CN101068776A - 作为5ht2a拮抗剂的芳基磺酰基萘衍生物 - Google Patents

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N·R·库尔蒂斯
E·甘恰
M·吉利甘
A·C·汉弗莱斯
T·拉杜沃赫蒂
R·J·马克西
K·J·默钱特
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Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

式(I)化合物是有效的和选择性的人5－HT2A拮抗剂，可用于治疗多种CNS的不良病症。

Description

作为5HT2A拮抗剂的芳基磺酰基萘衍生物
本发明涉及一组作用于血清素受体(还称为5-羟色胺或5-HT受体)的磺酰基衍生物。更具体地，本发明涉及芳基磺酰基萘类及其衍生物。这些化合物是有效的和选择性的人5-HT2A拮抗剂，并且因此可用作药物，特别是治疗和/或预防中枢神经系统的不良病症，包括睡眠障碍如失眠，精神障碍如精神分裂症和障碍如焦虑症。
与其它人受体如D2、5HT2C和IKr受体相比，本发明的化合物特别地显示出更有效地与人5-HT2A受体结合。因此与在这些受体间的亲和力无差别的化合物相比，本发明的化合物有望显示更少的副作用。特别是这些化合物对IKr受体具有较小的作用，并且具有不同于副作用如强心作用的期望的作用。
由于其有效的人5-HT2A受体拮抗活性，本发明的化合物在治疗包括以下的神经病症方面是有效的：睡眠障碍如失眠，精神障碍如精神分裂症以及抑郁症，焦虑症，惊恐性障碍，强制性障碍，疼痛，饮食障碍如神经性厌食症，以及与麻醉剂如LSD或MDMA相关的依赖性或急性毒性；此外，本发明的化合物在控制与服用安定剂有关的锥体外系症状也是有益的。进一步地，它们可有效地降低眼内压(由此治疗青光眼)，并且还可有效地治疗绝经期症状，特别是热潮红(见Waldinger等，Maturitas，2000，36，165-8)。
各类含有特别是磺酰基部分的化合物已公开于WO2005/047246、WO2004/101518、WO01/74797、WO00/43362、WO96/35666、EP-A-0261688、EP-0304888，以及US专利4,218,455和4,128,552，DE-A-3901735和Fletcher等，J.Med.Chem.，2002，45，492-503。然而，这些出版物中未公开或暗示本发明提供的特别的化合物类。
根据本发明的化合物是有效的和选择性的5-HT2A受体拮抗剂，其适当地具有100nM或更小的人5-HT2A受体亲和力(Ki)，特别是50nM或更小，优选10nM或更小。与人多巴胺D2受体和/或人IKr和/或5HT2C受体相比，本发明的化合物对人5-HT2A受体具有至少10倍的选择性亲和力，适当地至少20倍的选择性亲和力，特别是至少50倍的选择性亲和力。优选与人5HT2C受体相比具有至少100倍选择性的化合物。
根据本发明，提供了一种式I化合物：
Figure A20058004122600061
或其药学可接受的盐或水合物，
其中：
t是1或2；
X1、X2、X3、Y1、Y2和Y3各自表示CH或N，条件是X1、X2和X3中至多一个表示N，并且Y1、Y2和Y3中至多一个表示N；
Ar1表示苯基或含有多达2个环氮原子的6-元杂芳基，所述的苯基或杂芳基具有0～3个选自卤素、CN、CF3、OCF3、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基的取代基；
Ar2表示苯基或含有多达3个选自N、O和S的环原子的5-或6-元杂芳基，所述的苯基或杂芳基具有0～3个选自卤素、CN、硝基、Ra、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NRaRb、(CH2)xNRaRb、(CH2)xNRaCORb、(CH2)xNRaCO2Rb、(CH2)xNRaCONRaRb、(CH2)xNRaSORb、(CH2)xNRaSO2Rb、(CH2)xNRaSO2NRaRb、(CH2)xCORa、(CH2)xCO2Ra、(CH2)xCONRaRb、N＝CHN(CH3)2和(CH2)xCRa＝NORb的取代基，其中x是0或1，或者所述的苯基或杂芳基可被(CH2)xAr3、COAr3或CH(OH)Ar3取代，其中Ar3表示5-或6-元杂芳环，其任选具有多达2个选自卤素、CN、CF3、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基的取代基；
Ra和Rb独立地表示H或多达7个碳原子的烃基，其任选地被多达3个卤素原子或被多达2选自以下的取代基取代：CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4)烷基氨基；或者当Ra和Rb通过氮原子连接时，其同时表示4、5或6元杂环的残基，任选具有多达3个选自卤素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基；或者当2个Ra基团与Ar2的相邻的碳原子连接时，其可形成5或6元的稠合环，其中0-3个选自N、O和S，而其余为碳，所述的环任选具有多达3个选自卤素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；
并且其中形成杂芳环部分的任意氮原子可以是N-氧化物的形式。
在特定的实施方案中，Ar2表示苯基或含有多达2个环氮原子的6-元杂芳基，所述的苯基或杂芳基具有0-3个选自如下的取代基：卤素、CN、硝基、Ra、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、CH2NRaRb、NRaCORb、NRaCO2Rb、NRaCO2NRaRb、NRaSO2NRaRb、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CH＝NORa或5-或6-元杂芳环，其任选具有多达2个选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基的取代基；并且Ra和Rb独立地表示H或多达7个碳原子的烃基，其任选地被多达3个卤素原子取代或被CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基取代；或者当Ra和Rb通过氮原子连接时，其同时表示4、5或6元杂环的残基，任选具有多达3个选自卤素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基；
当在式I中或在它取代基中的变量出现一次以上时，个别存在的该变量是各自独立的，除非另有说明。
如用于本文的，用语″烃基″是指仅由碳和氢原子组成的基团。该基团可以包括直线的、分支的或环状的结构，单独的或与指定碳原子最大数目相符的任意组合，并且当指定碳原子最大数目允许时可以是饱和的或不饱和的，包括芳香族的，除非另有说明。
如用于本文的，用语″C1-X烷基″，其中x是大于1的整数，其是指直链或支链的烷基基团，其中组成碳原子的数目是1至x。具体地，烷基基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。派生用语如″C2-6烯基″、″羟基C1-6烷基″、″杂芳基C1-6烷基″、″C2-6炔基″和″C1-6烷氧基″是以类似的方式解释。最合适的，在该基团中的碳原子数不超过6。
如用于本文的术语″卤素″，包括氟、氯、溴和碘，其中氟和氯是优选的，并且氟是特别优选的。
如用于本文的用语″C3-6环烷基″，是指非芳香族的单环烃环系统，其包括3至6个环原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。
对于医药应用，式I化合物可以是药学可接受的盐。然而，其它盐可用于式I化合物或其药学可接受的盐的制备。本发明化合物的适合的药学可接受的盐包括酸加成盐，其可以是，例如，由根据本发明化合物的溶液与药学可接受的酸的溶液混合而形成，该酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。或者，当本发明化合物含有酸性部分时，药学可接受的盐可以由所述酸性部分与合适的碱中和而形成。由此形成的药学可接受的盐的实例包括碱金属盐如钠盐或钾盐；铵盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；以及与合适的有机碱形成的盐，例如胺盐(包括吡啶盐)和季铵盐。
当根据本发明的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以因此存在对映异构体。当根据本发明的化合物具有2个或更多个不对称中心时，它们可以还存在非对映异构体。应当理解，所有的异构体及其以任意比例的混合物均涵盖于本发明范围内。
在式I化合物中，t是1或2。在特定的实施方案中，t是2。
在式I中，X1、X2、X3、Y1、Y2和Y3各自表示CH或N，条件是X1、X2和X3中至多一个表示N，并且Y1、Y2和Y3中至多一个表示N。在特定的实施方案中，X1、X2、X3、Y1、Y2和Y3中至多一个表示N。在该实施方案中，优选的，X1或Y1表示N，或者X1、X2、X3、Y1、Y2和Y3各自表示CH。在进一步的实施方案中，X1、X2和X3之一表示N，并且Y1、Y2和Y3之一表示N。在该实施方案中，X3和Y1最适合地表示N。
Ar1表示苯基或含有多达2个氮原子的6-元杂芳基，任选如前述取代的。适合的杂芳基环包括吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪，但Ar1优选地表示任选取代的苯基或吡啶基，最优选的任选取代的苯基。Ar1优选含有1或2个适当地选自如下的取代基：卤素(优选F或Cl，最优选F)、CN、C1-4烷基(特别是甲基)、羟甲基、OH和C1-4烷氧基(例如甲氧基)。Ar1的适合的实施方案包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、4-氯苯基、2-羟基苯基、2-氰基-4-氟苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-羟甲基苯基、2-甲基苯基和5-氟吡啶-2-基。在特定的实施方案中，Ar1表示4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
Ar2表示苯基或5-或6-元杂芳基，其中多达3个环原子选自N、O和S，所述的苯基或杂芳基具有0至3个如前述定义的取代基。适合的6-元杂芳基环包括吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪，特别是吡啶和嘧啶。适合的5-元环包括噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、唑、异噻唑和异唑，特别是噻吩和咪唑。Ar2非常适合表示任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基或咪唑-2-基，特别是任选取代的苯基或2-吡啶基。Ar2特别地包括1或2个取代基，并且在特定的实施方案中，Ar2具有1个取代基。当Ar2具有1个以上的取代基时，该额外的取代基优选卤素(例如F或Cl)或C1-4烷基(例如甲基)。特别的取代基包括卤素、CN、Ra、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、CH2NRaRb、CORa、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRaRb、CRa＝NORb、NRaCORb、NRaSO2Rb、CH2NRaSORb、N＝CHN(Me)2、CH(OH)Ar3、Ar3和CH2Ar3。非常适合的，Ar2具有选自卤素、CN、Ra、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、CORa、CO2Ra、CONRaRb和Ar3的取代基。当Ar2具有单个的取代基时，其非常适合地连接在相对于S(O)t基团的邻位。
当Ar3表示任选取代的5-元杂芳环时，它适合咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、异唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑或噻唑环，其任意一个是任选被取代的，例如被甲基取代。该环可以通过碳原子或氮原子连接。实例包括吡唑-1-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、2-甲基-1，2，4-三唑-3-基、异唑-5-基、异唑-3-基、1，2，4-三唑-2-基、1，3，4-二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-二唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、4-甲基异唑-3-基、4-甲基噻唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基和咪唑-5-基。
当Ar3表示任选取代的6-元杂芳环时，它适合吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪环，其任意一个是任选被取代的，例如被甲基、甲氧基、羟基或卤素。实例包括2-吡啶基、嘧啶-2-基、6-甲氧基-3-吡啶基、吡嗪-2-基、6-羟基-3-吡啶基和6-甲基嘧啶-2-基。
当Ar2具有由CH2Ar3表示的取代基时，Ar3特别地表示任选取代的、通过氮连接的5-元杂芳基环，如1，2，4-三唑-2-基。
Ra和Rb特别地独立地表示H、任选取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、CF3、丙基、2，2，2-三氟乙基、2-氰基乙基、1-羟乙基和2-羟乙基)、任选取代的C3-6环烷基(如环丙基和1-羟基环丁基)或者C3-6环烷基C1- 4烷基(如环丙基甲基)；或者当Ra和Rb通过氮原子连接时，其同时表示4、5或6元杂环的残基，任选具有多达3个如上述定义的取代基。这些环可以是饱和的或部分不饱和的，并且通常包括至少2个选自N、O和S的杂原子，包括与Ra和Rb连接的氮原子，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哌嗪、吗啉和硫吗啉。由NRaRb表示的环状基团的典型实例，包括吖丁啶-1-基、3，3-二氟吖丁啶-1-基、3-羟基吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-三氟甲基哌啶-1-基、3-三氟甲基哌啶-1-基、3-氟哌啶-1-基、3，3，-二氟哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-三氟甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基和2-氧代吡咯烷-1-基。
当Ra作为Ar2上的取代基存在时，Ra非常适合表示取代的C1-6烷基，特别是羟基C1-6烷基，如羟甲基、1-羟乙基或2-羟丙-2-基，或者取代的C3-6环烷基，如1-羟基环丁基。
在进一步的选择中，两个Ra基团与Ar2的相邻碳原子连接形成稠合的5或6元环，其中的0-3个选自N、O和S，而其余的为碳，所述的环任选具有多达3个选自卤素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基。因此所述的环可以是碳环或杂环，并且可以是芳香的或非芳香的。在特定的实施方案中，两个Ra基团形成5-元杂芳环，如咪唑或三唑。在实施方案本中，由Ar2表示的基团的实例包括9H-嘌呤-6-基、苯并咪唑-4-基和苯并三唑-4-基。
由Ar2表示的基团的具体实例包括苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、2-(1-羟乙基)苯基、2-(羟甲基)苯基、2-(2-羟丙-2-基)苯基、2-乙酰苯基、2-甲酰基苯基、2-甲基苯硫基、2-甲基亚磺酰基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-(1-羟基环丁基)苯基和6-(1-羟乙基)吡啶-2-基。由Ar2表示的基团的进一步的具体实例包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-甲氧基羰基苯基、6-甲氧基羰基吡啶-2-基、6-(1-羟基环丁基)吡啶-2-基、4-(1-羟基环丁基)吡啶-3-基、2-乙酰基-6-甲基苯基、4-(羟甲基)吡啶-3-基、2-(1-羟乙基)-6-甲基苯基、2-乙酰吡啶-3-基、2-(1-羟乙基)吡啶-3-基、2-(1，2-二羟乙基)苯基和2-(1-羟基-2-甲氧基乙基)苯基、2-噻吩基、3-(羟甲基)-2-噻吩基、4-(羟甲基)-3-噻吩基、4-(1-羟乙基)-3-噻吩基、1-甲基咪唑-2-基和1-(2-羟乙基)咪唑-2-基。
在特别的方面，本发明提供了式II化合物：
Figure A20058004122600111
或其药学可接受的盐或水合物；
其中m和n独立地是0、1或2；
t是1或2；
X1、X3和Y1各自表示CH或N，条件是X1和X3不均表示N，并且条件是X1和Y1不均表示N；
Z表示CH或N，或者当n是1或更多时Z或表示CR22；
R11表示卤素、CN、C1-4烷基、羟甲基、OH或C1-4烷氧基；
R22表示卤素、CN、Ra、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、CH2NRaRb、CORa、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRaRb、CRa＝NORb、NRaCORb、NRaSO2Rb、CH2NRaSORb、N＝CHN(Me)2、CH(OH)Ar3、Ar3或CH2Ar3；条件是当n是2时至少一个R22基团是卤素或C1-4烷基；并且Ar3、Ra和Rb具有相同的含义，并可具有如前述相同的具体性质。
在式II化合物的特定的亚群中，X3是H并且R22表示卤素、CN、Ra、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、CH2NRaRb、CORa、CO2Ra、CONRaRb或CH＝NORa。
在式II中，m优选是1或2，并且R11连接在2-和/或4-位。各个R11优选独立地选自F、Cl、CN、甲基、羟甲基和甲氧基，其中F是特别优选的。在特定的实施方案中，(R11)m表示4-氟-或2，4-二氟-取代基。
在式II中，n通常是0或1，特别是1。当n是2时，R22基团中至少一个是卤素(例如F或Cl)或C1-4烷基(例如甲基)。在特定的实施方案中，n是1并且R22选自CN、羟基C1-6烷基(特别是羟甲基、1-羟乙基或2-羟丙-2-基)、取代的C3-6环烷基(特别是1-羟基环丁基)、C1-6烷硫基(特别是甲基硫)、C1-6烷基亚磺酰基(特别是甲基亚磺酰基)、C1-6烷基磺酰基(特别是甲磺酰基)、C1-6烷基羰基(特别是乙酰基)、甲酰基、CONRaRb(特别是CONH2)、CO2Ra(特别是甲氧基羰基)、NRaRb(特别是其中Ra和Rb形成杂环如2-氧代吡咯烷-1-基和2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)或Ar3。
本发明的具体化合物包括下文示例的化合物和它们的药学可接受的盐。
本发明的化合物具有人5-HT2A受体拮抗剂的活性，并因此发现在治疗或预防由5-HT2A受体活性介导的障碍中的用途。
本发明还提供了包括一种或多种本发明化合物和药学可接受的载体的药物组合物。优选的，这些组合物是单位剂量剂型，如片剂、丸剂(pills)、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌注射溶液或混悬液、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、透皮贴片、自动注射装置或栓剂；用于口服、注射、鼻内、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。通常，主要活性成分是与药学载体混合，例如常规的制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙，或树胶类，分散剂、混悬剂或表面活性剂如脱水山梨糖醇单油酸酯和聚乙二醇，以及其它药用稀释剂，例如水，以形成含有本发明化合物或其药学可接受的盐的均质的预配方组合物。当提及这些预配方组合物为均质的时，表示活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而该组合物可以容易地再分配成等效的单位剂量剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这些预配方组合物再分配成上述类型的单位剂量剂型，其含有0.1至约500mg的本发明活性成分。典型的单位剂量剂型中含有1至100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg的本发明活性成分。新颖的组合物的片剂和丸剂可以被包衣或另外的混合，以提供可产生延效的益处的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量的部分，后者呈包裹在前者外部的形式。这两部分可以由肠溶层分隔开，该肠溶层用于阻滞胃中崩解，并使内部部分完整地穿过十二指肠或延迟释放。有多种材料可用于该肠溶层或包衣，该材料包括多种聚酸类，以及聚酸类与虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
用于口服或注射使用的可掺入本发明新颖组合物的液体剂型包括水溶液、液体或凝胶填充的胶囊、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂和以及用食用如棉子油、芝麻油或椰子油调味的乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。用于水混悬液的适合的分散剂或混悬剂包括合成和天然树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明还提供了式I化合物或其药学可接受的盐用于人体的治疗方法。优选的，该治疗是用于由5-HT2A受体活性介导的病症。
本发明进一步提供了式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防由5-HT2A受体活性介导的病症的药物中的用途。
还公开了一种治疗罹患或易于罹患由5-HT2A受体活性介导的病症的受试者的方法，其包括向该受试者服用有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。
本发明的一方面，由5-HT2A受体活性介导的该病症是睡眠障碍，特别是失眠。本发明进一步的方面，由5-HT2A受体活性介导的该病症选自精神障碍(如精神分裂症)、抑郁症、焦虑症、惊恐性障碍、强制性障碍、疼痛、饮食障碍(如神经性厌食症)、与麻醉剂如LSD或MDMA相关的依赖性或急性中毒，以及与绝经期有关的热潮红。
在设想于本文的治疗中，例如失眠或精神分裂症，适合的剂量水平为每日约0.01至250mg/kg，优选每日约0.05至100mg/kg，并且特别是每日约0.05至5mg/kg。该化合物可以以每日1至4次的用法服用，但优选每日一次，例如在睡前。
如果需要，根据本发明的该化合物可以与其它睡眠诱导药或抗精神分裂药或抗焦虑药同时服用。当患者已经建立了涉及其它常规药物的睡眠诱导或抗精神分裂或抗焦虑治疗方法时，该同时服用可能是需要的。特别地，对于治疗睡眠障碍，本发明的化合物可以与GABAA受体激动剂如佐匹克隆(zopiclone)、艾索佐匹克隆(eszopiclone)、加波沙朵(加波沙朵)同时服用，或者与短期和/或速效安眠药如唑吡坦(Zolpidem)，或苯并二氮类、巴比妥酸盐、prokineticin调节剂、抗组胺剂、曲唑酮(trazodone)或如WO03/068148中所述的曲唑酮衍生物同时服用。
根据本发明进一步的方面，提供了式I化合物或其药学可接受的盐或水合物与加波沙朵的组合物，以用于治疗或预防睡眠障碍、精神分裂症或抑郁症。
还根据本发明，提供了一种治疗或预防睡眠障碍、精神分裂症或抑郁症的方法，包括给需要的患者服用与加波沙朵组合的式I化合物或其药学可接受的盐或水合物。
如用于本文的，用语″与...组合″要求式I化合物或其药学可接受的盐或水合物和加波沙朵都是治疗有效量地给受试者服用，但对完成方式的安排不受限制。这样，两类药物可以组合在一个单个剂型中同时给受试者服用，或者可以提供成分别的剂型用于同时或相继给受试者服用。相继服用可以是时间接近的或者时间远离的，例如一种药物在早晨服用而另一种药物在晚上服用。分隔开的药物可以以相同频率或以不同频率服用，例如一种药物一日一次而另一种药物一日两次或多次。分隔开的药物可以以相同途径或以不同途径服用，例如，如果可能，一种药物口服而另一种注射，尽管两种药物均口服是优选的。
根据本发明进一步的方面，提供了一种药物组合物，在药学可接受的载体，包括式I化合物或其药学可接受的盐或水合物和加波沙朵。
本发明进一步提供了用途，以用于制备治疗或预防睡眠障碍、精神分裂症或抑郁症的，式I化合物或其药学可接受的盐或水合物和加波沙朵的药物。
本发明进一步提供了一种药盒，包括含有式I化合物或其药学可接受的盐或水合物的第一药物，和含有加波沙朵的第二药物，以及给罹患睡眠障碍、精神分裂症或抑郁症的患者相继或同时服用所述药物的技术说明书。
如用于本文的，术语″加波沙朵″包括游离碱或两性离子型的4，5，6，7-四氢异唑并[5，4-c]吡啶-3-醇，还包括其药学可接受的酸加成盐如盐酸盐。最适合的，加波沙朵是两性离子型的结晶一水合物的形式。
式I化合物可以通过硫化物(1)的氧化而制备：
其中Ar1、Ar2、X1-X3和Y1-Y3具有与前面相同的含义。适合的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸和臭氧。使用1摩尔当量的氧化剂得到亚砜(即在式I中t＝1)，而使用2摩尔当量或更多的氧化剂得到砜(在式I中t＝2)。
硫化物(1)可以通过Ar2-Q1与化合物(2)反应得到：
Figure A20058004122600151
其中Q1和Q2之一为SH，而另一个为离去基团如Cl、Br、I或 三氟 甲磺酸酯/盐(triflate)，并且Ar1、Ar2、X1-X3和Y1-Y3具有与前面相同的含义。该反应可以在醇性溶剂(例如异丙醇)中、在约80℃下、在CuI和碱例如碳酸钾的存在下进行。或者，该反应可以在醚溶剂中，在碱、Pd(O)催化剂和三芳基膦的存在下回流进行。
Q2表示SH的化合物(2)可以通过相应的溴化物(2)(Q2＝Br)与三异丙基甲硅烷基硫化物反应，并用四烷基氟化铵处理产物而获得。所述的初始反应是在氢化钠和(Ph3P)4Pd(0)存在下，在无水溶剂如THF中，开始在0℃，然后回流而进行。用四烷基氟化铵(例如四丁基氟化铵)的处理可以在下0℃在THF中进行。
或者，Q2表示SH的化合物(2)可以通过将相应的酚(2)(Q2＝OH)转化成相应的二甲基硫代氨基甲酸酯(例如在DMF中、在氢化钠存在下，用N，N-二甲基硫代氨基甲酰基氯化物处理)，接着加热至约250℃并且碱水解。
化合物(2)可通过化合物(3)与硼酸类(boronic acids)Ar1B(OH)2的Suzuki偶合而获得：
Figure A20058004122600152
其中Q3表示离去基团如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯/盐，并且Ar1、Q2、X1-X3和Y1-Y3具有与前面相同的含义(但是Q2优选的不是SH)。在Suzuki条件下发生偶合，该Suzuki条件例如是在溶剂如甲苯、二烷或二甲氧基乙烷中，在高温下，在碱例如碱金属碳酸盐或磷酸盐、Pd(0)或Pd(II)催化剂和三芳基膦催化剂存在下。如果需要，通过，用硼酸或硼酸酯基团替换(3)中的Q3，并将其与Ar1-Q3反应，该偶合可以被“逆转”，其中Q3具有与前面相同的含义。在Y1表示N并且X1-X3、Y2和Y3表示CH的情况下，化合物(2)可以另选地通过用Ar1MgHal和MnO2处理化合物(3)(Q3＝H)而获得，其中Hal表示Cl、Br或I。
X3表示N并且X1、X3和Y1-Y3表示CH，并且Q2是Br的化合物(2)，其可通过7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二戊硼烷-2-基)喹啉(WO2005/047279)与Ar1-Q3的Suzuki偶合，生成盐酸盐，然后在约140℃下在硝基苯中用溴处理而获得。
X3和Y1是N，并且X2、X3、Y1和Y2是CH的化合物(2)(Q2＝Br)，该化合物可通过2-氨基-5-溴烟碱醛与Ar1COCH3(例如在回流的水-醇制KOH中)的缩合而得到。
在以上途径的变化中，化合物(3)首先与Ar2-Q1反应，接着通过所得硫代醚的氧化，然后与Ar1B(OH)2 Suzuki偶合
达到t为2的式I化合物的另选途径，包括Ar2-Q4与式(4)化合物反应：
Figure A20058004122600161
Q4和Q5之一表示M是碱金属(例如钠)的SO2M，并且另一个是离去基团如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯/盐，并且Ar1、Ar2、X1-X3和Y1-Y3具有与前面相同的含义。反应发生在DMSO中、在高温及CuI存在下；或者另选的，反应发生在甲苯中，在高温及三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)和膦催化剂(例如4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨)存在下。
Q5表示SO2M的化合物(4)可以由相应的、其中的Q2表示SH的化合物(2)制备，该制备通过化合物(2)与丙烯腈反应形成相应的氰乙基硫化物，氧化(例如用间氯过氧苯甲酸)并用甲醇钠处理所得的砜。
或者，所述的化合物可以通过用巯基丙酸烷基(例如甲基)酯处理化合物(2)(Q2＝Br)，接着氧化所得的硫醚(例如在回流的氯仿中用臭氧和润湿的氧化铝)，然后用甲醇钠处理所得的砜而获得。与巯基丙酸酯的反应是在回流的二烷中，在Pd(O)催化剂和三芳基膦存在下(即Suzuki偶合条件)进行。
如果需要，简单地通过颠倒步骤进行的顺序，上述路线可以修改以便在连接Ar1基团之前将Ar2SO2部分连接到双环核上。
其中的Y1表示N并且Y2、Y3和X1-X3表示CH的式I化合物，达到该化合物的另选线路包括碘代苯胺(5)与烯醇(6)反应：
Figure A20058004122600171
其中t、Ar1和Ar2具有与前面相同的含义。该反应在六甲基磷酰胺中，在高温(例如约140℃)下，在碱(如碳酸氢钠)、Pd(II)盐(例如其二乙酸盐)和膦(例如三苯膦)存在下进行。
应理解，开始由上述任意过程获得的任意的式I化合物，如果适合，使用本领域已知技术，该式I化合物可以接着精制成进一步的需要的式I化合物。例如，通过在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)存在下用铜(I)氰化物处理，或在四(三苯膦)钯(0)存在下用锌氰化物处理，出现在Ar1或Ar2上的溴取代基可以被氰基取代。通过加热无机酸，例如100℃的85％硫酸，或者通过用三甲基硅烷醇钾处理，特别是在回流的四氢呋喃中处理，或者通过用碱性的过氧化氢处理，由以上获得的该氰基基团可以依次地转化成酰胺基(carboxamido)。类似的，通过用HNRaRb或适当的任选取代的含有N杂芳基化合物处理，特别是在DMSO中加热处理，出现在Ar2上的氟取代基可以被NRaRb或任选取代的N-连接的杂芳基部分例如咪唑-1-基、吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基取代。类似的，通过与适合的杂芳香族化合物的三丁基甲锡烷基衍生物，例如2-甲基-5-三丁基甲锡烷基四唑或1-甲基-5-三丁基甲锡烷基-1，2，4-三唑，在过渡金属催化剂如四(三苯膦)钯(0)存在下，特别是在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中加热反应，出现在Ar2上的溴取代基可以被任选取代的C-连接的5元杂芳环，例如2-甲基四唑-5-基或1-甲基-1，2，4-三唑-5-基取代。通过氢化二异丁基铝(DIBAL-H)还原和水解，出现在Ar2上的氰基取代基可以转变成CHO。通过用HNRaRb和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理，出现在Ar2上的CHO取代基可以转变成CH2NRaRb。出现在Ar2上的取代基CORa可以通过还原(例如使用硼氢化钠)转变成CH(OH)Ra，或通过用RbMgHal处理转变成CRa(OH)Rb，其中的Hal是Cl、Br或I。Ar2上的CHO或CO2Ra取代基可以通过杂环合成的标准方法转变成多种杂芳基基团，例如CO2Ra可以通过用水合肼处理转变成1，3，4-二唑-2-基。Ar2上的硝基取代基可以通过标准还原方法还原成氨基。所述的氨基基团可以与二甲基甲酰胺和NaH反应，得到N＝CHN(Me)2取代基。出现在Ar2上的氨基或氨甲基取代基可以与RaCOCl、RaSO2Cl或RaSOCl反应，得到相应的酰胺类、磺酰胺(sulfonamide)类和亚磺酰胺(sulfinamide)类。出现在Ar2上的CHO取代基可以用Ar3-Li或Ar3MgHal，得到CH(OH)Ar3。
该过程还可以用于制备适当地取代的式I化合物的前体化合物，如Ar2-Q1和Ar2-Q4。
形成杂芳基环部分的任意氮原子可以通过氧化反应，例如与间氯过氧苯甲酸，转变成N-氧化物。
当其本身不能商业获得时，上述的起始原料和试剂可以由商业可得的前体由公知的合成方法和/或本文实施例部分公开的方法而获得。
当上述用于本发明的制备化合物的过程产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱而分离。所述化合物可以制备成消旋体形式，或者单一的对映异构体可以通过对映体特异性的合成或分离而制备。通过标准技术如制备型HPLC，或者通过与旋光酸如二-p-甲苯酰基-D-酒石酸和/或二-p-甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体配对物，接着分步结晶和游离碱的再生，所述化合物可以例如拆分成它们的各组份对映异构体。通过生成非对映异构体的酯类或酰胺类，接着色谱分离并除去手性助剂，所述化合物还可以被拆分。
上述任意合成顺序中，保护分子上任意的敏感或活性基团是必要的和/或期望的。这可以通过常规的保护基团的方法而完成，如Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的。在合适的后续阶段使用本领域已知的方法可以将保护基团除去。
使用描述于Fletcher等，J.Med.Chem.，2002，45，492-503中的方法，对化合物结合5-HT2A受体和其它受体如5-HT2C和IKr进行了试验。
                      实施例
                      实施例1
2-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)萘
步骤1：6-(4-氟苯基)-2-萘酚
将二烷(100mL)和2M碳酸钠溶液(15mL)加至6-溴-2-萘酚(2.3g，10mmol)、4-氟苯硼酸(2.2g，15mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.6g)的混合物中。在氮气下将反应加热至80℃达5小时。将冷却的反应混合物倾入稀盐酸(200mL)中，并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用水(x2)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用10-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的6-(4-氟苯基)-2-萘酚(1.75g，74％)。
                                                                                      1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1 H，d，J＝8.5 Hz)，7.65-7.63(3H，m)，7.18-7.12(4H，m)，4.97(1H，s).
步骤2：三氟甲磺酸6-(4-氟苯基)-2-萘基酯
在0℃和氮气下，将三氟甲磺酸酐(1.3mL，7.74mmol)历经5分钟加至6-(4-氟苯基)-2-萘酚(步骤1，1.75g，7.35mmol)在二氯甲烷(25mL)和吡啶(15mL)中的搅拌的溶液中。在0℃下将该反应搅拌1小时，然后使其温热至室温。在真空中除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发，得到三氟甲磺酸6-(4-氟苯基)-2-萘基酯(2.34g，86％)。
                                                                           1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.96(2H，dd，J＝9.1，13.1Hz)，7.81-7.77(2H，m)，7.67-7.65(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.21-7.17(2H，m).
步骤3：2-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)萘
在氮气下将三氟甲磺酸6-(4-氟苯基)-2-萘基酯(步骤2，260mg，0.7mmol)、碳酸铯(345mg，1.06mmol)、苯亚磺酸钠(140mg，0.85mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(16mg)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(20mg)和叔丁基氯化铵(235mg，0.84mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热至120℃达5小时。将冷却的反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，接着与(with)10％乙醚/异己烷研磨(trituration)，得到灰白色固体的标题化合物(180mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(1H，s)，8.05-7.95(5H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.67-7.65(2H，m)，7.57-7.49(3H，m)，7.20-7.16(2H，m).
                          实施例2
2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄腈
步骤1：2-溴-6-(2，4-二氟苯基)萘
将2，6-二溴萘(12.49g，43.7mmol)、2，4-二氟苯硼酸(3.44g，21.8mmol)、碳酸钠(4.63g，45.7mmol)、乙酸钯(245mg，1.09mmol)和三-o-甲苯膦(667mg，2.19mmol)在水(15mL)和乙二醇二甲基醚(90mL)中的混合物脱气，并加热至80℃过夜。将冷却的反应混合在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用异己烷洗脱，得到2-溴-6-(2，4-二氟苯基)萘(1.24g，含有10％的2，6-二溴萘)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.93(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(2H，dd，J＝8.4，31.8Hz)，7.50(1H，m)，7.04-6.91(2H，m).
步骤2：6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基氢硫化物
在0℃下将氢化钠(以60％混悬于矿物油中，0.25g，6.25mmol)加至三异丙基甲硅烷基硫化物(1.2mL，5.59mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。在0℃下将该反应搅拌5分钟，然后在室温下搅拌20分钟。加入2-溴-6-(2，4-二氟苯基)萘(步骤1，1.63g，5.11mmol)在甲苯(30mL)和四(三苯膦)钯(0)(310mg)，将混合脱气。将反应加热至回流达3小时。将冷却的反应混合在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将残余物混悬于异己烷中，加入硅胶。过滤该混合物，用异己烷洗涤硅胶。在真空中蒸发滤液，并将残余物溶于四氢呋喃(6mL)中，冷却至0℃。加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，3mL)的溶液，并将反应在0℃下搅拌30分钟。加水，再加2M盐酸。用乙醚萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。通过经硅胶塞过滤将残余物纯化，用10％二氯甲烷/异己烷洗脱，得到6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基氢硫化物(0.78g，含有部分杂质)。
                                                                          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(1H，s)，7.77-7.74(3H，m)，7.62-7.59(1H，m)，7.52-7.46(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.01-6.93(2H，m)，3.62(1H，s).
步骤3：2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]硫代}苄腈
将6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基氢硫化物(步骤2，0.78g)溶于异丙醇(15mL)。加入2-碘代苄腈(0.66g，2.88mmol)、碘化铜(I)(29mg，0.15mmol)、碳酸钾(0.8g，5.79mmol)和乙二醇(320μL)，并在氮气下将反应加热至80℃过夜。将乙酸乙酯加至冷却的反应混合物中，搅拌15分钟。过滤混合物，在真空中蒸发滤液。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用10-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，接着从乙酸乙酯/异己烷中重结晶，得到2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]硫代}苄腈(216mg，20％)。
                                                                                1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.97(1H，s)，7.88(2H，t，J＝7.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54-7.48(2H，m)，7.43-7.39(1H，m)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03-6.95(2H，m).
步骤4：2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄腈
将2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]硫代}苄腈(步骤3，212g，0.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入3-氯过氧苯甲酸(77％，387mg)，并在0℃下将反应搅拌2分钟，然后在室温下搅拌23小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(x2)洗涤。用二氯甲烷萃取合并的有机层。合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用3∶1的二氯甲烷∶异己烷洗脱，然后用二氯甲烷洗脱，接着从乙酸乙酯/异己烷中重结晶，得到标题化合物(93mg，40％)。
                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.81(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01-7.93(3H，m)，7.83-7.76(3H，m)，7.70-7.68(1H，m)，7.53-7.47(1H，m)，7.03-6.95(2H，m).
                           实施例3
2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲酰胺
将碳酸钾(96mg，0.69mmol)在水(0.5mL)中的溶液加至2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄腈(实施例2，138mg，0.34mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中。滴加过氧化氢(35wt％，120μL，1.37mmol)。在室温下将反应搅拌过夜。用水(60mL)稀释反应混合物。经过滤收集产生的沉淀，再从乙酸乙酯/异己烷中重结晶，得到标题化合物(118mg，82％)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.68(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.6Hz)，8.16(3H，dd，J＝6.9，15.7Hz)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75-7.69(2H，m)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，7.60(1H，s)，7.47(1 H，d，J＝7.2Hz)，7.45-7.39(1H，m)，7.27-7.23(1H，m)；m/z(ES+)407[(M-NH2)+]
                        实施例4
(1R，S)-1-(2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
将2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄腈(实施例2，77mg，0.19mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至-3℃。滴加二异丁基氢化铝(1M在甲苯中，290μL，0.29mmol)，保持内部温度低于-1℃。在-3至+5℃下将该反应搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物重新冷却至-1℃，再加入另外的二异丁基氢化铝(1.5M，190μL，0.29mmol)。在-3至+5℃下将反应搅拌1.5小时，然后在室温下过夜。用甲醇将反应猝灭，并加入5M盐酸。将混合物剧烈搅拌2小时。加入水和5M盐酸，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发，得到2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲醛和初始的2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄腈的混合物(75mg)，将其溶于甲苯(2mL)中。加入甲基溴化镁(1.4M在甲苯/四氢呋喃中的溶液，390μL，0.546mmol)，并在氮气下将反应加热至85℃达1.5小时。向冷却的反应混合物中滴加5M盐酸(1mL)，然后在85℃下搅拌30分钟。用水稀释冷却的反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物溶于甲醇(4mL)中，并用硼氢化钠(19mg，0.5mmol)处理，然后在室温下搅拌30分钟。加入另外的硼氢化钠(28mg，0.74mmol)并连续搅拌2小时。加入另外的硼氢化钠(15mg，0.39mmol)并连续搅拌1小时。在真空中除去溶剂。将残余物在稀盐酸和二氯甲烷之间分配。有机层用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。通过制备型TLC将残余物纯化，用二氯甲烷洗脱，接着通过快速柱色谱法纯化，用1∶2的乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物(36mg)。
                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.7Hz，7.78-7.76(3H，m)，7.66(1H，t，J＝7.6Hz)，7.54-7.48(2H，m)，7.04-6.96(2H，m)，5.65(1H，q，J＝6.4Hz)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z(ES+)407[(M-OH)+].
                    实施例5
(1R，S)-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
步骤1：O-(6-溴-2-萘基)二甲基硫代氨基甲酸酯
在氮气下将氢化钠(以60％混悬于矿物油中，2.66g，66.5mmol)分批加至6-溴-2-萘酚(15.2g，66.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液中。在室温下将反应搅拌1.5小时。缓缓加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰基氯化物(14.3g，112mmol)。将反应搅拌1.5小时。将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。残余物与乙醚/异己烷研磨，得到O-(6-溴-2-萘基)二甲基硫代氨基甲酸酯(11.3g，55％)。
                                           1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(1H，d，J＝1.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.9Hz)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.9，8.7Hz)，7.47(1H，d，J＝2.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，3.48(3H，s)，3.40(3H，s).
步骤2：6-溴-2-萘基氢硫化物
在250℃和氮气下将O-(6-溴-2-萘基)二甲基硫代氨基甲酸酯(步骤1，8g，25.8mmol)浸渍到预热的沙浴中达6.5小时。冷却后，加入乙醇(90mL)和氢氧化钠(10％w/w的水溶液，30mL)，并将反应加热至回流达5小时。将冷却的反应混合物倾入水和二氯甲烷中，再用浓HCl酸化。有机层水和盐水洗涤，过滤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将残余物与25％乙醚/异己烷研磨，得到6-溴-2-萘基氢硫化物(3.8g，62％)。
                                                                              1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.71(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57-7.51(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，3.60(1H，s).
步骤3：2-[(6-溴-2-萘基)磺酰基]苄腈
将6-溴-2-萘基氢硫化物(步骤2，2.08g，8.7mmol)、2-碘代苄腈(2g，8.56mmol)、碘化铜(I)(83mg，0.44mmol)和碳酸钾(2.4g，17.4mmol)和混合物脱气，然后加入异丙醇(10mL)和乙二醇(0.97mL，17.4mmol)。将反应加热至80°过夜。将冷却的反应混合物倾入水中，并用二氯甲烷(x3)萃取。将合并的有机层用氯化铵溶液、水和盐水洗涤，过滤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发，得到2-[(6-溴-2-萘基)硫代]苄腈(2.85g，含有部分2，2′-二硫二(6-溴萘))。该物质2.19g依照实施例2步骤4的方法处理，得到2-[(6-溴-2-萘基)磺酰基]苄腈(1.33g，56％)。
                                                                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.76(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)，7.94-7.79(5H，m)，7.72-7.68(2H，m)；m/z(ES+)372，374[MH+].
步骤4：2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄腈
依照实施例2步骤1的方法，由2-[(6-溴-2-萘基)磺酰基]苄腈(步骤3)和4-氟苯硼酸制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(1H，s)，8.42(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，8.00(2H，t，J＝9.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.7，8.7Hz)，7.85-7.79(3H，m)，7.70-7.64(3H，m)，7.19(2H，t，J＝8.6Hz).
步骤5：2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲醛
将2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄腈(步骤4，226mg，0.583mmol)的溶液冷却至0℃，滴加二异丁基氢化铝(1.5M在甲苯中的溶液，780μL，1.17mmol)。在-2至+4℃和氮气下将反应搅拌1.5小时，然后用甲醇(500μL)猝灭。加入5M盐酸，并将混合物剧烈搅拌过夜。用水稀释混合物，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将残余物与乙醚研磨，得到2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲醛(138mg，61％)。
                                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.96(1H，s)，8.56(1H，s)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06-7.98(4H，m)，7.84(1H，dd，J＝1.6，8.5Hz)，7.81-7.77(2H，m)，7.74(1H，t，J＝7.4Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.3，8.7Hz)，7.20-7.18(2H，m).
步骤6：(1R，S)-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲醛(步骤5，90mg，0.23mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液冷却至-6℃。滴加甲基溴化镁(1.4M在甲苯/四氢呋喃中的溶液，330μL，0.46mmol)，维持内部温度低于-4℃。在-6至+4℃下将反应搅拌1.5小时，然后加入另外的甲基溴化镁(1.4M在甲苯/四氢呋喃溶液中，165μL，0.23mmol)，继续搅拌20小时，使反应温热至室温。反应用饱和氯化铵萃取，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用1∶3的，然后用1∶2的乙酸乙酯/异己烷洗脱，接着通过制备TLC纯化，用2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(36mg)。
                                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(2H，t，J＝9.9Hz)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69-7.63(3H，m)，7.49(1H，t，J＝7.2Hz)，7.19(2H，t，J＝8.6Hz)，5.65(1H，q，J＝6.3Hz)，2.49(1H，s)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz).
                          实施例6
(1S)-1-(2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
步骤1：3-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]硫代}丙腈
在氮气下将6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基氢硫化物(由6-溴-2-萘酚依照实施例1步骤1和2及实施例2步骤2的方法制备，7.3g，24.7mmol)、丙烯腈(2.6mL，39.5mmol)和三乙胺(370μL)在四氢呋喃(50mL)中的混合物加热至50℃达1小时。在真空中除去溶剂。将残余物与异己烷研磨，得到3-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]硫代}丙腈(5.58g)。
                                                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.90(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝1.9Hz)，3.24(2H，t，J＝7.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz).
步骤2：3-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}丙腈
由3-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]硫代}丙腈(步骤1)依照实施例2步骤4的方法制备。
                     1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)，8.11-8.08(3H，m)，7.90(1H，dd，J＝1.1，8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，3.48(2H，t，J＝7.6Hz)，2.87(2H，t，J＝7.7Hz).
步骤3：6-(2，4-二氟苯基)萘-2-亚磺酸钠
将甲醇钠(0.68g，12.6mmol)加至3-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}丙腈(步骤2，4.04g，11.3mmol)在四氢呋喃/甲醇(1∶1，120mL)中的溶液中，在室温和氮气下搅拌1小时。反应混合物用乙醚(120mL)稀释，再搅拌30分钟。通过过滤收集固体沉淀物，得到6-(2，4-二氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(3.58g)。
                                                1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.14(1H，s)，8.03-7.97(3H，m)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，dd，J＝8.6，20.2Hz)，7.10-7.08(2H，m).
步骤4：(1S)-1-(2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
将6-(2，4-二氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(步骤3，486mg，1.49mmol)、(1S)-1-(2-溴苯基)乙醇(260mg，1.29mmol)和碘化铜(I)(1.23g，6.46mmol)混合在二甲基亚砜(10mL)，脱气。将反应加热至110℃达2小时。将冷却的反应混合物倾入中浓氨溶液中，再用乙醚(x4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用5％、然后用10％的乙醚/二氯甲烷洗脱，接着与异己烷研磨。第二柱用60％乙醚/异己烷洗脱，接着与异己烷研磨，得到标题化合物(145mg)。
                                                                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，8.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06-7.98(3H，m)，7.79-7.76(3H，m)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54-7.48(2H，m)，7.03-6.95(2H，m)，5.65(1H，q，J＝6.2Hz)，2.51(1H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z(ES+)407[(M-OH)+].
                        实施例7
(1R)-1-(2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
依照实施例6的方法制备，在步骤4中使用(1R)-1-(2-碘代苯基)乙醇。
                                                                                  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06-7.96(3H，m)，7.79-7.75(3H，m)，7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，7.54-7.48(2H，m)，7.03-6.95(2H，m)，5.65(1H，q，J＝6.3Hz)，2.54(1H，s)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz)；m/z(ES+)407[(M-OH)+].
                        实施例8
1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙酮
依照实施例6的方法制备，由6-(4-氟苯基)-2-萘基氢硫化物开始，并在步骤4中使用1-(2-溴代苯基)乙酮。
                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝1.6Hz)，8.11(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.99-7.91(3H，m)，7.80(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.68-7.54(4H，m)，7.31(2H，dd，J＝1.4，7.5Hz)，7.21-7.15(2H，m)，2.73(3H，s)；m/z(ES+)405[MH+].
                          实施例9
2-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)丙-2-醇
依照实施例5步骤6的方法由1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙酮(实施例8)制备。
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝1.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.3，8.1Hz)，7.99(2H，t，J＝4.3Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81-7.77(2H，m)，7.67-7.63(2H，m)，7.57-7.49(2H，m)，7.43-7.39(1H，m)，7.20-7.14(2H，m)，5.00(1H，s)，1.67(6H，s)；m/z(ES+)403[(M-OH)+].
                          实施例10
(1S)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
步骤1：(1S)-1-{2-[(6-溴-2-萘基)硫代}苯基}乙醇
将6-溴-2-萘基硫氢化物(实施例5步骤2，1.80g，7.53mmol)、(1S)-1-(2-碘代苯基)乙醇(1.82g，7.34mmol)、碘化铜(I)(70mg，0.37mmol)和碳酸钾(2.02g，14.6mmol)的混合物脱气，然后加入异丙醇(10mL)和乙二醇(0.82mL，14.7mmol)。将反应加热至80℃过夜。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，过滤，再在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用10-20％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到固体(1S)-1-{2-[(6-溴-2-萘基)硫代]苯基}乙醇(2.30g，85％)。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.68(1H，dd，J 1.4，7.8)，7.64(1H，d，J 8.7Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.43-7.39(1H，m)，7.36(1H，dd，J1.4，7.8Hz)，7.30(1H，dd，J 1.8，8.6Hz)，7.27-7.23(1H，m)，5.44(1H，q，J 6.3Hz)，1.46(3H，d，J 6.4Hz)；m/z(ES+)341，343[(M-OH)+].
步骤2：(1S)-1-{2-[(6-溴-2-萘基)磺酰基}苯基}乙醇
在环境温度和氮气下，将3-氯过氧苯甲酸(2.85g，12.7mmol)加至搅拌的(1S)-1-{2-[(6-溴-2-萘基)硫代]苯基}乙醇(2.28g，6.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。2小时后加入氢氧化钙(1.50g，20.2mmol)，再搅拌1小时，然后过滤，在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化，用10-40％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，接着使用异己烷研磨，得到固体(1S)-1-{2-[(6-溴-2-萘基)磺酰基]苯基}乙醇(1.47g，59％)。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(1H，s)，8.16(1H，d，J 7.9Hz)，8.08(1H，s)，7.90-7.82(2H，m)，7.77-7.70(3H，m)，7.67(1H，t，J 7.5Hz)，7.50(1H，t，J7.7Hz)，5.60(1H，q，J 6.3Hz)，2.46(1H，s)，1.33(3H，d，J 6.3Hz)；m/z(ES+)373，375[(M-OH)+].
步骤3：(1S)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
依照实施例2步骤1的方法，标题化合物由(1S)-1-{2-[(6-溴-2-萘基)磺酰基]苯基}乙醇(2.0g，5.1mmol)和4-氟苯硼酸(1.1g，7.6mmol)制备。粗产物先通过快速柱色谱法纯化，用20-80％乙醚/异己烷梯度洗脱，然后通过第二快速柱色谱法用10％乙醚/二氯甲烷洗脱纯化。从甲醇/H2O中结晶，得到(1S)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇(1.73g，83％)。
                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)，8.17(1H，d，J 8.0Hz)，8.05(1H，d，J 8.6Hz)，8.02(1H，s)，7.97(1H，d，J 8.7Hz)，7.84(1H，dd，J 1.5，8.5Hz)，7.76(2H，d，J 8.4Hz)，7.69-7.63(3H，m)，7.49(1H，t，J 7.2Hz)，7.19(2H，t，8.6Hz)，5.68-5.62(1H，m)，2.49(1H，d，J 3.1Hz)，1.35(3H，d，J 6.3Hz)；m/z(ES+)389[(M-OH)+].
                         实施例10(a)
(1S)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
(备选路线)
步骤1：3-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]硫代}丙酸甲酯
将三氟甲磺酸6-(4-氟苯基)-2-萘基酯[实施例1步骤2](834mg，2.25mmol)、巯基丙酸甲酯(0.27mL，2.4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.78mL，4.5mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(52mg，0.056mmol)和4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(65mg，0.11mmol)在1，4-二烷(12mL)中的混合物脱气，然后在回流和氮气下加热15小时。使反应混合物冷却，在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用50-75％二氯甲烷/异己烷洗脱，得到灰白色固体的3-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]硫代}丙酸甲酯(759mg，99％)。
                                                                           1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.81(3H，m)，7.70-7.64(3H，m)，7.47(1H，dd，J＝1.6，8.7Hz)，7.17(2H，t，J＝8.6Hz)，3.69(3H，s)，3.29(2H，t，J＝7.4Hz)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz).
步骤2：6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠
将3-氯过氧苯甲酸(77％；1.24g，5.44mmol)分批加至3-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]硫代}丙酸甲酯(756mg，2.22mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在室温和氮气下将生成的混合物搅拌2小时。加入氢氧化钙(0.62g，8.4mmol)，混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，再将生成的浆料搅拌30分钟。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷充分洗涤。将滤液蒸发，得到淡白色膏状固体(864mg)。以温和的加热将该固体溶于四氢呋喃(20mL)中，用甲醇(5mL)稀释，再用甲醇钠(190mg，3.52mmol)处理。在室温下将生成的混合物搅拌40分钟，加入另外的甲醇钠(64mg，1.19mmol)，继续搅拌另外的25分钟。吸取收集沉淀物，用四氢呋喃洗涤。将固体混悬于水(5mL)中，搅拌1小时。吸取收集固体，用少许水洗涤，再在真空中经五氧化二磷干燥，得到6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(559mg，82％)。
                                                                               1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(1H，s)，8.09(1H，s)，8.03-7.98(2H，m)，7.84-7.76(4H，m)，7.21(2H，t，J＝8.7Hz).
步骤3：(1S)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
将6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(340mg，1.1mmol)、(1S)-1-(2-溴苯基)乙醇(205mg，1.0mmol)和碘化铜(I)(0.95g，4.99mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的混合物脱气，并将烧瓶置于110℃的油浴中。在该温度下将反应混合物搅拌2小时。将冷却的反应混合物倾入浓氨/水(1∶1；100mL)中，并用乙醚(4×50mL)萃取。萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，合并，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物通过两个快速柱纯化，第一个用5-10％乙醚/二氯甲烷洗脱，第二个用40-60％乙醚/异己烷洗脱，得到标题化合物(120mg，29％)。
                                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69-7.63(3H，m)，7.49(1H，t，J＝7.2Hz)，7.19(2H，t，8.6Hz)，5.68-5.62(1H，m)，2.49(1H，d，J＝3.1Hz)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z(ES+)389[(M-OH)+].
                       实施例11
(1R)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基苯基)乙醇
依照实施例6的方法制备，使用6-(4-氟苯基)-2-萘基氢硫化物，并在步骤4中使用(1R)-1-(2-碘代苯基)乙醇。
                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)，8.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.63(3H，m)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，7.19(2H，t，J＝8.3Hz)，5.65(1H，q，J＝6.1Hz)，2.49(1H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z(ES+)389[(M-OH)+].
                       实施例12
1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)乙醇
步骤1：1-(2-溴吡啶-3-基)乙醇
在0～5℃和氮气下，将丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，26.7mL，42.7mmol)历经15分钟加至二异丙基胺(6.0mL，42.8mmol)在四氢呋喃(45mL)中的溶液中，然后搅拌30分钟。将该溶液冷却至-78℃，再加入2-溴吡啶(3.45mL，35.8mmol)。在-78℃下将反应搅拌1小时。加入乙醛(2mL，35.6mmol)，再在-78℃下将反应搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液猝灭，再使之温热至室温。将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，再在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用0-10％乙醚/二氯甲烷洗脱，得到1-(2-溴吡啶-3-基)乙醇(2.65g，37％)。
                                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(1H，dd，J＝2.0，4.7Hz)，7.92(1H，dd，J＝2.0，7.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝4.7，7.8Hz)，5.19(1H，q，J＝6.3Hz)，2.18(1H，s)，1.51(3H，d，J＝6.4Hz).
步骤2：1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)乙醇
依照实施例6的方法制备标题化合物，使用6-(4-氟苯基)-2-萘基氢硫化物，并在步骤4中使用1-(2-溴吡啶-3-基)乙醇(步骤1)。
                                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(1H，s)，8.37(1H，d，J＝4.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08-8.01(3H，m)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，dd，J＝5.3，8.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝4.6，7.9Hz)，7.20(2H，t，J＝8.6Hz)，6.06(1H，q，J＝6.3Hz)，2.92(1 H，s)，1.67(3H，d，J＝6.0Hz)；m/z(ES+)390[(M-OH)+].
                         实施例13
2-{[6-(2，4-二氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲醛
依照实施例6的方法制备，在步骤4中使用2-碘代苯甲醛。
                                                                          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.96(1H，s)，8.57(1H，s)，8.26(1H，d，J＝7.7Hz)，8.06-7.98(4H，m)，7.81-7.73(4H，m)，7.50(1H，q，J＝7.8Hz)，7.03-6.95(2H，m)；m/z(ES+)409[MH1+].
                         实施例14
2-(4-氟苯基)-6-{[2-(甲基硫代)苯基]磺酰基}萘
依照实施例6的方法制备，从6-(4-氟苯基)-2-萘基氢硫化物开始，并在步骤4中使用1-碘代-2-(甲硫基)苯。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.00(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87-7.79(2H，m)，7.68-7.64(2H，m)，7.54-7.50(1H，m)，7.37-7.33(1H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.21-7.17(2H，m)，2.36(3H，s)；m/z(ES+)409[MH+].
                        实施例15
1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-苯基]磺酰基}苯基)环丁醇
依照实施例6的方法制备，从6-(4-氟苯基)-2-萘基氢硫化物开始，并在步骤4中使用1-(2-溴苯基)环丁醇(依照Angew.Chem.Int.Ed.，2004，43，3333和JACS，1968，90，3404的方法由1，2-二溴苯和环丁酮制备)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.49(1H，s)，8.06-7.99(3H，m)，7.85-7.77(3H，m)，7.68(2H，dd，J＝5.3，8.4Hz)，7.61-7.53(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.6Hz)，7.20(2H，t，J＝8.6Hz)，4.79(1H，s)，2.55-2.51(2H，m)，2.48-2.42(2H，m)，2.34-2.26(1H，m)，1.70-1.64(1H，m)；m/z(ES+)415[(M-OH)+].
                         实施例16
2-(4-氟苯基)-6-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]磺酰基}萘
步骤1：1-碘代-2-(甲基亚磺酰基)苯
将3-氯过氧苯甲酸(77％，2.7g，11.99mmol)加至2-碘代苯甲硫醚(3g，11.99mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将反应搅拌1小时。加入氢氧化钙(1.33g，18mmol)，将混合物搅拌15分钟。经Hyflo通过过滤除去固体，用二氯甲烷充分洗涤。滤液在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用20％、然后用40％的乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到无色油状的1-碘代-2-(甲基亚磺酰基)苯(2.8g，88％)。
                                                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.21(1H，m)，2.79(3H，s).
步骤2：2-(4-氟苯基)-6-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]磺酰基}萘
标题化合物由1-碘代-2-(甲基亚磺酰基)苯(步骤1)和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(依照实施例6步骤1-3的方法制备)制备。
                                                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(1H，s)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88-7.82(3H，m)，7.71-7.65(3H，m)，7.19(2H，t，J＝8.6Hz)，3.03(3H，s)；m/z(ES+)425[MH+].
                          实施例17
2-(4-氟苯基)-6-{[2-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}萘
依照实施例2步骤4的方法由2-(4-氟苯基)-6-{[2-(甲硫基)苯基]磺酰基}萘(实施例14)制备。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.63(1H，s)，8.55(1H，d，J＝6.6Hz)，8.32(1H，s)，8.25-8.21(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08-7.98(3H，m)，7.89(2H，dd,J＝5.4，8.7Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.7，8.7Hz)，7.35(2H，t，J＝8.8Hz)，3.53(3H，s)；m/z(ES+)441[MH+].
                       实施例18
(2-{[6-(2，4-二氟苯基)喹啉-2-基]磺酰基}苯基)甲醇
步骤1：{2-[(6-氯喹啉-2-基)硫代]苯基}甲醇
在室温和氮气下将2-巯基苯甲醇(1.78g，12.7mmol)、2，6-二氯喹啉(2.48g，12.5mmol)和碳酸钾(1.73g，12.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物搅拌3小时，然后在60℃下搅拌17小时。将冷却的反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到无色油状的{2-[(6-氯喹啉-2-基)硫代]苯基}甲醇(0.37g，9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.72-7.66(4H，m)，7.55-7.51(2H，m)，7.39-7.35(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz)，4.84(2H，s)，3.78(1H，s)；m/z(ES+)302，304[MH+].
步骤2：{2-[(6-氯喹啉-2-基)磺酰基]苯基}甲醇
依照实施例16步骤1的方法由{2-[(6-氯喹啉-2-基)硫代]苯基}甲醇(步骤1)制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，8.03(1H，d，J＝9.1Hz)，7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.3，9.1Hz)，7.66-7.58(2H，m)，7.53-7.49(1H，m)，5.08(2H，d，J＝7.0Hz)，3.97(1H，t，J＝7.1Hz)；m/z(ES+)334，336[MH+].
步骤3：(2-{[6-(2，4-二氟苯基)喹啉-2-基]磺酰基}苯基)甲醇
将{2-[(6-氯喹啉-2-基)磺酰基]苯基}甲醇(步骤2，157mg，0.47mmol)、2，4-二氟苯硼酸(173mg，1.09mmol)、乙酸钯(6mg，0.023mmol)、2-二环己基膦-2′-甲基二苯基(18mg，0.05mmol)和磷酸氢二钾(313mg，1.47mmol)的混合物脱气。加入甲苯(2mL)，将混合物再次脱气，然后在氮气下加热至90℃达1小时。将冷却的反应混合物倾入中1M氢氧化钠溶液中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用5-10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，接着从乙酸乙酯/异己烷中重结晶，得到标题化合物(33mg，17％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65-7.59(2H，m)，7.53-7.47(2H，m)，7.04-6.96(2H，m)，5.12(2H，d，J＝7.0Hz)，4.18(1H，t，J＝7.1Hz)；m/z(ES+)412[MH+].
                          实施例19
(1S)-1-(2-{[4-(4-氟苯基)喹啉-6-基]磺酰基}苯基)乙醇
步骤1：6-溴-2-(4-氟苯基)喹啉
在-5℃下将4-氟苯基溴化镁(1.0M在四氢呋喃中的溶液，30mL，30mmol)滴加至6-溴喹啉(5.0g，24mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将反应搅拌，维持温度低于0℃达1.5小时，然后使其温热至室温达70小时。加入另外的4-氟苯基溴化镁，并将反应加热至回流达20小时。冷却的反应混合物用饱和氯化铵溶液萃取，然后倾入水中，再用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中。加入氧化锰(IV)(2.22g，25.5mmol)，再在室温下将反应搅拌1小时。加入另外的氧化锰(IV)(4.51g)，继续搅拌3.5小时。将反应混合物经硅胶塞过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物在甲醇(100mL)中搅拌5分钟，然后滤出，得到6-溴-2-(4-氟苯基)喹啉(4.84g，67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17-8.11(3H，m)，8.02-7.98(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.1，8.9Hz)，7.21(2H，t，J＝8.6Hz)；m/z(ES+)302，304[MH+].
步骤2：(1S)-1-(2-{[4-(4-氟苯基)喹啉-6-基]磺酰基}苯基)乙醇
标题化合物由6-溴-2-(4-氟苯基)喹啉依照实施例2步骤2的方法，接着依照实施例5步骤3使用(1S)-1-(2-碘代苯基)乙醇制备。
                                                                       1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(1H，d，J＝2.0Hz)，8.35(1H，d，J＝8.7Hz)，8.22-8.18(4H，m)，7.99-7.95(2H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，t，J＝7.1Hz)，7.53-7.49(1H，m)，7.23(2H，t，J＝8.6Hz)，5.65-5.61(1H，m)，2.51(1H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z(ES+)408[MH+].
                         实施例20和21
(1R)-和(1S)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基吡啶-3-基)乙醇
通过手性SFC将1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)乙醇(实施例12)拆分成其对映异构体：Chiralcel OJ-H柱(250×10mmi.d.)，流动相CO2/MeOH 50/50，流速10ml/min。峰1保留时间4.48min(实施例20)。峰2保留时间5.65min(实施例21)。
实施例20：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(1H，s)，8.37(1H，dd，J＝1.2，4.4Hz)，8.18(1H，d，J＝6.9Hz)，8.09-8.02(3H，m)，7.97(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.6，8.5Hz)，7.69(2H，dd，J＝5.3，8.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝4.5，7.9Hz)，7.20(2H，t，J＝8.6Hz)，6.08-6.02(1H，m)，2.92(1H，d，J＝3.9Hz)，1.67(3H，d，J＝6.2Hz)；m/z(ES+)408[MH+].
实施例21：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(1H，s)，8.36(1H，dd，J＝1.4，4.6Hz)，8.19(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09-8.02(3H，m)，7.97(1H，dd，J＝1.5，8.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.6，8.5Hz)，7.69(2H，dd，J＝5.3，8.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝4.5，7.9Hz)，7.20(2H，t，J＝8.6Hz)，6.09-6.03(1H，m)，2.91(1H，d，J＝3.8Hz)，1.67(3H，d，J＝6.5Hz)；m/z(ES+)408[MH+].
                     实施例22
2-(2，4-二氟苯基)-6-(苯磺酰基)喹啉
步骤1：[4-(苯磺酰基)苯基]胺
将对氨基苯磺酸(10g，0.52mmol)、苯(4.7g，0.56mmol)和三氟乙酸酐(42g)在三氟乙酸(42g)中的混合物加热至回流达3天。在真空中除去溶剂，再将残余物置于10％氢氧化钠溶液中，加热至100℃达15分钟。滤出生成的白色沉淀，用水洗涤，干燥得到[4-(苯磺酰基)苯基]胺。
                                                                                1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.83-7.81(2H，m)，7.61-7.51(5H，m)，6.62-6.58(2H，m)，6.15(2H，s).
步骤2：[2-碘代-4-(苯磺酰基)苯基]胺
将在甲醇(30mL)中的氯化碘(1.94g，12mmol)加至[4-(苯磺酰基)苯基]胺(步骤1，2.33g，10mmol)和碳酸钙(2.0g，20mmol)在甲醇(20mL)中的混合物中。在室温下将反应搅拌72小时。过滤反应混合物，再蒸发滤液。将残余物置于乙酸乙酯中，并用亚硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后蒸发。将残余物与乙醚研磨，得到[2-碘代-4-(苯磺酰基)苯基]胺(2.3g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.99(1H，d，J＝2.1Hz)，7.87-7.85(2H，m)，7.64-7.54(4H，m)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，6.24(2H，s).
步骤3：1-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇
将2，4-二氟苯甲醛(1.42g，10mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中再冷却至0℃。加入乙烯基氯化镁(1M在四氢呋喃中的溶液，12mL，12mmol)。将反应搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到1-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(1.15g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.39(1H，m)，6.90-6.86(1H，m)，6.81-6.77(1H，m)，6.07-6.00(1H，m)5.48(1H，d，J＝5.1Hz)，5.35(1H，d，J＝17.1Hz)，5.23-5.20(1H，m)，2.06(1H，s).
步骤4：2-(2，4-二氟苯基)-6-(苯磺酰基)喹啉
1-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(步骤3，260mg，1.41mmol)、[2-碘代-4-(苯磺酰基)苯基]胺(步骤2，359mg，1mmol)、乙酸钯(22mg，0.1mmol)、碳酸氢钠(162mg，3mmol)和三苯膦(26mg，0.1mmol)合并到六甲基磷酰胺(5mL)中，加热至140℃达16小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水(x5)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(39mg)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(1H，d)，8.32(1H，d)，8.21-8.14(2H，m)，8.10(1H，dd，J＝2.1，8.9Hz)，8.03-7.98(3H，m)，7.61-7.52(3H，m)，7.09-7.05(1H，m)，6.99-6.94(1H，m).
                       实施例23-28
使用类似步骤，制备下列化合物：
Figure A20058004122600381
  实施例  Ar1 Ar2     m/z(ES+)[MH+]
    23  4-氟苯基 3-氰基苯基
    24  4-氟苯基 2-氰基苯基     388
    25  4-氟苯基 2-氨基甲酰基苯基     406
    26  4-氟苯基 3-氨基甲酰基苯基     406
    27  4-氟苯基 4-氨基甲酰基苯基     406
    28  2，4-二氟苯基 2-乙酰苯基     423
实施例29
(1S)-1-(2-{[7-(4-氟苯基)喹啉-3-基]磺酰基}苯基)乙醇
步骤1：盐酸7-(4-氟苯基)喹啉
将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二戊硼烷-2-基)喹啉[由Hollingworth等，WO 2005047279的方法制备](7.6g，30mmol)、4-氟-1-碘苯(3.4mL，30mmol)、2M碳酸钠水溶液(50mL)和[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]二氯钯(II)(1.22g，1.5mmol)在1，4-二烷(150mL)中的混合物脱气，然后在80℃(油浴温度)和氮气下搅拌18小时。过滤反应混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将水(150mL)加至滤液中，混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗涤，得到褐色固体(3.42g)。将该固体溶于二氯甲烷(30mL)中，再用乙醚(30mL)稀释溶。以涡漩加入1M氯化氢/乙醚(18mL)，沉淀固体。将该混合物进一步用乙醚(42mL)稀释，再使其静置20分钟。吸取收集固体，用25％二氯甲烷/乙醚洗涤，再在真空中干燥，得到盐酸7-(4-氟苯基)喹啉(3.908，50％)。
                                                                                1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.24(2H，d，J 6.5Hz)，8.44(1H，d，J 8.6Hz)，8.41(1H，s)，8.31(1H，dd，J 1.6，8.6Hz)，8.10(1H，m)，7.95-7.93(2H，m)，7.34(2H，t，J 8.7Hz).
步骤2：3-溴-7-(4-氟苯基)喹啉
在140℃(油浴温度)下将溴(0.9mL，17.6mmol)在硝基苯(2.5mL)中的溶液历经15分钟滴加至盐酸7-(4-氟苯基)喹啉(3.80g，14.6mmol)在硝基苯(7.5mL)中的稠浆料中。在140℃下将生成的混合物搅拌6小时，使其冷却至大约80℃，用甲苯(30mL)稀释，然后再冷却至室温。吸取收集橙色固体，再用甲苯洗涤，接头用乙醚洗涤。将该固体混悬于水(100mL)中，用碳酸钠水溶液碱化，再用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，再蒸发，得到黄色固体。将其通过快速色谱法纯化，用2∶1的二氯甲烷/异己烷、二氯甲烷洗脱，然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体的3-溴-7-(4-氟苯基)喹啉(2.55g，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.93(1H，d，J 2.2Hz)，8.33(1H，d，J 2.1Hz)，8.24(1H，s)，7.82-7.78(2H，m)，7.71-7.69(2H，m)，7.20(2H，t，J 8.6Hz).
步骤3：3-{[7-(4-氟苯基)喹啉-3-基]硫代}丙酸甲酯
将3-溴-7-(4-氟苯基)喹啉(503mg，1.66mmol)、巯基丙酸甲酯(0.20mL，1.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.58mL，3.3mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(39mg，0.043mmol)和4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(50mg，0.087mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物脱气，然后在回流和氮气下加热15小时。使反应混合物冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。蒸发后将残余物通过快速色谱法纯化，用1∶3的乙酸乙酯/异己烷洗脱，然后用1∶2的乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到灰白色固体的3-{[7-(4-氟苯基)喹啉-3-基]硫代}丙酸甲酯(552mg，97％)。
                                                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88(1H，d，J 2.2Hz)，8.24(1H，s)，8.13(1H，d，J 2.0Hz)，7.82(1H，d，J 8.4Hz)，7.78(1H，dd，J 1.6，8.4Hz)，7.71-7.69(2H，m)，7.21-7.17(2H，m)，3.69(3H，s)，3.29(2H，t，J 7.3Hz)，2.70(2H，t，J7.3Hz)；m/z(ES+)342[MH+].
步骤4：3-{[7-(4-氟苯基)喹啉-3-基]磺酰基}丙酸甲酯
将3-氯过氧苯甲酸(77％；8.05g，36mmol)分批加至3-{[7-(4-氟苯基)喹啉-3-基]硫代}丙酸甲酯(5.57g，16mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在室温和氮气下生成的混合物搅拌1小时。分批加入氢氧化钙(5.1g，69mmol)，将生成的浆料搅拌30分钟。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷充分洗涤。蒸发滤液，再将残余物通过快速色谱法纯化，用10-15％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的3-{[7-(4-氟苯基)喹啉-3-基]磺酰基}丙酸甲酯(5.09g，84％)。
                                                                             1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.30(1H，d，J 2.2Hz)，8.77(1H，d，J 2.0Hz)，8.39(1H，s)，8.06(1H，d，J 8.5Hz)，7.95(1H，dd，J 1.7，8.5Hz)，7.77-7.73(2H，m)，7.25-7.21(2H，m)，3.61(3H，s)，3.59(2H，t，J 7.5Hz)，2.86(2H，t，J7.5Hz)；m/z(ES+)374[MH+].
步骤5：7-(4-氟苯基)喹啉-3-亚磺酸钠
将3-{[7-(4-氟苯基)喹啉-3-基]磺酰基}丙酸甲酯(4.23g，11.3mmol)溶解/混悬在热的四氢呋喃(240mL)中。加入甲醇(60mL)，再使混合物冷却至约30℃，此时加入甲醇钠(0.91g，17mmol)，将生成的混合物搅拌1小时。吸取收集出现的，用四氢呋喃洗涤，再在真空中干燥，得到第一批量的7-(4-氟苯基)喹啉-3-亚磺酸钠(2.1g)。将滤液浓缩，再将残余物与四氢呋喃研磨。吸取收集固体，接连用少量的四氢呋喃、冰冷水、四氢呋喃洗涤，再在真空中干燥，得到第二批量的产物(0.87g)。标题产物的总产量为2.97g(85％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.13(1H，d，J 1.9Hz)，8.52(1H，d，J 1.6Hz)，8.24(1H，s)，8.11(1H，d，J 8.5Hz)，7.94(1H，dd，J 1.7，8.5Hz)，7.84-7.82(2H，m)，7.26(2H，t，J8.7Hz).
步骤6：(1S)-1-(2-{[7-(4-氟苯基)喹啉-3-基]磺酰基}苯基)乙醇
称取7-(4-氟苯基)喹啉-3-亚磺酸钠(2.52g，8.15mmol)、(1S)-1-(2-碘代苯基)乙醇(2.18g，8.79mmol)和碘化铜(I)(4.69g，24.6mmol)至3-颈圆底烧瓶中。通过抽真空和回充氮气而设置氮气氛。加入二甲基亚砜(50mL)，再将烧瓶置于110℃的油浴中。在该温度下将反应混合物搅拌1小时。将冷却的反应混合物倾入浓氨溶液(250mL)中，并用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。用盐水(250mL)洗涤萃取物，合并，干燥(MgSO4)，再蒸发至灰白色固体。从甲醇中重结晶，得到标题化合物(1.37g，41％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.16(2H，s)，8.41(1H，d，J 8.6Hz)，8.39(1H，s)，8.19(1H，dd，J 1.0，8.0Hz)，8.15(1H，dd，J 1.7，8.5Hz)，7.99-7.97(2H，m)，7.84(1H，dd，J1.0，7.8Hz)，7.78(1H，t，7.1Hz)，7.62-7.58(1H，m)，7.39(2H，t，8.8Hz)，5.52-5.46(1H，m)，5.29(1H，d，J 3.9Hz)，1.20(3H，d，J 6.2Hz)；m/z(ES+)408[MH+].
                       实施例30
2-{[2-(4-氟苯基)喹啉-6-基]磺酰基}苯甲酸甲酯
步骤1：2-{[2-(4-氟苯基)喹啉-6-基]硫代}苯甲酸甲酯
将6-溴-2-(4-氟苯基)喹啉(实施例19步骤1；758mg，2.51mmol)、硫柳酸甲酯(0.35mL，2.54mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.87mL，4.99mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(58mg，0.063mmol)和4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(74mg，0.128mmol)在1，4-二烷(15mL)中的混合物脱气，再在回流和氮气下加热15小时。使反应混合物冷却，在真空中浓缩，再将残余物通过快速色谱法纯化，用15-25％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到2-{[2-(4-氟苯基)喹啉-6-基]硫代}苯甲酸甲酯(0.876，90％)。
                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.14(4H，m)，8.08(1H，d，J 1.9Hz)，8.01(1H，dd，J 1.6，7.8Hz)，7.88(1H，d，J 8.6Hz)，7.76(1H，dd，J 2.0，8.7Hz)，7.23-7.15(4H，m)，6.91(1H，dd，J 0.9，8.0Hz)，3.97(3H，s)；m/z(ES+)390[MH+].
步骤2：2-{[2-(4-氟苯基)喹啉-6-基]磺酰基}苯甲酸甲酯
将3-氯过氧苯甲酸(77％；597mg，2.67mmol)加至2-{[2-(4-氟苯基)喹啉-6-基]硫代}苯甲酸甲酯(346mg，0.89mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。在室温和氮气下将生成的混合物搅拌1小时20分钟。加入氢氧化钙(308mg，4.16mmol)，将生成的浆料搅拌1小时15分钟。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷充分洗涤。蒸发滤液，经硅胶垫用二氯甲烷再用2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱将残余物初步纯化，得到油，从乙醚中结晶，得到标题化合物，两批为淡黄色结晶(301mg，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.57(1H，d，J 1.7Hz)，8.36(1H，d，J 8.7Hz)，8.25-8.15(5H，m)，7.95(1H，d，J 8.6Hz)，7.67-7.65(2H，m)，7.61(1H，m)，7.22(2H，t，J 8.6Hz)，3.95(3H，s)；m/z(ES+)422[MH+].
                          实施例31
2-{[2-(4-氟苯基)-1-氧喹啉-6-基]磺酰基}苯甲酸甲酯
将3-氯过氧苯甲酸(77％；82mg，0.37mmol)加至2-{[2-(4-氟苯基)喹啉-6-基]磺酰基}苯甲酸甲酯[实施例30](103mg，0.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在室温和氮气下将生成的混合物搅拌2天。加入氢氧化钙(308mg，4.16mmol)，将生成的浆料搅拌2小时。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷充分洗涤。蒸发滤液，再将残余物通过快速色谱法纯化，用10-25％乙醚/二氯甲烷洗脱，接着与乙醚研磨，得到淡黄色固体的标题化合物(45mg，42％)。
                                                                  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.94(1H，d，J 9.2Hz)，8.60(1H，s)，8.28(1H，m)，8.19(1H，dd，J 1.6，9.2Hz)，8.02(2H，dd，J 5.4，8.7Hz)，7.87(1H，d，J 8.7Hz)，7.71-7.61(4H，m)，7.22(2H，t，J 8.6Hz)，3.95(3H，s)；m/z(ES+)438[MH+].
                           实施例32
1-(2-{[2-(4-氟苯基)喹啉-6-基]磺酰基}苯基)乙酮
标题化合物是由6-溴-2-(4-氟苯基)喹啉(实施例19步骤1)依照实施例2步骤2的方法，接着依照实施例6在步骤4中使用2′-碘代苯乙酮的方法制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(1H，d，J 8.7Hz)，8.70(1H，d，J 1.7Hz)，8.39(2H，m)，8.34(1H，d，J 8.7Hz)，8.23(1H，d，J 8.9Hz)，8.20(1H，d，J 7.9Hz)，8.11(1H，dd，J 1.9，8.9Hz)，7.82(1H，t，J 7.4Hz)，7.75(1H，t，J 7.3Hz)，7.68(1H，d，J 7.4Hz)，7.41(2H，t，J 8.8Hz)，2.64(3H，s)；m/z(ES+)406[MH+].
                       实施例33
(1S)-1-(2-{[7-(4-氟苯基)-1，8-萘啶-3-基]磺酰基}苯基)乙醇
步骤1：6-溴-2-(4-氟苯基)-1，8-萘啶
在回流下将2-氨基-5-溴烟碱醛[由Duggan等，WO 9818461的方法制备](5.53g，27.5mmol)、4-氟苯乙酮(3.0mL，24.8mmol)和20％氢氧化钾溶液(3.5mL)在乙醇(400mL)中的混合物加热1小时。在室温下使反应混合物静置，吸取收集形成的结晶，用乙醇洗涤，再在真空中干燥，得到6-溴-2-(4-氟苯基)-1，8-萘啶(4.86g，65％)。
                                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.12(1H，d，J 2.5Hz)，8.34(1H，d，J 2.5Hz)，8.32-8.28(2H，m)，8.18(1H，d，J 8.5Hz)，7.99(1H，d，J8.5Hz)，7.25-7.19(2H，m).
步骤2：(1S)-1-(2-{[7-(4-氟苯基)-1，8-苯啶-3-基]磺酰基}苯基)乙醇
标题化合物是由6-溴-2-(4-氟苯基)-1，8-萘啶，依照实施例29步骤3-6的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.79(1H，d，J 2.3Hz)，8.56(1H，s)，8.26-8.18(4H，m)，7.91(1H，d，J 7.8Hz)，7.87(1H，d，J 8.5Hz)，7.79(1H，t，J 7.5Hz)，7.63(1H，t，J 7.6Hz)，7.25(2H，m)，5.63(1H，q，J 6.2Hz)，3.47(1H，br s)，1.51(3H，d，J 6.2Hz)；m/z(ES+)409[MH+].
                      实施例34
2-{[7-(4-氟苯基)-1，8-萘啶-3-基]磺酰基}苯甲酸甲酯
标题化合物是由6-溴-2-(4-氟苯基)-1，8-萘啶(实施例33步骤1)，依照实施例30的方法制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.50(1H，d，J 2.5Hz)，8.90(1H，d，J 2.5Hz)，8.41(1H，d，J 8.6Hz)，8.37-8.31(3H，m)，8.09(1H，d，J 8.5Hz)，7.75-7.65(3H，m)，7.23(2H，t，J 8.6Hz)，3.97(3H，s)；m/z(ES+)423[MH+].
                     实施例35
(1S)-1-(2-{[6-(2-氟苯基)2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
将(1S)-1-{2-[(6-溴-2-萘基)磺酰基]苯基}乙醇[实施例10步骤2](102mg，0.26mmol)、2-氟苯基硼酸(75mg，0.53mmol)、乙酸钯(II)(3mg，0.013mmol)、三(邻甲苯基)膦(9mg，0.028mmol)、碳酸钠(83mg，0.787mmol)和水(0.5mL)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中的混合物脱气，并在80℃(油浴温度)和氮气下搅拌16小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤。蒸发滤液，残余物通过快速色谱法纯化，用60-75％乙醚/异己烷洗脱，得到泡沫状的标题化合物(86mg，81％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(1H，s)，8.17(1H，dd，J1.0，8.0Hz)，8.06(2H，m)，7.98(1H，d，J 8.6Hz)，7.83(1H，m)，7.77(2H，m)，7.66(1H，t，J 7.5Hz)，7.54(1H，dt，J 1.6，7.7Hz)，7.49(1H，t，J 7.7Hz)，7.42-7.38(1H，m)，7.28(1H，m)，7.21(1H，m)，5.68-5.62(1H，m)，2.51(1H，d，J 32Hz)，1.36(3H，d，J 6.3Hz)；m/z(ES+)389[(M-OH)+].
                         实施例36
6-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}-9H-嘌呤
在80℃(油浴温度)和氮气下将6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠[依照实施例10(a)步骤1-2的方法制备](104mg，0.34mmol)和6-bromo嘌呤(70mg，0.35mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的混合物搅拌22小时。冷却的反应混合物用水(20mL)稀释，吸取收集形成的沉淀物，用水洗涤，再在真空中干燥。通过快速色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体的标题化合物(33mg，25％)。
                                               1H NMR(500MHz DMSO-d6)δ14.06(1H，brs)，9.04(1H，s)，8.92(1H，s)，8.86(1H，s)，8.38(1H，s)，8.35(1H，d，J 8.7Hz)，8.23(1H，d，J 8.7Hz)，8.05(2H，m)，7.92(2H，m)，7.38(2H，m)；m/z(ES+)405[MH+].
                           实施例37
2-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)吡嗪
步骤1：2-(2-碘代苯基)吡嗪
将1-溴-2-碘代苯(0.32mL，2.4mmol)、碘化铜(I)(50mg，0.26mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(88mg，0.12mmol)加至脱气的2-三丁基甲锡烷基吡嗪(1.0g，2.4mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，再在90℃和氮气下搅拌22小时。将乙醚加至冷却的混合物中，经′Hyflo′硅胶过滤，在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化，用10-100％乙醚/异己烷梯度洗脱，得到淡黄色油状的2-(2-碘代苯基)吡嗪(0.11g，16％)，其含有一些2-(2-溴代苯基)吡嗪。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(1H，d，J＝1.4Hz)，8.71-8.65(1H，m)，8.59(1H，d，J＝2.5Hz)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.46(2H，m)，7.19-7.11(1H，m)；m/z(ES+)283[MH+].
步骤2：2-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)吡嗪
标题化合物中由6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(145mg，0.47mmol)和2-(2-碘代苯基)吡嗪(0.11g，0.46mmol)，依照实施例6步骤4的方法制备。通过快速柱色谱法纯化，用10-60％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到2-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)吡嗪(79mg，38％)。
                                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.77(1H，d，J＝1.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44-8.38(1H，m)，8.28-8.23(1H，m)，8.03(1H，s)，7.98(1H，s)，7.87(2H，t，J＝8.8Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.6，8.5Hz)，7.74-7.62(4H，m)，7.56(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.42-7.35(1H，m)，7.23-7.15(2H，m)；m/z(ES+)441[MH+].
                    实施例38
2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲酸甲酯
标题化合物是由6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(2.2g，7.13mmol)和2-碘代苯甲酸甲酯(1.06mL，7.0mmol)，依照实施例6步骤4的方法制备。通过快速柱色谱法纯化，用20-50％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲酸甲酯(1.7g，58％)。
                                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)，8.25-8.16(1H，m)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，s)，8.00-7.92(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.71-7.54(5H，m)，7.23-7.13(2H，m)，3.96(3H，s)；m/z(ES+)421[MH+].
                         实施例39
2-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)-1，3，4-二唑
将水合肼(2.25mL，46mmol)加至2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯甲酸甲酯(实施例38，0.42g，1.0mmol)在1，4-二烷(1mL)中的溶液中，在室温下搅拌1小时，再在90℃下加热过夜。在真空中除去溶剂，再用甲苯将残余物共沸化。将原甲酸三乙酯(10mL)和催化量的(±)-10-樟脑磺酸加至生成的粗酰肼中，再在90℃下加热过夜。在真空中除去溶剂，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，再干燥(MgSO4)，过滤，再蒸了至黄色残余物。通过快速柱色谱法纯化，用20-60％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到2-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)-1，3，4-二唑(0.22g，51％)。
                                                      1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.46(1H，s)，8.59(1H，s)，8.40(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，8.37(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.7Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.00-7.96(1H，m)，7.93-7.91(3H，m)，7.87-7.85(2H，m)，7.42-7.33(2H，m)；m/z(ES+)431[MH+].
                          实施例40
(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇
步骤1：1H-咪唑-2-基(2-碘代苯基)甲醇
在＜-65℃、搅拌及氮气下，将n-丁基锂溶液(2.5M在己烷中的溶液，0.84mL，2.10mmol)加至在四氢呋喃(8mL)中的1-(二甲氨基甲基)咪唑(由JOC 1988，53，5685-5689详述的方法制备；0.25g，2.0mmol)。在该温度下1小时后，加入2-碘代苯甲醛(0.50g，2.09mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液，再使该混合物回复至环境温度过夜。然后加入稀盐酸(2N，10mL)，再在用碳酸氢钠中和之前在真空中除去有机溶剂。将二氯甲烷(3×30mL)萃取物用饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到黄油。通过快速柱色谱法纯化，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的1H-咪唑-2-基(2-碘代苯基)甲醇(0.22g，38％)。
                                                                                 1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.94(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.41-7.37(1H，m)，7.04-7.00(2H，m)，6.74(1H，s)，6.20(1H，d，J＝4.7Hz)，5.83(1H，d，J＝4.7Hz)；m/z(ES+)301[MH+].
步骤2：(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇
标题化合物是由6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(193mg，0.62mmol)和1H-咪唑-2-基(2-碘代苯基)甲醇(171mg，0.57mmol)，依照实施例6步骤4的方法制备。通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到固体(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇(135mg，51％)。
                                                                        1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.94(1H，s)，8.54(1H，s)，8.30(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，8.07(1H，d，J＝8.7Hz)，8.02-7.97(1H，m)，7.94-7.86(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.7Hz)，7.78-7.67(2H，m)，7.61-7.53(1H，m)，7.41-7.32(2H，m)，6.88(1H，s)，6.84(1H，d，J＝5.2Hz)，6.52(1H，s)，6.12(1H，d，J＝5.2Hz)；m/z(ES+)459[MH+].
                        实施例41
N-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)-N’-甲基脲
步骤1：N-(2-碘代苯基)-N-甲基脲
将甲胺在THF中的溶液(2M，19mL，39mmol)冷却至0℃，再历经5分钟滴加2-碘代苯基异氰酸酯(0.68g，12.6mmol)。将溶液搅拌30分钟，此后在真空中将其蒸发至干燥，产生白色固体(2.05g)。
                                                1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.81-7.77(2H，m)，7.53(1H，s)，7.30-7.26(1H，m)，6.87(1H，d，J＝4.3Hz)，6.77-6.73(1H，m)，2.65(3H，d，J＝4.6Hz).
步骤2：N-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)-N’-甲基脲
依照实施例6步骤4的方法使用N-(2-碘代苯基)-N′-甲基脲和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠制备，得到白色固体的标题化合物(81mg)。
                                                                              1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.81(1H，s)，8.34(2H，s)，8.18(2H，dd，J＝8.6，21.9Hz)，8.08-8.02(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90(2H，dd，J＝5.5，8.7Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.61-7.57(1H，m)，7.52(1H，s)，7.37(2H，t，J＝8.8Hz)，7.25(1H，t，J＝7.6Hz)，2.56(3H，d，J＝4.4Hz)；m/z(ES+)411[MH+].
                           实施例42
2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}-1-甲基-1H-咪唑
步骤1：2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]硫代}-1-甲基-1H-咪唑
在氮气下将三氟甲磺酸6-(4-氟苯基)-2-萘基酯(实施例1步骤2，150mg，0.41mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇(47mg，0.41mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(16mg)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(20mg)和二异丙基乙胺(0.15mL，0.82mmol)在二烷(3mL)中的混合物加热至125℃达15h。将冷却的反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到油状的标题化合物(125mg)。
                                                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.90(1H，s)，7.75(2H，t，J＝8.6Hz)，7.66-7.59(4H，m)，7.27(2H，m)，7.15(2H，m)，7.10(1H，s)，3.65(3H，s)；m/z(ES+)335[MH+].
步骤2：2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}-1-甲基-1H-咪唑
将2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]硫代}-1-甲基-1H-咪唑(125mg，0.4mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，再冷却至0℃。加入3-氯过氧苯甲酸(224mg，1.0mmol)，再在环境温度下将溶液搅拌1.5h。用CH2Cl2(1mL)稀释该溶液，再加入氢氧化钙(277mg，0.6mmol)。在经Hyflo垫过滤之前将混悬液搅拌30分钟；在真空中将液体蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用55％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的标题化合物(67mg)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.74(1H，s)，8.36(2H，m)，8.22(1H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93-7.91(3H，m)，7.50(1H，s)，7.38(2H，t，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，3.97(3H，s)；m/z(ES+)367[MH+].
                         实施例43
1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄基)-1H-1，2，4-三唑
步骤1：1-(2-碘代苄基)-H-1，2，4-三唑
向搅拌的1，2，4-三唑(1.02g，14.8mmol)和2-碘代苄基溴化物(6.05g，20.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中历经1小时时间滴加DBU(2.65g，17.4mmol)在THF(2mL)中的溶液。在环境温度下将混合物搅拌12小时，此后将其过滤。将滤液在真空中浓缩，产生的残余物溶于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用50-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的的标题化合物(1.45g)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.15(1H，s)，8.00(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，t，J＝7.6Hz)，7.13(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08-7.04(1H，m)，5.43(2H，s).
步骤2：1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苄基)-1H-1，2，4-三唑
依照实施例6步骤4的方法，使用1-(2-碘代苄基)-1H-1，2，4-三唑和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠制备，得到白色固体的标题化合物(11mg)。
                                                                    1HNMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.78(1H，s)，8.59(1H，s)，8.37(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25-8.19(2H，m)，8.05(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.94-7.90(3H，m)，7.86(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.71-7.65(2H，m)，7.38(2H，t，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝6.8Hz)，5.81(2H，s)；m/z(ES+)444[MH+].
                          实施例44
(1S)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}-3-甲基苯基)乙醇
步骤1：(1S)-1-(2-碘代-3-甲基苯基)乙醇
将1-(2-碘代-3-甲基苯基)乙酮(500mg，1.92mmol)(依照Buchwald，等，J.Am.Chent.Soc.1987，109，7137-7141的步骤制备)历经5分钟时间缓缓加至冷却(-25℃)的(-)DIP-ChlorideTM(691mg，2.15mmol)在THF(2mL)中的溶液中。在-20℃下将反应搅拌6小时。加入MeOH(0.8mL)，然后将反应温热至环境温度，在真空中浓缩。将产生的残余物置于乙酸乙酯(1mL)中，再加入乙醇胺(0.4mL，4.2mmol)。在剧烈搅拌溶液时，生成沉淀物。滤出沉淀物；用己烷(1mL)稀释液体，再次过滤。在真空中将液体，再将产生的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，接着用异己烷重结晶，得到白色固体的的标题化合物(120mg)。SFC(10％MeOH，chiralpakAD-H)e.e.100％；
                                                          1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.33(1H，dd，J＝1.6，7.3Hz)；7.27(1H，t，J＝7.5Hz)；7.21(1H，dd，J＝1.5，7.2Hz)；5.36(1H，d，J＝4.1Hz)；4.92-4.88(1H，m)；2.40(3H，s)；1.26(3H，d，J＝6.3Hz).
步骤2：(1S)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}-3-甲基苯基)乙醇
依照实施例6步骤4的方法，使用(1S)-1-(2-碘代-3-甲基苯基)乙醇和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠制备，得到白色固体的的标题化合物(58mg)。SFC(10％MeOH，chiralpak AD-H)e.e.＞99％；
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.6(1H，s)，8.35(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.7Hz)，8.17(1H，d，J＝8.7Hz)，8.03(1H，d，J＝9.4Hz)，7.93-7.89(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.7Hz)，7.75(1H，m)7.6(1H，t，J＝8.7Hz)，7.4-7.35(2H，t，J＝7.5Hz)，7.3(1H，d，J＝7.4Hz)5.9(1H，m)，5.35(1H，d，J＝7.3Hz)，2.5(3H，s)1.3(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z(ES+)403[(M-OH)+].
                               实施例45
N-[(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}烟碱醛
在80℃下将2-氯烟碱醛(228mg，1.62mmol)和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(500mg，1.62mmol)在DMSO(2.5mL)中的混悬液加热12小时。将反应倾入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法将残余物纯化，用35-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到固体的标题化合物(349mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.00(1H，s)，8.84-8.82(2H，m)，8.40-8.34(3H，m)，8.25(1H，d，J＝8.7Hz)，8.06-8.02(2H，m)，7.94-7.84(3H，m)，7.38(2H，t，J＝8.8Hz).
步骤2：N-[(1E)-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}烟碱醛(300mg，0.77mmol)在THF(1.6mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(102mg，0.84mmol)和四乙醇钛(0.32mL，1.54mmol)。在80℃下将反应加热8小时。将反应混合物倾入盐水中，加入乙酸乙酯，将混合物搅拌10分钟。分离有机层，再用水和盐水洗涤，经Hyflo过滤，再在真空中将挥发物蒸发，得到固体的标题化合物(170mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.60(1H，s)，8.75(1H，s)，8.72(1H，d，J＝4.6Hz)，8.57(1H，d，J＝7.9Hz)，8.40(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.7Hz)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.93(3H，dd，J＝6.3，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝4.6，7.9Hz)，7.39(2H，t，J＝8.8Hz)，1.24(9H，s).
步骤3：N-[(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向N-[(1E)-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(170mg，0.34mmol)在MeOH(1.2ml)和CH2Cl2(2.5ml)中的溶液中加入NaBH4(78mg，2.06mmol)。在加水(2mL)之前将反应放置10分钟。混合物用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发，得到固体的标题化合物(125mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.72(1H，s)，8.43(1H，t，J＝2.3Hz)，8.38(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(2H，dd，J＝8.2，10.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.95-7.91(3H，m)，7.69(1H，dd，J＝4.6，8.0Hz)，7.38(2H，t，J＝8.8Hz)，5.98(1H，t，J＝6.5Hz)，4.88-4.78(2H，m)，1.18(9H，s).m/z(ES+)497[MH+].
                     实施例46
N-(2-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}吡啶-3-基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺
步骤1：2-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}-3-硝基吡啶
6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(154mg，0.50mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(79mg，0.50mmol)和DMSO(2.5mL)合并，再在环境温度下将产生的溶液搅拌19小时。将溶液在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配，接着将有机层用(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到半纯净的黄色固体的2-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}-3-硝基吡啶(189mg)，其直接用于下面的步骤。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.85(1H，dd，J＝1.3，4.6Hz)，8.75-8.73(1H，m)，8.63(1H，dd，J＝1.3，8.1Hz)，8.38(2H，t，J＝7.7Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.98-7.92(4H，m)，7.39(2H，t，J＝8.8Hz).
步骤2：N-(2-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}吡啶-3-基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺
将铁屑(127mg，2.27mmol)加至搅拌的2-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}-3-硝基吡啶(步骤1；184mg，0.45mmol)在AcOH(1.4mL)中的混悬液中。在氮气下将混合物加热至70℃达3小时，冷却，然后在饱和NaHCO3溶液(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。有机部分用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。然后将产生的白色固体溶于DMF(2mL)和NaH(以60％混悬于矿物油中；151mg，3.78mmol)中，再加入甲磺酰氯(0.15mL，1.94mmol)。在环境温度下将混合物搅拌3小时，然后在水(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。有机部分用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，产生灰白色固体的标题产物(15mg)。
                                     1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.61(1H，s)，8.33(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.2，4.2Hz)，8.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.99(1H，dd，J＝1.6，8.5Hz)，7.91(2H，dd，J＝5.4，8.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.68(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝4.3，8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(2H，t，J＝8.8Hz)，2.93(3H，s)，2.87(3H，s)；m/z(ES+)434[MH+].
                         实施例47
(1E)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}苯基}乙酮O-甲基肟
步骤1：(1E)-1-(2-磺代苯基)乙酮O-甲基肟
将1-(2-碘代苯基)乙酮(0.14mL，1mmol)、乙酸钠(205mg，2.5mmol)和盐酸甲氧基胺(84mg，1mmol)合并至MeOH(5mL)中，再在室温下搅拌1小时，然后在75℃下搅拌18小时。冷却时，用水(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(50mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。经硅胶柱色谱法纯化，得到推测的白色固体的产物(1E)-1-(2-碘代苯基)乙酮O-甲基肟，其直接用于下面的步骤。
步骤2：(1E)-1-(2-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}苯基)乙酮O-甲基肟
依照实施例6步骤4的方法，使用(1E)-1-(2-碘代苯基)乙酮O-甲基肟和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠制备。
                                             1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.56(1H，s)，8.35(1H，s)，8.29-8.27(2H，m)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.91(2H，dd，J＝5.5，8.8Hz)，7.83-7.71(3H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.7，7.4Hz)，7.37(2H，t，J＝8.8Hz)，3.56(3H，s)，2.14(3H，s)；m/z(ES+)434[MH+].
                      实施例48
(2-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}-3-噻吩基)甲醇
依照实施例6步骤4的方法，使用(2-溴-3-噻吩基)甲醇(其制备依照WO2004/065384A1)和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠制备。
                                                        1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.72(1H，s)，8.36(2H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，dd，J＝3.2，8.4Hz)，7.93-7.87(3H，m)，7.38(2H，t，J＝8.9Hz)，7.26(1H，d，J＝5.1Hz)，5.47(1H，t，J＝5.9Hz)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz).m/z(ES+)384[(M-OH)+].
                       实施例49
(4-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}-3-噻吩基)甲醇
步骤1：4-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}噻吩-3-甲醛
依照实施例6步骤4的方法，使用4-溴噻吩-3-甲醛(carbaldehyde)和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠制备。产物4-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}噻吩-3-甲醛未经定性而直接用于下面的步骤。
步骤2：(4-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}-3-噻吩基)甲醇
将硼氢化钠(21mg，0.53mmol)加至4-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}噻吩-3-甲醛(42mg，0.11mmol)在MeOH(5mL)和CH2Cl2(2mL)中的溶液中，再在环境温度下搅拌混合物。40分钟后，将混合物在水(20mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配，有机部分用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到固体物质，其用Et2O洗涤，并进一步地在真空中干燥，生成白色固体的(4-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}-3-噻吩基)甲醇(40mg)。
                                                                               1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.70(1H，s)，8.59(1H，d，J＝3.4Hz)，8.34(2H，t，J＝6.2Hz)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.93-7.85(3H，m)，7.53(1H，d，J＝3.4Hz)，7.38(2H，t，J＝8.9Hz)，5.31(1H，t，J＝5.6Hz)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz).m/z(ES+)384[(M-OH)+].
                         实施例50
1-(3-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}吡啶-4-基)环丁醇
步骤1：1-(3-溴吡啶-4-基)环丁醇
将3-溴吡啶(1g，6.3mmol)以点滴方式加至搅拌的、-78℃的二异丙基酰胺(1.8M商品溶液；3.7mL，6.7mmol)在THF(16mL)中的溶液中。10分钟后，滴加环丁酮(0.52mL，7.0mmol)，再在温热至环境温度之前，在-78℃下继续搅拌1小时。进一步搅拌30分钟后，通过加入饱和NH4Cl溶液(10mL)将反应猝灭，再将混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。用盐水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。产生的粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液50％EOAc/异己烷)，得到灰白色固体的1-(3-溴吡啶-4-基)环丁醇(412mg)。m/z(ES+)228/230[MH+]。
步骤2：(1-(3-{[6-(4-氟苯基)萘-2-基]磺酰基}吡啶-4-基)环丁醇
依照实施例6步骤4的方法，使用1-(3-溴吡啶-4-基)环丁醇和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠制备。
                                              1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.91(1H，s)，8.77(1H，d，J＝4.9Hz)，8.54(1H，s)，8.08-8.02(3H，m)，7.88-7.82(2H，m)，7.69(2H，dd，J＝5.2，8.7Hz)，7.42(1H，d，J＝5.1Hz)，7.21(2H，t，J＝8.6Hz)，4.74(1H，s)，2.59-2.45(4H，m)，2.35-2.27(1H，m)，1.76-1.68(1H，m).m/z(ES+)434[MH+].
                      实施例51
4-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}-1H-苯并咪唑
步骤1：1，2-二氨基-3-溴苯
向搅拌的氯化锡(II)二水合物(11.8g，52.3mmol)在浓盐酸(55mL)中的浆料中加入2-溴-6-硝基苯胺(2.84g，13.1mmol)，再在室温下将生成的混合物搅拌5分钟——观察到放热。然后将混合搅拌回流30分钟。冷却至室温后，将浆料倾至压碎的冰(200mL)上，通过加入氢氧化钠小球将pH调节至14。生成的混合物用乙醚(5×100mL)洗涤，然后将合并的有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗产物在Biotage SPl上以40S硅胶柱经色谱法纯化，用5％～50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，产生的产物为黄棕色油，将其静置固化(2.02g，87％)。
                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.97(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，6.64(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)，6.56(1H，t，J＝7.9Hz)，3.61(3H，s)；m/z(ES+)187，189[MH+].
步骤2：4-溴-1H-苯并咪唑
在100℃下将1，2-二氨基-3-溴苯(2.00g，10.7mmol)在甲酸(10mL)中的溶液搅拌1小时。通过加入4M氢氧化钠溶液将混合物的pH调节至14，沉淀固体产物。将其过滤分离，用水洗涤，空气干燥，得到灰白色固体的产物。滤液在室温下静置几天后，另一批同样纯度的物质从中沉淀出。总产量＝1.98g，94％。
                                                                            1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.83(1H，s)，8.30(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.1Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)；m/z(ES+)197，199[MH+].
步骤3：4-碘代-1H-苯并咪唑
两个反应安排如下：在微波反应器中将4-溴-1H-苯并咪唑(725mg，3.68mmol)、碘化钠二水合物(1.37g，7.36mmol)、碘化铜(I)(70mg，0.37mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(78μL，65mg，0.74mmol)在二烷(8mL)中的混合物在150℃下辐射2.5小时。合并两个反应混合物，用水(90mL)和浓氨水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用洗脱乙酸乙酯洗脱，生成黄白色固体的产物(1.40g，78％)。
                                                                   1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.72(1H，s)，8.28(1H，s)，7.61-7.53(2H，m)，7.01(1H，t，J＝7.8Hz)；m/z(ES+)245[MH+].
步骤4：4-碘代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
向搅拌的4-碘代-1H-苯并咪唑(1.00g，4.1mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入氢化钠(180mg以60％混悬于矿物油中；4.5mmol)，再在室温和氮气下将生成的混合物搅拌50分钟。在室温下历经5分钟滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(870μL，4.92mmol)，然后将该混合物搅拌过夜。加水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(3×25mL)洗涤。将合并的有机层用水(2×30mL)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用0至20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到白色固体的产物(1.20g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝0.6，7.5Hz)，7.52(1H，t，J＝4.2Hz)，7.09(1H，t，J＝7.9Hz)，5.51(2H，s)，3.50(2H，t，J＝8.2Hz)，0.90(2H，dd，J＝8.3，16.4Hz)，-0.05(9H，s)；m/z(ES+)375[MH+].
步骤5：4-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基-1H-苯并咪唑
依照实施例6步骤4的方法，使用4-碘代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(0.46g，1.23mmol)和6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(0.42g，1.36mmol)制备，得到无色固体的标题化合物(260mg，39％)。
                                                                     1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.92(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝1.4，8.6Hz)，8.16(1H，d，J＝7.7Hz)，8.07(2H，d，J＝9.9Hz)，7.96(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77(2H，d，J＝7.3Hz)，7.64(2H，dd，J＝5.3，8.5Hz)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.17(2H，t，J＝8.6Hz)，5.51(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.47(2H，t，J＝8.1Hz)，2.04(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，0.86(2H，t，J＝8.1Hz)，-0.08(9H，s)；m/z(ES+)534]MH+].
步骤6：4-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}-1H-苯并咪唑
向搅拌的4-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(260mg，0.49mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.60mL的1M在THF中的溶液；0.6mmol)，再在回流下将生成的混合物加热5小时。使混合物其冷却至室温，然后用水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，将合并的有机层用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，先用1∶1乙酸乙酯∶异己烷洗脱，然后用100％乙酸乙酯洗脱。产生的物质进一步的通过硅胶快速色谱法纯化，用50％至70％乙酸乙酯/异己烷洗脱，产生物物质用乙醚和异己烷的1∶1混合物研磨，得到白色无定形固体的产物(85mg，43％)。
                                                                               1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.96(1H，s)，8.89(1H，s)，8.38(1H，s)，8.30(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.6Hz)，8.14-8.08(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，t，J＝6.8Hz)，7.88(2H，dd，J＝5.4，8.7Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz)，7.36(2H，t，J＝8.8Hz)；m/z(ES+)403[MH+].
                          实施例52
(1S)-1-(2-{[6-(5-氟吡啶-2-基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
步骤1：(1S)-1-{[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二戊硼烷-2-基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇
将(1S)-1-{2-[(6-溴-2-萘基)磺酰基]苯基}乙醇(实施例10步骤2)(527mg，1.35mmol)、乙酸钾(268mg，2.73mmol)、双(戊酰)二硼(396mg，1.56mmol)和DMSO(0.1mL)在二烷(5mL)中的混合物用氮气鼓泡脱气10分钟。加入1，1′-二(二苯膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(38mg，47μmol)复合物，将混合物如前述方法脱气5分钟，然后在回流和氮气下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，粗产物置于冰冷的2M氢氧化钠溶液(10mL)中，在0℃下搅拌30分钟。过滤生成的浆料，滤液用乙醚(2×5mL)洗涤。通过加入浓盐酸将水相的pH调节至7。混合物用乙醚(2×10mL)洗涤，然后将这些合并的有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到棕色固体的产物(188mg，32％)。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(1H，s)，8.39(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，7.99-7.95(3H，m)，7.76-7.72(2H，m)，7.67-7.63(1H，m)，7.51-7.47(1H，m)，5.65-5.59(1H，m)，2.48(1H，d，J＝3.1Hz)，1.39(12H，s)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz).
步骤2：(1S)-1-(2-{[6-(5-氟吡啶-2-基)-2-萘基]磺酰基}苯基}乙醇
将2-溴-5-氟吡啶(38mg，0.22mmol)，(1S)-1-(2-{[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二戊硼烷-2-基)-2-萘基]磺酰基}苯基)乙醇(96mg，0.22mmol)、乙酸钯(II)(2.6mg，11μmol)、三(邻甲苯基)膦(5.2mg，17μmol)和碳酸钠(51mg，0.48mmol)在DME(2mL)和水(0.3mL)中的混合物用氮气鼓泡脱气5分钟，然后在回流和氮气下加热3小时。过滤浆料，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，然后通过硅胶制备型TLC进一步纯化，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱。分离产物为在与异己烷研磨时凝固的无色固体(13mg，15％)。
                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(1H，d，J＝2.7Hz)，8.55(1H，s)，8.48(1H，s)，8.21(2H，dd，J＝8.7，21.9Hz)，8.06(2H，dd，J＝8.7，22.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝4.1，8.7Hz)，7.77(2H，d，J＝7.6Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.57-7.49(2H，m)，5.65(1H，m)，2.48(1H，s)，1.34(3H，d，J＝6.4Hz).m/z(ES+)408[MH+].
                    实施例53(a)-(kkk)
使用类似的步骤，还制备了下列化合物：
实施例  Ar1   Ar2     m/z(ES+)(M+H)+
a  4-氟苯基   吡啶-3-基     364
b  4-氟苯基   4-(羟甲基)吡啶-3-基     394
c  4-氟苯基   2-乙酰吡啶-3-基     406
d  4-氟苯基   4-[(1R，S)-1-羟乙基)吡啶-3-基     408
e  4-氟苯基   2-[(甲磺酰基)氨基]苯基     456
f  4-氟苯基   2-[(氨基羰基)氨基]苯基     421
g  4-氟苯基   2-[(二甲基氨基羰基)氨基]苯基     449
h  苯基   2-(1H-咪唑-2-基)苯基     411
i  4-氟苯基   2-[(1R)-1-羟乙基)吡啶-3-基     408
j  4-氟苯基   2-[(1S)-1-羟乙基)吡啶-3-基     408
k  4-氟苯基   苯硫-2-基     369
l  4-氟苯基   1-(2-羟乙基)-1H-     397
Figure A20058004122600601
Figure A20058004122600611
Figure A20058004122600621
Figure A20058004122600631
Figure A20058004122600641
Figure A20058004122600651
                        实施例54
Figure A20058004122600661
类似于实施例18制备。m/z(ES)+＝422(M+H)+
                        实施例55
1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)环丁醇
步骤1：1-(2-溴吡啶-3-基)环丁醇
在约-15℃和氮气下，将在四氢呋喃(10mL)中的2，3-二溴吡啶(2.30g，9.7mmol)加至异丙基氯化镁/氯化锂(1M在四氢呋喃中的溶液，10mL，依照Krasovskiy和Knochel，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，3333-3336的方法制备)的溶液中。将该混合物冷却至-78℃，再加入环丁酮(0.74mL，9.9mmol)。在使之温热至0℃进一步搅拌1小时之前将该混合物搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液猝灭。加入水(150mL)，并用乙醚(2×75mL)萃取。这些萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化，用0-10％乙醚/二氯甲烷梯度洗脱，得到1-(2-溴吡啶-3-基)环丁醇(0.57g，26％)。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(1H，dd，J＝1.9，4.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.9，7.6Hz)，7.30-7.26(1H，m)，3.00(1H，s)，2.70-2.60(2H，m)，2.55-2.47(2H，m)，2.30-2.16(1H，m)，1.77-1.65(1H，m)；m/z(ES+)228，230[MH+].
步骤2：1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)环丁醇
标题化合物由6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(340mg，1.1mmol)和1-(2-溴吡啶-3-基)环丁醇(228mg，1.0mmol)，依照实施例6步骤4的方法制备。通过快速柱色谱法纯化，用0-10％乙醚/二氯甲烷梯度洗脱，得到1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶-3-基)环丁醇(200mg，46％)。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(1H，s)，8.29(1H，d，J＝2.2Hz)，8.10-8.04(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.88-7.81(2H，m)，7.73-7.64(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝4.5，7.8Hz)，7.23-7.15(2H，m)，5.01(1H，s)，2.78-2.68(4H，m)，2.42-2.34(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)；m/z(ES+)434[MH+].
                       实施例56
2-{[6-(4-氟萘基)-2-萘基]磺酰基}吡啶
标题化合物由6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(250mg，0.81mmol)和2-溴吡啶(76μL，0.79mmol)，依照实施例6步骤4的方法制备。通过快速柱色谱法纯化，用20-40％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶(0.10g，34％)。
                                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(1H，s)，8.68-8.65(1H，m)，8.33-8.22(1H，m)，8.07(1H，d，J＝8.6Hz)，8.04-7.92(4H，m)，7.82(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.69-7.65(2H，m)，7.46-7.44(1H，m)，7.22-7.16(2H，m)；m/z(ES+)364[MH+].
                           实施例57
2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶1-氧化物
标题化合物由2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶(实施例56)，依照实施例31的方法制备。通过快速柱色谱法纯化，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}吡啶1-氧化物(12mg，16％)。
                                                                                1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.78(1H，s)，8.38-8.36(1H，m)，8.09-8.07(3H，m)，8.03(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.71-7.63(2H，m)，7.46-7.42(2H，m)，7.21-7.17(2H，m)；m/z(ES+)380[MH+].
                            实施例58
 1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)-1H-咪唑
步骤1：2-(4-氟苯基)-6-[(2-氟苯基)磺酰基]萘
标题化合物由6-(4-氟苯基)萘-2-亚磺酸钠(2.2g，7.13mmol)和1-氟-2-碘苯(820μL，7.03mmol)，依照实施例6步骤4的方法制备。通过快速柱色谱法纯化，用60％二氯甲烷/异己烷洗脱，得到2-(4-氟苯基)-6-[(2-氟苯基)磺酰基]萘(0.80g，30％)。
                                                           1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.20-8.18(1H，m)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.7Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.71-7.62(2H，m)，7.60-7.56(1H，m)，7.38-7.30(1H，m)，7.21-7.17(2H，m)，7.14-7.05(1H，m).
步骤2：1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-苯基]磺酰基}苯基-1H-咪唑
在微波和150℃下将2-(4-氟苯基)-6-[(2-氟苯基)磺酰基]萘(110mg，0.29mmol)、咪唑(30mg，0.44mmol)、碳酸钾(100mg，0.72mmol)和二甲基亚砜(1.5mL)的混合物反应20分钟。将混合物倾入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将这些萃取物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化，用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，然后用80％乙酸乙酯/异己烷，得到1-(2-{[6-(4-氟苯基)-2-萘基]磺酰基}苯基)-1H-咪唑(104mg，84％)。
                                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.96(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.75-7.65(4H，m)，7.42(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.29(1H，s)，7.23-7.17(3H，m)，6.97(1H，s)，6.75(1H，s)；m/z(ES+)429[MH+].
                            实施例59
{5-氟-2-[6-(苯磺酰基)-2-萘基]苯基}甲醇
步骤1：三氟甲磺酸6-(2-氰基-4-氟苯基)-2-萘基酯
在80℃下将6-溴-2-萘酚(12.0g，52.2mmol)、5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二戊硼烷-2-基)苄腈(16.7g，67.6mmol，依照专利WO/2003099816中公开的方法制备)、碳酸钠溶液(2M，75mL)和四(三苯膦)钯(0)(1.2g，1.0mmol)在1，4-二烷(360mL)中的混合物加热17小时。使其冷却，然后倾入到稀盐酸(1M，360mL)中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将这些萃取物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩至体积～100mL。滤出固体，吸干，得到白色固体的5-氟-2-(6-羟基-2-萘基)苯甲酰胺。在0℃和氮气下将该固体(6.3g，22.4mmol)混悬于二氯甲烷(130mL)/吡啶(11mL)中，再在放置过夜以回复至环境温度之前，历经40分钟逐渐地加入三氟甲磺酸酐(11mL，65.5mmol)。在真空中除去溶剂，加入水(400mL)，再萃取至乙酸乙酯(2×300mL)中。将这些萃取物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到三氟甲磺酸6-(2-氰基-4-氟苯基)-2-萘基酯(8.0g，38％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(1H，s)，8.01(2H，dd，J＝4.0，9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝2.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝5.2，8.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.6，7.9Hz)，7.47-7.41(2H，m).
步骤2：5-氟-2-[6-(苯磺酰基)-2-萘基]苄腈
在120℃和氮气下将三氟甲磺酸6-(2-氰基-4-氟苯基)-2-萘基酯(0.65g，1.65mmol)、苯磺酸钠(0.33g，1.97mmol)、碳酸铯(0.81g，2.48mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(38mg，0.04mmol)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(49mg，0.08mmol)和四丁基氯化铵(0.55g，1.98mmol)在甲苯(15mL)中的混合物加热4小时。使其冷却，倾入水(150mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将这些萃取物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，然后用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到5-氟-2-[6-(苯磺酰基)-2-萘基]苄腈(150mg，23％)。
                                                 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.82(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.5Hz)，8.26(1H，s)，8.23(1H，d，J＝8.7Hz)，8.05-8.03(3H，m)，7.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81-7.63(5H，m)；m/z(ES+)388[MH+].
步骤3：{5-氟-2-[6-(苯磺酰基)-2-萘基]苯基}甲醇
在-78℃和氮气下将二异丁基氢化铝(1M在二氯甲烷中的溶液，700μL，0.70mmol)的溶液加至在二氯甲烷(2mL)中的5-氟-2-[6-(苯磺酰基)-2-萘基]苄腈(66mg，0.17mmol)中，再在2小时期间使之温热至0℃。将其用氯化铵(3mL)萃取，用水(75mL)稀释，再萃取至乙酸乙酯(2×50mL)中。将这些萃取物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂，得到粗制的醛为泡沫状。在0℃和氮气下将该泡沫(67mg，0.17mmol)混悬于甲醇(4mL)中，再加入硼氢化钠(35mg，0.92mmol)。在该温度下将其搅拌30分钟，然后历经30分钟使之回复至环境温度。加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将这些萃取物用水和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化，用10-40％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到{5-氟-2-[6-(苯磺酰基)-2-萘基]苯基}甲醇(31mg，46％)。
                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(1H，s)，8.03-8.01(3H，m)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.7，8.7Hz)，7.82(1H，s)，7.60-7.50(4H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.29(1H，dd，J＝5.6，8.4Hz)，7.11-7.05(1H，m)，4.60(2H，d，J＝5.1Hz)，1.67(1H，t，J＝5.5Hz)；m/z(ES+)393[MH+].

Claims (12)

1、式(I)化合物：
或其药学可接受的盐或水合物，
其中：
t是1或2；
X1、X2、X3、Y1、Y2和Y3各自表示CH或N，条件是X1、X2和X3中至多一个表示N，并且Y1、Y2和Y3中至多一个表示N；
Ar1表示苯基或含有多达2个环氮原子的6-元杂芳基，所述的苯基或杂芳基具有0～3个选自卤素、CN、CF3、OCF3、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基或羟基C1-6烷基的取代基；
Ar2表示苯基或含有多达3个选自N、O和S的环原子的5-或6-元杂芳基，所述的苯基或杂芳基具有0～3个选自卤素、CN、硝基、Ra、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NRaRb、(CH2)xNRaRb、(CH2)xNRaCORb、(CH2)xNRaCO2Rb、(CH2)xNRaCONRaRb、(CH2)xNRaSORb、(CH2)xNRaSO2Rb、(CH2)xNRaSO2NRaRb、(CH2)xCORa、(CH2)xCO2Ra、(CH2)xCONRaRb、N＝CHN(CH3)2和(CH2)xCRa＝NORb的取代基，其中x是0或1，或者所述的苯基或杂芳基可被(CH2)xAr3、COAr3或CH(OH)Ar3取代，其中Ar3表示5-或6-元杂芳环，其任选具有多达2个选自卤素、CN、CF3、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基的取代基；
Ra和Rb独立地表示H或多达7个碳原子的烃基，其任选地被多达3个卤素原子或被多达2选自以下的取代基取代：CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4)烷基氨基；或者当Ra和Rb通过氮原子连接时，其同时表示4、5或6元杂环的残基，任选具有多达3个选自卤素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基；或者当2个Ra基团与Ar2的相邻的碳原子连接时，其可形成5或6元的稠合环，其中0-3个选自N、O和S，而其余为碳，所述的环任选具有多达3个选自卤素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；
并且其中形成杂芳环部分的任意氮原子可以是N-氧化物的形式。
2、如权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2和Y3中至多一个表示N。
3、如权利要求2所述的化合物，其中X1或Y1表示N。
4、如权利要求2所述的化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2和Y3各自表示CH。
5、如权利要求1所述的化合物，其中X3和Y1均表示N，并且X1、X2、Y2和Y3各自表示CH。
6、如前述权利要求任意一项所述的化合物，其中Ar1表示苯基或吡啶基，其具有1或2个选自F、Cl、CN、C1-4烷基、羟甲基、OH和C1-4烷氧基的取代基。
7、如权利要求1所述的式II的化合物：
Figure A2005800412260003C1
或其药学可接受的盐或水合物；
其中m和n独立地是0、1或2；
t是1或2；
X1、X3和Y1各自表示CH或N，条件是X1和X3不均表示N，并且条件是X1和Y1不均表示N；
Z表示CH或N，或者当n是1或更多时Z或表示CR22；
R11表示卤素、CN、C1-4烷基、羟甲基、OH或C1-4烷氧基；
R22表示卤素、CN、Ra、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、CH2NRaRb、CORa、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRaRb、CRa＝NORb、NRaCORb、NRaSO2Rb、CH2NRaSORb、N＝CHN(Me)2、CH(OH)Ar3、Ar3或CH2Ar3；条件是当n是2时至少一个R22基团是卤素或C1-4烷基；并且Ar3、Ra和Rb如权利要求1定义。
8、如权利要求2所述的化合物，其中n是1并且R22选自CN、羟基C1-6烷基、1-羟基环丁基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、CONH2、CO2Ra、NRaRb和Ar3。
9、药物配方，包括如前述权利要求任意一项所述的化合物和药学可接受的载体。
10、用于医药的如权利要求1-8任意一项所述的化合物。
11、如权利要求1-8任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防由5-HT2A受体活性介导的病症的药物中的用途。
12、治疗罹患或易于罹患由5-HT2A受体活性介导的病症的受试者的方法，其包括向该受试者服用有效量的如权利要求1-8任意一项所述的化合物。
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