CN1452619A - 具有抗细菌活性的氨基哌啶喹啉和它们的氮杂等排的类似物 - Google Patents

具有抗细菌活性的氨基哌啶喹啉和它们的氮杂等排的类似物 Download PDF

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格雷厄姆·E·琼斯
安德鲁·P·莱特富特
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尼尔·D·皮尔逊
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Abstract

在治疗哺乳动物特别是人的细菌感染的方法中用的式(1)氨基哌啶衍生物及其药学上可接受的衍生物。

Description

具有抗细菌活性的氨基哌啶喹啉 和它们的氮杂等排的类似物
本发明涉及新的化合物、含有该化合物的组合物和它们作为抗菌药物的用途。
W099/37635，WO00/21948，WO00/21952，WO00/25227，WO00/43383，WO00/78748，WO01/07432和WO01/07433公开了具有抗菌活性的哌啶和哌嗪衍生物。
W09717957公开了一类调节血细胞和促血细胞生成的哌啶基化合物。JP07179407公开了一类用于预防血栓病、抑制肿瘤转移和加速伤口愈合的化合物。
现在我们研究出一组新的具有抗菌活性的氨基哌啶。
本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。
Figure A0181524200101
其中：
Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的一个是N，一个是CR1a以及其余的是CH，或者Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的一个或二个各自是CR1a而其余的是CH；
R1和R1a各自是氢；羟基；(C1-6)烷氧基，其可被(C1-6)烷氧基，氨基，哌啶基，胍基或脒基(其中任一个可被一个或二个(C1-6)烷基，酰基或(C1-6)烷基磺酰基团任选地N-取代)，CONH2，羟基，(C1-6)烷基硫代基，杂环基硫代基，杂环基氧基，芳基硫代基，芳氧基，酰基硫代基，酰氧基或(C1-6)烷基磺酰氧基任选地取代；(C1-6)烷氧基取代的(C1-6)烷基；卤素；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫代基；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；叠氮基；酰基；酰氧基；酰硫基；(C1-6)烷基磺酰基；(C1-6)烷基亚砜；芳基磺酰基；芳基亚砜或可被一个或二个(C1-6)烷基，酰基或(C1-6)烷基磺酰基基团任选地N-取代的氨基，哌啶基，胍基或脒基基团；
条件是，当Z1，Z2，Z3，Z4和Z5均是CR1a或CH时，则R1不是氢；
R2是氢，或可被1-3个基团取代的(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基，所述基团选自：
可被一个或二个(C1-4)烷基任选地取代的氨基；羧基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)链烯氧基羰基；(C2-4)链烯基羰基；氨基羰基，其中氨基基团可被羟基，(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，氨基羰基(C1-4)烷基，(C2-4)链烯基，(C1-4)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-4)链烯基磺酰基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)链烯基氧基羰基或(C2-4)链烯基羰基任选取代；氰基；四唑基；可被R10任选地取代的2-氧-噁唑烷基；3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；可被R10任选地取代的1，2，4-三唑-5-基；5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基；卤素；(C1-4)烷基硫代基；三氟甲基；可被任选地取代的羟基，取代基为(C1-4)烷基，(C2-4)链烯基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)链烯氧基羰基，(C2-4)链烯基羰基；氧代基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)链烯基磺酰基；或(C1-4)氨基磺酰基，其中氨基是可被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选地取代的。
R3是氢；或
R3在2-，3-或4-位并且是：羧基；(C1-6)烷氧基羰基；氨基羰基，其中氨基基团可被羟基，(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-6)链烯基磺酰基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基或(C2-6)链烯基羰基任选地取代并且可以进一步被(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基任选地取代；氰基；四唑基；可被R10任选地取代的2-氧-噁唑烷基；3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；可被R10任选地取代的1，2，4-三唑-5-基；或5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基；或可被上面列举的用于R3的和/或0-2个各自选自下列基团R12的任一取代基任选地取代的(C1-4)烷基或乙烯基：
卤素；(C1-6)烷基硫代基；三氟甲基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)链烯氧基羰基；(C2-6)链烯基羰基；可被(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基，(C2-6)链烯基羰基或氨基羰基任选地取代的羟基，其中该氨基可被(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷基羰基或者(C2-6)链烯基羰基任选地取代；可任选地被一取代或二取代的氨基，该取代基为：(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基，(C2-6)链烯基羰基，(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1～6)烷基磺酰基，(C2-6)链烯基磺酰基或氨基羰基其中该氨基可被(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基任选地取代；氨基羰基，其中该氨基可被(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基或(C2-6)链烯基羰基任选地取代并且可进一步任选地取代，该取代基为(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基；氧代基；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)链烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中该氨基基团可被(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基任选地取代；或者当R3在3位时，为上述的任选地被取代的羟基；另外当R3是被羟基或含取代基的氨基和含取代基的羧基二取代时，这些可以一起分别形成一个环酯或酰胺键；
R4是一个-U-R5基团，其中
U是选自CO，SO2和CH2而
R5是可任选地被取代的双环的碳环或杂环的环体系(A)：
在每一环中包含多至四个杂原子，其中
环(a)是芳族或非芳族的；
X1当是芳环的一部分时为C或当是非芳环的一部分时为CR14；
X2当是芳环或非芳环的一部分时为N，NR13，O，S(O)x，CO或CR14或者当是非芳环的一部分时另外还可以是CR14R15；
X4是N，NR13，O，S(O)x，CO或CR14；
X3和X5各自是N或C；
Y1是1-3个原子的连接基团，其每一个原子当作为芳环或非芳环部分时各自选自N，NR13，O，S(O)x，CO和CR14或者当作为非芳环部分时另外还可以是CR14R15，
Y2是构成一个芳环的2或3个原子的连接基团，Y2的每个原子各自选自N，NR13，O，S(O)x，CO和CR14；
R14和R15的每一个各自选自：H；(C1-4)烷基硫代基；卤素；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)链烯氧基羰基；(C2-4)链烯基羰基；(C1-4)烷基羰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；可被作为R3中相应的取代基任选取代的氨基或氨基羰基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)链烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中该氨基可被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选地一取代或二取代；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基(C1-4)烷氧基，或
R14和R15可以一起代表氧代基；
每个R13各自是H；三氟甲基；可被羟基，(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基硫代基，羧基，卤素或三氟甲基任选地取代的(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基羰基；杂芳基羰基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中氨基基团可被(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)链烯氧基羰基，(C2-4)链烯基羰基，(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选地取代以及被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选地进一步取代；
n是0或1；
每个x各自是0，1或2；
A是NR11，O或CR6R7，B是NR11，O，SO2或CR8R9并且其中：
每个R6，R7，R8和R9各自选自：氢；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫代基；卤素；三氟甲基；叠氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)链烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)链烯氧基羰基；(C2-6)链烯基羰基；可被作为R3中的相应取代基任选取代的羟基，氨基或氨基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)链烯基磺酰基；或氨基磺酰基其中氨基基团可被(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基任选取代；
或者当n＝1时R6和R8一起代表一个键而R7和R9均为如上所定义的；或者R6和R7或R8和R9一起代表氧代基；
条件是：
当A是NR11时，B不是NR11或O；
当A是CO时，B不是CO，O或SO2；
当n是0且A是NR11时，CR8R9只能是CO；
当A是CR6R7且B是SO2时，n是0；
当n是0时，B不是NR11或O或者R8和R9均不是任选取代的羟基或氨基；
当A是O时，B不是NR11，O，SO2或CO并n＝1；和
当A-B是CR7＝CR9时，n是1
R10是选自(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基和芳基，其中任一个可以被上述所定义的基团R12任选取代；羧基；氨基羰基，其中氨基基团可被羟基，(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-6)链烯基磺酰基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基或(C2-6)链烯基羰基任选取代以及可被(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基进一步任选地取代；(C1-6)烷基磺酰基；三氟甲磺酰基；(C2-6)链烯磺酰基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)链烯氧基羰基；和(C2-6)链烯基羰基；和
R11是氢；三氟甲基，(C1-6)烷基；(C2-6)链烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；或氨基羰基，其中氨基基团可被(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基，(C2-6)链烯基羰基，(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基任选取代以及可被(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基进一步任选取代；
或者R3和R6，R7，R8或R9中之一含羧基基团而其它含羟基或氨基基团时它们可一起形成环酯或酰胺键。
本发明也提供了治疗哺乳动物特别是人的细菌感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明也提供了式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗哺乳动物细菌感染的药物中的用途。
本发明也提供了含有式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，和药学上可接受的载体的药物组合物。
一方面，当U是CH2时，R5不是杂芳基。另一方面，当U是CH2时，R5不是吲哚基，喹啉基或苯并噻吩基。
优选的是，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5中一个是N，一个是CR1a和其它是CH，或者Z1，Z2，Z3，Z4和Z5中一个是CR1a和其它是CH。
优选的是，Z5是CH或N，Z3是CH或CF且Z1，Z2和Z4每个是CH，或者Z1是N，Z3是CH或CF且Z2，Z4和Z5每个是CH。
当R1或R1a是取代的烷氧基时它优选是被任选N-取代的氨基，胍基或脒基取代的(C2-6)烷氧基，或是被哌啶基取代的(C1-6)烷氧基。R1和R1a烷氧基的合适的例子包括甲氧基，三氟甲氧基，正丙基氧，异丁氧基，氨基乙氧基，氨基丙氧基，氨基丁氧基，氨基戊氧基，胍基丙氧基，哌啶-4-基甲氧基，苯二甲酰亚氨基戊氧基或2-氨基羰基丙-2-氧基。
优选的是，R1和R1a各自是甲氧基，氨基(C3-5)烷氧基，胍基(C3-5)烷氧基，哌啶基(C3-5)烷氧基，硝基或氟；R1更优选的是甲氧基，氨基(C3-5)烷氧基或胍基(C3-5)烷氧基。R1a更优选的是H或F。最优选R1是甲氧基，以及R1a是H或当Z3是CR1a时它可以是C-F。
当Z5是CR1a时，R1a优选是氢，氰基，羟甲基或羧基，最优选氢。
优选n是0。
R2优选是氢；被羧基取代的(C1-4)烷基，任选取代的羟基，任选取代的氨基羰基，任选取代的氨基或(C1-4)烷氧基羰基；或被(C1-4)烷氧基羰基或羧基取代的(C2-4)链烯基。R2更优选的基团是氢，羧甲基，羟乙基，氨基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，乙氧基羰基烯丙基和羧基烯丙基，最优选的是氢。
R3优选的例子包括氢；任选取代的羟基；(C1-4)烷基；乙烯基；任选取代的1-羟基-(C1-4)烷基；任选取代的氨基羰基；羧基(C1-4)烷基；任选取代的氨基羰基(C1-4)烷基；氰基(C1-4)烷基；任选取代的2-氧-噁唑烷基和任选取代的2-氧-噁唑烷基(C1-4烷基)。更优选的R3基团是氢；CONH2；1-羟基烷基如CH2OH，CH(OH)CH2CN；CH2CO2H；CH2CONH2；CONHCH2CONH2；1，2-二羟基烷基如CH(OH)CH2OH；CH2CN；2-氧-噁唑烷-5-基和2-氧-噁唑烷-5-基(C1-4烷基)。最优选的R3是氢。
R3优选的是在3-或4-位上。
当R3和R6，R7，R8或R9一起形成环酯或酰胺键时，所形成的环优选的是5-7元环。还优选的是不形成酯或酰胺键的基团A或B是CH2。
当A是CH(OH)时优选R-立体化学结构。
优选A是NH，NCH3，CH2，CHOH，CH(NH2)，C(Me)(OH)或CH(Me)。
优选B是CH2或CO。
优选A-B是CHOH-CH2，NR11-CH2或NR11-CO。
特别优选的是那些n＝0，A是NH和B是CO，或A是CHOH和B是CH2的化合物，此时更优选A是CHOH的R-异构体。
优选R11是氢或(C1-4)烷基如甲基，更优选氢。
U最优选是CH2。
优选R5是芳族杂环(A)，其具有1-4个杂原子，其中一个是N或NR13。
环(A)的例子包括任选取代的：
(a)和(b)是芳族的
1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-2-基，1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-基，3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基，3H-喹唑啉-4-酮-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并[1，2，3]-噻二唑-5-基，苯并[1，2，5]-噁二唑-5-基，苯并呋喃-2-基，苯并噻唑-2-基，苯并[b]噻吩-2-基，苯并噁唑-2-基，苯并吡喃-4-酮-3-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，咪唑-[1，2-a]-嘧啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-6-基，异喹啉-3-基，[1，8]-二氮杂萘-3-基，噁唑并[4，5-b]-吡啶-2-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹喔啉-2-基，2，3-二氢化茚-2-基，萘-2-基，1，3-二氧-异吲哚-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并噻吩-2-基，1H-苯并三唑-5-基，1H-吲哚-5-基，3H-苯并噁唑-2-酮-6-基，3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基，3H-苯并噻唑-2-酮-5-基，3H-喹唑啉-4-酮-2-基，3H-喹唑啉-4-酮-6-基，4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基，苯并[1，2，3]噻二唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑-5-基，苯并[1，4]噁嗪-2-酮-3-基，苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，肉啉-3-基，咪唑并[1，2-a]哒嗪-2-基，咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基，吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基，吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基，吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基，吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-2-基，吡啶并[1，2a]嘧啶-4-酮-3-基，喹唑啉-2-基，喹喔啉-6-基，噻唑[3，2-a]嘧啶-5-酮-7-基，噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基，2H-异喹啉-1-酮-3-基。
(a)是非芳族的
(2S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基，(2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基，3-(R，S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基，3-(R)-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基，2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基，和3-取代的-3H-喹唑啉-4-酮-2-基。
一种情况是，当R13是任选取代的(C1-4)烷基，任选的取代基不是羧基。
R13如果在环(a)或当在环(b)时在另外的(C1-4)烷基如甲基或异丙基上，则优选是H。更优选的是，在环(b)上的R13当NR13与X3相连时是氢，当NR13与X5相连时是(C1-4)烷基。
R14和R15均优选地各自选自氢，卤素，羟基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲氧基，硝基，氰基，芳基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷基磺酰基。更优选R15是氢。
更优选每个R14选自氢，氯，氟，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲氧基，苄氧基，硝基，氰基和甲基磺酰基。最优选的R14选自氢，羟基，氟或硝基。优选0-3基团R14是氢之外的取代基。优选当R14不是氢时，X4是CR14和/或CR14是Y2的一种成分。
最优选的基团R5包括4，6-二氟-吲哚-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-2-基，1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-基，8-羟基-喹啉-2-基，喹喔啉-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并[1，2，3]-噻二唑-5-基，苯并噻吩-2-基，4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-5-基和3-(R)-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基。
这里用的术语″烷基″包括直链和支链的基团，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。术语′链烯基′也应当按照这样解释。
卤或卤素包括氟，氯，溴和碘。
卤代烷基基团包括1-3个卤原子。
除非另有定义，这里使用的术语″杂环″包括任选取代的芳族和非芳族的，单环和稠环，每个环适当含多达4个选自氧、氮和硫的杂原子，这些环可以是未被取代的或被多至三个基团C-取代，该基团选自(C1-4)烷基硫代基；卤代；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)链烯氧基羰基；(C2-4)链烯基羰基；(C1-4)烷基羰基氧；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基，羧基；如用于R3中相应的取代基任选取代的氨基或氨基羰基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)链烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中氨基基团是被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选取代的；任选取代的芳基，芳基(C1-4)烷基或芳基(C1-4)烷氧基和氧代基团。
每个杂环适当地具有4-7个，优选5或6个环原子。稠合的杂环体系可以包括碳环和需要时只包括一个杂环。在含杂环基团的本发明中化合物根据杂环基的性质可以出现二种或多种互变异构形式；所有这些互变异构形式均包括在本发明的范围内。
在氨基形成如上所述的单或稠合非芳族杂环的一部分时该取代的氨基中适当的任选取代基包括H；三氟甲基；被羟基，(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基硫代基，卤或三氟甲基任选取代的(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中氨基被(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)链烯基氧基羰基，(C2-4)链烯基羰基，(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选取代并可进一步被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选取代。
当本发明使用术语″芳基″时，该芳基包括任选取代的苯基和萘基。
芳基可以被多至5个优选多至3个基团任选取代，该基团选自(C1-4)烷基硫代基；卤素；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)链烯基氧羰基；(C2-4)链烯基羰基；(C1-4)烷基羰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；如用R3中相应的取代基任选取代的氨基或氨基羰基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)链烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中氨基基团是被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选取代的；苯基，苯基(C1-4)烷基或苯基(C1-4)烷氧基。
术语″酰基″包括甲酰基和(C1-6)烷基羰基。
优选的本发明化合物包括：
(R)-2-{4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇；
(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇；
2-({1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇；
(R)-2-{4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；
(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇；
2-({1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇；
4-[(4，7-二氟-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-酰胺；
(R)-2-(4-{[(R)-1-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-]吡啶-3-基)甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；
(R)-2-{4-[(苯并噻唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；和
(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙醇；
和它们的药学上可接受的衍生物。
本发明化合物中有些可以从溶剂如含水溶剂和有机溶剂中结晶或重结晶。在这种情况下可以形成溶剂化物。本发明包括在其范围内化学计量的溶剂化物包括水合物以及通过如冷冻干燥方法等产生的含可变量水的化合物。
由于要将式(I)化合物用在药物组合物中，因此优选将它们做成基本上纯的形式例如纯度至少60％，更合适的是纯度至少75％而优选为纯度85％，尤其是纯度至少98％(％是以重量为基础的)。这些化合物的不纯制剂可被用来制备药物组合物的更纯的形式；该化合物的这些不纯制剂应当含至少1％，更合适至少5％而优选10-59％的式(1)化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明具体的化合物包括那些在实施例中提到的化合物及它们药学上可接受的盐。
上述式(1)化合物的药学上可接受的衍生物包括游离碱形式或它们的酸加成盐或季铵盐，例如它们与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸的盐，或与有机酸如乙酸、富马酸、琥珀酸，马来酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或酒石酸的盐。式(1)化合物也可以将其制成N-氧化物。具有游离羧基的式(I)化合物也可制成一种体内水解的酯。本发明也延伸至所述所有衍生物。
合适的药学上可接受的可体内水解的酯形成基团的实例，包括那些容易在人体内断裂离开母体或其盐而形成酯的基团。这种类型的合适的基团包括下列部分式(i)，(ii)，(iii)，(iv)和(v)的那些基团：
Figure A0181524200201
其中Ra是氢，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，甲基，或苯基，Rb是(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，苯基，苄基，(C3-7)环烷基，(C3-7)环烷氧基，(C1-6)烷基(C3-7)环烷基，1-氨基(C1-6)烷基，或1-(C1-6烷基)氨基(C1-6)烷基；或Ra和Rb一起形成可被一个或二个甲氧基基团任选取代的1，2-亚苯基；Rc代表可被甲基或乙基基团任选取代的(C1-6)亚烷基以及Rd和Re各自代表(C1-6)烷基；Rf代表(C1-6)烷基；Rg代表氢或被多至三个选自卤素、(C1-6)烷基，或(C1-6)烷氧基的基团任选取代的苯基；Q是氧或NH；Rh是氢或(C1-6)烷基；Ri是氢，可被卤素任选取代的(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷氧基羰基，芳基或杂芳基；或Rh和Rl一起形成(C1-6)亚烷基；Rj代表氢，(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基羰基；和Rk代表(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基或芳基。
合适的可体内水解的酯基团的实例，包括例如酰氧基(C1-6)烷基基团如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧乙基、α-乙酰氧基乙基、α-新戊酰氧基乙基、1-(环己基羰氧基)丙-1-基、和(1-氨基乙基)羰氧基甲基；(C1-6)烷氧基羰氧基(C1-6)烷基基团，如乙氧基羰氧基甲基、α-乙氧基羰氧基乙基和丙氧基羰氧基乙基；二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，特别是二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基基团如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；2-((C1-6)烷氧基羰基)-2-(C2-6)链烯基基团如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基；内酯基团如2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基苯并[c]呋喃酮基。
另外合适的药学上可接受的可体内水解的酯形成基团是下式的基团：其中Rk是氢、C1-6烷基或苯基。
R优选是氢。
式(I)化合物也可制成相应的N-氧化物。
式(1)的某些化合物可以以旋光异构体的形式存在，如非对映异构体和所有比例的异构体混合物，如外消旋的混合物。本发明包括所有这些形式，特别是纯的异构体形式。例如，本发明包括的化合物中A-B基团CH(OH)-CH2是两种异构体的构型，R-异构体是优选的。可用常规方法将不同异构体形式的一种与另一种分离或拆分，或者通过常规的合成方法或通过立体定向合成或不对称合成方法可得到任何一种指定的异构体。
本发明的另一方面提供了一种制备式(I)化合物、及其药学上可接受的衍生物的方法，该方法包括：
使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：其中n是如式(1)所定义的；Z1’，Z2’，Z3’，Z4’，Z5’，R1’和R3’是如式(1)所定义的Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，R1和R3或可转化为这些基团的基团；
Q1是NR2′R4′或可转化为该基团的基团，其中R2′和R4′是如式(I)所定义的R2和R4或可转化为R2和R4的基团，和Q2是H或R3或Q1和Q2一起形成可任选地保护的氧代基；
和X和Y可以是下列的组合：
(i)X是A′-COW，Y是H和n是0；
(ii)X是CR6＝CR8R9，Y是H和n是0；
(iii)X是环氧乙烷，Y是H和n是0；
(iv)X是N＝C＝O和Y是H和n是0；
(v)X和Y之一是CO2Ry而另一个是CH2CO2RX；
(vi)X是CHR6R7和Y是C(＝O)R9；
(vii)X是CR7＝PRZ 3和Y是C(＝O)R9和n＝1；
(viii)X是C(＝O)R7和Y是CR9＝PRZ 3和n＝1；
(ix)Y是COW和X是NHR11′，NCO或NR11′COW和n＝0或1或当n＝1时X是COW和Y是NHR11′，NCO或NR11′COW；
(x)X是C(O＝)R6和Y是NHR11′，或X是NHR11′和Y是C(＝O)R8和n＝1；
(xi)X是NHR11′和Y是CR8R9W和n＝1；
(xii)是CR6R7W和Y是NHR11′或OH和n＝1；
(xiii)X是CR6R7SO2W和Y是H和n＝0；
(xiv)X是W或OH和Y是CH2OH和n＝1；
(xv)X是NHR11′和Y是SO2W或X是NR11′SO2W和Y是H，和n＝0；
(xvi)X是NR11′COCH2W或NR11′SO2CH2W和Y是H和n＝0；
(xvii)X是W和Y是CONHR11′；其中W是离去基如卤素或咪唑基；RX和Ry是(C1-6)烷基；RZ是芳基或(C1-6)烷基；A′和NR11′是如式(I)所定义的A和NR11，或可转化为A和NR11的基团；和环氧乙烷是：
Figure A0181524200221
其中R6，R8和R9是如式(I)所定义；
以及此后可任选地或如果需要可将Q1和Q2转化为NR2′R4′；将A′，Z1′，Z2′，Z5′，Z4′，Z5′，R1′，R2′，R3′，R4′和NR11′转化为A，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，R1，R2，R3，R4和NR11；将A-B转化为另一个A-B，R1，R2，R3和/或R4相互转化，和/或形成其药学上可接受的衍生物。
变异方法(i)最初产生式中A-B是A′-CO的式(I)化合物。
变异方法(ii)最初产生式中A-B是CHR6-CR8R9的式(I)化合物。
变异方法(iii)最初产生式中A-B是CR6(OH)-CR8R9的式(I)化合物。
变异方法(iv)最初产生式中A-B是NH-CO的式(I)化合物。
变异方法(v)最初产生式中A-B是CO-CH2或CH2-CO的式(I)化合物。
变异方法(vi)最初产生式中A-B是CR6R7-CR9OH的式(I)化合物。
变异方法(vii)和(viii)最初产生式中A-B是CR7＝CR9的式(I)化合物。
变异方法(ix)最初产生式中A-B是CO-NR11或NR11-CO的式(I)化合物。
变异方法(x)最初产生式中A-B是CHR6-NR11或NR11-CHR8的式(I)化合物。
变异方法(xi)最初产生式中A-B是NR11′-CR8R9的式(I)化合物。
变异方法(xii)最初产生式中A-B是CR6R7-NR11′orCR6R7-O的式(I)化合物。
变异方法(xiii)最初产生式中A-B是CR6R7-SO2的式(I)化合物。
变异方法(xiv)最初产生式中A-B是O-CH2的式(I)化合物。
变异方法(xv)最初产生式中A-B是NR11SO2的式(I)化合物。
变异方法(xvi)最初产生式中A-B是NR11′-CO或NR11′-SO2和n＝1的式(I)化合物。
变异方法(xvii)最初产生式中A-B是NR11′-CO的式(I)化合物
在变异方法(i)和(ix)中的反应是标准的酰胺或脲生成反应，包括例如：
1.羧酸的活化(例如活化为酰氯、混合酸酐、活性酯、O-酰基-异脲或其它种类)，和用胺处理(Ogliaruso，M.A.；Wolfe，J.F.in The Chemistry ofFunctional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.B：The Chemistry of Acid Derivatives，Pt.1(John Wiley and Sons，1979)，pp442-8；Beckwith，A.L.J.in The Chemistryof Functional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.B：The Chemistry of Amides(Ed.Zabricky，J.)(John Wiley and Sons，1970)，p73ff。该酸和酰胺优选在活化剂例如1-(二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)或1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)的存在下反应；或者
2.以下a和b的特定方法：
a.通过修饰的库尔提斯反应方法使酸原位转变为胺(Shioiri，T.，M.，Hamada，Y.，Chem.Pharm.Bull.1987， 35，2698)。
b.在中性条件下使该酸组分原位转化为酰氯(Villeneuve，G.B.；Chan，T.H.，Tetrahedron.Lett.1997， 38，6489)。
A’例如可以是保护的羟亚甲基。
变异方法(ii)是用本领域技术人员众所周知的方法的一种标准的加成反应。该方法优选在极性有机溶剂如乙腈中在有机碱如三乙胺存在下进行。
在变异方法(iii)中的偶合作用可以在室温下在1当量高氯酸锂作为催化剂的存在下在乙腈中进行(一般方法见J.E.Chateauneuf等，J.Org.Chem.， 56，5939-5942，1991)或者更优选用三氟甲磺镱在二氯甲烷中进行。在某些情况下，高温例如40-70℃可能是有利的。或者，可用碱如1当量的丁基锂处理哌啶，并将所得到的盐与环氧乙烷在惰性溶剂如四氢呋喃中反应，优选在高温如80℃下反应。用手性环氧化合物将会得到单一的非对映异构体。或者，通过制备HPLC或通过常规的经由手性酸所生成盐的结晶而拆分，可将非对映异构体的混合物分离。
变异方法(iv)是一种从异氰酸酯与胺的反应而生成脲的标准反应并且是用本领域技术人员众所周知的方法进行的(例如见March，J；AdvancedOrganic Chemistry，第3版(John Wiley and Sons，1985)，p802-3)。该方法优选在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行。
在变异方法(v)中，该方法是两步法：首先用碱进行缩合反应，该碱优选为氢化钠或烷氧基钠、氨基钠、烷基锂或二烷基氨基锂，优选在非质子传递溶剂如醚、THF或苯中进行；第二步，用无机酸优选HCl在含水有机溶剂中在0-100℃下进行水解。类似的反应路线见DE330945，EP31753，EP53964和H.Sargent，J.Am.Chem.Soc.68，2688-2692(1946)。相似的Claisen方法描述在Soszko等Pr.Kom.Mat.Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk.，(1962)，10，15中。
在变异方法(vi)中，该反应是在碱存在下，此碱优选为有机金属或金属氢化物如NaH、二异丙基氨基锂或NaOEt，优选在非质子传递溶剂，优选THF、醚或苯中在-78至25℃下进行(类似方法见Gutswiller等(1978)J.Am.Chem.Soc.100，576)。
在变异方法(vii)和(viii)中，如果用碱，则优选地使用NaH、KH、烷基锂如丁基锂、金属烷氧化物如NaOEt、氨基钠或二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂。类似的方法描述在US3989691和M.Gates等(1970)J.Amer.Chem.Soc.，92，205，以及Taylor等(1972)JACS94，6218。
在变异方法(x)中，其中X或Y是CHO，该反应是一种标准的还原性烷基化反应，使用例如如硼氢化钠或三乙氧基硼氢化钠(Gribble，G.W.“有机合成试剂百科全书”(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)(Ed.Paquette，L.A.)(John Wiley and Sons，1995)，p4649).
变异方法(xi)或(xii)是本领域技术人员众所周知的标准烷基化反应，例如其中醇或胺用烷基卤化物在碱存在下处理(例如见March，J；AdvancedOrganic Chemistry，第3版(John Wiley and Sons，1985)，p364-366和p342-343)。该方法是优选在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行的。
在变异方法(xiii)中，该反应是一种本领域技术人员众所周知的标准的磺酰胺(sulphonamide)形成反应。例如，这可以是磺酰卤与胺的反应。
在变异方法(xiv)中，其中X是W如卤素、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，使Y中的羟基基团通过用碱处理醇而优选地转化为OM基团，其中M是碱金属。该碱优选为无机碱如NaH、二异丙基氨基锂或钠。当X是OH时，Y中的羟基基团在Mitsunobu条件下被活化(Fletcher等，J Chem Soc.(1995)，623)。或者，X＝O和Y＝CH2OH这两基团能通过用二氯碳二亚胺(DCC)活化而被直接反应(Chem.Berichte 1962，95，2997或Angewante Chemie 196375，377)。
在变异方法(xv)中，该反应是在有机碱如三乙胺或吡啶的存在下进行的，如Fuhrman等人在J.Amer.Chem.Soc.；67，1245，1945中所述。该X＝NR11′SO2W或Y＝SO2W中间体能从必需的胺生成，例如通过类似于由同一作者Fuhrman等人在J.Amer.Chem.Soc.；67，1245，1945中所述的方法与SO2Cl2反应而生成。
在变异方法(xvi)中，该反应是一种烷基化反应，在J.Med.chem.(1979)22(10)1171-6中报导了该反应的例子。式(IV)化合物可以由相应的X为NHR11′的化合物通过用酸WCH2COOH的适当衍生物如酰基氯进行酰化反应而制备，或者通过用磺酸WCH2SO3H的适当衍生物如磺酰氯进行磺化反应而制备。
在变异方法(xvii)中，该离去基W优选为氯或三氟甲磺酰基，并且该反应是钯催化的方法，称为″Buchwald″反应(J.Yin and S.L.Buchwald，Org.Lett.，2000，2，1101)。
羰基A或B还原成CHOH的反应容易用本领域技术人员众所周知的还原剂来实现例如用硼氢化钠在含水乙醇中或氢化铝锂在醚的溶液中实现该还原反应。该方法与EP53964，US384556和J.Gutzwiller等人的J.Amer.Chem.Soc.，1978， 100，576所述的方法相类似。
羰基A或B可通过用还原剂如肼在乙二胺中在130-160℃下在氢氧化钾存在下处理而还原成CH2。
羰基基团A或B与有机金属试剂反应产生的基团中R8是OH且R9是烷基。
在A或B上的羟基可以用本领域技术人员众所周知的氧化剂氧化成羰基，该氧化剂如二氧化锰、氯代铬酸吡啶鎓或二铬酸吡啶鎓。
羟烷基A-B基团CHR7CR9OH或CR7(OH)CHR9通过用酸酐如乙酸酐处理可脱水得到基团CR7＝CR9。
CR7＝CR9通过还原而转化为CHR7CHR9的方法是本领域技术人员众所周知的，例如，使用钯/碳催化剂加氢。CR7＝CR9转化得到A-B基团CR7(OH)CHR9或CHR7CR9OH的方法是本领域技术人员众所周知的，例如将其通过环氧化随后用金属氢化物还原、水合、硼氢化反应或羟汞化反应。
酰胺的羰基可以用还原剂如氢化铝锂还原为相应的胺。
A或B中的羟基可以通过例如在Mitsunobu条件下用叠氮酸活化或取代转化为叠氮基或者通过用二苯基磷酸叠氮化物和碱处理转化为叠氮基，进而将该叠氮基通过加氢可还原为氨基。
可转化为NR2R4的基团Q1的例子是NR2′R4′或卤素。卤素通过常规的烷基化可被胺HNR2′R4′取代。
当Q1Q2一起形成保护的氧代基团时，该基团可以是缩醛如亚乙二氧基，接着通过酸处理可将其除去而得到式(VI)化合物：
Figure A0181524200261
其中各种变项如同对式(I)所说明的一样。
式(VI)的中间体是新的，并由此形成本发明的一部分。
将式(VI)的酮通过上面对变异方法(x)所述的常规的还原性烷基化而与胺HNR2′R4′反应。
可转化为Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的基团Z1′、Z2′、Z3′、Z4′、Z5′的例子包括CR1a′，其中R1a′是可转化为R1a的基团。Z1′、Z2′、Z3′、Z4′和Z5′优选的是Z1、Z2、Z3、Z4和Z5。
R1a′、R1′和R2′优选的是R1a、R1和R2。R1′优选的是甲氧基。R2′优选氢。R3′是R3或更优选氢、乙烯基、烷氧基羰基或羧基。R4′是R4或更优选H或N-保护的基团如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲基氧羰基。
R1′、R2′、R3′和R4′的转化以及R1、R2、R3和R4的互变都是常规的方法。在含有可任选保护的羟基的化合物中，可以被除去而不破坏分子的其余部分的合适的常规羟基保护基包括酰基和烷基甲硅烷基。N-保护基可用常规方法除去。
例如，R1′甲氧基通过用锂和二苯基膦(一般方法见Ireland等人的J.Amer.Chem.Soc.，1973，7829)或HBr处理可转化为R1′羟基。用带有一个离去基团如卤化物和一个保护的氨基、哌啶基、脒基或胍基基团或可转化为胍基的基团的合适的烷基衍生物将上述羟基进行烷基化，在转化/去保护之后产生被任选地N-取代的氨基、哌啶基、胍基或脒基取代的R1烷氧基。
R3链烯基通过用合适的反应剂如9-硼双环[3.3.1]壬烷使其硼氢化、环氧化和还原或羟汞化作用可转化为羟烷基。
R31，2-二羟基烷基可用四氧化锇或本领域技术人员众所周知的其它反应剂从R3链烯基制备(见Advanced Organic Chemistry，Ed.March，J.，John Wileyand Sons，1985，p732-737及其中所引用的文献)或接着通过水解使其环氧化(见Advanced Organic Chemistry，Ed.March，J.John Wiley and Sons，1985，p332，333及其中所引用的文献)。
R3乙烯基可以是通过标准的同系化反应而延伸的链，例如通过转化为羟乙基接着氧化为醛，然后进行Wittig反应。
含环氧的R3′基团用氰化物阴离子开环产生CH(OH)-CH2CN基团。
含环氧的R3′基团用叠氮化物阴离子开环产生α-羟基叠氮化物衍生物，该衍生物能还原成α-羟基胺。该α-羟基胺转化为氨基甲酸酯接着用碱闭环得到含R3的2-氧-噁唑烷基基团。
取代的含R3的2-氧-噁唑烷基可以从相应的醛通过常规的与甘氨酸阴离子等效物反应接着由所得的氨基醇环化而制得(M.Grauert等，Ann.Chem.，1985，1817；Rozenberg等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1994， 33(1)，91)。所得的该2-氧-噁唑烷基含有一个羧基，可用标准的方法将该羧基转化为其它的R10基团。
R3中的羧基可以通过用铬酸和硫酸在水/甲醇中使相应的醇CH2OH发生Jones氧化反应而制备(E.R.H.Jones等，J.Chem.Soc.，1946，39)。可将其它的氧化剂用于这一转化，例如由三氯化钌催化的高碘酸钠(G.F.Tutwiler等，J.Med.Chem.，1987， 30(6)，1094)，三氧化铬-吡啶(G.Just等，Synth.Commun.，1979， 9(7)，613)、高锰酸钾(D.E.Reedich等，J.Org.Chem.，1985，50(19)，3535)、和氯铬酸吡啶鎓(D.Askin等，Tetrahedron Lett.，1988， 29(3)，277)。
或者该羧基基团也可用两步法形成，先将醇氧化为相应的醛，该氧化例如使用被草酰氯(N.Cohen等，J.Am.Chem.Soc.，1983，105，3661)或二环己基碳二亚胺(R.M.Wengler，Angew.Chim.Int.Ed.Eng.，1985，24(2)，77)活化的二甲基亚砜，或者用高钌酸四丙基铵氧化(Ley等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1987，1625)。然后将该醛单独氧化为相应的酸，使用的氧化剂例如氧化银(II)(R.Grigg等，J.Chem.Soc.Perkinl，1983，1929)、高锰酸钾(A.Zurcher，Helv.Chim.Acta.，1987，70(7)，1937)、被三氯化钌催化的高碘酸钠(T.Sakata等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1988，61(6)，2025)、氯铬酸吡啶鎓(R.S.Reddy等，Synth.Commun.，1988，18(51)，545)或三氧化铬(R.M.Coates等，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，2198)。
R3CO2H也可以从相应的二醇CH(OH)CH2OH的氧化裂解而制备，该氧化裂解是使用由三氯化钌催化的高碘酸钠和乙腈-四氯化碳-水的溶剂体系(V.S.Martin等，Tetrahedron Letters，1988，29(22)，2701)。
合成R3中的羧基的其它途径是本领域技术人员众所周知的。
含氰基或羧基的R3基团可通过将醇转化为适宜的离去基而制备，该离去基例如通过与对甲苯磺酰氯反应而得的相应的甲苯磺酸盐(M.R.Bell，J.Med.Chem.，1970， 13，389)，或用三苯基膦、碘、和咪唑的碘化物(G.Lange，Synth.Commun.，1990， 20，1473)。第二步是用氰化物阴离子替换该离去基(L.A.Paquette等，J.Org.Chem.(1979， 44(25)，4603；P.A.Grieco等，J.Org.Chem.，1988， 53(16)，3658)。最后使腈基团进行酸性水解得到所需的酸(H.Rosemeyer等，Heterocycles，1985，23(10)，2669)。该水解也可用碱如氢氧化钾来进行(H.Rapoport，J.Org.Chem.，1958，23，248)或用酶解方法进行(T.Beard等，Tetrahedron Asymmetry，1993，4(6)，1085)。
R3中其它的功能基团可以通过羧基或氰基的常规转化方法来制得。
四唑是通过叠氮化钠与氰基反应而制备的(例如，F.Thomas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996， 6(6)，631；K.Kubo等，J.Med.Chem.，1993， 36，2182)或通过叠氮基三正丁基锡烷与氰基反应接着用酸水解而制备(P.L.Ornstein，J.Org.Chem.，1994，59，7682 and J.Med.Chem，1996， 39(11)，2219)。
3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基基团(例如，R.M.Soll，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993， 3(4)，757和W.A.Kinney，J.Med.Chem.，1992， 35(25)，4720)可通过以下顺序来制备：(1)用三乙胺，四溴化碳-三苯膦处理R3是(CH2)nCHO(n＝0、1、2)的化合物，先得到(CH2)nCH＝CHBr；(2)将该中间体脱去溴化氢得到相应的溴乙炔衍生物(CH2)nC≡CBr(对此第二步参见D.Grandjean等，Tetrahedron Lett.，1994， 35(21)，3529)；(3)将该溴乙炔与4-(1-甲基乙氧基)-3-(三-正丁基锡烷基)环丁-3-烯-1，2-二酮进行钯催化的偶合(Liebeskind等，J.Org.Chem.，1990， 55，5359)；(4)在氢和钯/活性碳催化的标准条件下使乙炔部分还原为-CH2CH2-(见Howard等，Tetrahedron，1980， 36，171)；以及最后(5)甲基乙氧酯用酸水解产生相应的3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮基团(R.M.Soll，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993， 3(4)，757)。
四唑-5-基氨基羰基基团是可以从相应的羧酸和2-氨基四唑通过用标准的肽偶合剂例如1，1′-羰基二咪唑脱水来制备的(P.L.Ornstein等，J.Med Chem，1996， 39(11)2232)。
烷基-和链烷基-磺酰基羧酰胺类似地是用标准肽偶合剂(如1，1′-羰基二咪唑)由相应的羧酸和烷基-或链烯基-磺酰胺通过脱水而制备的(P.L.Ornstein等，J.Med.Chem.，1996， 39(11)2232)。
异羟肟酸基团是从相应的酸通过标准的酰胺偶合反应而制备的，例如参见N.R.Patel等，Tetrahedron，1987， 43(22)，5375。
2，4-噻唑烷二酮基团是从醛通过与2，4-噻唑烷二酮缩合并接着加氢除去烯烃的双键而制备的。
从腈制备5-氧-1，2，4-噁二唑的方法在Y.Kohara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995， 5(17)，1903中作了报导。
1，2，4-三唑-5-基基团可以从相应的腈通过酸条件下与醇反应接着与肼反应和然后与R10-取代的活化羧酸反应而制备(见J.B.Polya，“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry″第1版，p762，Ed A.R.Katritzky and C.W.Rees，Pergamon Press，Oxford，1984和J.J.Ares等，J.Heterocyclic Chem.，1991， 28(5)，1197)。
R3烷基或链烯基上其它的取代基可通过常规方法相互转化，例如羟基是可以通过酯化、酰化或醚化而衍生的。通过转化为离去基团并被所需的基团取代或适当氧化或与激活的酸、异氰酸酯或烷氧基异氰酸酯反应，可使羟基转化为卤素、硫醇、烷硫基、叠氮基、烷基羰基、氨基、氨基羰基、氧代、烷基磺酰基、链烯基磺酰基或氨基磺酰基。伯羟基和仲羟基可以被适当的试剂例如有机金属试剂分别氧化成醛或酮并可被烷基化，得到相应的仲醇或叔醇。羧酸酯基团可通过用适当的还原剂如LiAlH4还原该酸的酯而转化为羟甲基基团。
哌啶上的NH2取代基可用常规方法转化为NR2R4，该常规方法的例子有：用酰基衍生物R5COW或R5SO2W生成酰胺或磺酰胺的反应(对U是CO或SO2的化合物，或U是CH2的化合物而言)、用烷基卤化物R5CH2-卤化物在碱存在下的烷基化反应、用酰基衍生物R5COW的酰化反应/还原反应、或用醛R5CHO的还原性烷基化反应。
当R3和R6中一个、R7、R8或R9含一个羧基且其他基含有一个羟基或氨基时，它们可以一起形成一个环酯或酰胺键。这键在式(IV)化合物和哌啶部分偶合时或在标准肽偶合剂存在下会自发地形成。
在某些情况下，相互转化作用可于扰一些基团，例如在R1′、R2′、R3′或R4′的转化过程中或在式(IV)与(V)化合物偶合过程中的A或B中的A或B羟基基团和哌啶取代基NH2需要保护，例如对于羟基保护为羧基酯或甲硅烷基酯以及对于哌啶NH2保护为酰基衍生物。
式(IV)和(V)化合物是已知的化合物(例如见Smith等，J.Amer.
Chem.Soc.，1946，68，1301)，或可用类似方法制备。
X是CR6R7SO2W的式(IV)化合物是可以通过类似于Ahmed El Hadri等，J.Heterocyclic Chem.，1993， 30(3)，631的方法制备的。因此，X是CH2SO2OH的式(IV)化合物，可以通过相应的4-甲基化合物与N-溴代琥珀酰亚胺反应，接着用亚硫酸钠处理而制备。其中的离去基W可通过常规方法转化为另一离去基W，如卤素基团。
式(IV)的异氰酸酯是可以方便地从4-氨基衍生物如4-氨基-喹啉和碳酰氯或碳酰氯等效物(如三碳酰氯)制备的，或者它可以更方便地从4-羧酸通过与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)进行“一釜法”库尔提斯反应来制备(见T.Shiori等.Chem.Pharm.Bull.35，2698-2704(1987))。
4-氨基衍生物可以在市场上买到或者可以通过常规方法将相应的4-氯或4-三氟甲基磺酸盐衍生物用氨处理(O.G.Backeberg et.al.，J.Chem.Soc.，381，1942)或用丙胺盐酸盐处理(R.Radinov et.al.，Synthesis，886，1986)而制备。
式(IV)的4-链烯基化合物可用常规方法从相应的4-卤代-衍生物通过如Heck合成方法来制备，如在Organic Reactions，1982， 27，345中所述。
式(IV)化合物的4-卤代衍生物是可以从市场上买到的，或可以用本领域技术人员众所周知的方法制备。4-氯代喹啉可从相应的喹啉-4-酮通过与磷酰氯(POCl3)或五氯化磷PCl5反应而制备。4-氯代喹唑啉是从相应的喹唑啉-4-酮通过与磷酰氯(POCl3)或五氯化磷PCl5反应而制备的。通过T.A.Williamson in Heterocyclic Compounds，6，324(1957)Ed.R.C.Elderfield所述的标准途径可以制备喹唑啉酮和喹唑啉。
式(IV)的活化羧基衍生物X＝A′COW可以从X＝A′CO2H衍生物制备而该衍生物则通过常规方法例如同系化反应从CO2H衍生物制备。
式(IV)化合物的4-羧基衍生物是可从市场上买到的或可以通过本领域技术人员众所周知的用于制备羧基杂芳族化合物常规方法来制备。例如，通过T.A.Williamson在Heterocyclic Compounds，6，324(1957)Ed.R.C.Elderfield中所述的标准方法可制备喹唑啉。这些4-羧基衍生物可通过常规方法被活化，例如通过转化为酰卤或酸酐而使其活化。
哒嗪的制备可用类似于在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Volume 3，Ed A.J.Boulton和A.McKillop中所述的那些方法，而1，5-二氮杂萘的制备可用类似于在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Volume2.Ed A.J.Boulton and A.McKillop中所述的那些方法。
式(IV)化合物的4-环氧乙烷衍生物的制备是从4-羧酸首先用草酰氯使其转化为酰氯，然后与三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应得到重氮酮衍生物。接着与5M盐酸反应得到氯代甲酮。在含水甲醇中用硼氢化钠还原得到氯代醇，该氯代醇，用碱如氢氧化钾在乙醇-四氢呋喃中处理进行闭环后得到上述该环氧化合物。
或者另一种方法也是优选的方法是，从溴甲基酮可制备4-环氧乙烷衍生物，该溴甲基酮可从4-羟基化合物通过本领域技术人员众所周知的其它方法来制备。例如，将羟基化合物通过与三氟甲磺酸酐在标准条件下反应可转化为相应的4-三氟甲磺酸酯(见K.Ritter，Synthesis，1993，735)。根据W.Cabri等，J.Org.Chem，1992，57(5)，1481的方法在钯催化条件下通过与丁基乙烯基醚进行Heck反应可转化为相应的丁氧基乙烯基醚。(或者是，通过该三氟甲磺酸酯或类似的氯代衍生物与(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡进行Stille偶合，可得到相同的中间体，见T.R.Kelly，J.Org.Chem.，1996，61，4623。然后用类似于J.F.W.Keana，J.Org.Chem.，1983，48，3621和T.R.Kelly，J.Org.Chem.，1996，61，4623的方法将该烷氧基乙烯基醚通过用N-溴代琥珀酰亚胺在含水四氢呋喃中处理而转化为相应的溴甲基酮。
4-羟基衍生物可从氨基芳族化合物制备，即按照类似于在N.E.Heindel等，J.Het.Chem.，1969，6，77中所述的方法通过与丙炔酸甲基酯反应并接着环化而制得的。例如，用该方法可使5-氨基-2-甲氧基吡啶转化为4-羟基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘。
如果用手性还原剂如(+)或(-)-B-氯代双异松莰苯基甲硼烷[′DIP-氯化物′]代替氢硼化钠，则可将该前手性的氯代甲酮转化为手性的氯代醇，其ee值一般为85-95％[见C.Bolm等，Chem.Ber.125，1169-1190，(1992)]。该手性环氧化物重结晶得到的在母液中的物质具有高旋光纯度(一般ee为95％)。
该(R)-环氧化合物当其与哌啶衍生物反应时，得到的乙醇胺化合物是单一的非对映体，其在苄基位置具有(R)-立体化学构型。
或者，该环氧化物也可以用碘化三甲基硫鎓化物通过Wittig方法从4-醛制备[见G.A.Epling和K-Y Lin，J.Het.Chem.，1987，24，835-857]或通过4-乙烯基衍生物的环氧化反应来制备。
4-羟基-1，5-二氮杂萘可从3-氨基吡啶衍生物通过与乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯反应产生4-羟基-3-羧酸酯衍生物接着水解成酸，再通过在喹啉中的热脱羧基作用而制备(例如J.T.Adams等，J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，1317中所述的用于4-羟基-[1，5]二氮杂萘-3-羧酸的方法)。将4-羟基-[1，5]二氮杂萘通过在磷酰氯中加热可转化为4-氯代衍生物，或者通过分别与甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐在有机碱存在下反应可转化为4-甲磺酰氧基或4-三氟甲磺酰氧基的衍生物。从该4-氯代衍生物通过与正丙基胺在吡啶中反应可制得4-氨基-1，5-二氮杂萘。
同样，6-甲氧基-1，5-二氮杂萘衍生物可从3-氨基-6-甲氧基吡啶制备。
1，5-二氮杂萘可通过本领域技术人员众所周知的其他方法制备(例如见P.A.Lowe在″Comprehensive Heterocyclic Chemistry″第2卷，p581-627，Ed A.R.Katritzky and C.W.Rees，Pergamon Press，OxFOrd，1984)。
4-羟基和4-氨基-1，2-二氮杂萘可以按照本领域技术人员众所周知的方法制备[见A.R.Osbom和K.Schofield，J.Chem.Soc.2100(1955)]。例如，2-氨基乙酰苯是被亚硝酸钠和酸重氮化而产生4-羟基-1，2-二氮杂萘，并转化为氯代和氨基衍生物，如对1，5-二氮杂萘的制备中所述。
对于式(V)化合物，合适的胺是可以从相应的4-取代地哌啶酸或醇制备的。在第一种情况中，含有带取代基的酸的N-保护的哌啶可进行库尔提斯重排并可将该中间体异氰酸酯与醇反应转化为氨基甲酸酯。向胺转化是可以通过用于该胺保护基除去的本领域技术人员众所周知的方法来实现。例如，酸取代的N-保护的哌啶可以进行库尔提斯重排例如在用二苯基磷酰基叠氮化物处理并加热时进行，并且该中间体异氰酸酯在2-三甲基甲硅烷基乙醇存在下反应得到氨基甲酸三甲基甲硅烷基乙基酯(T.L.Capson&C.D.Poulter，Tetrahedron Lett.，1984，25，3515)。在用四丁基铵氟化物处理时进行裂解可得到4-胺取代的N-保护的哌啶。
在第二种情况中，含有带取代基的醇的N-保护的哌啶进行Mitsunobu反应(例如在Mitsunobu，Synthesis，(1981)，1中所综述)，例如在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下与琥珀酰亚胺反应得到邻苯二甲酰亚胺基乙基哌啶。除去邻苯二甲酰基基团，例如通过用甲肼处理，得到式(V)的胺。
R5CH2-卤化物、酰基衍生物R5COW和R5SO2W或醛R5CHO均可从市场上买到或者用常规方法制备。将R5-酯用氢化铝锂或氢化二异丁基铝部分还原可制备醛或者更优选的是，用氢化铝锂或氢硼化钠还原成醇，接着用二氧化锰(II)氧化成醛。该醛也可以从羧酸开始用两步法制备，即例如通过与氯甲酸异丁酯反应转化这混合酸酐接着用氢硼化钠还原(R.J.Alabaster等，Synthesis，598，1989)得到羟甲基取代的杂芳族化合物或芳族化合物，和然后用标准的氧化剂如二氯甲酸吡啶鎓或二氧化锰(II)氧化。酰基衍生物R5COW可通过R5-酸活化而制得。R5CH2-卤化物如溴化物可从醇R5CH2OH通过与三溴化磷在DCM/三乙胺中反应而制备。或者，将R5H杂环用适当的试剂处理可生成这种醛R5CHO和磺酸衍生物R5SO2W。例如，通过其与己胺在三氟乙酸或甲磺酸中甲酰基化，这是按一种改进的Duff方法[O.I.Petrov等Collect.Czech.Chem.Commun.62，494-497(1997)]。R5H杂环与氯磺酸反应得到该磺酸衍生物(所用的方法类似于Techer等，C.R.Hebd.SeancesAcad.Sci.Ser.C；270，1601，1970中的方法)。
R5杂环是可以买到的或者可用常规方法制备。
胺R2′R4’NH是可从市场上买到的或者可用常规方法制备。例如，胺R5CH2NH2可从溴甲基衍生物通过与叠氮化钠在二甲基甲酰胺(DMF)中反应，接着使该叠氮基甲基衍生物在钯-碳上氢化而制得。另一种方法是用苯邻二甲酰亚胺钾/DMF得到邻苯二甲酰亚氨基甲基衍生物，接着将其在DCM中与肼在反应释放出上述的伯胺。
R1a’，R1’，R2’，R3’和R4’的转化可在它们反应产生式(I)化合物之前用与上述对它们反应后转化的相同的方法在式(IV)中间体上和在式(V)上进行。
关于制备式(I)化合物的进一步细节可在实施例中找到。
可将式(I)化合物单独地制备或制成含有至少2个，例如5-1000个化合物，而更优选10-100个式(I)化合物的化合物库。式(I)化合物的库可以通过一种联合的“分开和混合(split and mix)”的方法来制备或者通过本领域技术人员众所周知的方法，即使用溶液相化学或固相化学方法进行多个平行合成来制备。
因此另一方面本发明提供了一种化合物库(library)，含有至少二个式(1)化合物或其药学上可接受的衍生物。
式(IV)和(V)的中间体也均是本发明的一部分。
可将本发明的抗菌化合物通过与用于其它抗菌素的类似方法配制成用于任何常规给药方式的人用或兽用药。
本发明的药物组合物包括那些用于口服、局部、非肠胃道的剂型并且它们可被用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染。
可将该组合物配制成可按任何途径给药的剂型。该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、膏剂、或液体制剂，如口服或无菌的非肠胃道用的溶液或悬浮液。
本发明的局部用制剂可以以例如软膏、膏剂或洗液、眼用软膏和眼或耳滴剂、浸药绷带和气溶胶，还可含有合适的常用添加剂如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂、以及软膏和膏剂中的润肤剂。
该制剂还可含可配伍的常规的载体，例如奶油或软膏和洗液用的乙醇或油醇。这些载体的含量为该制剂的约1％至约98％，更常用的是它们可高达占该制剂的98％。
口服片剂和胶囊可以是以单位剂量形式，可含有常规的赋型剂，例如粘结剂如糖浆、阿拉伯胶、凝胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、糖、玉米沉粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；制片润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂如马铃薯淀粉；或可用的湿润剂如月桂基硫酸钠。这些片剂可按普通制药实践中众所周知的方法对其进行包衣。口服液体制剂可以是例如含水的或油的悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或可以是干燥品，在使用前再用水或其他媒介物溶解。这种液体制剂可含常用的添加剂，例如悬乳剂如山梨糖醇、甲基纤维素、葡糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇、或乙醇；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或乙酯、或山梨酸，并且如果需要还包含常用的调味剂或着色剂。
栓剂含有常用的栓剂基料，如可可酯或其它甘油酯。
对于非肠胃道用药来说，流体单位剂量形式是用本发明化合物和无菌载体优选水来制备的。是将化合物悬浮还是溶解在载体中，这取决于所用的载体和浓度。在配制溶液时，将化合物溶于灭菌的注射和过滤用的水中，然后灌入适当的小瓶或安瓿并进行封口。
将局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中来使用是有利的。为了提高稳定性，可将该组合物在装到小瓶之后冷冻并真空除去水。然后将冻干的粉密封在小瓶中并伴随有注射用水的小瓶，在使用前可以重新构成液体。将非肠胃道用的混悬液以基本上相同的方式来制备，只是将化合物悬浮而不是溶解在载体中并且不能用过滤来进行灭菌。可将化合物在悬浮于无菌载体之前与环氧乙烷接触来使其灭菌。最好在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂以便使化合物均匀分布。
根据给药方法的不同，该组合物可以含有0.1％重量，优选10-60％重量的活性物质。在单位剂量的组合物时，每个单位优选含50-500mg的活性组分。用于治疗成年人的优选剂量范围为每天100-3000mg，例如每天1500mg，取决于用药途径和次数。该剂量相当于每天1.5至50mg/kg。适宜的剂量是每天5至20mg/kg。
当按上述剂量范围给药式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物时，没有显示出毒理作用。
式(1)化合物可以是只有本发明成分的治疗剂或是与其它抗菌素联合的治疗剂。如果该其他抗菌素是β-内酯，则也可用β-内酯酶抑制剂。
式(I)化合物具有抗广谱有机体包括格兰氏阴性和格兰氏阳性有机体活性。
本说明书中引用的所有公开文献，包括但不限于专利和专利申请作为参考文献引用，如同专门和单独指定每一篇全文引入本发明作为参考一样。
以下实施例举例说明式(1)的某些化合物的制备和式(1)的某些化合物抗各种细菌有机体的活性。
                       实施例
实施例1(R)-2-{4-[(1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐.
Figure A0181524200361
(a)6-甲氧基喹啉-4-羧酸
该标题化合物是用W.E.Doering和J.D.Chanleey，J：Amer.Chem.Soc.，1946，68，586中所述方法的改进方法制备的。将醌(它是由奎宁通过与叔丁醇钾和二苯酮在甲苯中反应而制得)(225g，0.70mol)，叔丁醇(1升)和水(10ml)的混合物用叔丁醇钾(170g，1.5mol)处理。在30度C下搅拌该混合物，同时通入空气吹泡3天。用二乙醚和水稀释该混合物并使各层分开。水相用乙酸乙酯萃取。合并的二乙醚和乙酸乙酯萃取液经硫酸镁干燥和蒸发，得到回收的原料(大约100g)。用5M盐酸将水相酸化至pH5。过滤收集沉淀，用水和甲醇清洗，然后干燥，得到6-甲氧基喹啉-4-羧酸，黄色固体(64.6g，46％)。
δH(d-6DMSO)6.23-5.95(1H，m)，5.34-5.06(2H，m)，3.37-2.92(SH，m)，2.70(1H，m)，2.38-2.15(3H，m)，1.94-1.52(2H，m)。
(b)[R]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)环氧乙烷
将6-甲氧基喹啉-4-羧酸(10g)的二氯甲烷溶液与草酰氯(5ml)和二氯甲烷(2滴)回流加热1小时并蒸发至干。将该残余物在二氯甲烷(100ml)中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷(50ml)中的2M溶液处理在室温下搅拌18小时。加5M盐酸(150ml)以及在室温下将该溶液搅拌3小时。用碳酸氢钠将其碱化，用乙酯乙酸萃取和在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酸/己烷洗脱，得到氯甲酮(4.2g)。将一批氯甲酮(20g)在室温下用(+)-B-氯代二异松莰烯基硼烷(chlorodiisopinocamphenylborane)(40g)在二氯甲烷(400ml)中还原18小时，接着用二乙醇胺(30g)处理3小时。在硅胶上用色谱分离该产物，用乙酸乙酸/己烷洗脱，得到氯乙醇(16.8g)，将其溶于四氢呋喃(100ml)中并在水(13ml)中与氢氧化钠(2.6g)反应1.5小时。将反应混合物蒸干并在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酸/己烷洗脱，得到标题化合物为固体(10.4g)(84％ee，用手性的HPLC)。从乙醚-戊烷重结晶得到母液(7.0g)(90％ee)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 202(MH+)
绝对立体化学(R)的定义是通过NMR对Mosher酯的研究作出的。Mosher酯是由与1-叔丁基哌嗪反应所得的产物衍生的。
(c)4-叔-丁氧基羰基氨基-1-[2-(R)-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)]乙基哌啶
向[R]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)环氧乙烷(实施例1b)(8.07g，40.3mmol)和高氯酸锂(4.44g，40.3mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的搅拌溶液中加4-叔丁氧基羰基胺基哌啶盐酸盐(11.0g，45.7mmol)和碳酸钾(6.72g，48.4mmol)。将该混合物在90度C下加热26小时，然后冷却，过滤，和蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中，用水清洗，干燥和蒸发。将粗产物在硅胶上进行色谱分离，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到胶状物(11.l1g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 402 (MH+)。
(d)4-氨基-1-[2-(R)-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)]乙基哌啶
将叔-丁氧基羰基氨基化合物(1c)(11.11g，27.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰中冷却后用三氟乙酸(30mL)处理。溶液在室温下搅拌1.5小时，然后真空蒸发。加甲苯(50mL)后再蒸发，残余物用氯化氢在1，4-二噁烷(30mL)中的4M溶液处理。将所得固体研制，过滤出来并用醚清洗。然后将其溶解在热的甲醇中使其重结晶，浓缩溶液并用二氯甲烷稀释，得到三盐酸盐(9.4g)。将其溶于水中，碱化至pH9并蒸干。用10％甲醇/二氯甲烷(共600mL)将残余物萃取几次。将萃取液过滤和蒸发，得到游离碱，为半固体泡沫(6.45g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 302(MH+)。
(e)标题化合物
将胺(1d)(50mg，0.17mmol)在二氯乙烷(1ml)中的溶液用1H吲哚-2-甲醛(0.17mmol)和三乙酸基氢硼化钠(37mg，0.18mmol)处理。16小时后将该反应混合物用甲醇(1ml)稀释并加氢硼化钠(70mg)。0.5小时后，混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将二氯甲烷萃取液干燥并蒸发。残余物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物为一种油(24mg，33％)。该物质在氘氯仿(deuterochloroform)(2ml)中的溶液用草酸(15mg)的乙醚(10ml)溶液处理。将所得的沉淀物离心，然后通过在乙醚中重新悬浮来进行清洗并再进行离心。真空干燥后得到标题化合物为二草酸盐(30mg)。
δH(d6-DMSO-草酸盐)：1.95(2H，m)，2.25(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.65(2H，m)，3.95(3H，s)，4.40(2H，s)，5.80(1H，dd)，7.45(2H，m)，7.65(2H，m)，7.80(1H，t)，7.95-8.10(1H，t)，8.50(1H，s)，8.80(1H，d)，9.05(1H，s)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 431(MH+)。
实施例2(R)-2-{4-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200381
该化合物是通过与实施例(1e)相同的方法从胺(1d)和喹啉-2-甲醛制备的，得到该标题化合物为一种油(26mg，35％)。用与实施例1相同的方法将该化合物转化为草酸氢盐(25mg)。
δH(CDCl3-游离碱)：8.78(1H，d)，8.10(3H，m)，7.80(1H，d)，7.60(1H，t)，7.55(1H，d)，7.50(1H，d)，7.45(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.15(1H，d)，5.45(1H，dd)，4.15(2H，s)，3.90(3H，s)，3.30(1H，m)，2.85(2H，m)，2.70(1H，m)，2.45(2H，m)，2.25(1H，m)，2.05(2H，m)，1.60(2H，m)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 443(MH+)。
实施例3(R)-2-{4-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200391
该化合物是通过与实施例(1e)相同的方法从胺(1d)和苯并呋喃-2-甲醛制备到的，得到该标题化合物为一种油(25mg，34％)。用与实施例1相同的方法将该化合物转化为草酸氢盐(32mg)。
δH(d6-DMSO-草酸氢盐)：1.95(2H，m)，2.25(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.65(2H，m)，3.95(3H，s)，4.35(2H，s)，5.80(1H，dd)，7.05(1H，s)，7.25-7.40(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.55-7.70(3H，m)，7.95(1H，d)，8.75(1H，d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 432(MH+)。
实施例4(R)-2-{4-[(喹啉-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200392
该化合物是通过与实施例(1e)相同的方法从胺(1d)和喹啉-3-甲醛制备的，得到该标题化合物为一种油(26mg，35％)。用与实施例1相同的方法将该化合物转化为草酸氢盐(30mg)。
δH(d6-DMSO-草酸氢盐)：1.95(2H，m)，2.25(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.65(2H，m)，3.95(3H，s)，4.40(2H，s)，5.80(1H，dd)，7.45(2H，m)，7.65(2H，m)，7.80(1H，t)，7.95-8.10(3H，m)，8.50(1H，s)，8.80(1H，d)，9.05(1H，s)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 443(MH+)。
实施例5(R)-2-{4-[(3-氯-苯并噻吩-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200401
该化合物是通过与实施例(1e)相同的方法从胺(1d)和3-氯代苯并噻吩-2-甲醛制备的，得到该标题化合物为一种油(28mg，34％)。用与实施例1相同的方法将该化合物转化为草酸氢盐(36mg)。
δH(d6-DMSO-草酸氢盐)：1.95(2H，m)，2.25(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.65(2H，m)，3.95(3H，s)，4.35(2H，s)，5.85(1H，dd)，7.30(4H，m)，7.65(1H，d)，7.80(1H，d)，8.00(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.78(1H，d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 482，484(MH+)。
实施例6(R)-2-{4-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-羟甲基-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
(a)4-苄氧基羰基氨基哌啶-4-羧基烯丙基酯
将4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸(18.0g)溶于0.03M氢氧化钠水溶液(750mL)和1，2-二甲氧基乙烷(100mL)。用稀盐酸将pH调至9.5，将该悬浮液加到N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(28.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(100mL)的冰冷溶液中。加氢氧化钠水溶液使pH保持在9.5，并将该混合物在室温下搅拌。7小时后再加N-(苄氧基羰基氧)琥珀酰亚胺(3g)，然后搅拌过夜。蒸去1，2-二甲氧基乙烷后，用乙醚萃取含水的残余物然后酸化到pH4并用乙酸乙酯萃取。将该萃取液用稀盐酸、水和盐水清洗，干燥和蒸发。研制该油状的残余物得到4-苄氧基羰基氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸(23g)。将该酸(9.62g)通过用烯丙基溴(2.2mL)、碳酸钾(7.04g)和碘化钾(催化)在丙酮(100mL)中回流下处理20小时使其酯化。蒸发，将残余物在二氯甲烷和水之间分配并蒸发有机相，得到烯丙基酯(10.2g)。然后将其用三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理(1.5小时，室温)，酸化该三氟甲磺酸盐和用二氯甲烷/甲醇萃取后得到哌啶游离碱(6.58g).
MS(+ve离子电喷雾)m/z 319(MH+).
(b)4-苄氧基羰基氨基-1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸，烯丙基酯
将哌啶(6a)(1.85g，5.8mmol)和环氧化物(1b)(1.2g，5.8mmol)在乙腈(10ml)中的溶液用高氯酸锂(0.62g，5.8mmol)处理并在室温下搅拌20小时。蒸发该混合物并将该残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠的水溶液之间分配。将所得的二氯甲烷萃取液干燥和蒸发，得到一种油。将其在硅胶上色谱分离，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物为油(1.6g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 520(MH+)。
(c)4-氨基-1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸，丙基酯
将(6b)(1.58g)在乙醇(100ml)中的溶液经过10％披钯活性炭(0.1g)氢化16小时。过滤，蒸发，并在硅胶上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，是一种油(0.53g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 388(MH+)。
(d)(R)-2-(4-氨基-4-羟基甲基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇
将酯(6c)(0.52g，1.3mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液在0度C下用氢化锂铝的四氢呋喃溶液(1M；1.4ml，1.4mmol)处理。1小时后加氢氧化钠水溶液(2M，20ml)并将该混合物用二氯甲烷(30ml)萃取。干燥，蒸发，并在硅胶上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，是一种油(0.24g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 332(MH+)。
(e)标题化合物
将胺(6d)(50mg)和苯并呋喃-2-甲醛(22mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(42mg)处理。0.5小时后加甲醇(1ml)接着加硼氢化钠(20mg)。将该混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将所得的二氯甲烷萃取液干燥并蒸发，得到一种油。在硅胶上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，是一种油(55mg)。用与实施例1相同的方法将其转化为草酸氢盐(65mg)。
δH(CDCl3-游离碱)：2.05(2H，m)，2.60-2.80(4H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.50(2H，s)，3.85(2H，2)，3.95(3H，s)，5.55(1H，dd)，6.55(1H，s)，7.15-7.30(4H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.52(1H，m)，7.65(1H，d)，8.05(1H，d)，8.80(1H，d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 462(MH+)。
实施例7(R)-2-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
(a)(R)-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇
将[R]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)环氧乙烷(1b)(470mg)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷(0.33ml)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)并加三氟甲磺酸钇(30mol％)。将该混合物搅拌6小时，经硅澡土过滤，蒸发，和在硅胶上色谱分离(二氯甲烷然后甲醇-二氯甲烷)得到标题化合物(690mg)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 345(MH+)。
(b)1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-酮
将缩醛(7a)用5M的盐酸(10ml)在丙酮(20ml)中在60度C下处理过夜使之分解。用碳酸氢钠溶液将混合物碱化，并浓缩。萃取入二氯甲烷，蒸发并在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷然后甲醇-二氯甲烷)得到黄色胶状物(482mg)，该胶状物经放置后固化。从沸腾的乙酸乙酯/己烷中重结晶得到淡黄色固体产物(220mg)，经手性高效液体色谱显示有＞98％的对映体过量。
c)标题化合物
将酮(7b)(0.1g)，2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐(73mg)，二异丙基乙基胺(45mg)，和3A分子筛(0.1g)在甲醇(3ml)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g)处理并搅拌16小时。将混合物过滤和蒸发。残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将二氯甲烷萃取液干燥并蒸发，得到一种油。在硅胶上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，是一种油(55mg)。用与实施例1相同的方法将其转化为草酸氢盐(70mg)。
δH(CDCl3-游离碱)：1.50(2H，m)，2.00(2H，m)，2.1-2.6(4H，m)，2.80(2H，m)，3.25(1H，m)，3.90(3H，s)，4.20(2H，s)，5.40(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.25(2H，m)，7.35(1H，dd)，7.60(3H，m)，8.05(1H，d)，8.80(1H，d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 432(MH+)。
实施例8 3-(1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-苯并吡喃-4-酮，草酸氢盐
Figure A0181524200431
该化合物(43mg)是用与实施例(1e)相同的方法从胺(1d)和4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛制备的。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 460(MH+)。
实施例9(R)-2-{4-[(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
该化合物(14mg)是用与实施例(1e)相同的方法从胺(1d)和5-溴-1H-吲哚-2-甲醛制备的。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 509(MH+)。
实施例10(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇，草酸氢盐
该化合物(43mg)是用与实施例(1e)相同的方法从胺(1d)和1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛制备的。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 446(MH+)。
实施例11(R)-2-{4-[(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200443
该化合物(43mg)是用与实施例(1e)相同的方法从胺(1d)和6-甲氧基-苯并噻唑-2-甲醛制备的。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 479(MH+)。
实施例12(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
(a)(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺
将甘氨酸(2.0g)和3，5-二氟-苯-1，2-二胺在5M盐酸(5mL)中的混合物加热回流18小时并蒸发。加碳酸钠溶液至pH10，将该溶液用二氯甲烷萃取。将含水部分蒸干，残余物用5％甲醇/氯仿萃取，干燥并蒸发，得到一种泡沫(0.6g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 184(MH+)。
(b)标题化合物
用实施例(7c)的方法从胺(12a)(52mg)和酮(7b)(0.085g)制得该标题化合物，为一种油(63mg)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 468(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.50(2H，m)，2.00(2H，m)，2.1-2.6(4H，m)，2.80(2H，m)，3.25(1H，m)，3.90(3H，s)，4.20(2H，s)，5.40(1H，dd)，6.75(1H，brt)，7.05(1H，br d)，7.15(1H，d)，7.25，7.35(1H，dd)，7.60(1H，d)，8.05(1H，d)，8.80(1H，d)。
用与实施例1相同的方法将其转化为草酸氢盐(78mg)。
下列化合物(13-15)是用实施例12的方法制备的
实施例13(R)-2-{4-[(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基1-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
MS(+ve离子电喷雾)m/z 468(MH+)。
实施例14(R)-2-{4-[(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
MS(+ve离子电喷雾)m/z 468(MH+)。
实施例15(R)-2-{4-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
MS(+ve离子电喷雾)m/z 450(MH+)。
实施例16(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200461
(a)2，4-二氟-α-叠氮肉桂酸甲酯
向2，4-二氟苯甲醛(1.0g)和叠氮基乙酸乙酯(3.6g)的甲醇(25ml)溶液中在-5至-10度C下在10分钟内加25％甲醇钠的甲醇溶液(6.0ml)。将此混合物在此温度下搅拌2小时，然后在室温下过夜。加乙醚和氯化铵(饱和水溶液)并分离各相。有机相用氯化铵清洗，干燥并蒸发，得到叠氮酯(1.43g)。
(b)4，6-二氟吲哚-2-羧酸甲酯
将该叠氮基肉桂酸酯(16a)(1.43g)在甲苯中加热回流3小时。蒸去甲苯并将残余物在硅胶上进行色谱分离(1∶1汽油/二氯甲烷)得到该吲哚酯(0.16g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 212(MH+)。
(c)4，6-二氟吲哚-2-甲醛
将THF(2ml)中的酯(16b)(0.15g)在0度C下用滴加氢化锂铝(1M THF溶液，0.71ml)进行处理。1.5小时后，另外再加氢化锂铝(0.1ml)。0.5小时后用8％氢氧化钠、乙酸乙酯和硫酸钠处理该混合物，过滤并蒸发。将所得到的粗醇溶于二氯甲烷(3ml)中并与氧化锰(II)一起搅拌6小时。过滤和蒸发溶剂得到所述的醛(90mg)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 182(MH+)。
(d))标题化合物
在室温下将所述的醛(16c)(30mg)和胺(1d)(50mg)在1∶1的二氯甲烷/甲醇(4m1)中用3A分子筛搅拌过夜。加氢硼化钠(10mg)，再将该混合物搅拌8小时。混合物用二氯甲烷稀释，加水，并分离各相。有机相用水清洗，干燥并蒸发。在硅胶上进行色谱分离(5-10％甲醇/二氯甲烷)得到该标题化合物为游离碱(50mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.52(m)，1.99(宽峰t)，2.20(t)，2.38(t)，2.45-2.65(m)，2.83(dd)，3.28(宽峰 d)，3.92(s)，4.00(s)，5.43(dd)，6.38(s)，6.49(td)，6.87(d)，7.18(d)，7.38(dd)，7.65(d)，8.04(d)，8.77(d)，8.98(宽峰)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 467(MH+)。
将该游离碱的氯仿溶液用2摩尔当量的草酸(0.1M的乙醚溶液)处理。所得的沉淀用乙醚清洗并干燥，得到该草酸氢盐。
实施例17(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇，草酸氢盐
(a)7-氮杂吲哚-2-羧酸
将7-氮杂吲哚(2.0g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却到-70度C并滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，11.1ml)。在-70度C下0.5小时后，用二氧化碳吹泡10分钟表接着搅拌10分钟。使混合物温热至0℃并真空蒸发至大约一半体积。加新的THF(15ml)，再将混合物冷却到-70℃并滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中，10.5ml)。在-70℃下搅拌1小时后，用二氧化碳吹泡10分钟表接着搅拌30分钟。加水(1.2ml)并将混合物温热到室温后倒入饱和的氯化铵中。用乙醚清洗，过滤，并酸化至pH3.5。收集白色沉淀并干燥，得到所述的酸(2.38g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 163(MH+)。
(b)7-氮杂吲哚-2-羧酸甲酯
将上述的酸(17a)(1.0g)部分地溶解在DMF(20ml)和甲醇(2ml)中并用滴加三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(2M在己烷中，3.1ml)处理。将混合物搅拌过夜然后蒸发。在硅胶上色谱分离(0-20-50-100％乙酸乙酯/己烷)得到该酯(0.35g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 177(MH+)。
(c)7-氮杂吲哚-2-甲醛
该化合物是用实施例16c的方法从酯(17b)制备的(74％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 147(MH+)。
(d)标题化合物
该化合物是用实施例16d的方法从醛(17c)和胺(1d)制备，在硅胶上经色谱分离(5％甲醇/二氯甲烷)得到该游离碱(35％).
1H NMR(CDCl3)δ：1.51(m)，1.99(宽峰 t)，2.18(t)，2.38(t)，2.50(m)，2.61(m)，2.80(dd)，3.25(宽峰 d)，3.91(s)，4.07(s)，5.42(dd)，6.30(s)，7.05(dd)，7.16(d)，7.35(dd)，7.63(d)，7.84(d)，8.03(d)，8.28(d)，8.78(d)，10.03(宽峰)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 432(MH+)。
将该游离碱用实施例16的方法转化为草酸氢盐。
实施例18(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]-二氮杂萘-4-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇，二甲磺酸盐
Figure A0181524200481
(a)喹喔啉-2-甲醛
该化合物是用实施例16c的方法从喹喔啉-2-羧酸甲酯制备的，不纯化就使用。
该化合物也可通过用二氧化硒将2-二甲基喹喔啉氧化而制备，如Landquist等人在J.Chem.Soc.2052(1956)中所述。
(b)4-羟基-6-甲氧基-[1，5]-二氮杂萘
将5-氨基-2-甲氧基吡啶(55g，0.44mol)在甲醇(1000ml)中与丙炔酸甲酯(40ml，0.44mol)一起搅拌48小时，然后蒸发并通过在硅胶上(二氯甲烷)色谱分离接着从二氯甲烷-己烷中重结晶而将产物提纯(44.6g，48％)。
将含该不饱和酯(10.5g，0.05mol)的温热道氏载热体A(50ml)中在3分钟内加入到回流的道氏载热体A中，再回流20分钟后将该混合物冷却，倒入乙醚中，过滤沉淀得到标题化合物(6.26g，70％)。
(c)溴甲基-(6-甲氧基-[1，5]-二氮杂萘-4-基)-酮
将1，5-二氮杂萘(18b)(10g，0.057mol)在含2，6-二甲基吡啶(9.94ml，0.086mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.07g，0.0057mol)的二氯甲烷(200ml)中的溶液在冰中冷却，并用三氟甲磺酸酐(10.5ml，0.063mol)处理。搅拌2.5小时后将混合物用饱和氯化铵溶液清洗，干燥，蒸发和在硅胶(二氯甲烷)上纯化。在有三乙胺(12ml，0.086mol)，丁基乙烯基醚(22ml，0.17mol)，乙酸钯(II)(0.97g，0.0044mol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(1.77g，0.0044mol)的DMF(200ml)中的三氟甲磺盐在60度C下加热3小时然后蒸发和硅胶色谱(二氯甲烷)分离，得到黄色固体(10.7g，95％)。将其溶解在THF(250ml)，水(40ml)中，用N-溴代琥珀酰亚胺(7.4g，0.042mol)处理1小时，然后蒸发和进行硅胶色谱(二氯甲烷)分离得到上述的酮(10.42g，98％)。
(d)(R)-2-溴-1-(6-甲氧基-[1，5]-二氮杂萘-4-基)乙醇
将该酮(18c)(6.6g，0.023mol)的甲苯溶液用(+)-B-氯代二异松莰烯基硼烷((+)-DIP-氯化物)(12g，0.037mol)处理，搅拌过夜，然后加二乙醇胺(15g，0.14mol)，将该混合物搅拌3小时，过滤和蒸发。在硅胶上进行色谱分离(乙酸乙酯-己烷)得到白色固体(4.73g，73％)。
(e)(R)-2-(6-甲氧基-[1，5]-二氮杂萘-4-基)环氧乙烷
将上述的醇(18d)(4.8g，0.017mol)的甲醇(20ml)溶液与碳酸钾(2.6g，0.019mol)一起搅拌1小时，然后蒸发和在硅胶上进行色谱分离(乙酸乙酯-己烷-二氯甲烷)，得到固体(3.14g，92％)，(91％ee，用手性HPLC)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 203(MH+)。
(f)(R)-1-[2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)]乙基-4-氨基哌啶
用实施例(1c，d)的方法从环氧乙烷(18e)制备该化合物。
(g)标题化合物
用实施例16d的方法从醛(18a)和胺(18f)制备该标题化合物。在硅胶上进行色谱分离(10％甲醇/二氯甲烷)得到游离碱(54％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.61(m)，2.03(宽峰 t)，2.22(t)，2.42(dd)，2.68(m)，2.86(宽峰 d)，3.09(dd)，3.30(宽峰 d)，4.03(s)，4.23(s)，5.73(dd)，7.1 1(d)，7.78(m)，8.09(m)，8.20(d)，8.78(d)，8.9 1(s)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 445(MH+)。
将该游离碱溶于氯仿中，用2摩尔当量的甲磺酸(0.1M在醚中)处理，得到二甲磺酸盐。
实施例19 2-({1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇，草酸氢盐
该化合物是用实施例16d的方法从8-羟基喹啉-2-甲醛和胺(1d)制备的。在硅胶上色谱分离(10-20％甲醇/二氯甲烷)得到该游离碱(53％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.62(m)，2.02(宽峰 t)，2.22(t)，2.41(t)，2.52(dd)，2.69(m)，2.83(dd)，3.28(宽峰 d)，3.92(s)，4.16(s)，5.41(dd)，7.18(m)，7.31(m)，7.39(m)，7.48(d)，7.63(d)，8.03(d)，8.11(d)，8.77(d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 459(MH+)。
将该游离碱用实施例20的方法转化为草酸氢盐。
实施例20(R)-2-{4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
(a)苯并[1，2，3]噻二唑-5-甲醛
该化合物是用实施例16c的方法从苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸甲酸(0.291g)制备的，(除了将醇与氧化锰(II)一起搅拌过夜之外)并且不提纯就使用。
(b)标题化合物
该化合物是用实施例16d的方法从醛(20a)和胺(1d)帛9的。在硅胶上色谱分离(10％甲醇/二氯甲烷)得到该游离碱，是一种泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ：1.60-1.90(m)，2.03(宽峰 t)，2.25(t)，2.38-2.70(m)，2.86(宽峰 d)，3.09(dd)，3.30(宽峰 d)，3.95(s)，4.1 1(s)，5.47(dd)，7.18(d)，7.38(dd)，7.65(d)，7.75(d)，8.09(m)，8.05(m)，8.60(s)，8.78(d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 450(MH+)。
将该游离碱用实施例16的方法转化为草酸氢盐。
实施例21(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基-1-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200511
该化合物是用实施例16d的方法从醛(18a)制备的。在硅胶上色谱分离(10％甲醇/二氯甲烷)得到该游离碱(38％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.62(m)，2.05(宽峰 t)，2.24(t)，2.43(t)，2.52(dd)，2.69(m)，2.85(dd)，3.30(宽峰 d)，3.92(s)，4.22(s)，5.43(dd)，7.1 8(d)，7.37(dd)，7.65(d)，7.78(m)，8.03(d)，8.10(m)，8.78(d)，8.92(s)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 444(MH+)。
将该游离碱用实施例16的方法转化为草酸氢盐。
实施例22(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-14-[(1-H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇，草酸氢盐
(a)1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲醛
该化合物是用实施例16c的方法从1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(0.1g)和胺(1d)制备的，(除了将醇与氧化锰(II)一起搅拌过夜之外)并且不提纯就使用。
(b)标题化合物
该化合物是用实施例16d的方法从醛(22a)和胺(1d)制备的。在硅胶上色谱分离(10％甲醇/二氯甲烷)得到该游离碱，是一种泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ：1.50(m)，2.00(宽峰 t)，2.19(t)，2.38(t)，2.42-2.68(m)，2.81(宽峰 d)，3.36(宽峰 d)，3.90(s)，4.09(s)，5.41(dd)，6.04(s)，7.06(m)，7.18(d)，7.38(dd)，7.60(m)，7.60(m)，8.09(m)，8.05(d)，8.41(m)，8.78(d)，9.15(s)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 432(MH+)。
将该游离碱用实施例16的方法转化为草酸氢盐(69mg)。
实施例23 2-({1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[15]二氮杂萘-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇，二甲磺酸盐
Figure A0181524200521
该化合物是用实施例16d的方法从8-羟基喹啉-2-甲醛和胺(18f)制备的.在硅胶上色谱分离得到该游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ：1.49-1.73(m)，1.92-2.10(m)，2.1-2.25(m)，2.31-2.48(m)，2.60-2.74(m)，2.69(m)，2.78-2.81(m)，3.09(dd)，3.25-3.38(m)，4.02(s)，4.16(s)，5.73(dd)，7.05-7.22(m)，7.26-7.34(m)，7.36-7.48(m)，7.79(d)，8.09(d)，8.20(d)，8.77(d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 460(MH+)。
将该游离碱用实施例18的方法转化为二甲磺酸盐。
实施例24(R)-2-{4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基1-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
(a)3-氟-苯-1，2-二胺
将2-氟-6-硝基-苯胺[K.L.Kirk和L.A.Cohen J.Org.Chem.34，384-389(1969)](1.05g)在乙醇(50ml)中的溶液在10％钯/碳(0.5g)上氢化，过滤和蒸发，得到棕色固体，不提纯就使用。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 127(MH+)。
(b)(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺
甘氨酸(7.0g)和3-氟-苯-1，2-二胺(28a)的混合物在5M盐酸(5mL)中的混合物加热回流20小时并蒸发。加碳酸钠溶液至pH10，用二氯甲烷萃取该溶液。将含水的部分蒸干并将残余物用10％甲醇/氯仿萃取，干燥和蒸发，得到一种泡沫(0.53g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 166(MH+)。
(c)标题化合物
该化合物是用实施例(7c)的方法从胺(24b)(93.5mg)和重结晶的酮(7b)(0.17g)制备的。在硅胶上提纯(2-15％甲醇-二氯甲烷)得到标题化合物，是一种油(0.102g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 450(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.50(2H，m)，2.00(2H，宽峰 t)，2.10-2.60(4H，m)，2.80(2H，宽峰 dd)，3.25(1H，宽峰 d)，3.90(3H，s)，4.20(2H，s)，5.41(1H，dd)，6.95(1H，m)，7.15(2H，m)，7.35(2H，m)，7.62(1H，d)，8.05(1H，d)，8.80(1H，d)。
用实施例16的方法将其转化为草酸氢盐(0.13g)。
实施例25(R)-2-{4-[(苯并噻唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
(a)2-氯甲基-苯并噻唑
该化合物是用B.C.Mylari等人[Syn.Commun.19，2921-4(1989)]的方法从2-氨基-苯硫醇制备的。
(b)标题化合物
将胺(1d)(0.2g)和2-氯甲基苯并噻唑(25a)(0.122g)在含二丙基乙胺(0.2ml)和碘化钾(4晶体)的干燥的DMF(3ml)溶液在室温下搅拌18小时并蒸发至干。加碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取该混合物，用水洗涤和在硫酸钠上干燥。将该产物在硅胶(2-5％甲醇-二氯甲烷)上色谱分离得到一种泡沫(0.066g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 449(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.55(2H，m)，2.05(2H，宽峰 t)，2.15-2.75(4H，m)，2.85(2H，宽峰 dd)，3.30(1H，宽峰 d)，3.91(3H，s)，4.29(2H，s)，5.48(1H，dd)，7.19(1H，d)，7.40(3H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.00(1H，d)，8.04(1H，d)，8.78(1H，d)。
用实施例16的方法将其转化为草酸氢盐(0.09g)。
实施例26(R)-2-(4-{[(R)-1-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-]吡啶-3-基)甲基]氨基}-哌啶-1-基)-1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200542
(a)8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-醇
将2-氟-4-甲氧基-苯胺(3.80g，26.7mmol)和丙炔酸甲酯(2.37ml，0.267mol)在甲醇(100ml)中在室温下搅拌72小时，然后在50℃下加热24小时。将其蒸发并在硅胶(二氯甲烷)上色谱纯化该产物得到一种固体(1.66g)，取其一部分在二氯甲烷-己烷中重结晶。将含该不饱和酯(0.96g)的温热道氏载热体A(5ml)用三分钟时间加入到回流的道氏载热体A(15ml)中回流20分钟后将该混合物冷却并倒入乙醚中。过滤沉淀得到标题化合物(0.50g，61％)。
(b)1，1，1-三氟-甲磺酸8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基酯
将含羟基喹啉(26a)(0.48g)和二甲基氨基吡啶(0.03g)的二氯甲烷(20ml)和2，6-二甲基吡啶(0.48ml)用滴加三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(0.48ml)处理并将该混合物在室温下搅拌4小时。用饱和氯化铵洗涤，干燥，蒸发，以及在硅胶(二氯甲烷)上色谱分离，得到黄色固体(0.69g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 326(MH+)。
(c)2-溴-1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酮
用实施例(18c)的方法将该三氟甲磺酸酯(26b)(19.1g)转化为溴甲基酮(8.6g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 298/300(MH+).
(d)8-氟-6-甲氧基-4-(R)-环氧乙烷基(oxiranyl)-喹啉
用实施例(18d，e)的方法将该溴甲基酮(26c)(8.6g)转化为环氧乙烷化合物(1.04g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 220(MH+).
(e)1-[(R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羟基-乙基]-哌啶-4-酮
该化合物是用实施例(7a，b)的方法从环氧乙烷(26d)(1.04g)制备得到酮(1.1g)，是一种泡沫。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 319(MH+)。
(e)标题化合物
这化合物从酮(26e)(0.10g)和C-[(R)-1-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-3-基)]-甲基胺[C.Comoy等，Med.Chem.Res.6，392-399(1996)])(0.055g)用实施例(7c)的方法制备。在硅胶上(2-10％甲醇-二氯甲烷)纯化得到该标题化合物，是一种泡沫。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 469(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.50(2H，m)，1.95(2H，宽峰 t)，2.20-2.60(4H，m)，2.80(2H，宽峰 dd)，2.95(2H，m)，3.25(1H，宽峰 d)，3.90(3H，s)，4.10(1H，m)，4.28(1H，dd)，4.45(1H，m)，5.40(1H，dd)，6.88(1H，m)，7.00(1H，s)，7.12(1H，dd)，7.25(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.82(1H，m)，8.80(1H，d)。
用实施例16的方法将其转化为草酸氢盐(0.131g)。
实施例27 1-{4-[(8-羟基-喹啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酮，草酸盐
Figure A0181524200561
(a)(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酸乙酯
在氩气下将6-甲氧基-4-甲基-喹啉(0.791g，4.572mmol)溶于无水二乙醚中并冷却至0℃。向该搅拌的混合物中加50％w/w甲苯中氨基钠浆液(0.36g，4.57mmol)。使所得的浆液温热到室温并搅拌1小时。向其中加碳酸二乙酯(0.28ml，2.29mmol)。然后将该反应混合物搅拌回流10小时后用水(2ml)淬灭。该混合物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(20ml)之间分配。合并有机相，在硫酸镁上干燥。减压除去浑发物并将残余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷梯度提纯。这样提供的所需产物是棕色的油(90mg，7％)。
MS(APCI+)m/z 246(MH+)。
(b){1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
将酯(27a)(90mg，0.367mmol)溶于四氢呋喃和水(3∶1，3ml)的混合物中并加氢氧化钠(44mg，1.10mmol)。将溶液在室温下搅拌10小时并然后减压除去溶剂。残余物再溶于含水盐酸(1N，5ml)中然后真空除去溶剂。将得到残余物溶于N，N′-二甲基甲酰胺(3ml)中并向其中加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(139mg，0.367mmol)，哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.404mmol)和二异丙基乙胺(0.19ml，1.10mmol)。将所得溶液在室温下搅拌10小时。然后真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(20ml)之间分配。合并有机相，在硫酸镁上干燥然后减压浓缩。所得的油在硅胶上用乙酸乙酯-己烷梯度提纯。这样提供的所需产物是白色的固体(139mg，95％)。
MS(APCI+)m/z 400(MH+)。
(c)标题化合物
将酰胺(27b)(177mg，0.444mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中并加三氟乙酸(1ml)。所得到的溶液在室温下搅拌2小时后减压除去挥发物。残余物溶于二氯甲烷和甲醇(3∶1，3ml)并加4A分子筛(1g)。向该溶液中加8-羟基-喹啉-2-甲醛(77mg，0.444mmol)并将其在室温下在氩气下搅拌10小时。然后向反应混合物中加硼氢化钠(34mg，0.888mmol)并在室温下再搅拌3小时。加水(2ml)使混合物淬灭。真空除去挥发物并将残余物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(20ml)之间分配。合并有机相并在硫酸镁上干燥。减压除去溶剂并将残余物在硅胶上用二氯甲烷-甲醇梯度提纯。这样提供的所需产物是无色的油(17mg，8％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.40-1.60(4H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.75-3.00(2H，m)，3.16(1H，m)，3.81(1H，m)，3.97(3H，s)，4.13(2H，s)，4.17(2H，s)，4.45(1H，m)，7.19(1H，dd)，7.30(2H，m)，7.34(1H，d)，7.52(2H，m)，7.56(1H，dd)，8.13(1H，d)，8.91-8.95(2H，m)。
MS(APCI+)m/z 457(MH+)。
用类似于实施例1的方法产生草酸盐。
实施例100  (R)-2-{4-[(苯并噻唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氢盐
Figure A0181524200571
(a)苯并噻唑-5-羧酸
将4-氯-3-硝基-苯甲酸(22g)悬浮在含氢氧化钠(4.33g)的水(750ml)中并加亚硫酸钠水合物(32g)，将该混合物回流加热24小时。用5M盐酸中和并用乙酸乙酯萃取得到一种泡沫体(13.5g)，将其在含锌粉(1.5g)的甲酸(300ml)中加热回流6小时。将反应混合物冷却，过滤和蒸发，残余物用水稀释，调节pH至6.5并将其蒸干。在硅胶上色谱分离(甲醇-二氯甲烷，然后甲醇-乙酸乙酯)得到产物(10.4g)。
MS(-ve离子电喷雾)m/z 178(M-H)-。
(b)苯并噻唑-5-基-甲醇
将在四氢呋喃(20ml)和三乙胺(0.49ml)中的酸(100a)(0.53g)冷却至0℃并滴加氯甲酸异丁酯(0.42ml)，将溶液在0℃下搅拌1小时，然后过滤入搅拌的硼氢化钠(0.24g)的冰水(50ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，用2M盐酸中和，蒸发至一半体积，用二氯甲烷萃取。将有机部分干燥，蒸发至干并在硅胶上进行色谱分离(乙酸乙酯)得到醇(0.345g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 166(MH)+
(c)苯并噻唑-5-甲醛
将醇(100b)(0.61g)在二氯甲烷(25ml)中的搅拌溶液用二氧化镁(3.6g)处理18小时并过滤和蒸发得到一种固体(0.505g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 164(MH)+。
(d)标题化合物
将胺(1d；94％ee)(0.70g)和甲醛(100c)(0.505g)在二氯甲烷(15ml)和甲醇(15ml)中的溶液用3A分子筛处理并将混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用硼氢化钠(140mg)分批处理，18小时后用水稀释该溶液，用二氯甲烷萃取和在硅胶上色谱分离(甲醇-二氯甲烷)得到该标题化合物的游离碱，是一种油(0.559g)。
δH(CDCl3)：1.50-2.10(6H，m)，2.20-2.70(2H，m)，2.85(2H，m)，3.30(1H，m)，3.90(3H，s)，4.05(2H，s)，5.45(1H，dd)，7.20(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.62(1H，d)，7.90(1H，d)，8.05(1H，d)，8.10(1H，s)，8.75(1H，d)，9.0(1H，s)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 449(MH+)。
用与实施例1相同的方法制备草酸氢盐。
下列实施例化合物是用类似的方法制备的。
A：用实施例16的方法
B：用实施例7的方法
C：用实施例25的方法
Figure A0181524200591
    78   C     DZ 5-氟-3H-喹唑啉-4-酮-2-基
    79   A     DZ 苯并[1，2，5]-噁二唑-5-基
    80   A     AY 5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基
    81   C     AY 6-氟-苯并噁唑-2-基
    82   C     AY 噁唑并[4，5-b]-吡啶-2-基
    83   B     DZ 3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基
    84   C     AY 6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基
    85   A     R 2-羟基喹啉-3-基
    86   A     AY 4-苄氧基-1H-吲哚-2-基
    87   B     DZ 4-羟基-1H-吲哚-2-基
    88   A     AY 7-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基
    89   C     AY 咪唑并[1，2-a]-嘧啶-2-基
    90   A     AY 2-甲基[1，8]-二氮杂萘-3-基
    91   A     AY 5-苄氧基-1H-吲哚-2-基
    92   A     AY 3-氟-IH-吲哚-2-基
    93   A     AY 苯并[1，2，5]噻二唑-5-基
    94   B     DZ 3-(R)-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-3-基
    95   A     AY 8-羟基喹喔啉-2-基
    96   A     AY 肉啉-3-基
    97   A     AY 6-氯代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基
    98   A     AY 5-羟基喹喔啉-2-基
    99   A     AY 吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基
    101   A     AY 3-氟代吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基
    102   A     R 8-羟基-2H-iso喹啉-1-one-3-基
    103   C     DZ 吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-2-基
    104   A     AY 6-氟代吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基
    105   B     AY 4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基
    106   B     AY 4-氟-1H-苯并咪唑-2-基
    107   A     AY 5-三氟甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基
    108   C     DZ 7-氟-3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮-2-基
    109   A     AY 咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基
    110   C     AY 喹唑啉-2-基
  111   A     AY 喹喔啉-6-基
  112   C     AY 7-氟-喹唑啉-2-基
  113   B     AY 3-(R，S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基
  114   A     AY 7-苄氧基-IH-吲哚-2-基
  115   A     AY 苯并[1，2，3]噻二唑-6-基
  116   C     DZ 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮-7-基
  117   B     AY 噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基
  118   A     AY 吡啶并[1，2-a]嘧啶4-酮-3-基
  119   A     AY 1-异丙基-1H-苯并三唑-5-基
  120   B     AY 4-氰基-1H-苯并咪唑-2-基
  121   C     AY 6-氯-咪唑(1，2-b]哒嗪-2-基
  122   A     AY 3H-苯并噻唑-2-酮-5-基
  123   B     DZ 3-(S)-(2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-3-基
  124   A     AY 5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮-6-基
a由实施例55通过在5MHCl/二噁烷(1∶1)中回流加热18小时而制备b由实施例86通过在钯/炭上加氢而制备
实施例150 4-[(4，7-二氟-1-H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺，草酸盐
Figure A0181524200611
(a)8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基胺
三甲磺酸酯(26b)(0.69g)在吡啶(10ml)中的溶液用正丙基胺盐酸盐(1.2g)处理并将该混合物回流加热16小时。将该反应混合物蒸发，溶于0.05M HCl中，用二氯甲烷洗涤，用氢氧化钠溶液碱化，以及用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，蒸发，并在硅胶上色谱分离(2-5％甲醇/二氯甲烷)得到橙色固体(1.0g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z：193(MH+).
(b)4-(1-咪唑基羰基)氨基-8-氟-6-甲氧基喹啉
将胺(150a)(0.213g)在无乙醇的氯仿(5ml)中的悬浮液用4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.153g)和1，1′-羰基二咪唑(0.246g)处理5.5小时并将反应混合物过滤，蒸发至干，和未纯化就使用。
(c)[1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
向咪唑基羰基化合物(150b)在无水DMF(3ml)的搅拌溶液中加4-叔丁氧基羰基氨基哌啶盐酸盐(0.26g)和碳酸钾(0.15g)。将该混合物在70℃下加热12小时，然后冷却，过滤，和蒸发。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥和蒸发。将粗产物在硅胶上进行色谱分离，用24％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到一种胶状物(0.465g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 419(MH+)。
(d)4-氨基-哌啶-1-羧酸(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺
将叔丁氧基羰基氨基化合物(150c)(0.465g)溶于二氯甲烷(4ml)，在冰中冷却，以及用三氟乙酸(3ml)处理。将溶液在室温下搅拌2小时，然后真空蒸发。残余物用碳酸氢钠溶液碱化并蒸发。用10％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥和蒸发，得到一种泡沫。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 317(MH+)。
(e)4，7-二氟吲哚-2-羧酸乙酯
将2，5-二氟苯肼(4.0g)，丙酮酸乙酯(3.1ml)和冰醋酸(40ml)的混合物加热回流1.5小时。将混合物蒸发，然后加甲苯和再蒸发。粗产物(6.7g)与无水对甲苯磺酸(19.1g)加热回流5.5小时。冷却和混合物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥和蒸发。在硅胶上色谱分离(1∶1二氯甲烷/汽油)接着重结晶(二氯甲烷/己烷)得到吲哚酯(0.75g)。
(f)4，7-二氟吲哚-2-甲醛
该化合物是用实施例(16c)的方法从酯(150e)制备的(55％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 182(MH+)。
(g)标题化合物
将胺(150d)(0.10g)和4，7-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(150f)(0.06g)和3A分子筛在二氯甲烷(4ml)和甲醇(4ml)中的混合物在室温下搅拌6小时，加硼氢化钠并将混合物再搅拌24小时。用水淬灭并分离有机层，干燥，蒸发，以及在硅胶上色谱分离(2％甲醇/二氯甲烷)得到一种固体(0.042g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 484(MH+)
用实施例16的方法将其转化为草酸盐。
用类似于实施例150的方法制备实施例151和152的化合物
Figure A0181524200631
用类似于实施例26的方法制备实施例170和171的化合物
用实施例150的方法从6-三氟甲氧基-喹啉-4-基胺制备实施例180和181的化合物
实施例300(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基1-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙醇，草酸氢盐
(a)1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-哌啶-4-酮
该化合物是用实施例(7a和b)的方法从环氧乙烷(18e)制备的，并且具有90％的ee。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 302(MH+)
(b)标题化合物
该化合物是用实施例(7c)的方法从酮(300a)和胺(12a)制备的。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 469(MH+)
用实施例16的方法将其转化为草酸盐。
下列实施例化合物是用类似的方法制备的。
D：用实施例18的方法
E：用实施例300的方法
Figure A0181524200651
实施例400 4-[(4，7-二氟-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基J-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-酰胺，草酸盐
(a)4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘
将1，1，1-三氟-甲磺酸6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基羧酸酯(8.0g)[如实施例(18c)中所述的方法制备]和丙胺盐酸盐(15.8g)在吡啶(120ml)中的溶液加热回流4小时。蒸发溶剂并将混合物溶于0.05M盐酸(600ml)中和用二氯甲烷洗涤。用40％氢氧化钠将混合物碱化并用二氯甲烷萃取，萃取液经干燥，蒸发和在硅胶上色谱分离(2-5％甲醇/二氯甲烷)得到澄色固体(3.6g，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.05(3H，s)，5.25(2H，br s)，6.71(1H，d，J＝5Hz)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝5Hz)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z：176(MH+)。
(b)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)氨基羰基哌啶
向4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(实施例400a)(2.1g，13.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.62g)在无水氯仿(45ml)中的溶液中加N，N′-羰基二咪唑(3.28g，20.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌4h，然后蒸发并将残余物溶于无水DMF(45ml)中。加4-叔丁氧基羰基氨基哌啶盐酸盐(3.34g，13.5mmol)和碳酸钾(1.89g)，并将该混合物在70℃下加热过夜。将混合物蒸发，残余物与水(120ml)混合。滤出固体并将其干燥(3.89g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 402(MH+)。
(c)4-氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)氨基羰基哌啶
将叔丁氧基羰基氨基化合物(400b)(3.88g，9.7mmol)用三氟乙酸和氯化氢(4M在二噁烷中)(如实施例(1d)所述)处理。将粗的盐酸化物溶于水中并用二氯甲烷洗二次，碱化至pH9并蒸发至干。用10％甲醇/二氯甲烷萃取，得到游离碱(3.45g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 302(MH+)。
(d)标题化合物
将胺(400c)(0.10g)和4，7-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(150f)(0.06g)和3A分子筛在二氯甲烷(4ml)和甲醇(4ml)中的混合物在室温下搅拌6小时，加氢硼化钠(0.020g)并再搅拌该混合物24小时。用水淬灭并分离有机层，干燥，蒸发和硅胶色谱分离(2％甲醇/二氯甲烷)得到一种固体(0.062g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 467(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.45(2H，m)，1.75(2H，宽峰 s)，2.05(2H，宽峰 d)，2.82(1H，m)，3.12(2H，t)，4.02(3H，s)，4.05(2H，s)，4.18(2H，宽峰 d)，6.45(1H，宽峰 s)，6.70(2H，m)，7.12(1H，d)，8.24(1H，d)，8.30(1H，d)，8.68(1H，d)，9.08(2H，宽峰 s).
用实施例16的方法将此化合物转化为草酸盐。
下列实施例化合物是用类似方法制备的。
A用实施例400的方法
B用实施例(406a)然后用实施例400的方法
C用实施例403的方法
D用实施例(400a-c)然后用实施例25的方法
Figure A0181524200671
实施例403 4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-酰胺，草酸盐
Figure A0181524200672
(a)4-氧-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)氨基羰基哌啶，乙二醇缩酮
将4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(400a)(0.32g，2mmol)在氯仿(6ml)中的溶液用N，N-二甲基氨基吡啶(0.24g，2mmol)然后用1，1′-羰基二咪唑(0.42g，2.6mmol)处理。2小时后蒸发除去氯仿，残余物用4-氧哌啶，乙二醇缩酮(0.31g，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中处理。混合物在100℃下加热1小时，然后在乙酸乙酯与稀盐水之间分配。有机萃取物用水(3x)、盐水洗涤，干燥和蒸发，得到黄色固体(0.8g)。在硅胶上色谱分离得到产物为白色固体(0.47g，71％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 345(MH+)。
(b)4-氧-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)氨基羰基哌啶
将实施例(403a)化合物(0.46g，1.4mmol)在丙酮(25ml)和水(5ml)中的溶液用浓盐酸(0.2ml)处理并将该混合物加热回流4小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机萃取物干燥和蒸发得到白色固体(0.4g)。色谱分离后得到该标题化合物(0.2g，46％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 301(MH+)。
(c)标题化合物
该化合物是用实施例(7c)的方法从酮(403b)(0.08g)和(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺(12a)(0.049g)制备得到的一种固体(0.046g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 468(MH+)。
用实施例16的方法将此化合物转化为草酸盐。
实施例406 4-[(1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺，草酸盐
Figure A0181524200681
(a)4-氨基-6-甲氧基喹啉
在85℃下用二苯基磷酰基叠氮化合物(4.3ml，20mmol)和三乙胺(3.5ml)在叔丁醇(25ml)中进行6-甲氧基喹啉-4-羧酸(1a)(4g，20mmol)的库尔提斯重排，色谱分离(硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷)后得到N-叔丁氧基氨基甲酸酯(2.47g)。用盐酸水溶液回流处理，接着碱化和用乙酸乙酯萃取，得到4-氨基-6-甲氧基喹啉(0.74g)。
该化合物也可以从4-羟基-6-甲氧基喹啉用磷酰氯进行氯化得到4-氯喹啉，接着用正丙基胺盐酸化物(用实施例(400a)的方法)处理而制得。
(b)4-(1-咪唑基羰基)氨基-6-甲氧基喹啉
将4-氨基-6-甲氧基喹啉(406a)(2.0g，11mmol)在无乙醇氯仿(60ml)中的悬浮液用4-N，N-二甲基氨基吡啶(1.4g，11.4mmol)和1，1′-羰基二咪唑(2.6g，15.9mmol)处理。过1小时该悬浮液呈澄清后出现沉淀。再2小时后，过滤得到的产物真空干燥后为白色固体(1.8g，59％)。
(c)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)氨基羰基哌啶
将咪唑基羰基化合物(406b)(0.268g，1mmol)，4-叔丁氧基羰基氨基哌啶盐酸盐(0.24g，1mmol)和碳酸钾(0.14g)在DMF(2ml)中在70℃下加热12小时。将该混合物蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥和蒸发。将粗产物在硅胶上(0-4％甲醇/二氯甲烷)色谱分离得到纯的产物(0.28g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 401(MH+)。
(d)4-氨基-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)氨基羰基哌啶
将叔丁氧基羰基氨基化合物(406c)(0.275g，0.69mmol)用三氟乙酸和氯化氢处理，如实施例(1d)所述。将该粗的盐酸盐溶于水，碱化(pH8-9)并蒸发，并将残余物用10％甲醇/二氯甲烷萃取得到游离碱(0.23g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 301(MH+).
(e)标题化合物
这标题化合物是用实施例(400d)的方法从胺(406d)(0.065g)和1H-吲哚-2-甲醛(0.032g)制备得到游离碱(0.028g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 430(MH+)。
用实施例16的方法将此化合物转化为草酸盐。
实施例600.7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸{1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺甲磺酸盐
Figure A0181524200691
将7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(34mg)在二甲基甲酰胺(0.4ml)中用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(63mg)，二异丙基乙胺(0.03ml)，和胺(1d)处理并将混合物在室温下搅拌4小时。使其在二氯甲烷与碳酸氢钠溶液之间分配，并将有机层蒸发和在硅胶上用甲醇-乙酸乙酯梯度纯化得到标题化合物游离碱，是一种泡沫。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 490(MH+)。
1HNMR(CDCl3)δ：1.70(6H，m)，2.10-2.65(4H，m)，2.90(2H，m)，3.35(1H，br.d)，3.95(3H，s)，5.50(1H，m)，6.20(1H，br.d)，7.00(1H，s)，7.20(1H，s)，7.25(1H，m)，7.38(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.95(1H，d)，8.10(1H，d)，8.30(1H，d)，8.80(1H，d)。
将该化合物在乙醚中用甲磺酸处理使其转化为甲磺酸盐。
下列化合物是用类似于实施例600的方法制备的
Figure A0181524200701
实施例620 4-[(5-羟基-喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(5，8-二氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺草酸盐
Figure A0181524200711
(a)1，5-二氟-4-甲氧基-苯胺
将1，2，4-三氟-5-硝基苯(10g，56.5mmol)溶于甲醇，在冰中冷却并用25％甲醇钠在甲醇中处理。在室温下搅拌6小时后将混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取得到1，4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯(10.1g)。将其溶于乙醇(400ml)中并在10％钯/炭上氢化得到该标题化合物(7.8g)。
(b)1，1，1-三氟-甲磺酸5，8-二氟-6-甲氧基-喹啉-4-基酯
用实施例(26a)的方法从胺(620a)(7.8g)制备5，8-二氟-6-甲氧基喹啉-4-醇(1.41g)并用实施例(26b)的方法将其转化为标题化合物。在硅胶(二氯甲烷)上纯化，得到黄色固体(0.76g)。
(c)4-氨基-哌啶-1-羧酸(5，8-二氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺
该化合物是用实施例(150a-d)的方法从三氟甲磺酸酯(620b)制备的。
(d)标题化合物
该化合物是用实施例(150g)的方法从胺(620c)(0.1g)和5-羟基-喹喔啉-2-甲醛[从5-羟基-2-甲基喹喔啉(Y.Abe等人，J.Med.Chem.41，4062(1998))通过用二氧化硒在乙酸乙酯中氧化而制得(见实施例18a)]制备(0.057g)。在硅胶上纯化(5-10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物游离碱(0.059g)。
1HNMR(CDCl3)δ：1.54(m)，1.76(宽峰 s)，2.08(m)，2.90(m)，3.12(m)，4.02(s)，4.10(m)，4.24(s)，7.25(m)，7.63(m)，8.45(d)，8.57(宽峰 d)，8.67(d)，8.77(s)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 495(MH+)。
用实施例16的方法将此化合物转化为草酸盐。
实施例621.4-[(8-羟基-喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(5，8-二氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺草酸盐
Figure A0181524200721
该化合物是用实施例(150g)的方法从胺(620d)(0.05g)和8-羟基-喹喔啉-2-甲醛[从8-羟基-2-甲基喹喔啉(Y.Abe等人，J.Med.Chem.41，4062(1998))通过用二氧化硒在乙酸乙酯中氧化而制得(见实施例18a)]制备(0.025g)。在硅胶上纯化(5-10％甲醇/二氯甲烷)得到该标题化合物(0.027g)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.51(m)，2.08(m)，2.89(m)，3.11(m)，4.01(s)，4.11(m)，4.25(s)，7.26(m)，7.66(m)，8.44(d)，8.56(宽峰 d)，8.67(d)，8.96(s)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 495(MH+)。
用实施例16的方法将此化合物转化为草酸盐。
实施例622.(R)-2-{4-[(8-羟基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基甲基)-氨基-1-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇三盐酸盐
Figure A0181524200722
(a)2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯甲酸乙基酯
将2-羟基-6-甲基苯甲酸乙基酯(4.56g，25.3mmol)和二异丙基乙胺(13.2ml，76mmol)在干燥二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰浴中冷却。缓慢地加氯甲基甲基醚(3.83ml，50.6mmol)并使混合物于0℃静置，缓慢温热至室温。36小时后再加一部分氯甲基甲基醚(1.9ml)并将混合物在室温下保存过夜。然后用10％柠檬酸、水和盐水洗涤，干燥和蒸发后得到该标题化合物(6.34g，100％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 225(MH+)。
(b)8-甲氧基甲氧基-1-氧-1H-异苯并吡喃-3-羧酸乙酯
在-78℃下将正-丁基锂(1.6M在己烷中，16.0ml，25.5mmol)加到二异丙基胺(3.64ml，25.5mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.01ml，25.5mmol)在干燥THF(36ml)中的溶液中。10分钟后滴加该酯(622a)(5.10g，22.8mmol)在干燥THF(18ml)中的溶液，使内部温度保持在＜-60℃。将此深红色的溶液在-78℃下搅拌40分钟，然后将草酸二乙酯(3.10ml，22.8mmol)的THF(18ml)溶液在5分钟内加入。将混合物在-78℃下搅拌6.5小时，然后用10％柠檬酸处理。温热到室后分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥和蒸发。在硅胶上色谱分离(20-40％乙酸乙酯/己烷)得到该标题化合物(2.05g，32％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 235(从MH+损失的甲氧基甲基)。
(c)8-甲氧基甲氧基-1，2-二氢-1-氧-异喹啉-3-羧酸乙酯
将异苯并吡喃(622b)(2.04g，7.34mmol)与乙酸铵(4.99g)一起在乙醇(200ml)中加热回流24小时。蒸去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，干燥和蒸发。在硅胶(50-100％乙酸乙酯/己烷)上色谱分离得到不纯的产物并回收异苯并吡喃。后者再用含乙酸铵(1.3g)的乙醇(50ml)中回流48小时，然后如前一样处理。将粗产物与起始的不纯产物合并用于硅胶色谱(0-2％甲醇/二氯甲烷)。洗脱的物质再进行色谱分离(50-100％乙酸乙酯/己烷)得到该标题化合物(0.87g，42％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 278 (MH+)。
(d)8-羟基-3-羟基甲基-2H-异喹啉-1-酮
将上述的酯(622c)(0.66g，2.38mmol)和氢硼化钠(0.14g，3.6mmol)在叔丁醇(3ml)中加热回流1小时同时加甲醇(0.6ml)。连续加热2小时，然后将冷却的混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水相用乙酸乙酯再萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥和蒸发，得到该标题化合物(0.51g，91％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 236(MH+)。
(e)8-甲氧基甲氧基-1，2-二氢-1-氧-异喹啉-3-甲醛
将醇(622d，0.51g，2.17mol)与氧化锰(IV)(3.12g)在1∶1二氯甲烷/THF(40ml)中在室温下搅拌5小时。过滤和蒸发该混合物，得到该醛(0.32g，63％)。
MS(-ve离子电喷雾)m/z 232(M-H-)。
(f)(R)-2-{4-[(8-甲氧基甲氧基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇
将该醛(622e)(0.0.80g，0.34mol)和4-氨基-1-[2-(R)-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)]乙基哌啶(1d)(0.105g，0.35mmol)与3A分子筛一起在干燥二氯甲烷(2ml)和甲醇(2ml)中搅拌过夜。加氢硼化钠(0.02g)再将该混合物在室温下搅拌过夜。再加两次氢硼化钠(每次0.02g)后再将该混合物搅拌过夜。加水和二氯甲烷，各相分离后水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥和蒸发。在硅胶上色谱分离(2-10％甲醇/二氯甲烷)得到该标题化合物(0.064g，35％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 519(MH+)。
(g)标题化合物
将该甲氧基甲基化合物(622f)(0.097g，0.19mmol)部分地溶于5M盐酸(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中并在室温下搅拌4小时。蒸干后得到该标题化合物(0.105g，95％)。
δH(d6-DMSO，250MHz)，2.24(2H，m)，2.39(2H，m)，3.1-3.5(5H，m)，3.83(1H，m)，4.11(4H，s)，4.20(2H，s)，6.38(1H，d)，6.86(1H，d)，6.94(1H，s)，7.09(1H，d)，7.62(1H，t)，7.76(1H，dd)，7.83(1H，s)，8.05(1H，d)，8.32(1H，d)，9.08(1H，d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 475(MH+)。
实施例623.(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇草酸氢盐
(a)5-氨基-6-硫代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
将硫化钠九水合物(nonahydrate)(2.17g)和硫(0.29g)的混合物在沸水(20ml)中加热直到溶液呈均匀相，将其加到6-氯-5-硝基-烟酸甲基酯[如由A.H.Berrie等，J.Chem.Soc.2590-2594(1951)中所述的方法制备](3.10g)在甲醇(50ml)中的溶液中。混合物沸腾15分钟，冷却。所得的二硫化物收集并用水洗涤，得到黄色固体(2.46g)。将含该固体(5g)的乙酸(100ml)和4MHCl的二噁烷溶液(50ml)用锌粉(12g)处理并将该混合物在室温下搅拌30分钟，过滤并蒸干。加乙酸钠和硫酸钠并将该混合物用温的氯仿萃取和在硅胶上色谱分离，用氯仿然后用甲醇-氯仿洗脱，得到黄色固体(2.3g)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 185(MH+)。
(b)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-羧酸甲基酯
将该胺(623a)(0.7g)在甲酸(30ml)中加热回流30分钟，蒸发并在硅胶(氯仿)上色谱分离得到一种固体(0.65g)。
MS(+ve离子电喷雾) m/z 195(MH+)
(c)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基-甲醇
将酯(623b)(200mg)在干四氢呋喃(15ml)和干乙醚(15ml)的溶液冷却到-45℃，用1M氢化锂铝的乙醚(1.55ml)溶液处理并将该混合物回流加热18小时。将其冷却并小心地加饱和碳酸钠溶液。加二氯甲烷和无水硫酸钠并将该混合物搅拌15分钟后过滤。蒸发滤液得到白色固体(95mg)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 167(MH+)。
(d)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲醛
将醇(623c)(65mg)/氯仿与二氧化锰(200mg)一起搅拌5分钟，过滤和蒸发并在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷然后用氯仿洗脱，得到固体(65mg)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 165(MH+)。
(e)标题化合物
将胺(1d；94％ee)(81mg)和甲醛(623d)(40mg)在二氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液用3A分子筛处理并将混合物在50℃加热4小时。将该混合物冷却并用氢硼化钠(27mg)处理并在室温下搅拌18小时。将其过滤，蒸发至干，用水稀释，用氯仿萃取和在硅胶上色谱分离(甲醇-二氯甲烷)得到标题化合物游离碱是一种油(40mg)。
δH(CDCl3)：1.60(2H，m)，2.10(2H，br.t)，2.15-2.70(4H，m)，2.80(2H，dd)，3.30(1H，宽峰d)，3.90(3H，s)，4.05(2H，s)，5.45(1H，dd)，7.17(1H，d)7.35(1H，dd)，7.66(1H，d)，8.04(1H，d)，8.38(1H，s)，8.65(1H，s)，8.75(1H，d)，9.12(1H，s)。
*MS(+ve离子电喷雾)m/z 450(MH+)。
用与实施例1相同的方法制备草酸氢盐。
实施例624.(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1-羧甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇三盐酸盐
Figure A0181524200761
(a)(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇
向氢化钠(60％在矿物油中，0.02g，0.5mmol)在干THF中的悬浮液中在0℃下加(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1H-吡咯并[2，3b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇(实施例17游离碱)(0.20g，0.46mmol).在0℃下搅搅拌0.5小时后，加溴乙酸叔丁酯(0.081ml，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后再保持48小时。蒸发溶剂，将残余物在二氯甲烷/甲醇和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥和蒸发。在硅胶上(2-10％甲醇/二氯甲烷)色谱分离，得到叔丁酯(0.053g，21％)，为第一次洗脱产物。
MS(+ve离子电喷雾)m/z：546(MH+)。
(b)标题化合物
将该叔丁酯(624a，0.053g)溶于盐酸水溶液(2.5M)中并使溶液在室温下保持11小时。将其蒸干得到标题化合物(0.058g)。
1H NMR(CD3OD)δ：2.41(2H，m)，2.60(2H，m)，3.4-3.65(4H，m)，3.85(1H，m)，4.04(1H，m)，4.19(4H，s)，4.73(2H，s)，5.44(2H，s)，6.45(1H，d)，7.27(1H，s)，7.61(1H，dd)，7.86(2H，m)，8.23(1H，d)，8.35(1H，d)，8.52(1H，d)，8.66(1H，d)，9.07(1H，d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 490(MH+)。
实施例625.(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[羧基甲基-(1-羧基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}乙醇二盐酸盐
Figure A0181524200762
(a)(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[叔丁氧基羰基甲基-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇
该化合物是按实施例624a制备的，其二酯是由色谱分离的第二洗脱产物(0.063g，21％)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 660(mi+)。
(b)标题化合物
将二叔丁酯(624a，0.063g)溶于盐酸水溶液(2.5M)中并将该溶液在室温下保持过夜。将其蒸干得到标题化合物(0.058g)。
1H NMR(CD3OD)δ：2.3-2.55(4H，m)，3.35-3.65(4H，m)，3.81(1H，m)，4.00(1H，m)，4.12(2H，s)，4.18(4H，s)，4.71(2H，s)，5.75(2H，s)，6.45(1H，d)，7.23(1H，s)，7.69(1H，t)，7.84(1H，s)，7.86(1H，d)，8.22(1H，d)，8.33(1H，d)，8.59(1H，d)，8.78(1H，d)，9.06(1H，d)。
MS(+ve离子电喷雾)m/z 548(MH+)。
生物活性
测定了试验化合物对以下各种不同有机体的最大抑制浓度MIC，这些有机体是：
金色链球菌(S.aureus)Oxford，金色链球菌(S.aureus)WCUH29，肺炎链球菌(S.pneumoniae)1629，肺炎链球菌(S.pneumoniae)N1387，肺炎链球菌(S.pneumoniae)ERY2，粪内孢霉菌(E.Faecalis)1，流感嗜血杆菌(H.Influenzae)Q1，粘膜炎微球菌(M.Catarrhalis)1502。对于以上一种或多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，实施例1-8，11-13，16-25，50-63，67，71，73，74，91-107，150，300-306，308，309，400-402，405，407-411，601，602，604，611-614，622的MIC小于或等于0.125μg/ml；实施例10，14，15，64-66，68-70，72，75-85，87，108-113，115-123，150，151，170，171，307，310，312，403，404，406，412-414，603，605，606-610，623的MIC小于或等于2μg/ml；实施例9，11，86，88-90，114，620，624，625的MIC小于或等于32μg/ml。

Claims (13)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物：其中：
Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的一个是N，一个是CR1a以及其余的是CH，或者Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的一个或二个各自是CR1a而其余的是CH；
R1和R1a各自是氢；羟基；(C1-6)烷氧基，其可被(C1-6)烷氧基，氨基，哌啶基，胍基或脒基(其中任一个可被一个或二个(C1-6)烷基，酰基或(C1-6)烷基磺酰基团任选地N-取代)，CONH2，羟基，(C1-6)烷基硫代基，杂环基硫代基，杂环基氧基，芳基硫代基，芳氧基，酰基硫代基，酰氧基或(C1-6)烷基磺酰氧基任选地取代；(C1-6)烷氧基取代的(C1-6)烷基；卤素；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫代基；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；叠氮基；酰基；酰氧基；酰硫基；(C1-6)烷基磺酰基；(C1-6)烷基亚砜；芳基磺酰基；芳基亚砜或可被一个或二个(C1-6)烷基，酰基或(C1-6)烷基磺酰基基团任选地N-取代的氨基，哌啶基，胍基或脒基基团；
条件是，当Z1，Z2，Z3，Z4和Z5均是CR1a或CH时，则R1不是氢；
R2是氢，或可被1-3个基团取代的(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基，所述基团选自：
可被一个或二个(C1-4)烷基任选地取代的氨基；羧基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)链烯氧基羰基；(C2-4)链烯基羰基；氨基羰基，其中氨基基团可被羟基，(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，氨基羰基(C1-4)烷基，(C2-4)链烯基，(C1-4)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-4)链烯基磺酰基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)链烯基氧基羰基或(C2-4)链烯基羰基任选取代；氰基；四唑基；可被R10任选地取代的2-氧-噁唑烷基；3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；可被R10任选地取代的1，2，4-三唑-5-基；5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基；卤素；(C1-4)烷基硫代基；三氟甲基；可被任选地取代的羟基，取代基为(C1-4)烷基，(C2-4)链烯基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)链烯氧基羰基，(C2-4)链烯基羰基；氧代基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)链烯基磺酰基；或(C1-4)氨基磺酰基，其中氨基是可被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选地取代的。
R3是氢；或
R3在2-，3-或4-位并且是：羧基；(C1-6)烷氧基羰基；氨基羰基，其中氨基基团可被羟基，(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-6)链烯基磺酰基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基或(C2-6)链烯基羰基任选地取代并且可以进一步被(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基任选地取代；氰基；四唑基；可被R10任选地取代的2-氧-噁唑烷基；3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；可被R10任选地取代的1，2，4-三唑-5-基；或5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基；或可被上面列举的用于R3的和/或0-2个各自选自下列基团R12的任一取代基任选地取代的(C1-4)烷基或乙烯基：
卤素；(C1-6)烷基硫代基；三氟甲基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)链烯氧基羰基；(C2-6)链烯基羰基；可被(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基，(C2-6)链烯基羰基或氨基羰基任选地取代的羟基，其中该氨基可被(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷基羰基或者(C2-6)链烯基羰基任选地取代；可任选地被一-取代或二-取代的氨基，该取代基为：(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基，(C2-6)链烯基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷基磺酰基，(C2-6)链烯基磺酰基或氨基羰基，其中该氨基可被(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基任选地取代；氨基羰基，其中该氨基可被(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基或(C2-6)链烯基羰基任选地取代并且可进一步任选地取代，该取代基为(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基；氧代基；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)链烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中该氨基基团可被(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基任选地取代；或者当R3在3位时，为上述的任选地被取代的羟基；另外当R3是被羟基或含取代基的氨基和含取代基的羧基二取代时，这些可以一起分别形成一个环酯或酰胺键；
R4是一个-U-R5基团，其中
U是选自CO，SO2和CH2而
R5是可任选地被取代的双环的碳环或杂环的环体系(A)：
在每一环中包含多至四个杂原子，其中
环(a)是芳族或非芳族的；
X1当是芳环的一部分时为C或当是非芳环的一部分时为CR14；
X2当是芳环或非芳环的一部分时为N，NR13，O，S(O)x，CO或CR14或者当是非芳环的一部分时另外还可以是CR14R15；
X4是N，NR13，O，S(O)x，CO或CR14；
X3和X5各自是N或C；
Y1是1-3个原子的连接基团，其每一个原子当作为芳环或非芳环部分时各自选自N，NR13，O，S(O)x，CO和CR14或者当作为非芳环部分时另外还可以是CR14R15，
Y2是构成一个芳环的2或3个原子的连接基团，Y2的每个原子各自选自N，NR13，O，S(O)x，CO和CR14；
R14和R15的每一个各自选自：H；(C1-4)烷基硫代基；卤素；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)链烯氧基羰基；(C2-4)链烯基羰基；(C1-4)烷基羰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；可被作为R3中相应的取代基任选取代的氨基或氨基羰基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)链烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中该氨基可被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选地一取代或二取代；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基(C1-4)烷氧基，或
R14和R15可以一起代表氧代基；
每个R13各自是H；三氟甲基；可被羟基，(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基硫代基，羧基，卤素或三氟甲基任选地取代的(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基羰基；杂芳基羰基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中氨基基团可被(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)链烯氧基羰基，(C2-4)链烯基羰基，(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选地取代以及被(C1-4)烷基或(C2-4)链烯基任选地进一步取代；
n是0或1；
每个x各自是0，1或2；
A是NR11，O或CR6R7，B是NR11，O，SO2或CR8R9并且其中：
每个R6，R7，R8和R9各自选自：氢；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫代基；卤素；三氟甲基；叠氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)链烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)链烯氧基羰基；(C2-6)链烯基羰基；可被作为R3中的相应取代基任选取代的羟基，氨基或氨基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)链烯基磺酰基；或氨基磺酰基其中氨基基团可被(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基任选取代；
或者当n＝1时R6和R8一起代表一个键而R7和R9均为如上所定义的；或者R6和R7或R8和R9一起代表氧代基；
条件是：
当A是NR11时，B不是NR11或O；
当A是CO时，B不是CO，O或SO2；
当n是0且A是NR11时，CR8R9只能是CO；
当A是CR6R7且B是SO2时，n是0；
当n是0时，B不是NR11或O或者R8和R9均不是任选取代的羟基或氨基；
当A是O时，B不是NR11，O，SO2或CO并n＝1；和
当A-B是CR7＝CR9时，n是1
R10是选自(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基和芳基，其中任一个可以被上述所定义的基团R12任选取代；羧基；氨基羰基，其中氨基基团可被羟基，(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基，(C1-6)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-6)链烯基磺酰基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基或(C2-6)链烯基羰基任选取代以及可被(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基进一步任选地取代；(C1-6)烷基磺酰基；三氟甲磺酰基；(C2-6)链烯磺酰基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)链烯氧基羰基；和(C2-6)链烯基羰基；和
R11是氢；三氟甲基，(C1-6)烷基；(C2-6)链烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；或氨基羰基，其中氨基基团可被(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)链烯氧基羰基，(C2-6)链烯基羰基，(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基任选取代以及可被(C1-6)烷基或(C2-6)链烯基进一步任选取代；
或者R3和R6，R7，R8或R9中之一含羧基基团而其它含羟基或氨基基团时它们可一起形成环酯或酰胺键。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z5是CH或N，Z3是CH或CF并且Z1，Z2和Z4每个均是CH，或Z1是N，Z3是CH或CF和Z2，Z4和Z5每个均是CH。
3.根据前面任一权利要求的化合物，其中R1是甲氧基、氨基(C3-5)烷氧基或胍基(C3-5)烷氧基。
4.根据前面任一权利要求的化合物，其中R2是氢、羧甲基、羟乙基、氨基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基烯丙基或羧基烯丙基。
5.根据前面任一权利要求的化合物，其中R3是氢；任选取代的羟基；(C1-4)烷基；乙烯基；任选取代的1-羟基(C1-4)烷基；任选取代的氨基羰基；羧基(C1-4)烷基；任选取代的氨基羰基(C1-4)烷基；氰基(C1-4)烷基；在3-或4-位上任选取代的2-氧-噁唑烷基或任选取代的2-氧-噁唑烷基(C1-4烷基)。
6.根据前面任一权利要求的化合物，其中n是0，A-B是CHOH-CH2、NR11-CH2或NR11-CO而R11是氢或(C1-4)烷基。
7.根据前面任一权利要求的化合物，其中U是CH2和R5是其中一个杂原子是N的具有1-4个杂原子的芳族杂环的环(A)或NR13，R13是H时在环(a)上或在另外的(C1-4)烷基中，R14和R15各自是选自氢、卤素、羟基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、芳基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷基磺酰基。
8.根据权利要求1-6的任一项的化合物，其中R5是4，6-二氟-吲哚-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-基、8-羟基-喹啉-2-基、喹喔啉-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并噻吩-2-基、4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-5-基或3-(R)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基。
9.权利要求1的化合物，选自：
(R)-2-{4-[(4-氟-1 H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇；
(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇；
2-({1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇；
(R)-2-{4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；
(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇；
2-({1-[(R)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇；
4-[(4，7-二氟-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-酰胺；
(R)-2-(4-{[(R)-1-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-]吡啶-3-基)甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；
(R)-2-{4-[(苯并噻唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；和
(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙醇；
和它们的药学上可接受的衍生物。
10.一种治疗哺乳动物特别是人的细菌感染的方法，该方法包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
11.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物细菌感染的药物中的用途。
12.一种药物组合物，含有权利要求1的化合物和药学上可接的载体。
13.一种制备权利要求1化合物的方法，该方法包括：
使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
Figure A0181524200071
其中n如式(I)中所定义；Z1′，Z2′，Z3′，Z4′，Z5′，R1′和R3′是如式(I)所定义的Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，R1和R3或可转化为这些基团的基团；
Q1是NR2′R4′或可转化为该基团的基团，其中R2′和R4′是如式(I)所定义的R2和R4或可转化为R2和R4的基团，和Q2是H或R3或Q1和Q2一起形成可任选地保护的氧代基；
和X和Y可以是下列的组合：
(i)X是A′-COW，Y是H和n是0；
(ii)X是CR6＝CR8R9，Y是H和n是0；
(iii)X是环氧乙烷，Y是H和n是0；
(iv)X是N＝C＝O和Y是H和n是0；
(v)X和Y之一是CO2Ry而另一个是CH2CO2RX；
(vi)X是CHR6R7和Y是C(＝O)R9；
(vii)X是CR7＝PRZ 3和Y是C(＝O)R9和n＝1；
(viii)X是C(＝O)R7和Y是CR9＝PRZ 3和n＝1；
(ix)Y是COW和X是NHR11′，NCO或NR11′COW和n＝0或1或当n＝1时X是COW和Y是NHR11′，NCO或NR11′COW；
(x)X是C(O＝)R6和Y是NHR11′，或X是NHR11′和Y是C(＝O)R8和n＝1；
(xi)X是NHR11′和Y是CR8R9W和n＝1；
(xii)X是CR6R7W和Y是NHR11′或OH和n＝1；
(xiii)X是CR6R7SO2W和Y是H和n＝0；
(xiv)X是W或OH和Y是CH2OH和n＝1；
(xv)X是NHR11′和Y是SO2W或X是NR11′SO2W和Y是H，和n＝0；
(xvi)X是NR11′COCH2W或NR11′SO2CH2W和Y是H和n＝0；
(xvii)X是W和Y是CONHR11′；其中W是离去基如卤素或咪唑基；RX和Ry是(C1-6)烷基；RZ是芳基或(C1-6)烷基；A′和NR11′是如式(I)所定义的A和NR11，或可转化为A和NR11的基团；和环氧乙烷是：其中R6，R8和R9是如式(I)所定义；
以及此后可任选地或如果需要可将Q1和Q2转化为NR2′R4′；将A′，Z1′，Z2′，Z5′，Z4′，Z5′，R1′，R2′，R3′，R4′和NR11′转化为A，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，R1，R2，R3，R4和NR11；将A-B转化为另一个A-B，R1，R2，R3和/或R4交互转化，和/或形成其药学上可接受的衍生物。
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