JP7229176B2 - ヒドロカルビルスルホニル置換ピリジンおよび癌の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明の第1の態様では、式Iの化合物
Lが、-S(O)n-を表し、
nが、2または1を表し、
Xが、Yから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に各々置換されたC1-12アルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルを表し、
R1が、ハロ、-N(Rj1)Rk1、-ORl1、または-SRm1を表し、
R2およびR3が、各々独立して、H、ハロ、Ra1、-CN、-Aa1-C(Qa1)Rb1、-Ab1-C(Qb1)N(Rc1)Rd1、-Ac1-C(Qc1)ORe1、-Ad1-S(O)pRf1、-Ae1-S(O)pN(Rg1)Rh1、-Af1-S(O)pORi1、-N3、-N(Rj1)Rk1、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl1、または-SRm1を表し、
各Aa1~Af1が、独立して、単結合、-N(Rp1)-、または-O-を表し、
各Qa1~Qc1が、独立して、=O、=S、=NRn1、または=N(ORo1)を表し、
各Ra1およびRf1が、独立して、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル、独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してG1dから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Ro1、およびRp1が、独立して、H、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル、独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してG1dから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
Rc1およびRd1、Rg1およびRh1、および/またはRj1およびRk1のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立して、G1b、各々が1つ以上のG1aで任意選択に置換されたC1~3アルキル、C2~3アルケニル、またはC2~3アルキニル、および=Oから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G1aおよびG1bが、独立して、ハロ、-CN、-N(Ra2)Rb2、-ORc2、-SRd2、または=Oを表し、
各Ra2、Rb2、Rc2、およびRd2が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニルを表すか、または
Ra2およびRb2が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してフルオロから選択された1つ以上の基、および各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~3アルキル、C2~3アルケニル、またはC2~3アルキニルで任意選択に置換され、
各Yが、独立して、ハロ、Ra3、-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb3、-Ab2-C(Qb2)N(Rc3)Rd3、-Ac2-C(Qc2)ORe3、-Ad2-S(O)qRf3、-Ae2-S(O)qN(Rg3)Rh3、-Af2-S(O)qORi3、-N3、-N(Rj3)Rk3、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl3、-SRm3、または=Oを表し、
各Qa2~Qc2が、独立して、=O、=S、=NRn3、または=N(ORo3)を表し、
各Aa2~Af2が、独立して、単結合、-N(Rp3)-、または-O-を表し、
各Ra3が、独立して、G2bから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、G2cから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、またはG2dから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各Rf3が、独立して、G2aから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、G2bから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、G2cから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、G2dから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Ro3、およびRp3が、独立して、H、独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、または独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表すか、または
任意の2つのRc3およびRd3、Rg3およびRh3、および/またはRj3およびRk3が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリール、および=Oから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G2aが、独立して、ハロ、-CN、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4、または=Oを表し、
各G2bが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4、または=Oを表し、
各G2cおよびG2dが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-Aa3-C(Qa4)Rb4、-Ab3-C(Qb3)N(Rc4)Rd4、-Ac3-C(Qc3)ORe4、-Ad3-S(O)qRf4、-Ae3-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af3-S(O)qORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl4、または-SRm4を表し、
各Qa3~Qc3が、独立して、=O、=S、=NRn4、または=N(ORo4)を表し、
各Aa3~Af3が、独立して、単結合、-N(Rp4)-、または-O-を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、G3aから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、G3bから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、G3cから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、G3dから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、およびRp4が、独立して、H、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、または独立してG3cから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してG3dから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表すか、または
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルを表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、または各々がG4から独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニルを表すか、または
各Rb5およびRc5が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、-CN、-N(Rb6)Rc6、-ORd6、または=Oを表し、
各Ra6が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルを表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニルを表し、
各pおよびqが、独立して、1または2を表し、
これらの化合物は本明細書では本発明の化合物と呼ぶことができるが、
但し、式Iの化合物は、
(A)
2-((1-クロロプロパン-2-イル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン
2-((6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)スルホニル)エタン-1-スルホンアミド、
2-((2-クロロエチル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((4-クロロブタン-2-イル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)スルホニル)エタン-1-スルホニルクロリド、
2-((3-クロロ-2-メチルプロピル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((3-クロロプロピル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-(ビニルスルホニル)ピリジン、
6-メトキシ-2-(メチルスルホニル)-3-ニトロピリジン、
6-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-(メチルスルホニル)-3-ニトロピリジン、
6-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2-(メチルスルホニル)-3-ニトロピリジン、もしくは
6-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-(エチルスルホニル)-3-ニトロピリジン;
または
(B)
2-(ブチルスルフィニル)-3-ニトロ-ピリジン;
または
(C)
3-[(3-ニトロ-2-ピリジニル)スルフィニル]-2-プロピオン酸メチルエステル、
3-[(3-ニトロ-2-ピリジニル)スルフィニル]-2-プロピオン酸エチルエステル、
6-[(2-メチルプロピル)スルフィニル]-5-ニトロ-2-メタンスルホネート-2-ピリジノール、
3-クロロ-2-[(6-クロロ-3-ニトロ-2-ピリジニル)スルフィニル]-安息香酸エチルエステル、
3-ニトロ-2-[(4-ピペリジニルメチル)スルフィニル]-ピリジン、
3-ニトロ-2-[(3-ピロリジニルメチル)スルフィニル]-ピリジン,
3-ニトロ-2-[(3-ピペリジニルメチル)スルフィニル]-ピリジン、
3-ニトロ-2-[(2-ピロリジニルメチル)スルフィニル]-ピリジン、
3-ニトロ-2-[(2-ピペリジニルメチル)スルフィニル]-ピリジン、
4-[[(3-ニトロ-2-ピリジニル)スルフィニル]メチル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル、
3-[[(3-ニトロ-2-ピリジニル)スルフィニル]メチル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル、
3-[[(3-ニトロ-2-ピリジニル)スルフィニル]メチル]-1-ピロリジンカルボン酸,1,1-ジメチルエチルエステル、
2-[[(3-ニトロ-2-ピリジニル)スルフィニル]メチル]-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル、
2-[[(3-ニトロ-2-ピリジニル)スルフィニル]メチル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル、
6-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-(メチルスルフィニル)-3-ニトロ-ピリジン、もしくは
6-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(エチルスルフィニル)-3-ニトロ-ピリジン、を表さないことを条件とする、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
XがC1アルキルを表すとき(XがC1~8アルキルを表す実施形態においてなど)、Xは少なくとも1つの(例えば1つの)Y基で置換され、および/または(例えばおよび)
XがC1アルキル以外を表すとき(XがC1~8アルキルを表す実施形態においてなど、XがC2~8アルキルを表す場合)、Xは、少なくとも1つの(例えば1つの)Y基で任意選択に置換される(例えばXは非置換である)ものが含まれる。
Xが、Yから独立して選択された1つ以上の基で置換されたC2~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えば、C2~3アルキルなどのC2~6アルキル)を表し、
各Yが、独立して、ハロ、-CN、-Aa2-C(O)Rb3、-Ab2-C(O)N(Rc3)Rd3、-Ac2-C(O)ORe3、-Ad2-S(O)qRf3、-Ae2-S(O)qN(Rg3)Rh3、-N(Rj3)Rk3、-ORl3、-SRm3、または=Oを表し、
各Qa2~Qc2が、独立して、=O、=S、=NRn3、または=N(ORo3)を表し、
各Aa2~Ae2が、独立して、単結合、-N(Rp3)-、または-O-を表し、
各Rf2が、独立して、各々が独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えば、C1~6アルキル)、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Ro3、およびRp3が、独立して、H、各々が独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、または独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表すか、または
任意の2つのRc3およびRd3、Rg3およびRh3、および/またはRj3およびRk3が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリール、および=Oから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G2aが、独立して、ハロ、-CN、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4、または=Oを表し、
各G2bが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4、または=Oを表し、
各G2cおよびG2dが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-Aa3-C(Qa3)Rb4、-Ab3-C(Qb3)N(Rc4)Rd4、-Ac3-C(Qc4)ORe4、-Ad3-S(O)qRf4、-Ae3-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af3-S(O)qORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl4、または-SRm4を表し、
各Qa3~Qc3が、独立して、=O、=S、=NRn4、または=N(ORo4)を表し、
各Aa3~Af3が、独立して、単結合、-N(Rp4)-、または-O-を表し、
各Ra3およびRf3が、独立して、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、およびRp4が、独立して、H、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表すか、または
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、各々がG4から独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表すか、または
各Rb5およびRc5が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、-CN、-N(Rb6)Rc6、-ORd6、または=Oを表し、
各Ra6が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、および/または(例えばおよび)
各pおよびqが、独立して、1または2を表す。
Xが、Yから独立して選択された1つ以上の基で置換されたC2~8アルキル(例えば、C2~5アルキル)を表し、
各Yが、独立して、フルオロ、-N(H)-C(O)Rb3、-C(O)ORe3、-N(H)-S(O)2Rf3、-S(O)2Rf3、-N(H)-S(O)qN(Rg3)Rh3、-N(Rj3)Rk3、または-ORl3を表し、
各Rb3、Re3、Rf3、Rg3、Rh3、Re3、Rj3、Rk3、およびRl3が、独立して、H、もしくはC1~3アルキル、もしくは任意の2つのRg3とRh3を表し、および/またはRj3およびRk3が一緒に結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~6員環を形成し、この環は任意選択に1つのさらなる窒素を含有し、この環は任意選択に1つ以上のC1~3アルキルで置換されているものが含まれる。
Xが、Yから独立して選択された1つ以上の基で置換されたC2~5アルキル、C2~5アルケニル、またはC2~5アルキニル(例えばC2~5アルキル)を表し、
各Yが、独立して、フルオロ、-N(Rj3)Rk3、または-ORl3を表し、および/または、
各Rj3、Rk3、およびRl3は、独立して、H、またはC1~3アルキル(例えば-CH3)を表すか、または
Rj3およびRk3が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環(例えば、5~6員環)を形成し、この環が、さらに1つの窒素を任意選択に含有し、またこの環が、1つ以上の(例えば1つの)C1~3アルキル(例えば-CH3)で任意選択に置換されているものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~6アルキル、C2~6アルケニルまたはC2~6アルキニル(例えば、C1~4アルキルなど、C1~6アルキル)を表し、
YがRa3を表し、
Ra3が、G2bから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
各G2bが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-C(O)Rb4、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4、または=Oを表し、
各Ra4が、独立して、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb4、Rj4、Rk4、Rl4、およびRm4が、独立して、G3aから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
Rj4およびRk4が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、または各々がGから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表すか、または
各Rb5およびRc5が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、-CN、-N(Rb6)Rc6、-ORd6、または=Oを表し、
各Ra6が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、および/または(例えばおよび)
各pおよびqが、独立して、1または2を表すものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~6アルキル、C2~6アルケニルまたはC2~6アルキニル(例えば、C1~4アルキルなど、C1~6アルキル)を表し、
YがRa3を表し、
Ra3が、G2bから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
各G2bが、独立して、ハロ、Ra4、-C(O)Rb4、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、または=Oを表し、
各Ra4が独立して、G3aから独立して選択された1つ以上の基で各々が任意選択に置換されたC1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはC2~4アルキニル(例えばC1~4アルキル)を表し、
各Rb4、Rj4、Rk4、およびRl4が、独立して、H、または各々がG3aから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各G3aが、独立してフルオロ、Ra5、-ORd5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはC2~4アルキニル(例えばC1~4アルキル)を表し、および/または(例えばおよび)
各Rd5が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表すものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えば、C1~4アルキル)を表し、
YがRa3を表し、
Ra3が、1つ以上の(例えば1つの)G2bで任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
各G2bが、独立してRa4、または-C(O)Rb4を表し、および/または(例えばおよび)
各Ra4およびRb4が、独立してC1~4アルキル(例えば、-CH3)を表すものが含まれる。
Xが、任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~2アルキルを表し、
Yが、Ra3を表し、および/または(例えばおよび)
Ra3が、非置換ピペリジニルなどのピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル)を表すものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えば、C1~4アルキル)を表し、
YがRa3を表し、
Ra3が、G2cから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたアリールを表し、
各G2cが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-Aa3-C(Qa3)Rb4、-Ab3-C(Qb3)N(Rc4)Rd4、-Ac3-C(Qc3)ORe4、-Ad3-S(O)qRf4、-Ae3-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af3-S(O)qORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl4、または-SRm4を表し、
各Qa3~Qc3が、独立して、=O、=S、=NRn4、または=N(ORo4)を表し、
各Aa3~Af3が、独立して、単結合、-N(Rp4)-、または-O-を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4Rn4、Ro4、およびRp4が、独立して、H、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表すか、または
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、各々がG4から独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表すか、または
各Rb5およびRc5が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、-CN、-N(Rb6)Rc6、-ORd6、または=Oを表し、
各Ra6が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、および/または(例えばおよび)
各pおよびqが、独立して、1または2を表すものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはC2~4アルキニル(例えば、C1~4アルキル)を表し、
YがRa3を表し、
Ra3が、G2cから独立して選択された1つ以上の(例えば1つまたは2つの)基で任意選択に置換されたアリールを表し、
各G2cが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-Aa3-C(O)Rb4、-Ab3-C(O)N(Rc4)Rd4、-Ac3-C(O)ORe4、-Ad3-S(O)qRf4、-Ae3-S(O)qN(Rg4)Rh4、-N(Rj4)Rk4、または-ORl4を表し、
各Aa3~Ac3が、独立して、単結合、または-N(Rp4)-を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Rj4、Rk4、Rl4、およびRp4が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えば、C1~6アルキル)を表すか、または
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G3bが、独立してフルオロ、Ra5、または=Oを表し、
各Ra4が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1-3アルキルを表し、および/または(例えばおよび)
各pおよびqが、独立して、1または2を表すものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはC2~4アルキニル(例えば、C1~4アルキル)を表し、
YがRa3を表し、
Ra3が、G2cで任意選択に置換されたアリールを表し、
G2cが、ハロ、Ra4、-CN、-C(O)N(Rc4)Rd4、-C(O)ORe4、-S(O)2Rf4、-S(O)2N(Rg4)Rh4、-N(Rj4)Rk4、または-ORl4を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、および/または(例えばおよび)
各Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Rj4、Rk4、Rl4、およびRl4が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えば、C1~6アルキル)を表すものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~6アルキル、C2~6アルケニルまたはC2~6アルキニル(例えば、C1~4アルキルなど、C1~6アルキル)を表し、
YがRa2を表し、
Ra2が、G2dから独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各G2dが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-Aa3-C(Qa3)Rb4、-Ab3-C(Qb3)N(Rc4)Rd4、-Ac3-C(Qc3)ORe4、-Ad3-S(O)qRf4、-Ae3-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af3-S(O)qORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl4、または-SRm4を表し、
各Qa3~Qc3が、独立して、=O、=S、=NRn4、または=N(ORo4)を表し、
各Aa3~Af3が、独立して、単結合、-N(Rp4)-、または-O-を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、およびRp4が、独立して、H、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)、または独立してG3から選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表すか、または
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、または各々がG4から独立して選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表すか、または
各Rb5およびRc5が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、-CN、-N(Rb6)Rc6、-ORd6、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、および/または(例えばおよび)
各pおよびqが、独立して、1または2を表すものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはC2~4アルキニル(例えば、C1~4アルキル)を表し、
YがRa3を表し、
Ra3が、G2dから独立して選択された1つ以上の(例えば1つまたは2つの)基で任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
各G2dが、独立して、ハロ、Ra3、-CN、-Aa3-C(O)Rb4、-Ab3-C(O)N(Rc4)Rd4、-Ac3-C(O)ORe4、-Ad3-S(O)qRf4、-Ae3-S(O)qN(Rg4)Rh4、-N(Rj4)Rk4、または-ORl4を表し、
各Aa3~Ac3が、独立して、単結合、または-N(Rp4)-を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Rj4、Rk4、Rl4、およびRp4が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えば、C1~6アルキル)を表すか、または
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各G3bが、独立してフルオロ、Ra5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1-3アルキルを表し、および/または(および)
各pおよびqが、独立して、1または2を表すものが含まれる。
Xが、各々任意選択にYで置換されている(例えば、Xがある特定の実施形態において非置換であるか、またはXが1つのYで置換されているなど少なくとも1つのYで置換されている)C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはC2~4アルキニル(例えば、C1~4アルキル)を表し、
YがRa3を表し、
Ra3が、G2dで任意選択に置換されたヘテロアリールを表し、
G2dが、ハロ、Ra4、-CN、-C(O)N(Rc4)Rd4、-C(O)ORe4、-S(O)2Rf4、-S(O)2N(Rg4)Rh4、-N(Rj4)Rk4、または-ORl4を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、および/または(例えばおよび)
各Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Rj4、Rk4、Rl4、およびRl4が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えば、C1~6アルキル)を表すものが含まれる。
Ra3が、G2dで任意選択に置換された(例えば、非置換の)ヘテロアリール(例えば、フラフニル(例えば、2-フラニル)またはピラジニル)を表し、および/または(例えばおよび)
G2dが、フルオロ、クロロ、もしくはC1~3アルキル(例えば-CH3)を表すものが含まれる。
各Ra1およびRf1が、独立して、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル、または独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Ro1、およびRp1が、独立して、H、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル、または独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたヘテロシクリルを表すか、または
Rc1およびRd1、Rg1およびRh1、および/またはRj1およびRk1のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してハロ、および各々が1つ以上のハロで任意選択に置換されたC1~3アルキル、C2~3アルケニル、またはC2~3アルキニル、および=Oから選択された1つ以上の基で任意選択に置換されているものが含まれる。
R1が、ハロ(例えばクロロ)、-N(Rj1)Rk1、-ORl1、または-SRm1(例えばハロ、-N(Rj1)Rk1、または-ORl1)を表し、
各R2およびR3が、各々独立して、H、ハロ、Ra1、-N(Rj1)Rk1、-ORl1、または-SRm1(例えば、H、ハロ、Ra1、-N(Rj1)Rk1、または-ORl1)、および/または(例えば、および)
各Ra1、Rj1、Rk1、Rl1、およびRm1が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えば、-CH3などのC1~6アルキル)を表すものが含まれる。
R1が、-N(Rj1)Rk1、または-ORl1を表し、
各R2およびR3が、各々独立してH、または-N(Rj1)Rk1、-ORl1、または任意選択に1つのG1bで置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rj1およびRk1が、独立して、H、またはC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)を表し、
または、Rj1およびRk1が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してC1~3アルキルから選択された1つ以上の基で任意選択に置換され、
各Rl1が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)(例えば、-CH3、-CHF2、または-CF3基を形成する)を表し、および/または(および)
G1bが、C1~3アルキル、および=Oを表すものが含まれる。
R1が、ハロ(例えばクロロ)、-N(Rj1)Rk1、または-ORl1を表し、
各R2およびR3が、各々独立して、H、ハロ(例えばクロロ)、-N(Rj1)Rk1、または-ORl1を表し、
各Rl1が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)(-CH3、-CHF2、またはCF3基など)の基)を表し、および/または(例えばおよび)
各Rj1およびRk1が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニル(例えばC1~6アルキル)(-CH3基など)を表すものが含まれる。
R1が、-ORl1を表し、
各R2およびR3が、各々独立してH、または-ORl1を表し、および/または(および)
各Rl1が、独立して、1つ以上のフルオロ(例えば-CF3を形成する)任意選択に置換されたC1~6アルキル(例えば、-CH3を形成する)を表すものが含まれる。
R2およびR3が、Hを表し、および/または(例えばおよび)
R1が、1つ以上のフルオロ(例えば、-OCH3)で任意選択に置換された-OC1~6アルキルを表す、本発明の化合物が提供される。
R2およびR3が、Hを表し、および/または(例えばおよび)
R1が、ハロ(例えば、クロロ)、-N(CH3)2、もしくは-OCH3を表す、本発明の化合物が提供される。
R2およびR3が、Hを表し、および/または(例えばおよび)
R1が、-OCH3を表す、本発明の化合物が提供される。
Xが、非置換のC1~12アルキル、C1~12アルケニル、またはC1~12アルキニル(例えば、環状または部分環状C3~6アルキルを含む、C2~8アルキル)を表し、
R1が、ハロ、-N(Rj1)Rk1、または-ORl1を表し、
各R2およびR3が、独立して、H、ハロ、Ra1、-N(Rj1)Rk1、または-ORl1を表す、本発明の化合物が提供される。
Xが、非置換のC2~8アルキル基を表すか、
Xが、非置換の環状もしくは部分環状C3~6アルキル基を表すか、
Xが、式Iで定義されたヘテロシクリル基で置換されたC1~4アルキル(それらの全ての特徴および実施態様を含む)を表すか、
Xが、式Iで定義されたアリール基で置換されたC1~4アルキル(それらの全ての特徴および実施態様を含む)を表すか、
Xが、式Iで定義された単環式ヘテロアリール基で置換されたC1~4アルキル(それらの全ての特徴および実施態様を含む)を表すか、
Xが、式Iで定義された5員環ヘテロアリール基で置換されたC1~4アルキル(それらの全ての特徴および実施態様を含む)を表すか、
Xが、式Iで定義された6員環ヘテロアリール基で置換されたC1~4アルキル(それらの全ての特徴および実施態様を含む)を表すか、または
Xが、式Iで定義された二環式ヘテロアリール基で置換されたC1~4アルキル(それらの全ての特徴および実施態様を含む)を表す、本発明の化合物が提供される。
-ORl1(例えば-OCH3)、
-N(Rj1)Rk1(例えば-N(CH3)2)、または
クロロを表す、本発明の化合物が提供される。
G3cおよびG3dが、独立して、ハロ、Ra5、-CN、-Aa4-C(Qa4)Rb5、-Ab4-C(Qb4)N(Rc5)Rd5、-Ac4-C(Qc4)ORe5、-Ad5-S(O)qRf5、-Ae4-S(O)qN(Rg5)Rh5、-Af4-S(O)qORi5、-N3、-N(Rj5)Rk5、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl5、または-SRm5を表し、
各Qa4~Qc4が、独立して、=O、=S、=NRn5、または=N(ORo5)を表し、
各Aa4~Af4が、独立して、単結合、-N(Rp5)-、または-O-を表し、
各Rf5~Rp5が、独立して、H、または各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換されたC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニルを表すか、または各Rg5およびRh5、およびRj5およびRk5が、一緒に連結されて、それらが結合される窒素原子と一緒に3~6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択に含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択に置換されることを理解するであろう。
2-ベンジルスルホニル-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-シクロペンチルスルホニル-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-ヘキシルスルホニル-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-ベンジルスルホニル-6-クロロ-3-ニトロピリジン、
6-クロロ-2-(シクロペンチルスルホニル)-3-ニトロピリジン、
6-クロロ-2-(ヘキシルスルホニル)-3-ニトロピリジン、
2-ベンジルスルホニル-6-ジメチルアミノ-3-ニトロピリジン、
2-シクロペンチルスルホニル-6-ジメチルアミノ-3-ニトロピリジン、
6-ジメチルアミノ-2-ヘキシルスルホニル-3-ニトロピリジン、
2-(エチルスルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-(イソプロピルスルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-(オクチルスルホニル)ピリジン、
2-(シクロプロピルスルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-((5,5,5-トリフルオロペンチル)スルホニル)ピリジン、
N-(2-((6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)スルホニル)エチル)アセトアミド、
メチル3-((6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)スルホニル)プロパノエート、
3-((6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)スルホニル)プロパン-1-プロパノール、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-((2-ピリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン、
2-((2-クロロベンジル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((3-クロロベンジル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((4-クロロベンジル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((4-フルオロベンジル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
6-メトキシ-2-((4-メチルベンジル)スルホニル)-3-ニトロピリジン、
6-メトキシ-2-((4-メトキシベンジル)スルホニル)-3-ニトロピリジン、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)スルホニル)ピリジン、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-(オフェネチルスルホニル)ピリジン、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-((3-フェニルプロピル)スルホニル)ピリジン、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-((2-フェノキシエチル)スルホニル)ピリジン、
2-((フラン-2-イルメチル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、および
2-(2-((6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)スルホニル)エチル)ピラジン、
およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
上記で考察したように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
肉腫(例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟組織癌;
気管支癌(例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(または細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌(非小細胞肺癌を含む);
食道癌(例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃癌(例えば、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓癌(例えば、腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸癌(例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸癌(例えば、腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)などの消化器系の癌;
腎臓癌(例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道癌(例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺癌(例えば、腺癌、肉腫)、精巣(例えば、セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)などの尿生殖路癌;
肝癌(例えば、肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌;
骨原性肉腫(例えば、骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(例えば、網状細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(例えば、骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫、および巨細胞腫などの骨癌;
頭蓋骨の癌(例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜腫(例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫)、脳(例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫)、胚芽腫(松果体腫)、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄(例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)などの頭部および/または神経系の癌;
子宮癌(例えば、子宮内膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成)、卵巣癌(例えば、卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌)、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰の癌(例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣癌(例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫))、卵管癌(例えば、癌腫)などの婦人科癌;
血液および骨髄癌(例えば、骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)などの血液癌;
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌;神経線維腫症および副腎;および
神経芽細胞腫。
頭頸部癌(咽頭癌など、例えば、咽頭扁平上皮癌);
結腸癌(結腸直腸癌など);
皮膚癌(類表皮(皮膚)癌など);
消化器系の癌(膵臓癌など、例えば、膵管癌);
乳癌(乳腺癌など、例えば、転移性乳腺癌);
肺癌(癌腫など);および
血液癌(白血病など、例えば、急性単球性白血病)。
癌の治療を必要とする患者において、それを行う方法であって、放射線療法による治療と組み合わせて(すなわち、同時にまたは順次に)治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する方法、および
放射線療法でも治療されている患者において癌を治療するのに使用するための本発明の化合物もまた提供される。
(A)上に定義された(すなわち、本発明の第1の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きは含まない)本発明の化合物と、
(B)癌の治療に有用である1種以上の他の治療薬と、を含む組み合わせ製品が提供され、
成分(A)および(B)の各々が、任意選択に1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
(a)上に定義された(すなわち、本発明の第4の態様における)薬学的製剤と、
(b)任意選択に1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して、癌の治療に有用である1種以上の他の治療薬とを含み、
これらの成分(a)および(b)は各々、他方と共に(すなわち、同時にまたは順次に)投与するのに好適な形態で提供される。
本明細書で定義される医薬組成物/製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および/または容認されている製薬プラクティスに従って調製することができる。
(i)別々の製剤(すなわち、互いに独立して)として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
(ii)併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の構成要素として一緒に包装され提示されてもよいと考えられる。
(i)nが2を表す場合、式IIAの化合物であって、
好適な酸(濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃HCl、例えば濃HCl水溶液)の存在下、および好適な溶媒((極性有機溶媒など、例えば、N,N′-ジメチルアセトアミド、N,N′-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)の存在下、および任意選択に好適な相間移動触媒(四級アンモニウム塩など、例えばテトラ-ブチルアンモニウムクロリド)の存在下、Mが、アルカリ金属イオン(Naイオンなど)を表す、反応、
(ii)nが2を表す場合、式IIBの化合物であって、
(iii)nが2を表す場合、好適な金属ハロゲン化物の存在下(好適な金属ヨウ化物(例えばCuI)または好適な金属臭化物(例えばCuBr)など、該金属ハロゲン化物は、過剰に、例えば少なくとも2モル等量の式IIAの化合物および/もしくは式IIIAの化合物に対応する量で存在し得る)、および当業者に既知の条件下で好適な溶媒(極性有機溶媒など、例えばN,N′-ジメチルアセトアミド、N,N′-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくは3-ジメチル-2-イミダゾリジノン)の存在下での、上に定義された式IIAの化合物と、上に定義された式IIIAの化合物との反応、
(iv)nが2を表す場合、好適な金属ハロゲン化物の存在下(好適な金属ヨウ化物(例えばCuI)または好適な金属臭化物(例えばCuBr)など、該金属ハロゲン化物は、過剰に、例えば少なくとも2モル等量の式IIBの化合物および/もしくはIIIBの化合物に対応する量で存在し得る)、および当業者に既知の条件下で好適な溶媒(極性有機溶媒など、例えばN,N′-ジメチルアセトアミド、N,N′-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくは3-ジメチル-2-イミダゾリジノン)の存在下での、上に定義された式IIBの化合物と、上に定義された式IIIBの化合物との反応、
(v)式IVの化合物であって、
(vi)nが2を表す場合、式Vの化合物であって、
2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(0.20g、1.06mmol)、ベンジルメルカプタン(0.14mL、1.17mmol)、K2CO3(0.18g、1.29mmol)、およびDMF(1mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ろ過して、副題化合物を得た(0.29g、98%)。
NaOCl(水溶液、10%、1.36mL、2.29mmol)を、2-(ベンジルチオ)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(0.29g、1.04mmol)、氷酢酸(0.08mL、1.34mmol)、およびDMF(1mL)の撹拌混合物に室温で滴加した。混合物を室温で14時間撹拌し、水に注ぎ入れた。NaOH水溶液(20%(w/v))でpHを約9に調整した。5秒間撹拌した後、混合物を綿栓に通してろ過し、水で洗浄した。栓をジクロロメタンですすぎ、ジクロロメタンを蒸発させて、標題化合物を油として得た(0.02g、6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.04(1H,m),7.41-7.30(5H,m),7.02-6.98(1H,m),4.83(2H,s),3.97(3H,s);
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,148.4,136.2,131.5,129.3,128.9,126.5,115.7,60.2,55.6;
ESI-MS:309[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.07(1H,m),7.06-7.00(1H,m),4.39-4.29(1H,m),4.08(3H,s),2.25-2.14(2H,m),2.08-1.97(2H,m),1.91-1.80(2H,m),1.74-1.62(2H,m);
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,149.2,136.4,115.4,77.2,61.4,55.5,27.4,26.3;
ESI-MS:287[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.12(1H,m),7.07-7.04(1H,m),4.08(3H,s),3.59-3.54(2H,m),1.92-1.82(2H,m),1.52-1.41(2H,m),1.36-1.26(4H,m),0.92-0.84(3H,m).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,149.2,136.6,115.6,55.6,55.5,53.5,31.3,28.3,22.4,22.2,14.0;
ESI-MS:303[M+H]+.
mCPBA(0.11g、0.45mmol)を、6-クロロ-3-ニトロ-2-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン(0.06g、0.20mmol)、およびCH2Cl2(7mL)の撹拌混合物に0℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で60時間撹拌し、飽和Na2S2O3水溶液(3mL)に0oCで注ぎ入れた。相を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)およびブライン(5mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(0.05g、71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.37-7.32(m,3H),4.85(s,2H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ153.1,150.0,144.6,136.0,131.7,129.4,129.1,129.0,126.1,59.7;
ESI-MS:313[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),4.31(tt,J=9.0,6.8Hz,1H),2.21-2.10(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.76-1.63(m,2H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ153.2,150.7,144.6,135.9,128.8,61.8,27.3,26.3;
ESI-MS:291[M+H]+.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),3.63-3.51(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.55-1.40(m,2H),1.35-1.29(m,4H),0.95-0.82(m,3H);
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ153.4,150.6,144.2,136.1,129.1,53.5,31.2,28.1,22.4,22.0,14.0;
ESI-MS:307[M+H]+.
mCPBA(0.36g、1.52mmol)を、6-(ベンジルチオ)-N、N-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-アミン(0.20g、0.69mmol)、およびCH2Cl2(8mL)の撹拌混合物に0℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、飽和K2CO3水溶液(5mL)に注ぎ入れた。相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を飽和Na2S2O5水溶液およびNaHSO3混合物で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をH2O/EtOH(1:9)から再結晶化して、表題化合物(0.15g、69%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(1H,d,J=9.3Hz),7.47-7.41(2H,m),7.37-7.32(3H,m),6.58(1H,d,J=9.3Hz),4.87(2H,s),3.20(6H,s);
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ158.0,151.6,135.8,131.8,129.0,128.8,127.1,107.4,59.3,38.7;
ESI-MS:332[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(1H,d,J=9.3Hz),6.59(1H,d,J=9.3Hz),4.44(1H,tt,J=9.1,6.7Hz),3.23(6H,s),2.21-2.11(2H,m),2.09-1.98(2H,m),1.89-1.78(2H,m),1.71-1.59(2H,m);
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ158.0,151.9,135.8,107.1,60.8,38.6,27.7,26.3;
ESI-MS:300[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(1H,d,J=9.4Hz),6.61(1H,d,J=9.3Hz),3.61-3.56(2H,m),3.23(6H,s),1.94-1.84(2H,m),1.51-1.40(2H,m),1.36-1.27(4H,m),0.91-0.84(3H,m);
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ158.1,151.9,136.0,107.3,53.3,38.7,31.4,28.5,22.5,22.5,14.1;
ESI-MS:316[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.49(d,J=9.0Hz,1H),6.75(d,J=9.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.21(q,J=7.3Hz,2H),1.34(t,J=7.3Hz,3H);
LCMS[m/z(M+H)+]215(MW calc=214)Rt=1.69
ジクロロメタン(100mL)中の工程(a)から得た化合物(4.8g、22.42mmol)の溶液に、m-クロロ過安息香酸(8.84g、51.40mmol)を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行は、LCMSによってモニターした。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(2×80mL)、続いてブライン(1×80mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗産生物を得て、これをヘキサン中80%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た(2.6g、60.61%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.55(d,J=8.9Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,1H),4.08(s,3H),3.26-3.18(m,1H),2.97-2.88(m,1H),1.23(t,J=7.3Hz,3H)
MS[m/z(M+H)+]231(MW calc=230),Rt=1.66
λにおけるHPLC純度=220nm:99.38%
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.51(d,J=8.96Hz,1H),7.44(d,J=7.3Hz,2H),7.34(t,J=7.4Hz,2H),7.29-7.26(m,1H),6.77(d,J=8.96Hz,1H),4.52(s,2H),4.01(s,3H);
LCMS[m/z(M+H)+]277(MW calc=276);Rt=1.83
ジクロロメタン(30mL)中の2-ベンジルスルファニル-6-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン(2.0g、72.46mmol)の溶液に、m-クロロ過安息香酸(1.87g、10.87mmol)を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行は、LCMSによってモニターした。反応混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(2×10mL)、続いてブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗産生物を得て、これをヘキサン中40%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た(2.0g、94.42%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.56(d,J=8.9Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.21-7.20(m,2H),7.13(d,J=8.96Hz,1H),4.52(d,J=12.8Hz,1H),4.09(d,J=12.8Hz,1H),3.90(s,3H);
LCMS[m/z(M+H)+]293(MW calc=292);Rt=1.74;
λにおけるHPLC純度=220nm:98.98%
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.48(d,J=9.0Hz,1H),6.74(d,J=9.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.18(t,J=7.4Hz,2H),1.75-1.65(m,2H),1.42-1.35(m,2H),1.3-1.2(m,8H),0.86-0.83(m,3H);
13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ164.0,158.0,137.3,135.8,106.4,54.5,31.1,30.0,28.57,28.52,28.38,21.9,13.8;
LCMS[m/z(M+H)+]299(MW calc=298)Rt=2.12
ジクロロメタン(10mL)中の6-メトキシ-3-ニトロ-2-オクチルスルファニル-ピリジン(600mg、2.013mmol)の溶液に、m-クロロ過安息香酸(519mg、3.020mmol)を0oCで添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応の進行は、LCMSによってモニターした。反応混合物を亜硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウム(1:1)溶液で20分間クエンチした。反応混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、組み合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗産生物を得て、これをヘキサン中50%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を褐色の粘着質の液体として得た(430g、68%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(d,J=8.9Hz,1H),7.15(d,J=8.9Hz,1H),4.08(s,3H),3.20-3.13(m,1H),2.87-2.81(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.70-1.67(m,1H),1.45-1.40(m,2H),1.29-1.21(m,8H),0.88-0.81(m,3H);
13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ165.8,161.6,137.2,136.8,112.5,55.1,53.8,31.0,28.44,28.4,27.7,22.4,21.9,13.7;
MS[m/z(M+H)+]315(MW calc=314);Rt=1.92;
λにおけるHPLC純度=220nm:99.80%
生物学的実施例1:組み換えTrxR1およびGRの阻害
組み換えチオレドキシンレダクターゼ1(TrxR1)およびグルタチオンレダクターゼ(GR)の小分子阻害を、96ウェルプレート形式で調べた。30nMのTrxR1を、50mMのトリス(pH7.5)および2mMのEDTA緩衝液中、250μMのNADPH、0.1mg/mLのBSA、および様々な濃度の化合物(最終1%DMSO)の存在下で15分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、2mMのDTNBを各ウェルに添加し、412nmでのO.D.の変化を追跡した。DMSOビヒクルを使用し、TrxR1(ブランク)対照を使用せずに活性率を決定した。2nMのGRを、50mMのトリス(pH7.5)および2mMのEDTA緩衝液中、250μMのNADPH、0.1mg/mLのBSA、および様々な濃度の化合物(最終1%DMSO)の存在下で15分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、1mMのGSSGを各ウェルに添加し、340nmでのO.D.の変化を追跡した。DMSOビヒクルを使用し、GR(ブランク)対照を使用せずに活性率を決定した。
25nMの亜セレン酸塩を含有する10%FBS培地の存在下、FaDu細胞を96ウェル黒色光学プレートに2000細胞/ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例1の化合物(最終0.1%DMSO)で処理し、72時間インキュベートした。インキュベーション後、Cell-Quanti Blue試薬を各ウェルに添加し、さらに3時間インキュベートした。蛍光をex:530nm/em:590nmで読み取り、生存率をDMSOビヒクルを使用し、無細胞(ブランク)対照を使用せずに決定した。
25nMの亜セレン酸塩を含有する10%FBS培地の存在下、MDA-MB-231細胞を96ウェル黒色光学プレートに2000細胞/ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の化合物(最終0.1%DMSO)で処理し、72時間インキュベートした。インキュベーション後、Alamar Blue試薬を各ウェルに添加し、さらに3時間インキュベートした。蛍光をex:530nm/em:590nmで読み取り、生存率をDMSOビヒクルを使用し、無細胞(ブランク)対照を使用せずに決定した。
乳癌および膠芽腫細胞株を、10%FBS培地の存在下、96ウェルプレートに4000細胞/ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例化合物(最終0.1%DMSO)で処理し、72時間インキュベートした。インキュベーション後、MTTアッセイを実施して細胞生存率を得た。生存率は、DMSOビヒクルを使用し、細胞(ブランク)対照を使用せずに決定した。
胸腺欠損ヌードマウスの乳房脂肪パッドに5x106のMDA-MB-231乳癌細胞を同所性接種し、腫瘍が80~120mm3の平均体積に達したときの処置のために無作為化した(各群においてN=12)。
胸腺欠損ヌードマウスの乳房脂肪パッドに5x106のMDA-MB-231乳癌細胞を同所性接種し、腫瘍が80~120mm3の平均体積に達したときの処置のために無作為化した(各群においてN=12)。
Claims (14)
- 式Iの化合物、
Lが、-S(O)n-を表し、
nが、2または1を表し、
Xが、Yから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により各々置換されていてもよいC1-12アルキル、C2-12アルケニル、またはC2-12アルキニルを表し、
R1が、ハロ、-N(CH 3 ) 2 もしくは-OCH 3 を表し、
R2およびR3が、各々、Hを表し、
各Yが、独立して、ハロ、Ra3、-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb3、-Ab2-C(Qb2)N(Rc3)Rd3、-Ac2-C(Qc2)ORe3、-Ad2-S(O)qRf3、-Ae2-S(O)qN(Rg3)Rh3、-Af2-S(O)qORi3、-N3、-N(Rj3)Rk3、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl3、-SRm3、または=Oを表し、
各Qa2~Qc2が、独立して、=O、=S、=NRn3、または=N(ORo3)を表し、
各Aa2~Af2が、独立して、単結合、-N(Rp3)-、または-O-を表し、
各Ra3が、独立して、G2bから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロシクリル、G2cから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいアリール、またはG2dから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
各Rf3が、独立して、G2aから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいC1~6アルキル、G2bから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロシクリル、G2cから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいアリール、又はG2dから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Ro3、およびRp3が、独立して、H、独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいC1~6アルキル、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、または
任意の2つのRc3およびRd3、Rg3およびRh3、および/またはRj3およびRk3が、それらが結合する窒素原子と一緒に3~6員環を形成するように一緒に連結し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、またこの環が、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロアリール、および=Oから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよく、
各G2aが、独立して、ハロ、-CN、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4、または=Oを表し、
各G2bが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-N(Rj4)Rk4、-ORl4、-SRm4、または=Oを表し、
各G2cおよびG2dが、独立して、ハロ、Ra4、-CN、-Aa3-C(Qa4)Rb4、-Ab3-C(Qb3)N(Rc4)Rd4、-Ac3-C(Qc3)ORe4、-Ad3-S(O)qRf4、-Ae3-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af3-S(O)qORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl4、または-SRm4を表し、
各Qa3~Qc3が、独立して、=O、=S、=NRn4、または=N(ORo4)を表し、
各Aa3~Af3が、独立して、単結合、-N(Rp4)-、または-O-を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、G3aから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいC1~6アルキル、G3bから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロシクリル、G3cから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいアリール、G3dから独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、およびRp4が、独立して、H、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニル、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロシクリル、独立してG3cから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいアリール、または独立してG3dから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、または
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、それらが結合する窒素原子と一緒に3~6員環を形成するように一緒に連結されて、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよく、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルを表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、または各々がG4から独立して選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニルを表すか、または
各Rb5およびRc5が、それらが結合する窒素原子と一緒に3~6員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択により含有してもよく、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択により置換されていてもよく、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、-CN、-N(Rb6)Rc6、-ORd6、または=Oを表し、
各Ra6が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択により置換されていてもよいC1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルを表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択により置換されていてもよいC1~6アルキル、C2~6アルケニル、もしくはC2~6アルキニルを表し、
各pおよびqが、独立して、1または2を表し、
ここで、上記のアルキル及びアルケニル基は、それぞれ、直鎖状、分枝鎖状、又は環状であることができ、上記のアルキニル基は、それぞれ、直鎖状又は分枝鎖状であることができる、
但し、式Iの前記化合物が、
(A)
2-((1-クロロプロパン-2-イル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン
2-((6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)スルホニル)エタン-1-スルホンアミド、
2-((2-クロロエチル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((4-クロロブタン-2-イル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)スルホニル)エタン-1-スルホニルクロリド、
2-((3-クロロ-2-メチルプロピル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
2-((3-クロロプロピル)スルホニル)-6-メトキシ-3-ニトロピリジン、
6-メトキシ-3-ニトロ-2-(ビニルスルホニル)ピリジン、及び
6-メトキシ-2-(メチルスルホニル)-3-ニトロピリジン、
のいずれも表さず、
かつ、以下の化合物:
(B)
- Xが、C1~8アルキル、C2~8アルケニル、またはC2~8アルキニルを表す、請求項1に記載の化合物。
- XがC1アルキルを表すとき、Xが、少なくとも1つのY基で置換されている、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 各Yが、独立してハロ、Ra3、-CN、-C(O)N(Rc3)Rd3、-N(Rp3)C(O)Rb3、-C(O)ORe3、-N(Rj3)Rk3、-ORl3、-SRm3、または=Oを表す、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Yが、独立してハロ、Ra3、-C(O)N(Rc3)Rd3、-N(H)C(O)Rb3、-C(O)ORe3、-N(Rj3)Rk3、または-ORl3を表す、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬品としての使用のための、但し書き(A)および(B)を含まない、請求項1~5のいずれか一項に定義される化合物を含む薬剤。
- 癌の治療における使用のための、前記但し書き(A)および(B)を含まない、請求項1~5のいずれか一項に定義される化合物を含む薬剤。
- 癌の治療用医薬品の製造のための、前記但し書き(A)および(B)を含まない、請求項1~9のいずれか一項に定義される化合物の使用。
- 前記癌が、
肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟組織癌;
気管支癌、肺胞または細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌;
食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌などの消化器系の癌;
腎臓癌、膀胱癌、および尿道癌、前立腺癌、精巣癌などの尿生殖路癌;
肝癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌;
骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫などの骨癌;
頭蓋癌、髄膜癌、脳癌、脊髄癌などの頭部および/または神経系の癌;
子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、卵管癌などの婦人科癌;
血液癌、骨髄癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などの血液癌;
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌;神経線維腫症および副腎;
神経芽細胞腫、からなる群から選択される、請求項7に記載の薬剤。 - 前記癌が、固形腫瘍癌である、請求項7に記載の薬剤。
- 前記但し書き(A)および(B)を含まない、請求項1~5のいずれか一項に定義される化合物と、任意選択により場合によっては1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および/または担体と、を含む、薬学的組成物。
- (A)前記但し書き(A)および(B)を含まない、請求項1~5のいずれか一項に定義される化合物と、
(B)癌の治療に有用である1種以上の他の治療薬と、を含み、
成分(A)および(B)の各々が、任意選択により場合によっては1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。 - (a)請求項11に記載の薬学的組成物と、
(b)任意選択により場合によっては1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合での、癌の治療に有用である1種以上の他の治療薬と、を含み、
これらの成分(a)および(b)は各々、他方と共に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。 - 請求項1~5のいずれか一項に定義される化合物の調製のための方法であって、
(i)nが2を表す場合、式IIAの化合物であって、
式IIIAの化合物であって、
好適な酸の存在下および好適な溶媒の存在下、および任意選択により場合によっては好適な相間移動触媒の存在下での反応、
(ii)nが2を表す場合、式IIBの化合物であって、
式IIIBの化合物であって、
好適な酸の存在下および好適な溶媒の存在下、および任意選択により場合によっては好適な相間移動触媒の存在下での反応、
(iii)nが2を表す場合、式IIAの化合物と、式IIIAの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
(iv)nが2を表す場合、式IIBの化合物と、式IIIBの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
(v)式IVの化合物であって、
(vi)nが2を表す場合、式Vの化合物であって、
式VIの化合物であって、
好適なルイス酸の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、のうちのいずれか一つの反応を含む、方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002515023A (ja) | 1995-08-24 | 2002-05-21 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | N−複素環化合物、その製造用中間体、それを含む組成物及び有害菌類防除にそれを使用する方法 |
US20050250816A1 (en) | 2002-05-03 | 2005-11-10 | Pfizer Inc | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
WO2007137255A2 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Thioredoxin Systems Ab | Bacterial thioredoxin reductase inhibitors and methods for use thereof |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE3064846D1 (en) | 1979-12-19 | 1983-10-20 | Duphar Int Res | New nitrothiophenes, method of preparing the new compounds, as well as fungicidal and/or bactericidal compositions on the basis of the new compounds |
AU543161B2 (en) | 1980-03-07 | 1985-04-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyrimidine or s.triazine derivatives |
US4456469A (en) | 1980-03-07 | 1984-06-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridyl sulfone herbicides |
US4791127A (en) | 1985-10-07 | 1988-12-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Alkanesulfonate derivatives and their use as insecticides, acaricides or nematicides |
JPS63166865A (ja) * | 1986-12-22 | 1988-07-11 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換されたフエノキシピリジン類 |
DE3729071A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte phenoxypyridine |
DE3812177A1 (de) | 1988-04-13 | 1989-10-26 | Bayer Ag | 2-phenylsulfinyl-nitro-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5945425A (en) | 1994-04-29 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents |
DE19531148A1 (de) * | 1995-08-24 | 1997-02-27 | Basf Ag | Fungizide Pyridin-2-yl-Derivate |
DE19531348A1 (de) | 1995-08-25 | 1997-02-27 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Antikörper mit zwei oder mehr Spezifitäten zur selektiven Eliminierung von Zellen in vivo |
US6191280B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-02-20 | Basf Aktiengesellschaft | Method for producing substituted thiopyridines |
US6284923B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-09-04 | Tularik Inc | Substituted benzene compounds as antiproliferative and cholesterol lowering action |
WO1999018096A1 (en) | 1997-10-02 | 1999-04-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US6297239B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US6191170B1 (en) | 1998-01-13 | 2001-02-20 | Tularik Inc. | Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents |
DK0930302T3 (da) | 1998-01-16 | 2003-07-21 | Hoffmann La Roche | Benzosulfonderivater |
EP1259485B1 (en) | 2000-02-29 | 2005-11-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
WO2003068744A1 (fr) | 2002-02-18 | 2003-08-21 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Derives de la pyridine ou leurs sels, et inhibiteurs de production de citokine renfermant ces derives |
US7037902B2 (en) | 2002-07-03 | 2006-05-02 | Receptron, Inc. | Affinity small molecules for the EPO receptor |
US7915293B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-03-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
CN1997640A (zh) | 2004-06-04 | 2007-07-11 | 艾尼纳制药公司 | 作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗 |
US20060019967A1 (en) | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Su-Ying Wu | SARS CoV main protease inhibitors |
GB0426313D0 (en) | 2004-12-01 | 2005-01-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2006083692A2 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Mount Sinai Schoool Of Medicine | Methods of identifying modulators of bromodomains |
GB0504828D0 (en) | 2005-03-09 | 2005-04-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US20100048713A1 (en) | 2006-01-06 | 2010-02-25 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
CN101484449A (zh) | 2006-04-28 | 2009-07-15 | 艾维克有限公司 | 整合酶抑制剂-3 |
US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2010007756A1 (ja) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | Ttk阻害作用を有するピリジン誘導体 |
CN101723932B (zh) * | 2008-10-31 | 2013-11-20 | 北京以岭生物工程技术有限公司 | 硝基吡啶乙烯亚胺化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
CA2763589A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | President And Fellows Of Harvard College | N,n'-diarylurea compounds and n,n'-diarylthiourea compounds as inhibitors of translation initiation |
AU2010284255B2 (en) | 2009-08-17 | 2016-11-17 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same |
WO2011099502A1 (ja) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | 公立大学法人横浜市立大学 | 神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3B に結合する化合物の利用 |
CN102206172B (zh) | 2010-03-30 | 2015-02-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用 |
EP2609089A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-07-03 | Universität des Saarlandes | Selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
AU2013216885B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-08-03 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Modulators of exchange proteins directly activated by cAMP (EPACs) |
US8946418B1 (en) | 2013-07-10 | 2015-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chiral nitrogen-phosphorus ligands and their use for asymmetric hydrogenation of alkenes |
CN104672214B (zh) | 2013-12-03 | 2019-04-12 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途 |
CN105503827B (zh) | 2014-10-11 | 2019-09-24 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Egfr抑制剂及其制备方法和用途 |
CN104672241B (zh) | 2015-01-29 | 2018-04-24 | 王磊 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途 |
CN105085483B (zh) | 2015-06-04 | 2019-01-01 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 激酶抑制剂及其应用 |
CN104987324B (zh) | 2015-06-04 | 2018-05-04 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物 |
GB201514021D0 (en) * | 2015-08-07 | 2015-09-23 | Arner Elias Set Jeno | Novel Pyridines and their use in the treatment of cancer |
WO2018146468A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Oblique Therapeutics Ab | Sulfinylpyridines and their use in the treatment of cancer |
MA47451A (fr) | 2017-02-07 | 2019-12-18 | Oblique Therapeutics Ab | Pyridines à substitution hétéroarylsulfonyle et leur utilisation dans le traitement du cancer |
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AU2018218522B2 (en) * | 2017-02-07 | 2021-08-05 | Oblique Therapeutics Ab | Hydrocarbylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002515023A (ja) | 1995-08-24 | 2002-05-21 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | N−複素環化合物、その製造用中間体、それを含む組成物及び有害菌類防除にそれを使用する方法 |
US20050250816A1 (en) | 2002-05-03 | 2005-11-10 | Pfizer Inc | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
WO2007137255A2 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Thioredoxin Systems Ab | Bacterial thioredoxin reductase inhibitors and methods for use thereof |
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