子式Ⅷb化合物与一个有机金属化合物(一个脂族烃类金属衍生物，如丁基锂)反应，或者将式Ⅷb中Y′4为卤原子的化合物与一个式M″的金属反应。
按照制备方法e)，式Ⅸ的原料中的氨基保护基团指的是一个任选卤代低级烷酰基，如三氟乙酰基，或是由一个碳酸的单酯衍生得到的酰基如低级烷氧羰基α-苯基-低级烷氧羰基，例如叔丁烷氧羰基或苄氧羰基，或是一个甲硅烷基团如三低级烷基甲硅烷基，例如三甲基硅烷基。氨基保护基团的除去反应是用常规方法进行的，即用酸处理，或是以Y5是卤代低级烷酰基的化合物Ⅸ为原料，还原消除保护基团，例如用一个二轻金属氢化物象硼氢化钠，则反应最好是在一低级烷醇如甲醇中进行。
式Ⅸ的化合物的制备例如采用类似于制备方法a)，是以式Ⅸa化合物为原料，
Figure C9310001800371
式Ⅹ和Ⅸ的化合物的反应是按照制备方法f)，用除去水的方法进行的，例如用共沸蒸馏的方法，特别是是与甲苯共沸蒸馏，然后用甲硼烷或一种二轻金属氢化物如碱金属硼氢化物(硼氢化钠或氰基硼氢化钠)还原。
式Ⅹ的原料(R1表示与式Ⅰ定义中相同的酰基，X1为羟基亚甲基，Y6和Y7一起表示氧合)和它们的药物盐具有与最后的式Ⅰ的产品相同的药理性质以及类似的活性。
本发明还涉及式Ⅹ的1-酰基哌啶酮，其结构为：
Figure C9310001800372
其中R1为一个任意取代的芳酰基、杂芳酰基、环烷基甲酰、芳烷酰基、杂芳烷酰基、芳烷氧羰基或芳基氨基甲酰基，或为任选地被低级烷酰或氨基甲酰低级烷酰作N-取代的一种α氨基酸的酰基，R2为环烷基或一种任意取代的芳基或杂芳基，X1表示羟基亚甲基，Y6和Y7一起表示氧合。本发明还涉及这些化合物的盐，制备相应的化合物的方法，涉及含有这些化合物的药物制剂，以及它们作为药物活性物的应用。
在这些化合物中，R2基团最好为式Ⅰ的化合物中表述的，尤其是最佳结构式Ⅰ化合物中所表示的基团。
本发明所涉及的那些式Ⅹ化合物及它们的盐最好的结构是：R1为苯甲酰基，用C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、卤原子(原子序数在35以内)如氯，和/或三氟甲基作一或二取代的苯甲酰基，或为未被取代的萘甲酰基；R2表示苯基或用原子序数在35以下的卤原子如氯、和/或三氟甲基作一或二取代的苯基，X1表示羟基亚甲基，Y6和Y7共同表示氧合。
本发明还特别涉及在本文的实施例中所述的式Ⅹ化合物及它们的盐。
按照本发明，式Ⅹ的化合物及它们的盐具有如下结构：R1和R2定义同前，X1表示羟基亚甲基，Y6和Y7一起表示氧合，用已知的方法制备。其制备方法的特点在于：将分子式为Xa的化合物与一个可引入R1基团的适当试剂缩合，如果需要的话，产物可转化为另一种式Ⅰ的化合物，按本发明得到的异构体的混合物可分成两部分，在每种情况中，优选的异构体被分离出来，和/或按本发明所得到的一种游离化合物可以转化成盐，或按本发明得到的盐也可以转化成相应的游离化合物。
引入R1基团的适当试剂例如是式R1-Y10(Xb)的化合物，其中Y10表示活泼酯化的羟基如卤素或磺酰氧基如苯-、对甲苯或甲磺酰氧基，或当R1为一个芳酰基、杂芳酰基、环烷基甲酰、芳烷酰基、杂芳烷酰基、芳烷氧羰基或芳基氨基甲酰基团，或用低级烷酰或氨基甲酰低级烷酰N-取代的α-氨基酸的酰基时，Y10为醚化羟基，如低级烷氧基或可用卤原子和/或硝基取代的苯氧基。
缩合反应是例如在一个碱性缩合剂存在下，如在碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠)存在下，最好是在含水的两相系统(二氯甲烷/水)中进行。
式Ⅹa化合物还可以用N-保护的哌啶-4-酮缩二醇如1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-酮缩乙二醇与式R1-CH=O(Ⅹc)的醛反应而得到，反应在烃-金属如烃基碱金属衍生物(最好是低级烷基锂化合物，如仲丁基锂)存在下，在一个醚类溶剂(乙醚)中，在-30℃到-80℃之间(例如-60℃到-75℃)的温度下进行。
式Ⅹ的化合物，其中Y6表示式-N(R3)-H的基团，Y7表示氢，它的制备方法例如是：将式R1-X1-Y(Ⅹd)的化合物(Y为活泼酯化的羟基如卤素，低碳烷磺酰氧基或任意取代的苯磺酰氧基)，在碱金属低级烷醇如甲醇钠的存在下，在低级烷醇如甲醇中，或者是在氨基钠存在下，在甲苯中与式CH2=CH-CH2-CH(COOR)2(Xe；R=低级烷基)的丁-2-烯-1,1-二羧酸低级烷酯缩合，在甲醇溶液中用碱金属氢氧化物(如氢氧化钾)处理进行水解并脱去式Ⅹf的反应产物中的羧基，将所得到的式Ⅹg的酸用卤化试剂如草酰氯或亚硫酰氯处理后与氨水作用进行酰胺化反应，
Figure C9310001800402
随后降解成式Ⅹh相应的胺该化合物通过酰化反应进行氨基保护后，与低级烷氧基卤代甲烷(式RO-CH2-Hal(Ⅹf；R=低级烷基，Hal=卤原子)进行缩合，如在氢氧化钠存在下与氯代二甲基醚在二氯甲烷/水中进行反应，
Figure C9310001800411
所得到的式Ⅹi的反应产物用酸处理进行环缩合反应，如用路易斯酸(如四氯化锡，三氯化铁，四氯化钛)或是质子酸(如硫酸，氯磺酸，对甲苯磺酸或三氟甲基-乙酸或-甲磺酸)，在乙腈和乙酐(若需要的话)以及另一种溶剂(如二氯甲烷，苯或甲苯)中进行环缩合反应，得到相应的式Ⅹj的N-保护的化合物，
Figure C9310001800421
除去氨基保护基团，如果需要的话，可将所得到的外消旋体分成异构体，用常规方法引入R1基团，例如用上文所述的式Ⅹ的化合物其中X1为羟基亚甲基的制备过程中的方法，是用酸处理除去Y6上的氨基保护基团，例如用6N的盐酸处理。
按本发明的方法得到的化合物可以用常规方法转化成式Ⅰ的另一种化合物。
例如X1为羰基的式Ⅰ化合物可用常规方法还原成相应的X1为羟基亚甲基的式Ⅰ化合物，象制备方法c)和式Ⅴ和Ⅵ的化合物的制备中所述，也可以用类似的方法，将所得到的式Ⅰ化合物(其中X1是羟基亚甲基或X2和/或X3是羰基)可还原成相应的式Ⅰ化合物(其中X1,X2和/或X3为亚甲基)。
在所得到的X1为缩醇化羰基的式Ⅰ化合物中的羰基可用常规方法使其游离，相反，羰基X1可以用与适当的醇(低级烷醇或低级烷二醇)反应使其缩醇化。
还可以进一步将所得到的R3为氢的式Ⅰ化合物引入一个不是氢的R3基团，例如用常规烷基化反应引入烷基，与异氰酸或氨基甲酰卤缩合引入氨基甲酰基，用常规酰化反应引入前述的任意取代的烷酰基或链烯酰基。相反，也可将所得到R3为烷基(特别是甲基)的式Ⅰ化合物，用酯如卤代甲酸甲酯来处理，消去烷基基团。
还可进一步将在所得到的式Ⅰ化合物中作为取代基的链烷酰基或链烯酰基R3或亚烷基X3的酯化或酰胺化的羧基水解成羧酸，相反，游离羧酸也可被酯化或酰胺化。
所得到的盐可用已知的方法转化成相应的游离化合物，例如可用一个碱(碱金属氢氧化物，金属碳酸盐或碳酸氢盐，或氨水)来处理，也可用另一种在引言中提及的可形成盐的碱来处理，或者用酸如无机酸(盐酸)来处理，或者用另一种在引言中提及的可形成盐的酸来处理。
得到的盐可用已知方法转化成相应的另一种盐，如用一个适当的另一种酸的金属盐(钠盐，钡盐或银盐)在适当的溶剂中处理可得到酸加合盐，所形成的无机盐不溶解，因此可从反应混合物中除去，或者释放出游离酸并生成新的盐来得到碱的盐。
式Ⅰ化合物及它们的盐也可以水合物形式得到，或者包含有结晶的溶剂。
由于以游离形式存在的新型化合物和它们的盐之间存在着密切关系，因此上文和下文中所提及的游离化合物及它的盐，在用于不同意义和用途时，也可以分别是相应的盐和游离化合物。
所得到的非对映体混合物和外消旋体混合物也可按照各成分的物理化学性质不同，用已知的方法分别将纯非对映体和外消旋体分开，如用色层分离法和/或分级结晶的方法。
所得到的外消旋体可以用已知的方法进一步分成旋光对映体，例如用一个旋光溶剂将其重结晶，借助于微生物的方法，或者将所得到的非对映体或外消旋体的化合物，使用一个旋光辅助化合物(例如将在式Ⅰ化合物中所含的适当的酸、碱或可变官能团的基团用一个光学活性的酸，碱或光学活性的醇)转化成非对映体的盐或官能团衍生物(如酯)，将其分开成非对映体，每种所需的对映体可以用不同的常规方法获得，这些适当的酸，碱或醇指的是光学活性的生物碱，如马钱子碱，辛可宁或番木鳖碱，D-或L-(1-苯基)乙胺，3-甲基哌啶，麻黄碱，苯异丙胺及可合成得到的类似碱；光学活性的羧酸或磺酸如喹尼酸，D-或L-洒石酸，D-或L-二邻甲苯酒石酸，D-或L-羟基丁二酸(苹果酸)，D-或L-苯乙醇酸，D-或L-樟脑磺酸；光学活性的醇如冰片，或者D-或L-(1-苯基)乙醇。
本发明还涉及一些具体的制备方法，包括以在制备方法中任一步的中间体为原料所进行简化步骤的方法，或是以一种盐或特别是在反应条件下盐的形式为原料。
本发明也涉及新型的原料，是为制备与本发明相应的化合物而特别研制的，特别是所选择的原料能够生成在引言中称为优选的那些式Ⅰ化合物，还涉及这些原料的制备方法，以及作为中间体的应用。
新型的式Ⅰ化合物可用于药物制品，这些药品中含有治疗有效剂量的该活性物质，以及为了便于内服如口服或非肠胃用药，同时加入适当的无机或有机的、固体或液体的药用载体一起使用，例如所用的片剂或胶囊中就包括有活性物质以及稀释剂(如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素)，和/或润滑剂如硅藻土，滑石，硬脂酸或它的盐如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。片剂中也可含有粘合剂，如硅酸镁铝，淀粉如玉米、小麦、稻米或木薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯比咯烷酮，如需要的话，还可含有崩解剂如淀粉、琼脂、藻酸或藻酸盐(如藻酸钠)，和/或泡腾混合物，或吸收剂、着色剂、香料和增甜剂。还可将新型式Ⅰ化合物用于非经肠胃给药或灌注液的制品中，这类溶液较好的是等渗水溶液或悬浮液，在使用前用含有活性物质或同时也含有载体如甘露糖醇的冻干制品配制而成。药物制品可以是灭菌的和/或包括辅助物质的制剂，例如防腐剂，稳定剂，加湿剂，和/或乳化剂、增溶剂、盐以调节渗透压，和/或缓冲剂。本药物制品在需要时还可包括其它的药理活性物质，可用已知的方法制造，例如常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干的方法，其中活性物质的含量约从0.1％到100％，特别是约为1％到50％，冻干液可达到100％。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的应用，优选为在药物制品中的应用。用量取决于各种因素象给药方式、动物种属、年龄和/或自身条件，每天给药的剂量可为：口服约0.25到10mg/kg，对于一个体重约70kg的温血动物，最好是在20mg至500mg之间。
下列实施例可具体说明本发明，温度是以摄氏度表示，压力以毫巴表示。实施例1:(2R,4S)和(2R,4R)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-4-哌啶胺盐酸盐
Figure C9310001800461
非对映体A               非对映体B
在氮气保护下，于0℃将1.26g(1.71mmol)氰基硼氢化钠(85％)在10分钟内分批加入到由3.65g(11.4mmol)(2R,4RS)-2-苄基-1-(3,5-二甲苯甲酰)-4-哌啶胺在30ml甲醇、935mg(11.4mmol)乙酸钠、0.65ml(11.4mmol)乙酸和1.44g(12mmol)苯乙醛组成的混合物中，反应混合物随后在室温下搅拌3小时，再加入0.376g(2.4mmol)苯乙醛，继续在4℃下搅拌16小时，在旋转蒸发器内除去甲醇，淡红色混合物在乙醚和1N碳酸氢钠溶液间分配萃取，有机相用食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后，蒸发至干，得到标题化合物的盐酸盐的混合物，为黄色油状物，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(97.5∶2.25∶0.25)混合物洗脱液在硅胶柱上将其色层分离成非对映体，得到的非对映体为纯游离碱，TLC：二氯甲烷/甲醇(98∶2)非对映体A(2R,4R):Rf=0.16，熔点248-249℃，
      [α]D=-56.9°(C=0.946，甲醇)
      MS:M+=426(游离碱)非对映体B(2R,4S):Rf=0.06,opwkhko270℃(分解)
      [α]D=+30.6°(C=0.759，甲醇)，MS#M+=426(游离碱)此例的原料用如下方法制备：a)(R)-3-苄氨基-4-苯基丁酸乙酯
于-5到5℃，将总量为19.1g的氰基硼氢化钠(0.304mol)分批加入到由42.2g(0.203mol)(R)-3-氨基-4-苯基丁酸乙酯(用已知的3-氨基-4-苯基丁酸酯与乙醇进行酯化反应得到)、11.6ml(0.203mol)冰醋酸、33.3g(0.406mol)乙酸钠及20.9ml(0.207mol)苯甲醛在400ml甲醇中形成的溶液里，加毕，再在室温下继续反应1小时使反应完全，黄色悬浮液在旋转蒸发器中尽量浓缩干，糊状残留物在乙酸乙酯和用氨水将PH调至8的水间萃取分配，有机相用水和食盐水洗至中性，硫酸镁干燥后蒸发至于，得到黄色油状物，将其在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(99∶1)色层分离，得到标题化合物，为浅黄色油状物，将草酸加入到标题化合物的醚溶液中，可得到草酸盐。熔点：142-143°TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5):Rf=0.63MS:M+-91=206(60％)[α]D=+3°(C=1，乙醇)游离碱[α]D=-0.8°(C=1,CHCl3)草酸盐C12H25NO6(草酸盐)：
C(计算)65.11％    (实测)65.127％
H(计算)6.51％     (实测)6.46％
N(计算)\3.62％    (实测)3.7b)(R)-N-苄基-N-[(1-乙氧羰基甲基-2-苯基)乙基]氨基甲酰-乙酸甲酯
将43.8ml(0.408mol)丙二酸甲酯酰氯在480ml甲苯中的溶液在2.5小时内滴加到由115.8g(0.389mol)115.8g(0.389mol)(R)-3-苄胺基-4-苯基丁酸乙酯、56.8ml(0.408mol)三乙胺及366mg二甲胺基吡啶在630ml甲苯中形成的溶液里，反应在冰水浴冷却下进行以使反应温度保持在0-5°，悬浮液继续反应2小时后结束，然后将其倾入500ml冰水中，分离出有机相，依次用0.1N盐酸，1N碳酸氢钠溶液和冰洗涤，硫酸镁干燥后蒸发至干，所得到的黄色油状物在硅胶柱上，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)色层分离，得到标题化合物，TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶2)Rf=0.25MS:M+=397(3％)[α]D+19.5°(C=1.3,CHCl3)。c)(6R)-1,6-二苄基-2,4-二羰基-3-哌啶甲酸甲酯
于室温下，在53.9g(0.135mol)(R)-N-苄基-N-[(1-乙氧羰基甲基-2-苯基)乙基]氨基甲酰-乙酸甲酯在520ml叔丁醇里形成的溶液中加入15.2g(0.135mol)叔丁醇钾，继续反应1小时后结束，浅黄色悬浮液在室温下与1当量(8.1g)冰醋酸混合，并浓缩至总体积约为100ml，浓缩液用300ml水进行稀释并以每次300ml的乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用水和食盐水洗涤，合并有机相，硫酸镁干燥后蒸发至干，得到黄色透明油液状的标题化合物，使用时不需进一步提纯；TLC：乙酸乙酯/甲醇(1∶1)；Rf=0.3d)(6R)-1,6-二苄基-2,4-哌啶酮
将106.1g(0.301mol)(6R)-1,6-二苄基-2,4-二羰基-3-哌啶甲酸甲酯在298ml甲苯及445ml 10％浓度(体积比)，乙酸中形成的溶液在80℃加热2.5小时后，反应混合物冷却至室温在冰水中冷却下加48g固体碳酸钠中和，分开两相，水相用300ml乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，用水及食盐水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发至干，得到的油状物用乙醚重结晶，得到标题化合物，熔点97-97.5°TLC：乙酸乙酯/己烷(2∶1),Rf=0.31[α]D:+166.9°(C=,CHCl3)MS:M+=293(2.4％)。e)(2R,4RS)-1,2-二苄基-4-哌啶胺(制备方法e1)e1a)(6R)-1,6-二苄基-4-(甲氧基亚氨基)-2-哌啶酮
将10g(0.034mol)(6R)-1,6-二苄基-2,4-哌啶二酮在68ml吡啶里的溶液与3.09g(0.037mol)甲氧基胺盐酸盐混合并将其在85℃加热1小时，将黄色透明溶液倾入到用冰冷却的1N盐酸溶液中(PH约为3)，用甲苯萃取，有机萃取液先用1N盐酸溶液洗涤，然后再用1N碳酸钠溶液及食盐水洗涤，硫酸镁干燥后蒸发至干，得到标题化合物，为蜡状晶体，熔点63-77℃TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1),Rf=0.52MS:M+:322(1.4％)根据1HNMR(CDCl3)谱图，顺式/反式混合物是以约7∶3的分子比存在的，肟醚的甲氧基信号约在3.92和3.88ppm。e1b)(2R,4RS)-1,2-二苄基-4-哌啶胺
在一个装有维格罗斯分馏柱及装有40℃水流过的冷凝管的蒸馏装置中，于氩气保护下将9.19g(0.0285mol)(6R)-1,6-二苄基-4-(甲氧基亚氨基)-2-哌啶酮在90ml四氢呋喃中的溶液加热回流，在20分钟内，向该溶液滴加6.1ml(0.0643mol)甲硼烷/二甲硫醚复合物，然后在4小时内再加入9ml(0.0949mol)甲硼烷/二甲硫醚复合物，在滴加甲硼烷/二甲硼烷复合物的过程中，释放出的二甲硫醚通过蒸馏装置排出。滴加结束后，反应混合物在冰水浴中冷却至0-4°，慢慢加入总量为20ml的甲醇以水解过量的甲硼烷，在剧烈放热的水解作用结束后，用水泵抽真空，将溶剂从装置中直接除去，向残留物中加入90ml 5N盐酸溶液并加热沸腾2小时，溶液冷却至室温，用200ml水稀释并用乙醚萃取以除去酸和中性部分，在冰水浴中冷却水相，用5N氢氧化钠溶液调节PH=9，碱性溶液再用乙醚/四氢呋喃(2∶1)萃取，有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，得到淡黄色油液状粗产物碱，可直接用于下一步骤，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶0.4),Rf=0.3。
用甲醇盐酸溶液溶解并加入乙醚的方法可使无定形的标题化合物的盐酸盐沉淀出来，熔点150-182°。制备方法e2)e2a)(6R)-1,6-二苄基-2,4-哌啶二酮缩4-乙二醇
将30g(0.102mol)(6R)-1,6-二苄基-2,4-哌啶二酮、50ml乙二醇和1.8g对甲苯磺酸～水合物溶在800ml甲苯中，形成的溶液用水分离器加热3小时，冷却该溶液至室温，用100ml 1N碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，得到油状的粗产物酮缩醇，将其在硅胶柱上用乙酸乙酯色层分离，乙醚重结晶，得到标题化合物，为白色晶体，熔点91-93°TLC：乙酸乙酯/己烷(3∶1),Rf=0.53MS:M+=337。e2b)(2R)-1,2-二苄基-4-哌啶酮缩乙二醇
在10分钟内将7.6ml(0.0156mol)甲硼烷/二甲硫醚复合物加入到10.2g(0.0302mol)(6R)-1,6-二苄基-2,4-哌啶二酮缩4-乙二醇溶于100ml四氢呋喃生成的溶液中，反应在氩气保护下进行，该混合物加热回流一小时。冷却溶液至室温，然后加入40ml 2N氢氧化钠溶液，再回流加热2小时，然后在旋转蒸发器中将四氢呋喃除去，反应混合物用乙醚萃取，有机萃取液用碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，蒸发至干，得到标题化合物，TLC：乙酸乙酯/己烷(2∶1),Rf=0.81；MS:M+=323。e2c)(2R)-1,2-二苄基-4-哌啶酮
将85.7g(0.261mol)(2R)-1,2-二苄基-4-哌啶酮缩乙二醇溶于170ml二烷和1000ml2.25M盐酸溶液中，将该溶液在70℃加热29小时，抽真空除去二烷，在冰水中冷却下用30％浓度的氢氧化钠，将水相调至PH=8，用乙醚萃取，乙醚萃取液用1N碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发至干，得到标题化合物，为红色油状物，由于其不稳定，在制备中不需进一步提纯。TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1):Rf=0.71；FD-MS:M+=279。e2d)(2R)-1,2-二苄基-4-(甲氧基亚氨基)哌啶
将3g(0.01071mol)(2R)-1,2-二苄基-4-哌啶酮、4.4g(0.0537mol)乙酸钠和942mg(0.0113mol)盐酸甲氧基胺溶解于30ml乙醇中，该悬浮液于60℃下加热30分钟，随后抽真空除去甲醇，残留物在水和乙酸乙酯间分配萃取，有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗产物，将其在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(3∶1)色层分离，得到标题化合物，为油状物。TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1),Rf1=O.84,Rf2=O.76(顺式/反式肟醚)；MS:M+:308(1％),M+-91:217(90％)H-NMR-谱图(CD3OD),δ(ppm)=3.85,(S,=N-OCH3),3.85(S)：近似1∶1。e2e)(2R,4RS)-1,2-二苄基-4-哌啶胺
将180ml经氢氧化钾干燥后的氨气于-70℃冷凝到一个由5.43g(17.6mmol)(2R)1,2-二苄基-4-(甲氧基亚氨基)哌啶在60ml四氢呋喃里生成的溶液中，于-70℃向该溶液加入3.7g氯化铵并分批加入1.6g(70.4mmol)金属钠。一小时后，向所得到的悬浮液中再加入3.7g氯化铵和0.6g金属钠，将其在-70℃下搅拌2小时，撤去冷却浴，氨气蒸发掉，残留物在1N氢氧化钠溶液和乙醚间萃取分配，分出有机相，水相反萃取，有机相用食盐水洗涤，合并的有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，得到黄色油状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)。Rf=0.33；MS:M+=280。f)(2R,4RS)-N-(1,2-二苄基-4-哌啶基)三氟乙酰胺三氟乙酸盐
在冰水浴中，在6.88g(24.5mmol)(2R,4RS)-1,2-二苄基-4-哌啶胺在20ml二氯甲烷里的溶液中加入5.1ml(36.8mmol)三氟乙酐，在室温下搅拌1小时后，反应混合物蒸发至干，得到浅黄色泡沫状标题化合物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(190∶9∶1),Rf=0.41(顺式)，0.57(反式)非对映体；MS:M+-91(苄基)=285(14％)g)(2R,4RS)-N-(2-苄基-4-哌啶基)三氟乙酰胺三氟乙酸盐
在氮气保护下，将3.0g10％钯/碳催化剂加入到由19.3g(39.4mmol)(2R,4RS)-N-(1,2-二苄基-4-哌啶基)三氟乙酰胺三氟乙酸盐在160ml二噁烷的溶液中，氢化反应是在常压和室温下进行的，经硅藻土分离后得到无催化剂的反应混合物，并用二噁烷洗涤残留物，滤液蒸发至干，并在高真空下干燥，得到标题化合物，可不需进一步提纯而继续使用；TLC；二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)Rf=0.24和0.3(两种难分离的非对映体)。h)(2R,4RS)-N-[2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶基]三氟乙酰胺
由1.39g(3.44mmol)(2R,4RS)-N-(2-苄基-4-哌啶基)三氟乙酰胺三氟乙酸盐和10ml甲/水(1∶1)组成的，混合物在冰-水冷却下，搅拌下加入710mg固体碳酸氢钠和712mg3,5-二甲基苯甲酰氯，然后加热反应混合物至室温，搅拌2小时，在甲苯和1N碳酸氢钠溶液间萃取分配，有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发至干，所得无色油状物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷1∶2色层分离，得到标题化合物，无需进一步提纯就可继续使用，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(190∶9∶1)Rf=0.5，(在这些条件下两种非对映体未进行分离)MS:M+=418(3％),M+-91(43％)i)(2R,4RS)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺
在室温和氮气保护下，向一个由4.73g(10.4mmol)(2R,4RS)-N-[2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶基]三氟乙酰胺在50ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)中的溶液中加入4.1ml5N氢氧化钠溶液，加热回流混合物3小时。反应完成后，反应混合物在冰-水中冷却，用1N盐酸调节PH=1，然后在旋转蒸发器中除去有机溶剂，剩余的酸性水相先用乙醚萃取以除去酸性和中性部分，然后在冰-水中冷却水相加入10N氢氧化钠将PH调至10，用乙醚萃取。有机相用食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发至干，得到的游离碱为棕色油状物，可不需进一步提纯继续使用；TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)Rf=0.29；MS:M+=322(0.03％),M+-91=231(62％)。
用类似上述的反应顺序以L-苯丙氨醇为原料的方法可得到(2S,4RS)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺。实施例2:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-萘甲酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
于0℃下将28mg(0.73mmol)硼氢化钠在10分钟内分三次加入到106mg(0.182mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-萘甲酰基)-N-(4-喹体基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺在1.5ml甲醇中的溶液里。反应混合物随后在0℃下搅拌3小时，再向混合物中加入0.06ml(0.81mmol)丙酮，搅拌10分钟后结束。在旋转蒸发器中除去甲醇，白色固体状残留物在乙酸乙酯和水间萃取分配，有机相用食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发至干，得到的白色泡沫状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1500∶50∶1)色层分离，得到标题分子式化合物
Figure C9310001800561
为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶％)∶1)Rf=0.34,FD-MS:M+=485。
此例的原料用下述方法制备：a)2-苄基-N-苄氧基羰基-2,3-二氢-4-(1H)-吡啶酮
104g(0.95mol)4-甲氧基吡啶在1l无水四氢呋喃中的溶液，在0℃和氮气保护下，向该溶液滴加165ml(1.16mol)氯乙酸苄酯，20分钟加完，然后将稠浆状悬浮液用200ml无水四氢呋喃稀释，将460ml(1.46mol)3M苯甲酰氯的无水乙醚溶液与35.5g(1.46mol)镁屑在160ml无水乙醚中所制得的格氏试剂滴加到反应混合物中，反应温度保持在-70℃,75分钟加完，再反应十分钟后，将温度升至室温，用500ml乙醚稀释，滴加900ml4N盐酸，分离两相，有机相用水和食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发至干，残留物在硅胶柱上用己烷/乙酸乙酯色层分离，得到标题化合物，为无色粘稠油状物，TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶3)Rf=0.7；IR:1725,1655,1602cm-1。b)(2R*,4R*)-2-苄基-4-羟基哌啶
将1.5l甲醇中的150g(0.467mol)2-苄基-N-苄氧羰基-2,3-二氢-4-(1H)-吡啶酮用7.5gPd/c(10％)为催化剂进行氢化还原反应，再加入50g阮内镍和200ml甲醇，继续氢化还原至反应结束，过滤后，在旋转蒸发器内蒸发，所得棕色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(60∶10∶1)色层分离，得到标题化合物，为半晶体，可不需再提纯而使用，用乙醚/己烷结晶可得到熔点111-112°的白色晶体，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(40∶10∶1)Rf=0.55,FD-MS:M+=191。c)(2R*,4R*)-2-苄基-叔丁基氧羰基-4-羟基-哌啶
将28g(146mmol)(2R*,4R*)-2-苄基-2-羟基哌啶和35.1g(161mmol)碳酸二丁酯在500ml氯仿中的溶液，于50℃下搅拌20小时，在旋转蒸发器内将其蒸发浓缩，黄色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)色层分离，得到标题化合物，为黄色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.43,FD-MS:M+=291。d)(2R*,4R*)-2-苄基-1-叔丁基氧羰基-4-甲磺酰氧基-羟基哌啶
在冰浴中向62.4g(214mmol)(2R*,4R*)-2-苄基-1-叔丁基氧羟基-4-羟基哌啶在75ml吡啶中的溶液滴加33.3ml(428mmol)甲磺酰氯，在0℃保持30分钟后，再在室温下搅拌的悬浮液3小时使反应完全。在旋转蒸发器内浓缩反应混合物，用乙酸乙酯溶解取出，水和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后在旋转蒸发器内蒸发，用乙醚结晶得到标题化合物，为白色晶体，熔点110-115℃；TLC：甲苯/乙酸乙酯(4∶1)Rf=0.42,FD-MS:M+=369。e)(2R*,4R*)-2-苄基-1-叔丁基氧羰基-4-哌啶叠氮化物
将98.9g(267mmol)(2R*,4R*)-2-苄基-1-叔丁基氧羰基-4-甲磺酰氧基-羟基哌啶、14.4g(294mmol)叠氮锂及500mlN,N-二甲基甲酰胺的混合物，于80℃在氩气保护下搅拌3小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释后，水和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后蒸发至干，棕色油状物在硅胶柱上以甲苯/乙酸乙酯(9∶1)为洗脱液进行色层分离，得到标题化合物与2-苄基-N-叔丁基氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶的混合物(按照1HNMR谱图重量比为4.2∶1)，无需进一步分离。TLC：甲苯/乙酸乙酯(9∶1)Rf=0.59；FD-MS:M+=316,IR:2100,1685cm-1。f)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁基氧羰基-4-哌啶胺
将4.16g(13.1mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁基氧羰基-4-哌啶叠氮化物和0.99g(3.62mmol)2-苄基-1-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢哌啶(根据1H-NMR谱图计算)在100ml甲醇中的混合物与氢气和1g10％Pd/c进行氢化还原反应，当氢气吸收完全后，过滤混合物并在旋转蒸发器内蒸发，棕色油状物用二氟甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)在硅胶柱上色层分离，得到标题化合物，为黄色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.4；FD-MS:M+=290。g)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-1-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
将5g(17.2mmol)(2R*,4R*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-哌啶胺及2.7g(17.2mmol)喹啉-4-甲醛在50ml甲苯中的混合物在室温下搅拌2小时后，加入2.8g(23.3mmol)无水硫酸镁，继续反应16小时，过滤混合物并浓缩滤液，棕色油状物用50ml甲醇溶解，分四次加入0.69g(18.3mmol)硼氢化钠，在室温下搅拌3小时后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水和食盐水洗涤，有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，得到的棕色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(850∶50∶1)色层分离，得到标题化合物，为黄色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.38,FD-MS:M+=431。h)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
在由6.2g(14.4mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺及2.6ml(18.7mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液里，于0℃和氩气保护下，加入2.2ml(15.8mmol)三氟乙酐，反应混合物在0℃搅拌3小时，用二氯甲烷稀释并用水洗涤，有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，得到的标题化合物的色谱纯产物为黄色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.62,DCI-MS:(M+H)+=528。i)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
在冷浴中将250ml 6N的氯化氢二噁烷溶液滴加到7.73g(14.7mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的溶液，30分钟加完，再在室温下搅拌混合物1小时，在旋转蒸发器内浓缩反应混合物，用1N碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，棕色油状物(7.14g)在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)色层分离，得到标题化合物，为黄色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.42；DCI-MS:(M+H)+=428；IR:169cm-1。j)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-萘甲酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
在50℃和氩气保护下，向97mg(0.56mmol)2-萘甲酸在1ml甲苯的溶液中滴加58ml亚硫酰氯在1ml甲苯里的溶液，10分钟加完，反应混合物在80°搅拌2小时，然后在旋转蒸发器内浓缩，加入1ml甲苯，再蒸发，重复操作两次，棕色油状物用二氯甲烷溶解，在氩气保护和0℃的温度下加到200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的溶液中，在0℃搅拌2小时，然后将水加入到反应混合物中，用二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗涤，硫酸镁干燥后蒸发至干，黄色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)色层分离，所得到的黄色油状物为标题化合物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.36；FD-MS:M+=581。实施例3:(2R*,=4S*)-2-苄基-1-(3-三氟甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800611
按实施例2类似的方法，将0.184g(0.307mol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-三氟甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.046g(1.23mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为黄色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.28,FD-MS:M+=503。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-三氟甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例2j类似的方法，将106mg(0.56mmol)3-三氟甲基苯甲酸先与58ml(0.795mmol)亚硫酰氯反应，然后再与200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺反应，得到上述产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.56；FD-MS:M+=599。实施例4:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-双(三氟甲基)-苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
用类似实施例2的方法，将2.71g(0.406mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺与0.061g(1.23mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.21:FD-MS:M+=571。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二-(三氟甲基)-苯甲酰)-N-(4-喹啉甲基)-N-三氟乙酰基-4-哌啶胺
将143mg(561mmol)双(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及144ul(1.03mmol)三乙胺加到一个200mg(467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺及113,mg(561mmol)3,5-二(三氟甲基)苯甲酸在3ml二氯甲烷里的溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释，有机相用10％浓度的柠檬酸、1N碳酸氢钠溶液各洗一次，再用食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发至干，黄色泡沫状物用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)在硅胶柱上色层分离，得到的黄色油状物即为标题化合物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.34,FD-MS:M+=667。实施例5:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800631
用类似于实施例2的方法，将250mg(0.423mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3.5-二甲氧苯甲酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与64mg(1.69mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.23,DCL-MS:(M+H)+=496。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲醚)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
按类似实施例4的方法，将200mg(0.467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与102mg(0.561mmol)3.5-二甲氧基苯甲酸、143mg(0.561mmol)双(2-羰基-3-二噁唑烷基膦酸氯和144μl(1.03mmol)三乙胺反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物。TLC：二氟甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.31,FD-MS:M+=591。实施例6:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(1-萘甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800641
用与实施例2类似的方法，将200mg(0.344mol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(1-萘甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与52mg(1.37mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.35；FD-MS:M+=485。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(!-ADFILHNHSGTQ)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
向96mg(0.561mmol)1-萘甲酸在2ml无水二氯甲烷的溶液中，在0℃下加入92μl(0.655mmol)1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯-1-胺，混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下1小时，然后在室温下，该黄色溶液中滴加入由200ng(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺及130μl(0.936mmol)三乙胺在3ml二氯甲烷的溶液，10分钟加完，在室温下搅拌3小时后，加入水，分出有机相，用水洗两次，有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，黄色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(800∶50∶1)色层分离，得到标题化合物，为黄色油状物，TLC:二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.49,FD-MS:M+=581。实施例7(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800651
用与实施例2类似的方法，将1.21g(2.01mmol)(2*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.305mg(8.06mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.37；FD-MS:M+=503。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例2j的方法，将1.11g(5.85mmol)3,5-二氯苯甲酸先与0.63ml(8.77mmol)亚硫酰氯反应，再与1g(2.34mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺反应，得到上述产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.65,FD-MS:M+=599。实施例8:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-喹啉基羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800661
用类似于实施例2的方法，将155mg(0.266mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-喹啉基羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与40mg(1.06mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.42:FD-MS:M+=486
此原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-喹啉基羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例2j类似的方法，将97mg(0.56mmol)喹啉-2-甲酸先与58μl(0.795mmol)亚硫酰氯反应，再与200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺反应，得到上述标题产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.45；FD-MS:M+=582。实施例9:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-氯苯基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800671
用类似于实施例2的方法，将256mg(0.441mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-氯苯基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与66mg(1.76mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.48,FD-MS:M+=484。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-氯苯基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例2j类似的方法，将96mg(1.56mmol)4-氯苯基乙酸先与58μl(0.795mmol)亚硫酰氯反应，再与200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺反应，得到上述标题产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.39；FD-MS:M+=580。实施例10:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(苄氧羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800681
用类似于实施例2的方法，将80mg(0.142mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(苄氧羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与22mg(0.57mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为无色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.43:FD-MS:M+=465。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(苄氧羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
在0℃下将67μl(0.468mmol)氯甲酸苄酯及72μl(0.515mmol)三乙胺加到200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺在4ml二氯甲烷的溶液中，在此温度下将混合物继续搅拌16小时，然后再加入34μl(0.234mmol)氯甲酸苄酯及36μk(0.257mmol)三乙胺并在室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释，有机相用食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发至干，所得油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(100∶50∶1)色层分离，得到标题化合物，为一油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶70∶1)Rf=0.61FD-MS:M+=561。实施例11:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-苯乙基-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800701
用类似于实施例2的方法，将215mg(0.494mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-苯乙基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与77mg(1.97mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为一油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.34；FD-MS:M+=435。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-苯乙基)-N-(4-喹啉基甲基)-三氟乙酰-4-哌啶胺
向100mg(0.233mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺、58mg(0.702mmol乙酸钠、44mg(0.702mmol)氰基硼氢化钠及67μl(1.17mml)乙酸在2ml乙醇里的溶液中，于室温下滴加209μl(0.936mmol)苯乙醛，10分钟加完，反应混合物在室温下搅拌16小时，在旋转蒸发器内蒸发，残留物用乙酸乙酯溶解，有机相用水和食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发至干，黄色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)色层分离，得到标题化合物，为油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.33；FD-MS:M+=531。实施例12:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-萘基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800711
用与实施例2类似的方法，将160mg(0.269mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-萘基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与42mg(1.13mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为无色油状物TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.27；FD-MS:M+=499。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-萘基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例6的方法，将105mg(0.561mmol)2-萘乙酸先与92μl(0.655mmol)1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯-1-胺反应，然后再与200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺及130μl(0.936mmol)三乙胺反应，得到上述标题产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf0.56:FD-MS:M+=595。实施例13:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-喹啉基甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800721
用与实施例2类似的方法，将128mg(0.225mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-喹啉基甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与34mg(0.872mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为黄色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.45:FD-MS:M+=490。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-喹啉基甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例11的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与88mg(1.4mmol)氰基硼氢化钠、115mg(1.4mmol)乙酸钠、134μl(2.34mmol)乙酸及294mg(1.87mmol)喹啉-4-甲醛反应，可得到上述标题产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.33,FD-MS:M+=568。实施例14:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,4-二氯苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800731
用类似于实施例2的方法，将128mg(0.218mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,4-二氯苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氯乙酰-4-哌啶胺与34mg(0.920mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物为黄色油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.25:FD-MS:M+=472。
此例的原料用下述方法制备：a)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-喹啉基甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例11的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与88mg(1.4mmol)氰基硼氢化钠、115mg(1.4mmol)乙酸钠、134μl(2.34mmol)乙酸及294mg(1.87mmol)喹啉-4-甲醛反应，得到上述标题产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.33；FD-MS:M+=568。实施例15:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,2-二苯基乙基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800741
用类似于实施例2的方法将170mg(0.280mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,2-二苯基乙基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与42mg(1.12mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.28；FD-MS:M+=511。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,2-二苯基乙基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与88mg(1.4mmol)氰基硼氢化钠、115mg(1.4mmol)乙酸钠、134μl(2.34mmol)乙酸及335μl(1.87mmol)二苯基乙醛反应，可得到标题产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/氨水(2000∶50∶1)Rf=0.50；FD-MS:M+=607。实施例16:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(苯基氨基甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800751
用类似于实施例2的方法，将210mg(0.384mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(苯基氨基甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与58mg(1.54mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.33；FD-MS:M+=450。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(苯基氨基甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺加入到72mg(0.608mmol)异氰酸苯酯在5ml甲苯的溶液中，反应混合物在100°搅拌2小时，冷却后过滤白色悬浮液，得到标题化合物，为白色晶体，熔点245°9分解)，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(7000∶50∶1)Rf=0.76,FD-MS:M+-546。实施例17:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(二苯基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800761
用类似于实施例2的方法，将235mg(0.378mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(二苯基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与58mg(1.51mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.49:FD-MS:M+=525。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(二苯基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例2j的方法，将248mg(1.17mmol)二苯基乙酸先与128μl(1.76mmol)亚硫酰氯反应，然后再与200mg(0.168mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺反应，得到标题产物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.45,FD-MS:M+=621。实施例18:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-比啶基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800771
用类似于实施例2的方法，将180mg(0.329mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-吡啶基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与50mg(1.32mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.28:FD-MS:M+=450。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-吡啶基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例4的方法，将200mg(0.467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与98mg(0.561mmol)2-吡啶基乙酸盐酸盐、143mg(0.562mmol)双-(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯及209μl(1.50mmol)三乙胺反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.60,FD-MS:M+=546。实施例19:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-比啶基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800781
用类似于实施例2的方法，将200mg(0.366mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-比啶基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与55mg(1.46mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.31；FD-MS:M+=450。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-吡啶基乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例4的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与98mg(0.561mmol)4-吡啶基乙酸盐酸盐、143mg(0.562mmol)二(2-氧-3-唑烷基)次膦酰氯及209μl(1.50mmol)三乙胺反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf-0.56,FD-MS:M+=546。实施例20:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,3-二苯基丙酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
用类似于实施例2的方法，将340mg(0.535mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,3-二苯基丙酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与81mg(2.14mmol)硼氢化钠反应，可得到标题化合物的非对映体混合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.37；FD-MS:M+=539。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,3-二苯基丙酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例4的方法，将300mg(0.702mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与190mg(0.842mmol)(R,S)-2,3-二苯基丙酸、214mg(0.842mmol)二(2-氧-3-唑烷基)次膦酰氯及216μl(1.54mmol)三乙胺反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.74,FD-MS:M+=635。实施例21:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((3S)-(2,3,4,9-四氢)-1H-吡啶并[3,4-b]-3-吲哚基)羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800801
采用类似于实施例2的方法，将197mg(0.315mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((3S)-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]-3-吲哚基)羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺非对映体的混合物与48mg(1.26mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物的非对映体混合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.50；FD-MS:M+=529。
此例中的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-((3S)-(2,3,4,9-四氢-1H-比啶并[3.4-b]-吲哚3-基)羰基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
将1.97mg(19.9mmol)的哌啶加入到由3ml N,N-二甲基甲酰胺和338mg(0.399mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((3S)-(2-(9-芴基甲氧羰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)羰基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺组成的溶液中，混合物在室温下搅拌2小时，然后在一旋转蒸发器中浓缩，残留物用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)在硅胶柱上色谱分离成非对映体，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)非对映异构体A:Rf=0.21,FD-MS:M+=625非对映异构体B:Rf=0.13,FD-MS:M+=625实施例22:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-甲氧基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
采用类似于实施例2的方法，将230mg(0.409mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-甲氧基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与81mg(2.14mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.26；FD-MS:M+=465。
此例中的原料用下述方法制备：
(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-甲氧基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
采用类似于实施例4的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与85mg(0.561mmol)3-甲氧基苯甲酸、143mg(0.561mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及144μl(1.03mmol)三乙胺反应，得到标题化合物，为一黄色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.45,FL-MS:M+=561。实施例23:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-N,N-二甲基氨基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
采用类似于实施例2的方法，将225mg(0.391mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-N,N-二甲胺基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与59mg(1.56mmol)硼氢化钠反应。
Figure C9310001800831
得到白色泡沫状本标题化合物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.36；FD-MS:M+=478。
本例的原料制备方法如下：
(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-N,N-二甲氨基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
按照类似于实施例4的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与93mg(0.561mmol)3-N,N-二甲氨基苯甲酸、143mg(0.561mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯和144μl(1.03mmol)三乙胺反应。得本标题化合物，为黄色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.65,FD-MS:M+=574。实施例24:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(顺，顺-3,5-二甲基环己基甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800832
采用类似于实施例2的方法，将195mg(0.345mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(顺，顺-3,5-二甲基环己基甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与52mg(1.38mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.24；FD-MS:M+=469。
此例中的原料用下述方法制备：
(2R*,4S*)-2-苄基-1-(顺，顺-3,5-二甲基环己基甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
采用类似于实施例4的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与87mg(0.561mmol)(顺，顺-3,5-二甲基环己基甲酸(该化合物是按H.VanBekkum等人的方法制备，Koninkl.Ned.Akad.Wetenschap,Proc.Ser.B.64 161(1961))、143mg(0.561mmal)二-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及144μl(1.03mmol)三乙胺反应，得到标题化合物，为黄色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.32,FD-MS:M+=565。实施例25:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
采用实施例2类似的方法，将280mg(28mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与65mg(1.71mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.35；FD-MS:M+=557。
此例中的原料用下述方法制备：
(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
将129μl(0.702mmol)3,5-二(三氟甲基)溴苄、194mg(1.0mmol)碳酸钾和300mg(0.702mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与3ml N,N-二甲基甲酰胺混合，该混合物在60℃下搅拌17小时。然后过滤悬浮液，用丙酮充分洗涤，并在旋转蒸发器中浓缩滤液。残留物用二氯甲烷溶解，依次用10％柠檬酸水溶液，1N碳酸氢钠溶液，水以及食盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。黄色油状物用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(3000∶50∶1)在硅胶色谱柱上分离，得到标题化合物，为黄色泡沫状物，TLC：二氧甲烷/甲醇/浓氨水(3000∶50∶1)Rf=0.36,FD-MS:M+=653。实施例26:(2R*,4S*)-2-苄基-1-[2-(5-氯-1H-1,2,4-(1-三唑基))苯氧乙基]-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800861
采用类似于实施例2的方法，将100mg(0.54mmol)(2R*,4S*)-2-苯基-1-[2-(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧乙基］N(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与23mg(0.62mmol)硼氢化钠反应。得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氧甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.23；FD-MS:M+=553
此例中原料的用下述方法制备：
(2R*,4S*)-2-苄基-1-[2-(5-氯-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧乙基]-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
采用与实施例24类似的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与141mg(0.468mmol)2-(5-氯(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧乙基)乙基溴和129mg(0.936mmol)碳酸钾反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.23.FD-MS:M+=649。实施例27:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺的非对映体A
采用类似于实施例2的方法，将112mg(0.195mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的非对映异构体A与30mg(0.801mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.21；FD-MS:M+=478。
此例中的原料化合物用下述方法制备：
a)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-N-叔丁氧羰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
采用类似于实施例4的方法，将300mg(0.702mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与223mg(0.842mmol)(S)-N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸、214mg(0.842mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯和215μl(1.54mmol)三乙胺反应，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物，黄色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.37,FD-MS:M+=674。b)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的非对映体
将3.1ml(4.09mmol)三氟乙酸加入到920mg(1.36mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-N-叔丁氧羰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺中，该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在一旋转蒸发器中浓缩。残留物用水溶解，在0℃下用1N碳酸氢钠溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后，浓缩至干。残留物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2500∶50∶1)非对映体分开。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)非对映异构体A:Rf=0.24,FD-MS:M+=574非对映异构体B:Rf=0.22,FD-MS:M+=574非对映异构体A和B的混合组分未进一步分出。实施例28:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺的非对映体B
按照实施例2类似的方法，将115mg(0.200mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的非对映异构体B与30mg(0.801mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.20；FD-MS:M+=478。
该例的原料制法参见实施例27a。实施例29:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺的非对映体A
Figure C9310001800891
采用类似实施例2的方法，将174mg(0.303mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的非对映异构体A与46mg(1.211mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.28；FD-MS:M+=478。
该例的原料用下述方法制备：
(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的非对映体
采用类似于实施例27b的方法，将1.10g(1.63mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-N-叔丁氧羰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺用3.8ml(48.8mmol)三氟乙酸处理，得到标题化合物的非对映体。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)非对映异构体A:Rf=0.52,FD-MS:M+=574,非对映异构体B:Rf=0.50,FD-MS:M+=574。非对映异构体A和B的混合组分未进一步分离。实施例30:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺的非对映体B
Figure C9310001800901
采用类似于实施例2的方法，将92mg(0.160mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的非对映体B与25mg(0.640mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.49；FD-MS:M+=478。
该例的原料制法参见实施例27a。实施例31:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-N-乙酰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800911
采用与实施例2类似的方法，将160mg(0.259mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-N-乙酰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺非对映体的混合物与39mg(1.04mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.22；FD-MS:M+=520。该例中的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-N-乙酰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
在0℃下将35μl(0.376mmol)乙酐加到180mg(0.313mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺非对映体混合物与2ml吡啶组成的溶液中，0℃下搅拌该混合物2.5小时。在旋转蒸发器中浓缩后，将油状残留物在二氟甲烷中溶解，用5％柠檬酸水溶液和1N碳酸氢钠溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥后浓缩至干，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.39,FD-MS:M+=616。实施例32:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-N-乙酰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
采用类似于实施例2的方法，将185mg(0.41mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-N-乙酰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的非对映体的混合物与62mg(1.64mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为非对映体的混合物(白色泡沫状物)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.42:FD-MS:M+=520。
此例中的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-N-乙酰基-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
采用与实施例31类似的方法，将200mg(0.348mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺非对映异构体的混合物与39μl(0.417mmol)乙酐反应，得到标题化合物，为非对映体混合物(白色泡沫状物)，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.28,FD-MS:M+=616。实施例33:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-N-(4-甲酰氨基-丁酰)苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800931
采用与实施例2类似的方法，将152mg(0.221mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-N-(4-甲酰氨基-丁酰)苯丙氨酰)N-(4喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的混合物与34mg(0.88mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为非对映体混合物，白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.50)；FD-MS:M+=591。
此例的原料可用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-N-(4-甲酰氨基-丁酰)苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
将179μl(1.046mmol)二异丙基乙胺和108mg(0.348mmol)戊二酸单-(2,4,5三氯苯基)酯酰胺在0℃下加到由200mg(0.348mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((S)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺非对映体的混合物与2ml二氯甲烷组成的溶液中，白色悬浮液在0℃下搅拌2小时。再在室温下搅拌16小时。溶液成为无色溶液，在旋转蒸发器内浓缩，随后将油状残留物溶解在二氯甲烷中，用5％柠檬酸水溶液和1N的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，得到标题化合物，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.13,FD-MS:M+=687。实施例34:(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-N-(4-甲酰氨基-丁酰)苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800941
用与实施例2类似的方法，将210mg(0.305mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-N-(4-甲酰氨基-丁酰)苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺的混合物与46mg(1.22mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为非对映体混合物，呈白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.56；FD-MS:M+=591。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(S)-N-(4-甲酰氨基-丁酰)苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例33类似的方法，将222mg(0.386mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-((R)-苯丙氨酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺非对映体的混合物与198μl(1.16mmol)二异丙基乙胺和120mg(0.386mmol)戊二酸单-(2,4,5三氯苯基)酯酰胺反应，得到标题化合物，为非对映体混合物，呈白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.38,FD-MS:M+=687。实施例35:(2R*,4S*)-2-苄基-1-苯甲酰-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001800961
用与实施例2类似的方法，将234mg(0.440mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-苯甲酰-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与67mg(1.76mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.33；FD-MS:M+=435。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-苯甲酰-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
将72μl(0.515mmol)三乙胺和54μl(0.468mmol)苯甲酰氯加入到由200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与4ml二氯甲烷组成的溶液中，反应混合物在0℃下搅拌3小时，加入水，用二氯甲烷进行萃取，有机相经硫酸镁干燥后蒸发至干，黄色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)进行色层分离，得到标题化合物，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.72,FD-MS:M+=531。实施例36:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
用与实施例2类似的方法，将254mg(0.449mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与68mg(1.80mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.29:FD-MS:M+=470。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例35类似的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与72μl(0.515mmol)三乙胺和60μl(0.468mmol)3-氯苯甲酰氯反应，得到的产物即为标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.71,FD-MS:M+=566。实施例37:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-(3-甲酰氨基丙酰)-4-哌啶胺
Figure C9310001800981
将92mg(0.99mmol)N,N′-二环己基碳二亚胺加入到由181mg(0.299mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-(3-羧基丙酰)-4-哌啶胺与2ml四氢呋喃组成的溶液中，在室温下搅拌半小时后加入2.1ml(15mmol)7M氨-乙醇溶液，室温下搅拌36小时，经旋转蒸发器蒸发后的残留物用二氯甲烷/乙醚(1∶1)制成悬浮液，将此白色悬浮液过滤，滤液在旋转蒸发器内浓缩，黄色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)色层分离，得到标题化合物，为白色固体。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.23；FD-MS:M+=602,504。
由色层分离的产物可以得到(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-(3-N-环己基脲基丙酰)-4-哌啶胺
TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.40,FD-MS:M+=684,686。实施例38:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
用与实施例2g类似的方法，将3.35g(7.78mmol)(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-4-哌啶胺与1.34g(8.56mmol)喹啉-4-甲醛和1.3g硫酸镁溶于30ml甲苯形成的溶液反应，然后在25ml甲醇的悬浮液中用324mg(8.56mmol)硼氢化钠还原，得到标题化合物(3.5g,79％)，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.21；FD-MS:M+=571,[α]D=+0.7(C=1.MeOH)IR:1635cm-1。
此例的原料用下述方法制备：a)(2R,4R)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶
将24g(111mmol)(-)茨烷酸酰氯在0℃下加到由26.9mg(92.3mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶于200ml吡啶组成的溶液中，成为非均相的混合物，在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌16小时，在旋转蒸发器中浓缩后，用二氯甲烷溶解反应混合物，用10％的柠檬酸溶液洗二次，再分别用水和食盐水洗-次，经硫酸镁干燥，然后在旋转蒸发器中蒸发，得到47.8g茨酸酯的非对映体混合物，为桔黄色油状物。非对映体A:Rf=0.52；非对映体B:Rf=0.47。
后者在硅胶柱上用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)色层分离，非对映体酯则从己烷中结晶出来，得到的非对映体A为白色晶体(14.2g,33％)，熔点：114-115℃；非对映体B为白色晶体(15.3g,35％)，熔点：138-139℃。
将130ml 0.5N的氢氧化钠溶液加入到由非对映体B和300ml甲醇生成的溶液中，反应混合物在室温下搅拌18小时，在旋转蒸发器中浓缩后，用二氯甲烷溶解反应混合物，分别用水和食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后，在旋转蒸发器内浓缩蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物(9.3g,98％)。TLC：甲苯/乙酸乙酯(7∶3)Rf=0.34,FD-MS:M+=291,[α]D=+32°(C=1，甲醇)b)(2R,4R)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-(邻-甲磺酰)-羟基哌啶
用类似于实施例2d的方法，将9.3g(32mmol)(2R,4R)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶与由5ml(63.8mmol)甲磺酰氯溶于10ml吡啶组成的溶液反应，得到标题化合物(11g,93％)，为白色针状结晶，熔点：137℃,TLC：甲苯/乙酸乙酯(4∶1)Rf=0.42,[α]D＝+21°(C=1，甲醇)。c)(2R,4S)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-哌啶叠氮化物
用与实施例2e类似的方法，将10.9g(29.6mmol)(2R,4S)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-(邻-甲磺酰)-羟基哌啶与溶于60mlN,N-二甲基甲酰胺的16g(32.6mmol)叠氮化锂反应，得到标题化合物，其中混有2-苄基-N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢哌啶(9.2g，按照NMR，其重量比为4.7∶1)，未进一步的分离。TLC：甲苯/乙酸乙酯(9∶1)Rf=0.59。d)(2R,4S)-2-苄基-4-哌啶叠氮化物
将从实施例38c所得的混合物((2R,4S)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-哌啶叠氮化物的理论含量：7.58g(80％))与36ml三氟乙酸混合，在室温下搅拌90分钟，然后在旋转蒸发器中浓缩，残留物用二氯甲烷溶解后，用2N氢氧化钠溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥后，在旋转蒸发器内蒸发至干，残留物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)色层分离，得到标题化合物(4.7g,92％)，为黄色油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.63,IR:2100cm-1,[α]D=-28.8°(C=1，甲醇)e)(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-4-哌啶叠氮化物
用与实施例4a类似的方法，将2.2g(10.2mmol)(2R,4S)-2-苄基-4-哌啶叠氮化物与2.5g(12.2mmol)3,5-二-(三氟甲基)苯甲酸、3.1g(12.2mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯和3.1ml(22.4mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(4.16g,90％)，为黄色油状物。TLC：甲苯/乙酸乙酯(9∶1)Rf=0.45,FD-MS:M+=456,[α]D=+5.1°(C=1，甲醇)f)(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-4-哌啶胺
用与实施例2f类似的方法，将4.1g(9.0mmol)(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二-(三氟甲基)苯甲酰)-4-哌啶叠氮化物用10％Pd/C氢化，得到标题化合物(3.38g,87％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.47,FD-MS:M+=430,[α]D=-3.0°(C=1，甲醇)实施例39:(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801021
用与实施例2g类似的方法，将1.95g(5.37mmol)(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与0.93g(5.90mmol)喹啉-4-甲醛和0.9g硫酸镁溶于1.8ml甲苯组成的溶液反应，然后用223mg(5.90mmol)硼氢化钠在18ml甲醇中还原，得到标题化合物(2.2g,82％)，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.35,FD-MS:M+=503,505,[α]D=-19.3(C=1，甲醇)，IR:1635,1595,1565cm-1。
此例的原料用下述方法制备：a)(2R,4R)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶叠氮化物
将2.8g(13.3mmol)3,5-二氯苯甲酰氯的溶液在0℃滴加到-由2.4g(11.1mmol)(2R,4S)-2-苄基-4-哌啶叠氮化物和2.2ml(15.5mmol)三乙胺溶在35ml二氯甲烷的溶液中，0℃下搅拌18小时后在旋转蒸发器中浓缩，黄色油状物在水和二氯甲烷间分配，有机相用食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发至干，油状产物在硅胶柱上用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)色层分离，得到标题化合物，(4.04g,94％)，为半结晶性物质。TLC：甲苯/乙酸乙酯(9∶1)Rf=0.51；FD-MS:M+=388,390；[α]D=+33.4°(C=1，甲醇)。b)(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺
用与实施例2f类似的方法，将4.02g(10.3mmol)(2R,4S)-2-苄基-1-3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶叠氮化物用10％Pd/C氢化，得到标题化合物(1.97g,52％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.40,FD-MS:M+=362,364；IR=3660,3360,1630cm-1；[α]D=+22.7°(C=1，甲醇)。实施例40:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,4-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
将195mg(0.325mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,4-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺和26mg(0.649mmol)氢氧化钠溶于2ml甲醇的溶液与2ml四氢呋喃一起在0℃下搅拌18小时，然后将反应混合物浓缩，用二氟甲烷溶解，用水和食盐水洗涤，有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干，黄色油状物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(800∶50∶1)色层分离，得到标题化合物，(157mg,96％)，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.45,FD-MS:M+=503,505。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,4-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例35a类似的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与91μl(0.655mmol)三乙胺和78μl(0.561mmol)2,4-二氯苯甲酰氯反应，得到标题化合物(240mg.86％)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.57,FD-MS:M+=599,601。实施例41:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-苯乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801051
用与实施例40类似的方法，将192mg(0.352mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-苯乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与141μl(0.704mmol)5N氢氧化钠溶液在1ml四氢呋喃及1ml甲醇中反应，得到标题化合物，(73mg,46％)，为白色泡沫状物，TLC：二氟甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.43,FD-MS:M+=449。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(苯乙酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例35a类似的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与72μl(1.515mmol)三乙胺和62μl(0.468mmol)苯乙酰氯反应，得到标题化合物(208mg,81％)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.54,FD-MS:M+=545。实施例42:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,6-二氯苯甲酰)-N-(1-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801061
用与实施例40类似的方法，将138mg(0.230mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,6-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与18.4mg(0.460mmol)氢氧化钠在1.5ml四氢呋喃和1.5ml甲醇中反应，得到标题化合物，(56mg,48％)，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.50,FD-MS:M+=503,505。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2,6-二氯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例35a类似的方法，将200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与91μl(0.655mmol)三乙胺和80μl(0.561mmol)2,6-二氯苯甲酰氯反应，得到标题化合物(158mg,56％)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.62,FD-MS:M+=599,601。实施例43:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二溴苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801071
用与实施例2类似的方法，将0.166g(0.241mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二溴苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.037g(0.96mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物(0.094g,66％)，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.23,FD-MS:M+=591,593,595。
此例的原料用下述方法制备：(2R*.4S*)-2-苄基-1-(3,5-二溴苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例2类似的方法，将197mg(0.70mmol)3,5-二溴苯甲酸(按J.OrganometallicChem.215,281(1981)的方法制备)先与2ml(27mmol)亚硫酰氯反应，随后再与200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺和130μl(0.936mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(168mg,52％)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.60,FD-MS:M+=687,689.691。实施例44:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(9-芴甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801081
用与实施例2类似的方法，将0.238g(0.384mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(9-芴甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.066g(1.54mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物(0.155g,79％)，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.36,FD-MS:M+=523。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(9-芴甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例4a类似的方法，将200mg(0.467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与78mg(0.562mmol)9-芴甲酸、143mg(0.561mmol)二(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯和144μl(1.03mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(211mg,82％)。为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.58,FD-MS:M+=619。实施例45:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-甲苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801091
用与实施例2类似的方法，将0.251g(0.460mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-甲苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.070g(1.84mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物(0.172g,83％)，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.27,FD-MS:M+=449。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-甲苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例2a类似的方法，先将96mg(0.70mmol)间甲苯甲酸与2ml(27mmol)亚硫酰氯反应，然后再与200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺和118μl(0.842mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(251mg,98％)。为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.51,FD-MS:M+=545。实施例46:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-溴苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801101
用与实施例2类似的方法，将0.271g(0.444mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-溴苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.067g(1.78mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物(0.212g,93％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.29,FD-MS:M+=513,515。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-溴苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例2a的方法，先将141mg(0.70mmol)间溴苯甲酸与2ml(27mmol)亚硫酰氯反应，然后再与200mg(0.468mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺和18μl(0.842mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(271mg,95％)TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.71,FD-MS:M+=609,611。实施例47:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二羟基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
用与实施例2类似的方法，将0.097mg(0.172mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二羟基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.026g(0.688mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物(0.023g,29％)，为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.57,FD-MS:M+=467。
此例的原料用下述方法制备：
用类似于实施例4a的方法，将200mg(0.467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与87mg(0.56mmol)3,5-二羟基苯甲酸、143mg(0.561mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯和144μl(1.03mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(99mg,38％)。为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.41,FD-MS:M+=563。实施例48:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-氰基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801121
用与实施例2类似的方法，将0.248g(0.446mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-氰基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.068g(1.78mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物(0.157g,62％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.51,FD-MS:M+=460。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3-氰基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例4a的方法，将200mg(0.467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与69mg(0.514mmol)3-氰基苯甲酸、143mg(0.561mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及144μl(1.03mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(250mg,96％)。为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.53,FD-MS:M+=556。实施例49:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-氰基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801131
用类似于实施例2的方法，将0.165g(0.291mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-氰基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.044g(1.16mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物(0.109g,80％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.33,FD-MS:M+=469,471。IR:3680,1640,1605,1580cm-1
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(2-氰基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似实施例4a的方法，将200mg(0.467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与88mg(0.560mmol)2-氰基苯甲酸、143mg(0.561mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及144μl(1.03mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(170mg,68％)。为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.42,FD-MS:M+=565,567。实施例50:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-氰基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801141
用类似于实施例2的方法，将0.202g(0.291mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-氰基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.054g(1.43mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物(0.136g,81％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.17,FD-MS:M+=469,471；IR:3675,1625,1595,1570cm-1
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-氰苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用类似于实施例4的方法，将200mg(0.467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与88mg(0.560mmol)4-氰基苯甲酸、143mg(0.561mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及144μl(1.03mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(210mg,80％)。为白色泡沫状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.44,FD-MS:M+=565,567。实施例51:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(9-芴基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
用类似于实施例40的方法，将130mg(0.219mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(9-芴基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与500μl(0.500mmol)1N氢氧化钠溶液在1ml四氢呋喃和1ml甲醇中反应，得到标题化合物(49mg,45％)，为白色泡沫状物，TLC：甲苯/乙酸乙酯(1∶1)Rf=0.26,FD-MS:M+=495。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(9-芴基)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例25a类似的方法，将200mg(0.467mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与138mg(0.561mmol)9-溴芴和155mg(1.12mmol)碳酸钾在2.5ml丙酮中反应，得到标题化合物(131mg,47％)。为油状物。实施例52:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-实施例52:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-甲基-4-哌啶胺
Figure C9310001801161
将13.4mg(0.446mmol)80％浓度氢化钠的矿油悬浮液(在丁烷中悬浮并滗去)于0℃下-次加入到由150mg(0.297mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺在2ml 1,2-二甲氧基乙烷生成的溶液中，在0℃下放置10分钟后，在室温下搅拌30分钟，再冷却至0℃，加入22μl(0.357mmol)碘甲烷，该混合物随后在室温下搅拌96小时，在旋转蒸发器内除去溶剂，残留物在硅胶柱上用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)色层分离，得到标题化合物(20mg,13％)。为白色泡沫状物，TLC：甲苯/乙酸乙酯(1∶1)Rf=0.45,FD-MS:M+=517,519。实施例53:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-环己基氨基甲酰-4-哌啶胺
Figure C9310001801162
用与实施例16a类似的方法，将200mg(0.396mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺与66μl(0.515mol)异氰酸环己酯反应，得到标题化合物(165mg,65％)，为白色晶体，熔点为229℃(分解)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.44,FD-MS:M+=628,630。实施例54:(2R*,4S*-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-苯基氨基甲酰-4-哌啶胺
用与实施例16a类似的方法，将200mg(0.396mmol)(2R*,4R*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺与45μl(0.377mmol)异氰酸苯酯反应，得到标题化合物，为固体剩余物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.42,FD-MS:M+=622,624。实施例55:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801181
用与实施例2类似的方法，将0.130g(0.231mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.035g(0.923mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，(0.101g,94％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.34,FD-MS:M+=466,468。
此例的原料用下述方法制备：a)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-N-(2-苯基乙基)-4-哌啶胺
用与实施例11a类似的方法，将1g(3.44mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-4-哌啶胺与1ml(4.48mmol)苯乙醛、0.433g(6.89mmol)氰基硼氢化钠、0.791mg(9.64mmol)乙酸钠及434μl乙酸反应，得到标题化合物(805mg,60％)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.35,FD-MS:M+=394。b)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-N-(2-苯基乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例2h类似的方法，将618mg(1.57mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-N-(2-苯乙基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺与240μl(1.72mmol)三氟乙酸酐及284μl(2.04mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(572mg,75％)，为白色泡沫状物，TLC：甲苯/乙酸乙酯(9∶1)Rf=0.47,FD-MS:M+=491。c)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(2-苯乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例38d类似的方法，将615mg(1.25mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-叔丁氧羰基-N-(2-苯基乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与1.9ml(25mmol)三氟乙酸反应，得到标题化合物(308mg,63％)，为油液，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.63,FD-MS:M+=390。d)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例2a类似的方法，将189mg(0.992mmol)3,5-二氯苯甲酸先与亚硫酰氯反应，然后再与155mg(0.397mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(2-苯乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺及166μl(1.19mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(135mg,60％)，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.70,FD-MS:M+=562,564实施例56:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801201
用与实施例2类似的方法，将0.190g(0.301mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-双-(三氟甲基)苯甲酰)-N-(2-苯基乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.046g(1.21mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，(0.123g,76％)，为油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.22,FD-MS:M+=534,IR：1630cm-1。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例4a类似的方法，将150mg(0.384mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(2-苯乙基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与93mg(0.461mmol)3,5-二(三氟甲基)苯甲酸、117mg(0.461mmol)二(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及118μl(0.845mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(191mg,79％)，为油状物，TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.79,FD-MS:M+=630。实施例57:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-萘甲酰)-4-哌啶胺
Figure C9310001801211
用与实施例2a类似的方法，将142mg(0.825mmol)2-萘甲酸先与2ml(27mmol)亚硫酰氯反应，随后再与200mg(0.550mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺及138μl(0.991mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(272mg,96％)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.73,FD-MS:M+=516,518,520。IR:3420,1625cm-1。
此例的原料用下述方法制备：a)(2R*,4S*)-2-苄基-4-哌啶叠氮化物
用与实施例38d类似的方法，将15g(38.3mmml)由实施例2e所得的混合物与70ml三氟乙酸反应，得到标题化合物(7.15g,87％)，为油状物，TLC：二氟甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.57,FD)-MS:M+=216。b)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶叠氮化物
用与实施例2类似的方法，将6.62g(34.7mmml)3,5-二氯苯甲酸先与3.78ml(52.0mmol)亚硫酰氯反应，随后再与3.0g(13.9mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-4-哌啶叠氮化物及5.8ml(41.6mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(5.18g,96％)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.77,FD-MS:M+=389,391。c)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺
用与实施例2f类似的方法，将11.0g(29.3mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺叠氮化物用10％Pd/C加氢，得到标题化合物(8.76g,85％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.40,FD-MS:M+=362,364。实施例58:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰-N-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺
Figure C9310001801221
用与实施例2a类似的方法，将124mg(0.825mmol)3,5-二甲基苯甲酸先与2ml(27mmol)亚硫酰氯反应，然后再与200mg(0.550mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺及138μl(0.991mmol)三乙胺反应，得到该产品(200mg,73％)。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.61,FD-MS:M+-494.496:IR:3420,1625cm-1。实施例59:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801231
用与实施例4a类似的方法，将200mg(0.550mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与105mg(0.660mmol)喹啉-4-甲酸、168mg(0.661mmol)双(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及169μl(1.21mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(278mg,97％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.45,FD-MS:M+=517,519；IR:3395,1755,160cm-1。实施例60:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(3-吲哚甲酰)-4-哌啶胺
Figure C9310001801232
用与实施例4a类似的方法，将200mg(0.550mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与106mg(0.661mmol)吲哚-3-甲酸、168mg(0.661mmol)(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及169μl(1.21mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(92mg,33％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(350∶50∶1)Rf=0.61,FD-MS:M+=505,507；IR:3450,3260,1770,1620cm-1。实施例61:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-吲哚甲酰)-4-哌啶胺
用与实施例4a类似的方法，将200mg(0.550mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与106mg(0.661mmol)吲哚-2-甲酸、168mg(0.661mmol)双(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及169μl(1.21mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(89mg,32％)，熔点254℃，白色晶体。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.56,FD-MS:M+=505,507；IR:3430,3290,1625cm-1。实施例62:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(5-甲氧基-2-吲哚甲酰)-4-哌啶胺
Figure C9310001801251
用与实施例4a类似的方法，将200mg(0.550mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与126mg(0.661mmol)5-甲氧基吲哚-2-甲酸168mg(0.661mmol)双-(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯及169μl(1.21mmol)三乙胺反应，得到标题化合物，为熔点是251℃的白色晶体。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.81,FD-MS:M+=535,53；IR:3440,3280,1625cm-1。实施例63:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(1-萘甲酰)-4-哌啶胺
用与实施例39a类似的方法，将150mg(0.431mmol)(2R*4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与75μl(0.495mmol)1-萘甲酰氯及81μl(0.578mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(208mg,97％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.85,FD-MS:M+=516,518；IR:3680,3400,1620cm-1。实施例64:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(苯乙酰)-4-哌啶胺
Figure C9310001801261
用与实施例39a类似的方法，将200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与88μl(0.495mmol)苯乙酰氯及108μl(0.771mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(127mg,48％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.56,FD-MS:M+=480,482；IR:3660,3405,1665,1630cm-1。实施例65:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-甲氧基苄基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801271
用与实施例2g类似的方法,将200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与75mg(0.551mmol)2-甲氧苯甲醛和90mg硫酸镁在2ml甲苯中反应，随后用22mg(0.584mmol)硼氢化钠在2ml甲醇中还原，得到标题化合物(170mg,64％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(700∶50∶1)Rf=0.66,FD-MS:M+=482,482；IR:1620cm-1。实施例66:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(3-(N-乙酰)吲哚基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801272
用与实施例2g类似的方法，将200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与113mg(0.606mmol)N-乙酰吲哚-3-甲醛和90mg硫酸镁在2ml甲苯中反应，随后用31mg(0.826mmol)硼氢化钠在3ml甲醇中还原，得到标题化合物(30mg,10％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.57,FD-MS:M+=533,535；IR:1720,1680,1635cm-1。实施例67:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801281
用与实施例2g类似的方法，将200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与97mg(0.661mmol)苯并呋喃-2-甲醛及90mg硫酸镁在2ml甲苯中反应，随后用22mg(0.584mmol)硼氢化钠在2ml甲醇中还原，得到标题化合物(150mg,55％)，为油状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.18,FD-MS:M+=492,494；IR:1630cm-1。实施例68:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801282
用与实施例2g类似的方法，将200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与116mg(0.661mmol)3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛和90mg硫酸镁在2ml甲苯中反应，随后用22mg(0.584mmol)硼氢化钠在2ml甲醇中还原，得到标题化合物(75mg,25％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(2000∶50∶1)Rf=0.38,FD-MS:M+=522,524；IR:1630cm-1。实施例69:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(5-甲氨基吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺
用与实施例2g类似的方法，将200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与116mg(0.661mmol)5-甲氧基吲哚-3-甲醛和90mg硫酸镁在2ml甲苯中反应，随后用22mg(0.584mmol)硼氢化钠在2ml甲醇中还原，得到标题化合物(98mg,34％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.42,FD-MS:M+=521,523；IR:3460,1630cm-1实施例70:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(3-吲哚甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801301
用与实施例2g类似的方法，将200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与80mg(0.551mmol)吲哚-3-甲醛及90mg硫酸镁在2ml甲苯中反应，随后用22mg(0.584mmol)硼氢化钠在2ml甲醇中还原，得到标题化合物(75mg,28％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(400∶50∶1)Rf=0.49,FD-MS:M+=491,493；IR:3460,1630cm-1。实施例71:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-苯基氨甲酰-4-哌啶胺
Figure C9310001801302
用与实论例16a类似的方法，将200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺与85mg(0.716mmol)异氰酸苯酯反应，得到标题化合物(160mg,60％)，为白色泡沫状物。TLC：甲苯/乙酸乙酯(1∶1)Rf=0.40,FD-MS:M+=481,483:IR:1600-1690cm-1。实施例72:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-二苯基甲基-4-哌啶胺
Figure C9310001801311
将由200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺和110mg(0.606mmol)二苯酮于5ml甲苯中的溶液回流18小时，随后在旋转蒸发器内浓缩反应混合物，然后用3ml甲醇溶解，在室温下加入69mg(1.10mmol)氰基硼氢化钠，用80μl乙酸调节反应混合物的PH=5，在室温下搅拌68小时，得到标题化合物(120mg,41％)，为白色泡沫状物。TLC：甲苯/乙酸乙酯(7∶3)Rf=0.79,FD-MS:M+=528,530；IR:1630cm-1。实施例73:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰)-4-哌啶胺
Figure C9310001801321
将125mg(0.606mmol)N,N′-二环己基碳二亚胺于0℃下加入到由108mg(0.606mmol)3,4-二氢-2H-1-苯并比喃-2-甲酸于3ml四氢呋喃的溶液中，搅拌反应混合物1小时，然后加入177μl(1.27mmol)三乙胺和200mg(0.551mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-4-哌啶胺，加热反应混合物至室温，并在此温度下搅拌16小时，在旋转蒸发器中浓缩，残留物在二氧甲烷/乙醚(1∶1)中制成悬浮液，过滤白色悬浮液，在旋转蒸发器中浓缩后，反应混合物用二氯甲烷溶解，用10％柠檬酸洗三次，水洗一次，2N氢氧化钠溶液和食盐水各洗一次，经硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中蒸发，黄色油状物在硅胶柱上用甲苯/乙酸乙酯(7∶3)色层分离，得到标题化合物的非对映体混合物(69mg,24％)，为白色泡沫状物。TLC：甲苯/乙酸乙酯(1∶1)Rf=0.56,FD-MS:M+=522,524；IR:3410,1675,1630cm-1。实施例74:(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801322
用与实施例2类似的方法，将0.175g(0.321mmol)(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺与0.047mg(1.25mmol)硼氢化钠反应，得到标题化合物，(0.100g，69％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.21,FD-MS:M+=465；IR:1620cm-1。
此例的原料用下述方法制备：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(4-甲氧基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-4-哌啶胺
用与实施例4a类似的方法，将200mg(0.467mmml)(2R*,4S*)-2-苄基-N-(4-喹啉基甲基)-N-三氟乙酰-1-哌啶胺与85m(0.526mmol)对甲氧基苯甲酸、143mg(0.561mmol)双-(2-羰基-3-噁唑烷基)次膦酰氯及91μl(0.655mmol)三乙胺反应，得到标题化合物(170mg,65％)，为白色泡沫状物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(1000∶50∶1)Rf=0.37,FD-MS:M+=561。实施例75：用与实施例1到74类似的方法，还可制备下列化合物：(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-苄基-N-氨基甲酰-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3-苯丙基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3-苯丙基)-4-哌啶胺：(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-甲氧基苯甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-甲氧基苯甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4s)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-三氟甲基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-三氟甲基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苯基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2-三氟甲基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2-三氟甲基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3-三氟甲基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3-三氟甲基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰-N-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(3-三氟甲基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(3-三氟甲基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-三氟甲基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-三氟甲基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,3-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,3-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,3-二甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,3-二甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,4-二甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,4-二甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,5-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,5-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,5-二甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,5-二甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,6-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,6-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[,-(2,6-二甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,6-二甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,6-二甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,6-二甲氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,3-亚甲二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,3-亚甲二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,3-亚甲二氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,3-亚甲二氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,3-亚甲二氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,3-亚甲二氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,4-亚甲二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2,4-亚甲二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,4-亚甲二氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2,4-亚甲二氧基苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(吲哚-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(吲哚-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(喹啉-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(喹啉-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-甲氧萘-1-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-甲氧萘-1-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3,4-亚乙二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3,4-亚乙二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(吲哚-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(吲哚-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(喹啉-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(喹啉-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(2-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(2-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(35-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(3-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(3-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N′-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(4-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(4-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(4-甲氧萘-1-基乙基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(4-甲氧萘-1-基乙基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(3,4-亚乙二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(3,4-亚乙二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(吲哚-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(吲哚-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(喹啉-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(喹啉-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(2-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(3-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(3-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-甲氧萘-1-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(4-甲氧萘-1-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(3,4-亚乙二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二氯苯甲酰)-N-(3,4-亚乙二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(吲哚-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(吲哚-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(吲哚-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(喹啉-2-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(喹啉-3-基甲基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(喹啉-3-甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(2-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(2-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[3-(2-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(3-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(3-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-氯苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-氯苄基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-[3-(4-氯苯基)丙基]-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-甲氧萘-1-基甲基-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(4-甲氧萘-1-基甲基)-4-哌啶胺；(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(3,4-亚乙二氧基苄基)-4-哌啶胺；(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-N-(3,4-亚乙二氧基苄基)-4-哌啶胺。实施例76:(2R,4S)-和(2R,4R)2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺二盐酸盐
以1.26g(3.9mmol)(2R,4R/S)-2-苄基-1-(3,5-二甲苯甲酰)-4-哌啶(按实施例elb的方法，用甲硼烷/二甲硫醚还原得到约70％(2R,4R)-和30％(2R,4S)-非对映体的混合物)及2.26g(14.4mmol)喹啉-4-甲醛为原料，采用与实施例11类似的方法，可得到两个标题化合物的盐酸盐非对映体的混合物，非对映体A
Figure C9310001801512
非对映体BTLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)非对映体A(2R,4R):Rf=0.5,MS:M+=463非对映本B(2R,4S):Rf=0.45,MS:M+=463，熔点144-145℃,[α]D=+25°(α=0.94，甲醇)
将它们在乙酸乙酯中溶解后，用氯化氢乙醚溶液处理，可得到标题化合物的二盐酸盐TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)非对映体A(2R,4R):Rf=0.5，熔点172-174℃,[α]D=-55.7°(C=1，乙醇)非对映体B(2R,4S):Rf=0.5，熔点174-176℃,[a]D=+18°(C=1，乙醇)。实施例77:(2S,4R)-和(2S,4S)2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-4-哌啶胺二盐酸盐
以1.87g(5.8mmol)(2S,4R/S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺(按实施例elb的方法，用甲硼烷/二甲硫醚还原得到约70％(2S,4S)-和30％(2S,4R)-非对映体的混合物)及苯乙醛为原料，可得到标题化合物的两个非对映体二盐酸盐。TLC：二氯甲烷/甲醇(98∶2)非对映体A(2S,4S):Rf=0.16，熔点250-251℃,[α]D=+56.2°(C=0.980，甲醇)，MS:M+=426(游离碱)非对映体B(2S,4R):Rf=0.06，熔点250C(分解)，[α]D=-29.7°(C=0.768，甲醇)，MS:M+=426(游离碱)。实施例78:(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3)-喹啉甲基)-4-哌啶胺
用类似于实施例1的方法，以511mg(1.59mmol)(2R,4RS)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺及喹啉-2-甲醛为原料，产物用己烷/乙酸乙酯结晶，可得到标题化合物，为无色晶体。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)Rf=0.5.熔点91-93℃，MS:M+=463(游离碱)，[α]D=0.7°(C=1.09，甲醇)实施例79:(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-喹啉甲基)-4-哌啶胺二盐酸盐
以541mg(1.68mmol)(2R,4RS)-2-苄基-1-(3,5-二甲苯甲酰)-4-哌啶胺及喹啉-2-甲醛为原料，用类似实施例1的方法，可得到标题化合物的二盐酸盐。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)Rf=0.5，分解点：110℃,MS:M+=463(游离碱)，[α]D=+4.8°(C=1.105，甲醇)实施例80:(2R,4S)-和(2R,4R)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-苄基-4-哌啶胺盐酸盐
以0.748g(2.32mmol)(2R,4R/S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺(按实施例e1b，用甲硼烷/二甲硫醚还原得到的约70％(2R,4R)-和30％(2R,4S)-非对映体的混合物)及苯甲醛为原料可以得到标题化合物的两个非对映体盐酸盐。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(95∶4.5∶0.5)非对映体A(2R,4R):Rf=0.45，熔点：244-246℃,[α]D=-50.4°(C=0.979，氯仿)，MS:M+=412(游离碱)非对映体B(2R,4S):Rf=0.33，无定形，[α]D=+7.9°(C=1.0，氯仿)，MS:M+=412(游离碱)。实施例81:(2S,4R)-和(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲苯甲酰)-N-苄基-4-哌啶胺盐酸盐
以4.5g(13.95mmol)(2S,4R/S)-2-苄基-1-(3,5-二甲苯甲酰)-4-哌啶胺(按实施例elb，用甲硼烷/二甲硫醚还原后得到的约70％(2S,4S)-和30％(2S,4R)-非对映体的混合物)及苯甲醛为原料，采用与实施例1类似的方法，可以得到标题化合物的两个非对映体盐酸盐。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(95∶4.5∶0.5)非对映体A(2S,4S):Rf=0.45，熔点：246-247℃,[α]D=+51.2°(C=0.672，氯仿)，MS:M+=412(游离碱)。非对映体B(2S,4R):Rf=0.33，无定形，[α]D=-7.7°(C=0.784,氯仿)，MS:M+=412(游离碱)。实施例82:(2R,4S)-和(2R,4R)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶胺二盐酸盐
以100mg(0.279mmol)(2R,4R/S)-2-苄基-1-(3,5-二甲苯甲酰)-4-哌啶胺(按实施例elb，用甲硼烷/二甲硫醚还原后得到的约70％(2R,4R)-和30％(2R,4S)-非对映体的混合物)及吡啶-4-甲醛为原料，采用与实施例1类似的方法，可以得到标题化合物的两个非对映体二盐酸盐。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)非对映体A(2R,4R):Rf=0.68，从142℃分解，[α]D=-57.3°(C=0.508，乙醇)，MS:M+=413(游离碱)。非对映体B(2R,4S):Rf=0.44，从145℃分解，[α]D=+23.0°(C=0.300,乙醇)，MS:M+=413(游离碱)!实施例83:(2R,4S)-和(2R,4R)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶胺二盐酸盐
以100mg(0.279mmol)(2R,4R/S)-2-苄基-1-(3,5-二甲苯甲酰)-4-哌啶胺(按实施例e1b，用甲硼烷/二甲硫醚还原后得到的约70％(2R,4R)-和30％(2R,4S)-非对映体的混合物)及吡啶-3-甲醛为原料，采用与实施例1类似的方法，可以得到标题化合物的两个非对映体二盐酸盐。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)非对映体A(2R,4R):Rf=0.68，从105℃开始分解，[α]D=-52.6°(C=1.06，乙醇)，MS:M+=413(游离碱)。非对映体B(2R,4S):Rf=0.44，从105℃开始分解，[α]D=+22.6°(C=1.03，乙醇)，MS:M+=413(游离碱)。实施例84:(2S,4R)-和(2S,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
以12.1g(37.5mmol)(2S,4RS)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺(按实施例elb，用甲硼烷/二甲硫醚还原后的约70％(2S,4S)-和30％(2S,4R)-非对映体的混合物)及喹啉-4-甲醛为原料，用类似实施例1的方法，可以得到标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶9∶1)非对映体A(2S,4R):Rf=0.59，熔点144-145℃(游离碱)，[α]D=-25.1°(α=1.0，乙醇)，MS:M+=463(游离碱)。实施例85:(2R*,4S*,1′R*)-N-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′-苄基)-4-哌啶胺(非对映体A)和(2R*,4R*,1′R*)-N-苄基-1-(3,5-二甲苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′-苯甲基)-4-哌啶胺(非对映体B)
Figure C9310001801561
将400mg(1.18mmol)(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′-苯甲基)-4-哌啶酮和139mg(1.3mmol)苄胺的甲苯/己烷溶液加热回流并共沸除水18小时，反应混合物减压下浓缩，剩余的油状物用甲醇溶解，在0℃到5℃下，加入111mg氰基硼氢化钠(在矿油中85％)，并在25℃下搅拌4小时，减压除去溶剂，粗产物加入到乙酸乙酯和10％浓度的碳酸钠溶液的混合物中，分离出有机相，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，在硅胶柱上用乙酸乙酯作为流动相色层分离，得到标题化合物；TLC：(乙酸乙酯)非对映体A:Rf=0.28；熔点159-160℃非对映体B:Rf=0.09；熔点190-192℃。
此例的原料用下述方法制备：a)乙二醇缩1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮
在0℃到5℃下，将溶于20ml甲苯的26.1g草酸二叔丁酯在搅拌下，慢慢加入到由14.3g乙二醇缩4-哌啶酮在100ml甲苯里的溶液中，混合物在室温下继续搅拌2小时，然后在减压下蒸馏，得到22.2g的标题化合物，沸点83-85℃(0.2Torr),TLC(乙酸乙酯/己烷∶1∶3):Rf=0.20。b)乙二醇缩(2R*,1′R*)-1-叔丁氧羰基-2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-4-哌啶酮(非对映体A)和乙二醇缩(2R*,,1′S*)-1-叔丁氧羰基-2-(1′-羟基-1′-苯甲基)-4-哌啶酮
将24.3g(100mmol)乙-乙二醇缩1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮32.8ml四甲基乙二胺在100ml乙醚中溶解，并冷却至-70℃，慢慢加入87.5ml(120mmol)仲丁基锂溶液(1.4M，环己烷/异戊烷溶液)，混合物在-70℃下继续搅拌4小时，然后一次加入12.72g(120mmol)苯甲醛，混合物升温至0℃，加入饱和氯化铵溶液，然后混合物用乙酸乙酯振荡萃取，分离出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后在减压下蒸发，硅胶柱上用乙酸乙酯作为流动相色层分离，得到12.2g非对映体A和21.6g非对映体B标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1)非对映体A(2R*,1′R*):Rf=0.43，熔点133-134°非对映体B(2R*,1′S*):Rf=0.34，熔点114-116°c)2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-4-哌啶酮
将2.6g(7.44mmol)乙二醇缩(2R*,1′R*)-1-叔丁氧羰基-2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-4-哌啶酮在30ml 6N盐酸中的溶液在60℃下加热1小时，冷却后，用碳酸钠中和，用乙酸乙酯振荡萃取，有机相经硫酸钠干燥，减压蒸发，得到标题化合物，熔点124-126℃,Rf=0.26(二氯甲烷/甲醇/25％氨水，90∶9.5∶0.5)。d)(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-4-哌啶酮
将上述c所得到的2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-4-哌啶酮粗产物在20ml二氯甲烷和20ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物中处理，搅拌下冷却至0-5℃，在1.5小时内滴加1.5g(8.9mmol)3,5-二甲基甲酰氯，混合物搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释，依次用1NHCl和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后，减压蒸发至干，硅胶柱上以乙酸乙酯/己烷(1∶1)作流动相色层提取，得到1.71g标题化合物。TLC(乙酸乙酯/己烷：1：):Rf=0.19,FD-MS:M+=338。
用类似上述b),c)和d)的方法，还可制备下列化合物：(2R*,1′R*)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)-甲基]-4-哌啶酮，TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1):Rf=0.35；FD-MS:479,481；(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶酮，TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1):Rf=0.16,m.p.222-223°；(2R*,1′S*)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)-甲基]-4-哌啶酮；(2R*,1′R*)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶酮；(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶酮；(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶酮；(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(3-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶酮；(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(3-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶酮；(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-三氟甲基苯基)甲基]-4-哌啶酮；(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-三氟甲基苯基)甲基]-4-哌啶酮；(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4氯-3-三氟甲基苯基)甲基]-4-哌啶酮；以及(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)甲基]-4-哌啶酮。实施例86:(2R*,4S*,1′R*)-2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉甲基)-4-哌啶胺(非对映体A)和(2R*,4R*1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1-苯基-甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺(非对映体B)
Figure C9310001801611
以4-喹啉甲胺为原料，用类似实施例8 所述的方法，可制备标题化合物，分离成非对映体，硅胶柱上以乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇(50∶1)为流动相色层法提纯。TLC(乙酸乙酯)：非对映体A(2R*,4S*,1′R*)：产量180mg；Rf=0.08,FD-MS:M+=479。非对映体B(2R*,4R*,1′R*)：产量35mg；Rf=0.01,FD-MS:M+=479。实施例87:(2R*,4S*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-N-(4-喹啉甲基)-4-哌啶胺(非对映体A)和(2R*,4R*1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺(非对映体B)
Figure C9310001801621
以420mg(1.24mmol)(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′苯基-甲基)-4-喹啉基甲胺为原料，用类似实施例85所述方法可制备标题化合物，分离成非对映体化合物，在硅胶色层柱上以乙酸乙酯和二氯乙烷/甲醇/35％农氨水为流动相提纯，TLC(乙酸乙酯)非对映体A(2R*,4S*,1′S*)：产量250mg；Rf=0.08,FD-MS:M+=479。非对映体B(2R*,4R*,1′S*)：产量170mg；Rf=0.01,FD-MS:M+=479。
此例的原料可用如下方法制备：a)(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-4-哌啶酮
以860mg(2.46mmol)乙二醇缩(2R*,1′S*)-1-叔丁氧羰基-2-(1′-羟基-1′苯基-甲基)-4-哌啶酮(实施例1b)为原料，用类似实施例1c所述方法制备标题化合物，在硅胶色谱柱上用乙酸乙酯/己烷(2∶3)为流动相提纯，产量400mg；TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1):Rf=0.24；FD-MS:M+=337。实施例88:(2R*,4S*,1′R*)-2-[(1′-羟基-1′-(4-氯苯基)甲基]-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺(非对映体A)和(2R*,4R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)甲基]-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺(非对映体B)
Figure C9310001801631
以310mg(0.833mmol)(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶酮和145mg(0.92mmol)4-喹啉基甲胺为原料，用类似实施例1所述方法，可制备标题化合物，硅胶色谱柱以乙酸乙酯/异丙醇(95∶5-90∶10)为流动相分离提纯。非对映体A：产量225mg，非对映体B：产量80mg。TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨溶液(90∶10∶0.5)
非对映体A(2R*,4S*,1′R*):Rf=0.47,FD-MS:(M+1)+=514，
非对映体B(2R*,4R*,1′R*):Rf=0.35,FD-MS:M+=513。
此例的原料可用如下方法制备：a)乙二醇缩(2R*,1′R*)-1-叔丁氧羰基-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶酮(非对映体A)和乙二醇缩(2R*,1′S*)-1-叔丁氧羰基-2-[1′-羟基-1′(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶酮(非对映体B)
以4-氯苯甲醛为原料，用类似实施例1所述方法可制备标题化合物，在硅胶色谱柱上以乙酸乙酯/己烷(1∶3)为流动相分离并提纯，用乙酸乙酯/己烷结晶，TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1)：非对映体A(2R*,1′R*):Rf=0.44，熔点129-130°非对映体B(2R*,1′S*):Rf=0.35，熔点160-161°。b)(2R*,1′R*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶酮
用类似实施例1c所述的方法制备标题化合物，用乙酸乙酯结晶，熔点222-225°；TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1):Rf=0.17。实施例89:(2R*,4S*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)-甲基]-N-(4-喹啉甲基)-4-哌啶胺(非对映体A)和(2R*,4R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)-甲基]-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺(非对映体B)
以(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)-甲基]-4-哌啶酮为原料，用类似实施例1所述方法可制备标题化合物，用硅胶色谱柱以二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水(95∶4.5∶0.5)为流动相分离并提纯，TLC(乙酸)：非对映体A(2R*,4S*,1′S*):Rf=0.24,FD-MS:M+=514非对映体B(2R*,4R*,1′S*):Rf=0.06,FD-MS:M+=514!
此例的原料用如下方法制备：a)(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(4-氯苯基)-甲基]-4-哌啶酮
以乙二醇缩(2R*，1′S*)-1-叔丁氧羰基-2-[1′-羟基-1′(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶酮(实施例1a，非对映体B)为原料，用类似实施例1c所述方法制备标题化合物，熔点195-197°；TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1)；Rf=0.26。实施例90:(2R*,4S*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氯苯基)-甲基]-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺(非对映体A)和(2R*,4R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氯苯基)-甲基]-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺(非对映体B)
Figure C9310001801661
以(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氯苯基)-甲基]-4-哌啶酮为原料，用类似实施例1所述方法可制备标题化合物，用硅胶色谱柱以二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水(93∶6.5∶0.5)为流动相分离并提纯。TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5)：非对映体A(2R*,4S*,1′S*):Rf=0.38，熔点138-140°非对映体B(2R*,4R*,1′S*):Rf=0.22，熔点188-190°。
此例的原料用如下方法制备：a)乙二醇缩(2R*,1′R*)-1-叔丁氧羰基-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氟苯基)-甲基]-4-哌啶酮和乙二醇缩(2R*,1′S*)-1-叔丁氧羰基-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶酮(非对映体B)
以3,4-二氯苯甲醛代替苯甲醛为原料，用类似实施例1b所述方法可得到标题化合物，用硅胶色谱柱以乙酸乙酯/己烷(1∶3)为流动相分离出非对映体，用乙酸乙酯/己烷结晶。TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1)：非对映体A(2R*,1′R*):Rf=0.57,IR(CH2Cl2):3700-3300,1680cm-1非对映体B(2R*,1′S*):Rf=0.48，熔点160-162°。b)(2R*,1′S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶酮
以乙二醇缩(2R*,1′S*)-1-叔丁氧羰基-2-[1′-羟基-1′-(3,4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶酮为原料，用类似实施例1c所述的方法制备标题化合物，用乙酸乙酯/己烷结晶，熔点152-152.5°；TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1):Rf=0.24。实施例91:(2R*,4S*)-N-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-苯甲酰-4-哌啶胺
Figure C9310001801671
将30mg(2R*,4R*,1′R*)-N-苯甲基-N-三氟乙酰-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-苯甲酰-4-哌啶胺溶于5ml甲醇和1ml 5N氢氧化钠溶液，该溶液在60℃下加热10分钟，冷却至室温，用10％浓度碳酸氢钠溶液稀释后，二氯甲烷振荡萃取两次，合并有机相，经硫酸钠干燥，减压蒸发至干，用硅胶色谱柱，以乙酸乙酯为流动相可得到标题化合物。TLC(乙酸乙酯)：Rf=0.17；IR(CH2Cl2):1685,1625,1500cm-1。
此例的原料用如下方法制备：a)(2R*,4R*,1′R*)-N-苄基-N-三氟乙酰-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-苯甲酰-4-哌啶胺
在0℃下将0.167ml三氟乙酐加入到80mg(0.19mmol)(2R*,4R*,1′R*)-N-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1′-羟基-1′-苯基-甲基)-4-哌啶胺(实施例1，非对映体B)在1ml吡啶中的溶液，混合物于0℃搅拌2小时，反应混合物用乙醚和水稀释，分成两相，有机相用4N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后减压蒸发至干燥，为除去双三氟乙酰化的副产物，粗产物于55℃下在3ml甲醇和0.5ml四乙胺中加热，再减压蒸发，残留物用3ml含有3A分子筛的二氯甲烷溶解，加入5mg过钌酸四丙基铵和100mg吗啉-N-氧化物，混合物继续搅拌16小时，过滤，用二氯甲烷稀释，依次用硫酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液和5％浓度硫酸铜溶液洗涤，经硫酸钠干燥后，减压蒸发浓缩，用乙醚/己烷结晶；熔点138-139℃；TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶1):Rf=0.71。实施例92:(2R*,4S*)-2-(4-氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801691
将550mg(1.54mmol)(2R*,4S*)-2-(4-氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺和20mg(1.54mmol)4-喹啉甲醛在30ml甲苯中溶解，减压蒸发至干燥，再重复该操作两次，残留物用10ml甲醇溶解，加入70mg(1.85mmol)硼氢化钠，混合物于25℃下搅拌3小时，用1N盐酸酸化，继续搅拌1小时，将反应混合物倾入饱和碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后，减压蒸发至干，粗产物用乙酸乙酯重结晶两次，得到320mg标题化合物，为白色晶体；熔点148-9℃；MS:M+=497。
此例的原料制备如下：a)N-5-(4-氯苯基)戊-1-烯-4-基-3,5-二甲基苯甲酰胺
于0℃下，边搅拌边将4.3g(25.6mmol)3,5-二甲基苯甲酰氯加入到5.0g(25.6mmol)2-[1-(4-氯苯基)]戊-4-烯基胺和5.33ml(38.4mmol)三乙胺溶在100ml二氯甲烷的溶液中，2小时加完，反应混合物进一步搅拌1小时，；加入1N盐酸，用二氯甲烷萃取混合物，有机相用饱和氯化钠溶液洗至中性，经硫酸钠干燥后，减压蒸发，用乙酸乙酯/己烷结晶粗产物，得到7.36g(88％)白色晶体；熔点116-118℃；TLC(己烷/乙酸乙酯；3∶1):Rf=0.37。b)N-[5-(4-氯苯基)戊-1-烯-4-基]-N-乙氧甲基-3,5-二甲基苯甲酰胺
于0-5℃下，在剧烈搅拌下，向5.5g(16.8mmol)N-[5-(4-氯苯基)戊-1-烯-4-基]-3,5-二甲基苯甲酰胺和100mg氯化苄基三丁铵在15ml50％浓度的氢氧化钠水溶液和15ml二氯甲烷里生成的溶液中加入2.36ml(25.2mmol)氯甲基乙基醚，2小时内分批加完，有机相用二氯甲烷和水处理，分出有机相，经硫酸钠干燥后减压蒸发至干燥，油状残留物用硅胶柱以乙酸乙酯/己烷(1∶4)为流动相色层法提纯；TLC(乙酸乙酯/己烷；1∶3):Rf=0.50；1H=NMR(300MHz,CDCl3)：旋光异构体混合物，δ=7.31-7.18(m,4H)；7.04-6.85(m,2.6H),6.42(br.s,0.4H),5.92-5.60(m,1H),5.20-5.02(m,2H),4.54-4.24(m,2H),3.96-3.67(m,1H),3.25-2.40(m,6H),2.28(s,ca5H),2.24(s,ca1H),1.34-1.21(m,ca0.5H),1.08(t,J=7,ca2.5H)。c)(2R*,4S*)-2-(4-氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-乙酰基-4-哌啶胺
在1.0gN-[5-(4-氯苯基)戊-1-烯基]-N-乙氧甲基-3,5-二甲基苯甲酰胺溶于冷至-20℃的乙腈的溶液中依次加入0.61ml四氯化锡和0.24ml乙酐，反应混合物随后在-20℃下搅拌2小时，室温下搅拌1小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，经硫酸钠干燥后，减压蒸发至干，标题化合物的粗产物(桔红色油液)在硅胶柱上以二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水(95∶5∶0.1)为流动相色层法提纯，TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水(90∶10∶0.1):Rf=0.45；FD-MS:M+=398。d)(2R*,4S*)-2-(4-氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺
将730mg(1.83mmol)(2R*,4S*)-2-(4-氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-乙酰-4-哌啶胺在6N盐酸中的悬浮液于100℃下加热16小时，在此期间原料化合物溶解，反应混合物用10％浓度碳酸钠水溶液碱化，二氯乙烷萃取，合并有机相，经硫酸钠干燥后减压蒸发至干，标题化合物的粗产物在硅胶柱上以二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水(90∶10∶1)为流动相色层法提纯，可得到几乎无色的树脂。TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶10∶1):Rf=0.26；FD-MS:(M+1)+=357。实施例93:(2R*,4S*)-2-(3,4-二氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801721
以(2R*,4S*)-2-(3,4-二氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺为原料化合物，用类似于实施例8的方法可制备标题化合物，熔点121-124℃:TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5):Rf=0.30；FD-MS:M+=531/533。
原料的制备如下：a)N-[5-(3,4-二氯苯基)戊-1-烯-4-基]-3,5-二甲基苯甲酰胺
用与实施例8a类似的方法可得到标题化合物，收率为93％；熔点155-157℃；IR(KBr):3230,1625,1595cm-1；TLC(己烷/乙酸乙酯；2∶1):Rf=0.46。b)N-[5-(3,4-二氯苯基)戊-1-烯-4-基]-N-乙氧甲基-3,5-二甲基苯甲酰胺
用与实施例8b所述类似方法可得到标题化合物；IR(膜)：1640,1600cm-1:TLC(己烷/乙酸乙酯；2∶1):Rf=0.58。c)(2R*,4S*)-N-乙酰-2-(3,4-二氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺
用类似于实施例8c的方法，可得到标题化合物；IR(KBr):3260.1655,1605,1595,1540cm-1(KBr)；TLC(二氯甲烷/甲醇；10∶1)；Rf=0.32d)(2R*,4S*)-2-(3,4-二氯苄基)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-4-哌啶胺
用类似于实施例8d所述方法，可以得到标题化合物；TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；300∶25∶3):Rf=0.46。实施例94:(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-苯基-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801731
将211mg(0.60mmol)(2R*,4S*)-N-乙酰-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-苯基-4-哌啶胺在8ml 6N盐酸中生成的悬浮液于100℃下在惰性气体保护下加热16小时，在此期间原料化合物完全溶解，混合物冷却至室温，用碳酸钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取，硅胶色层柱以二氯甲烷/甲醇(95∶5至90∶10)为流动相得到135mg胺不必进一步提纯，将其再与60mg(0.38mmol)喹啉-4-甲醛在甲苯中反应，共沸除去水，除去溶剂后得到一油状物，该油状物用乙醇溶解后，于0℃下，加入14mg(0.38mmol)硼氢化钠，1.5小时后，用1N盐酸处理反应混合物，于25℃下搅拌1小时，最后用10％碳酸钠水溶液中和，用乙酸乙酯振荡萃取，分出有机相，经硫酸钠干燥后减压蒸发至干，用硅胶色谱柱以二氯甲烷/异丙醇(9∶1)为流动相分离出标题化合物；TLC(二氯甲烷/异丙醇；9∶1):Rf=0.51；FD-MS:M+=449。
此例的原料制备如下：a)(2R*,4S*)-N-乙酰-1-苄基氧羰基-2-苯基-4-哌啶胺
于-20℃下，将1.4ml(12.0mmol)四氯化锡加入到由2.03g(9.90mmol)N-丁-3-烯-1-基-邻-苄基甲酰胺和1.14g(10.7mmol)苯甲醛在1ml(810.6mmol)乙酐和20ml乙腈里的溶液中，反应混合物在-20℃继续16小时，然后用10％浓度碳酸氢钠水溶液处理，乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥后，减压蒸发至干，用乙酸乙酯/己烷结晶标题化合物的粗产物；熔点139-140℃；CI-MS:(M+H)+=353,(M+H4)+=370。b)(2R*,4S*)-N-乙酰-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-苯基-4-哌啶胺
将496mg(1.41mmol)(2R*,4S*)-N-乙酰-1-苄氧基羰基-2-苯基-4-哌啶胺溶于30ml乙醇和8m 1N盐酸，将该溶液与50mg10％Pd/C催化剂混合，在一个大气压的氢气中搅拌直到氢气不吸收，催化剂通过硅藻土过滤除去，滤液在减压下蒸发至干，残留物在5ml二氯甲烷和5m 10％浓度碳酸氢钠水溶液中处理，在0℃搅拌下慢慢加入285mg(1.69mmol)3,5-二甲基苯甲酰氯，一小时加完，反应混合物用二氯甲烷萃取，分离出有机相，经硫酸钠干燥后减压蒸发至干，用乙酸乙酯结晶得到标题化合物；熔点201-203℃；CI-MS:(M+H)+=351。实施例95:(2R*,4S*)-1-(3,5-二氯苯甲酰)-2-苯基-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801751
用类似于实施例10所述方法可以得到标题化合物；TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5):Rf=0.46；FD-MS:M+=489。
原料制备如下：a)(2R*,4S*)-N-乙酰-1-(3,5-二氯苯甲酰)-2-苯基-4-哌啶胺
用类似于实施例10b所述方法，以3,5-二氯苯甲酰氯为原料，可以得到标题化合物；熔点161-163℃；TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5):Rf=0.55。实施例96:(2R*,4S*)-1-(1-萘甲酰)-2-苯基-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801761
用类似实施例11所述方法，可得到标题化合物TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5):Rf=0.41；FD-MS:M+=471。
原料可用如下方法得到：a)(2R*,4S*)-N-乙酰-1-(1-萘甲酰)-2-苯基-4-哌啶胺
用类似于实施例10b所述方法可得到标题化合物；TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5):Rf=0.42。实施例97:(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1-萘基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺
Figure C9310001801771
用类似于实施例10所述方法可以得到标题化合物；TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5):Rf=0.50；FD-MS:M+=499。
原料可用如下方法得到：a)(2R*,4S*)-N-乙酰-1-苄氧基羰基-2-(1-萘基)-4-哌啶胺
用类似于实施例10a所述方法，以1-萘基甲醛代替苯甲醛为原料，可以得到标题化合物；(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5):Rf=0.31；FD-MS:M+=402。b)(2R*,4S*)-(N)-乙酰-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(1-萘基)-4-哌啶胺
用类似于实施例10b所述方法可以得到标题化合物；TLC(二氯甲烷/甲醇/25％浓度氨水；90∶9.5∶0.5):Rf=0.26；FD-MS:M+=400。实施例98：用类似实施例85到97所述方法，可制备下列化合物：(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(2-萘基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(4-甲氧基苯基甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(3-甲氧基苯基甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(4-硝基苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(4-三氟甲基苯基甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(2,4-二氯苯基甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(2-苯基乙基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(2-苯基乙烯基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-苯甲酰-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(4-氯苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(2-萘基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(4-甲氧基苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(3-甲氧苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(4-硝基苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(4-三氟甲基苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(2,4-三氯苄基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(2-苯乙基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(苯甲酰甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺；(2R*,4S*)-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-2-(4-氯苯甲酰甲基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺。实施例99：片剂每片含有50mg(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-苯基)-4-哌啶胺或其盐(如盐酸盐)，片剂制备方法如下：组成(10,000片)活性物质              500.0g乳糖                  500.0g马铃薯淀粉            352.0g明胶                  8.0g滑石                  60.0g硬脂酸镁              10.0g二氧化硅(高分散性)    20.0g乙醇                   适量
将活性物质与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，混合物用明胶的乙醇溶液润湿，过筛成粒。干后，将其余的马铃薯粉、硬脂酸镁、滑石及二氧化硅混入，混合物压制成每片重145.0mg、含有50mg活性物质的片剂，如需要的话，可划出凹槽以提供更准确适用的剂量。
实施例100：包膜片剂每片含有100mg(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-4-哌啶胺或其盐(如盐酸盐)，其制备方法如下：组成：(1000片涂膜药片)活性物质               100.0g乳糖                   100.0g玉米淀粉               70.0g明胶                   8.5g硬脂酸钙               1.5g羟丙基甲基纤维素       2.36g紫胶                   0.64g水                     适量二氯甲烷               适量
将活性物质、乳糖和40g玉米淀粉混合起来，用由15g玉米淀粉和水(加热)制成的糊使其湿润并成粒，干燥后，将剩余的玉米淀粉、明胶和硬脂酸钙加入并与小粒混合，该混合物压制成片(重量：280mg)，用羟丙基甲基纤维素和紫胶在二氯甲烷中的溶液包膜，最后的包膜药片重：283mg。实施例101：每个胶囊含有100mg活性物质例如(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰)-N-(2-苯乙基)-4-哌啶胺或其盐(如盐酸盐)，其制备方法如下：组成：(1000个胶囊)活性物质              100.0g乳糖                  250.0g微晶纤维素            30.0g十二烷基硫酸钠        2.0g硬脂酸镁              8.0g
将十二烷基硫酸钠通过一个筛眼宽度为0.2mm的筛到冻干的活性物质中。两种组分充分混合，然后经一个筛眼宽度0.6mm的筛先将乳糖筛入，然后再用筛眼宽度0.9mm的筛将微晶纤维素筛入，随后重新充分混合十分钟，最好用筛眼宽度0.8mm的筛将硬脂酸镁筛入，再混合3分钟后，所得药物以3.90mg的剂量分装到每个胶囊中。实施例102：也可以用类似实施例99到101所述的方法，制备含有按前述制备实施例中得到的其它的式Ⅰ化合物的药物制剂。

Claims (10)

1．通式Ⅰ的1-酰基哌啶化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为苯基-或二苯基-C1-C4烷基，它可以是未被取代的，或在苯环上用C1～C7烷基，C1～C7烷氧基，二-C1-C7烷基氨基，卤素和/或三氟甲基取代；或为苯氧基-C1-C4烷基，可以未被取代的，或在苯基上用卤素和/或三唑基取代；或为吡啶基-或喹啉基-C1-C4烷基；或为苯甲酰基，它可以是未被取代的或用C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、二-C1～C7烷氨基、卤素和/或三氟甲基取代的；萘甲酰，它可以是未被取代的或用C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、二-C1～C7烷氨基、卤素和/或三氟甲基取代的；或为吡啶基羰基或喹啉基羰基，它可以是未被取代的，或用C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代；或为5到7元环烷基羰基，它可以是未被取代的，或用C1-C7烷基、C1～C7烷氧基、二-C1～C7烷基氨基、卤素和/或三氟甲基在苯基上任意取代；或为苯基-或二苯基-C1-C4烷酰基，它可以是未被取代的或用C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、二-C1-C7烷基氨基、卤素和/或三氟甲基在苯基上任意取代；或为N-苯基氨基甲酰基，它可以是未被取代的，或在苯环上用C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、二-C1～C7烷氨基、卤素和/或三氟甲基任意取代；或为一种式Ⅰa的基团：
Figure C9310001800031
其中R5为氢，或者是C1-C4烷基，可以是未被取代的或用羟基、巯基、氨基、任选羟基取代的苯基、羧基、氨基甲酰基或脲基取代；R6为C2-C7烷酰基；R2为5-7元环烷基或苯基、萘基或吡啶基，它可以是未被取代的或用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代；R3为氢，C1-C7烷基，氨基甲酰基，C2-C7烷酰基，羧基-C1-C4烷酰基或羧基-C2-C4烯酰基；R4为未被取代、或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基或萘基，或为未被取代的吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、2,3-二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基或1,2,3,4-四氢喹啉基；X1为亚甲基，羟基亚甲基，C1-C4烷氧亚甲基，羰基，二-C1-C4烷氧基亚甲基或一个直接连键；X2为C1-C7亚烷基，羰基或一个直接连键；X3为羰基，C1-C7亚烷基或羧基-C1-C4亚烷基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4亚烷基，氨基甲酰基-C1-C4亚烷基或羟甲基-C1-C4亚烷基。
2．一种按权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为苯甲酰基，萘甲酰基，或苯基-C1-C4烷酰基，可为未取代的或被C1-C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素和/或三氟甲基取代的，未取代的吡啶基羰基或喹啉基羰基，或为式Ⅰa的基团：
Figure C9310001800041
其中R5为氢，未取代的或被羟基、巯基，氨基、羟基任选取代的苯基、羧基、氨基甲酰基或脲基取代的C1-C4烷基，和R6为C2-C7烷酰基；R2为5-7元环烷基，或是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子和/或三氟甲基在芳环上取代的苯基、萘基或吡啶基；R3为氢，C1-C7烷基，氨基甲酰基，C2-C7烷酰基，羧基-C1-C4烷酰基或羧基-C3-C5链烯酰基；R4为未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子和/或三氟甲基取代的苯基或萘基，或为未取代的吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或喹啉基；X1为亚甲基，羟基亚甲基，C1-C4烷氧基亚甲基，羰基，二-C1-C4烷氧基亚甲基或一个直接连键；X2为C1-C7亚烷基，羰基或一个直接连键；X3为羰基，C1-C4亚烷基，羧基C1-C4亚烷基，C1-C4烷氧基羰基C1-C4亚烷基，氨基甲酰基-C1-C4亚烷基或羟甲基C1-C4-亚烷基。
3．一种按权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯甲酰基，它可以是未取代的或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、原子序数到35的卤原子和/或三氟甲基作单或二取代，或为未取代的萘甲酰基或苯基C1-C4烷酰基；R2为苯基，它可以是未取代的或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、原子序数到35的卤原子和/或三氟甲基作单或二取代，或为未取代的吡啶基；R3为氢，C1-C4烷基，氨基甲酰基或C2-C7烷酰基；R4为未取代的或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、原子序数到35的卤原子和/或三氟甲基作单或二取代的苯基，或未取代的苯基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或喹啉基；X1为亚甲基，羟基亚甲基，羰基或一个直接连键；X2为一个直接连键，X3为C1-C4亚烷基。
4．一种按权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的或被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、原子序数到35的卤原子和/或三氟甲基作单或二取代的苯甲酰基，或为未取代的萘甲酰基；R2为苯基或被原子序数到35的卤原子和/或三氟甲基作单或二取代的苯基；R3为氢；R4为未取代的喹啉基；X1为亚甲基；X2为一个直接连键；X3为C1-C4亚烷基。
5．按照权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，它是(2R*,4S*)-2-苄基-1-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺或其药学上可接受的盐。
6．按照权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，它是(2R,4S)-或(2R,4R)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺或其药学上可接受的盐。
7．按照权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，它是(2R,4S)-2-苄基-1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-N-(4-喹啉基甲基)-4-哌啶胺或其药学上可接受的盐。
8．按权利要求1-7任一项的1-酰基哌啶化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于
a)将R1基团引入到式Ⅱ化合物中
Figure C9310001800061
其中R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同权利要求1；或者
b)将式Ⅲ和Ⅳ的化合物或它们的盐一起缩合，式Ⅲ和Ⅳ的结构为：
其中Y1是式为-N(R3)-H的基团，Y2是羟基，活泼的酯化羟基，或当X3为羰基时，Y2是醚化或酐化羟基，或者Y1为羟基、活泼酯化羟基，或当X2是羰基时，Y2是醚化或酐化羟基，而Y2是式为-N(R3)-H的基团，其中R1,R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同权利要求1；或者
c)制备具有如下定义的式Ⅰ化合物的方法，其中X2和X3基团中一个为亚烷基，另一个为亚烷基、羰基、或X2为一个直接连键、或X3是一个被羟甲基或任选地酯化或酰胺化的羧基任意取代的亚烷基基团，在分子式Ⅴ的化合物或其盐中
Figure C9310001800071
其中Z1为在-N(R3)-基团的α位上被羰基或羟基取代的亚烷基基团，Z2是亚烷基，羰基或用羟甲基或任选地酯化或酰胺化羧基作任意取代的亚烷基，或者Z1是亚烷基，羰基或一个直接连键，而Z2是在-N(R3)-基团的α位上被羰基或羟基取代的亚烷基，R1,R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同权利要求1，在-N(R3)-基团的α位上的羰基或羟基用氢还原取代；或者在式Ⅳ的化合物中
Figure C9310001800072
其中Z3式为-C(Ra)=C(Rb)-的基团，Z4是亚烷基，羰基或被羟甲基或任意酯化或酰胺化的羧基任意取代的亚烷基基团，或者Z3是亚烷基，羰基或一个直接连键，而Z4是式为-C(Ra)=C(Rb)-的基团其中Ra和Rb是氢或低级烷基，R1,R2,R3,R4和X1定义同权利要求1，将式为-C(Ra)=C(Rb)-的基团中的双键还原成相应的-CH(Ra)-CH(Rb)-基团；或者
d)X1为羰基或羟基亚甲基的式Ⅰ化合物的制备方法：可将式Ⅶ和Ⅷ化合物一起缩合，式Ⅶ和Ⅷ化合物具有如下结构：
其中Y3和Y4基团，一个为甲酰或一种任意酸酐化或酯化的羧基基团，另一个为金属基团，R1,R2,R3,R4,X2和X3定义同权利要求1；或者
e)R3为氢的式Ⅰ化合物的制备方法：可从式Ⅸ化合物或它的盐中将Y5基团消去，或Ⅸ基团的结构为：
其中Y5为氨基保护基团，R1,R2,R3,R4,X1,X2和X3的定义同权利要求1；或者
f)X3是亚烷基的式Ⅰ化合物的制备方法：可将式Ⅹ和Ⅺ的化合物在减压下一起缩合
式中Y6是一个式为-N(R3)-H的基团，Y7是氢，Y8和Y9一起为氧合，Z5是与X3对应的亚烷基，或者Y6和Y7一起为氧合，Y8是式为-N(R3)-H的基团，Y9是氢，Z5是X3基团和R1,R2,R3,X1和X3定义同权利要求1，如需要的话，可将产物转变成另一种式Ⅰ化合物，按本方法得到的一个异构体混合物分成两部分，每个优选的异构体可分离出来，并且可将一个按本方法得到的游离化合物转化成盐，或者将按本方法制备的盐转化成相应的游离化合物。
9．一种药物组合物，包括按权利要求1-7任一项的以游离形式或药用盐形式化合物和常规的药用辅助物质。
10．权利要求1-7任一项的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物组合物中的用途：疼痛，偏头痛，焦虑紧张症，精神分裂症，抑郁症，帕金森病，风湿性关节炎，虹膜炎，结膜炎，哮喘，慢性支气管炎，溃疡型结肠炎，节段性回肠炎和高血压。
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