JP2020506244A - ヘテロシクリルスルホニル置換ピリジンおよび癌の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
ヘテロシクリルスルホニル置換ピリジンおよび癌の治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
具体的には、グルタチオンレダクターゼよりもチオレドキシンレダクターゼを選択的に強力に阻害することにより、新規のピリジニルスルホンは、正常細胞に対する最小限の一般的な毒性効果で、機能不全の酸化還元状態を有する癌形態に対して有効である可能性がある。そのような阻害剤はまた、放射線療法または他の化学療法的アプローチと共に使用されるのに好適な補助療法であり得る。これらの驚くべき結果に基づき、本発明は、癌の新たな治療法を提供することを目的とする。
国際特許出願第95/29897号は、ある特定の(H+/K+)ATPase阻害剤およびウイルス感染症を治療することにおけるそれらの使用を記載している。しかしながら、例示された化合物のいずれも、スルホニル部分を介して任意選択で置換されたヘテロシクリル基に連結されたニトロ置換ピリジンを含有しない。
本発明の第1の態様では、式Iの化合物
Lが、−S(O)n−を表し、
nが、2または1を表し、
Xが、炭素原子を介してLに結合し、独立してYから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル基を表し、
R1、R2、およびR3が、各々独立して、H、ハロ、Ra1、−CN、−Aa1−C(Qa1)Rb1、−Ab1−C(Qb1)N(Rc1)Rd1、−Ac1−C(Qc1)ORe1、−Ad1−S(O)pRf1、−Ae1−S(O)pN(Rg1)Rh1、−Af1−S(O)pORi1、−N3、−N(Rj1)Rk1、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl1、または−SRm1を表し、
各Aa1〜Af1が、独立して、単結合、−N(Rp1)−、または−O−を表し、
各Qa1〜Qc1が、独立して、=O、=S、=NRn1、または=N(ORo1)を表し、
各Ra1およびRf1が、独立して、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル、独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG1dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Ro1、およびRp1が、独立して、H、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG1dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表すか、あるいは
Rc1およびRd1、Rg1およびRh1、および/またはRj1およびRk1のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG1b、各々が1つ以上のG1aで任意選択で置換されたC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニル、および=Oから選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G1aおよびG1bが、独立して、ハロ、−CN、−N(Ra2)Rb2、−ORc2、−SRd2、または=Oを表し、
各Ra2、Rb2、Rc2、およびRd2が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルを表すか、あるいは
Ra2およびRb2が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してフルオロ、および各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニルから選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各Yが、独立して、ハロ、Ra3、−CN、−Aa2−C(Qa2)Rb3、−Ab2−C(Qb2)N(Rc3)Rd3、−Ac2−C(Qc2)ORe3、−Ad2−S(O)qRf3、−Ae2−S(O)qN(Rg3)Rh3、−Af2−S(O)qORi3、−N3、−N(Rj3)Rk3、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl3、−SRm3、または=Oを表し、
各Qa2〜Qc2が、独立して、=O、=S、=NRn3、または=N(ORo3)を表し、
各Aa2〜Af2が、独立して、単結合、−N(Rp3)−、または−O−を表し、
各Ra3およびRf3が、独立して、各々が独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Ro3、およびRp3が、独立して、H、各々が独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表すか、あるいは
任意の2つのRc3およびRd3、Rg3およびRh3、および/またはRj3およびRk3が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリール、および=Oから独立して選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G2aが、独立して、ハロ、−CN、−N(Rj4)Rk4、−ORl4、−SRm4、または=Oを表し、
各G2bが、独立して、ハロ、Ra4、−CN、−N(Rj4)Rk4、−ORl4、−SRm4、または=Oを表し、
各G2cおよびG2dが、独立して、ハロ、Ra4、−CN、−Aa3−C(Qa4)Rb4、−Ab3−C(Qb3)N(Rc4)Rd4、−Ac3−C(Qc3)ORe4、−Ad3−S(O)qRf4、−Ae3−S(O)qN(Rg4)Rh4、−Af3−S(O)qORi4、−N3、−N(Rj4)Rk4、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl4、または−SRm4を表し、
各Qa3〜Qc3が、独立して、=O、=S、=NRn4、または=N(ORo4)を表し、
各Aa3〜Af3が、独立して、単結合、−N(Rp4)−、または−O−を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、およびRp4は、独立して、H、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表すか、あるいは
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、−CN、−N(Rb5)Rc5、−ORd5、−SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルを表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、各々がG4から独立して選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルを表すか、あるいは
各Rb5およびRc5が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、−CN、−N(Rb6)Rc6、−ORd6、または=Oを表し、
各Ra6が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルを表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルを表し、かつ
各pおよびqが、独立して、1または2を表すが、
この化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と称することができるが、
但し、式Iの化合物は、
(A)
3−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イルスルホニル)ピリジン、
tert−ブチル3−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(R)−3−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(S)−3−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル3−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、もしくは
tert−ブチル4−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
または
(B)
3−ニトロ−2−(4−ピペリジニルスルフィニル)−ピリジン、
3−ニトロ−2−(3−ピロリジニルスルフィニル)−ピリジン、
3−ニトロ−2−(3−ピペリジニルスルフィニル)−ピリジン、
4−[(3−ニトロ−2−ピリジニル)スルフィニル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル、
3−[(3−ニトロ−2−ピリジニル)スルフィニル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル、
3−[(3−ニトロ−2−ピリジニル)スルフィニル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル、もしくは
3−[(3−ニトロ−2−ピリジニル)スルフィニル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸エチルエステル、を表さない、化合物が提供される。
Xが、Yから独立して選択された1つ以上の基で置換されたヘテロシクリルを表し、
各Yが、独立して、ハロ、Ra3、−CN、−Aa2−C(Qa2)Rb3、−Ab2−C(Qb2)N(Rc3)Rd3、−Ac2−C(Qc2)ORe3、−Ad2−S(O)qRf3、−Ae2−S(O)qN(Rg3)Rh3、−Af2−S(O)qORi3、−N(Rj3)Rk3、−ORl3、−SRm3、または=Oを表し、
各Qa2〜Qc2が、独立して、=O、=S、=NRn3、または=N(ORo3)を表し、
各Aa2〜Ae2が、独立して、単結合、−N(Rp3)−、または−O−を表し、
各Ra3およびRf2が、独立して、各々が独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル(例えば、C1〜6アルキル)独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Ro3、およびRp3が、独立して、H、各々が独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル(例えば、C1〜6アルキル)、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、または独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表すか、あるいは
任意の2つのRc3およびRd3、Rg3およびRh3、および/またはRj3およびRk3が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリール、および=Oから独立して選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G2aが、独立して、ハロ、−CN、−N(Rj4)Rk4、−ORl4、−SRm4、または=Oを表し、
各G2bが、独立して、ハロ、Ra4、−CN、−N(Rj4)Rk4、−ORl4、−SRm4、または=Oを表し、
各G2cおよびG2dが、独立して、ハロ、Ra4、−CN、−Aa3−C(Qa3)Rb4、−Ab3−C(Qb3)N(Rc4)Rd4、−Ac3−C(Qc4)ORe4、−Ad3−S(O)qRf4、−Ae3−S(O)qN(Rg4)Rh4、−Af3−S(O)qORi4、−N3、−N(Rj4)Rk4、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl4、または−SRm4を表し、
各Qa3〜Qc3が、独立して、=O、=S、=NRn4、または=N(ORo4)を表し、
各Aa3〜Af3が、独立して、単結合、−N(Rp4)−、または−O−を表し、
各Ra3およびRf3が、独立して、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル(例えばC1〜6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、およびRp4は、独立して、H、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル(例えばC1〜6アルキル)、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表すか、あるいは
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、−CN、−N(Rb5)Rc5、−ORd5、−SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル(例えばC1〜6アルキル)を表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、または各々がG4から独立して選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル(例えばC1〜6アルキル)を表すか、あるいは
各Rb5およびRc5が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、−CN、−N(Rb6)Rc6、−ORd6、または=Oを表し、
各Ra6が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル(例えばC1〜6アルキル)を表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル(例えばC1〜6アルキル)を表し、および/あるいは(例えばおよび)
各pおよびqが、独立して、1または2を表すものが含まれる。
Xが、Yから独立して選択される1つ以上の(例えば1つの)基で置換されたヘテロシクリル(例えば、C2〜7ヘテロシクロアルキルなど、C2〜7ヘテロシクリル)を表し、
各Yが独立して、ハロ(例えばフルオロ)フルオロ、Ra3、−N(H)−C(O)Rb3、−C(O)ORe3、−N(H)−S(O)2Rf3、−S(O)2Rf3、−N(H)−S(O)qN(Rg3)Rh3、−N(Rj3)Rk3、または−ORl3を表し、および/あるいは(例えばおよび)
各Rb3、Re3、Rf3、Rg3、Rh3、Re3、Rj3、Rk3、およびRl3が、独立してH、またはC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、もしくはC2〜3アルキニル(例えばC1〜3アルキル)を表すか、あるいは
Rg3とRh3、および/またはRj3とRk3のいずれか2つが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つの窒素原子を任意選択で含有し、またこの環が、1つ以上のC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニル(例えばC1〜3アルキル)で任意選択で置換されたものが含まれる。
Xが、Yから独立して選択される1つ以上の基(例えば1つの基)で置換されたC2〜5ヘテロシクリル(例えば、C2〜5ヘテロシクロアルキルなど、C2〜5ヘテロシクリル)を表し、
各Yが、独立してハロ(例えばフルオロ)、Ra3、−C(O)ORe3、−N(Rj3)Rk3、または−ORl3を表し、
各Ra3、Re3、Rj3、Rk3、およびRl3が、独立して、HまたはC1〜3アルキル(例えば、−CH3)を表すか、あるいは
Rj3およびRk3が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つの窒素を任意選択で含有し、またこの環が、1つ以上の(例えば1つの)C1〜3アルキル(例えば−CH3)で任意選択で置換されているものが含まれる。
各Ra1およびRf1が、独立して、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Ro1、およびRp1は、独立して、H、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、、または独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表すか、あるいは
Rc1およびRd1、Rg1およびRh1、および/またはRj1およびRk1のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してハロ、および各々が1つ以上のハロで任意選択で置換されたC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニル、および=Oから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されているものが含まれる。
各R1、R2、およびR3が、独立して、H、ハロ(例えばフルオロまたはクロロ)、Ra1、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、または−SRm1(例えば、H、クロロもしくはフルオロなどのハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1)を表し、および/あるいは(例えば、および)
各Ra1、Rj1、Rk1、Rl1、およびRm1が、独立して、1つ以上のフルオロ(例えば−CH3)で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル(例えばメチルなどのC1〜6アルキル)を表すものが含まれる。
各R1、R2、およびR3が、各々独立して、H、ハロ、−N(Rl1)Rk1、または−ORl1を表し、
各Rl1が、独立して1つ以上のフルオロ(メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはN(Ra2)Rb2、または1つのG1bで任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、
各Ra2およびRb2は、独立して、H、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル(メチルなどのC1〜6アルキル)を表すか、
あるいはRa2およびRb2が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してC1〜3アルキルから選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、および/あるいは(例えばおよび)
G1bが、C1〜3アルキルおよび=Oを表すものが含まれる。
各R1、R2、およびR3が、各々独立して、H、ハロ(例えばクロロ)、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表し、
各Rl1が、独立して1つ以上のフルオロ(メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、またはN(Ra2)Rb2、または1つのG1bで任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、および/あるいは(例えばおよび)
各Rj1およびRk1が、独立して、各々が1つ以上のフルオロ(例えば、−CH3)で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル(例えば、メチルなどのC1〜6アルキル)を表すものが含まれる。
各R1、R2、およびR3が、各々独立して、Hもしくは−ORl1を表し、および/または(例えばおよび)
各Rl1が、独立して、1つ以上のフルオロ(例えば−CH3)で任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えばメチルなどのC1〜3アルキル)を表すものが含まれる。
−ORl1(Rl1が、1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1−6アルキル(例えばメチルなどのC1−6アルキル)を表す−ORl1など);
クロロなどのハロ;または
−NMe2などの−N(Rj1)Rk1であるものが含まれる。
R2およびR3がHを表し、および/あるいは(例えばおよび)
R1が、H、または具体的にはハロ(例えばクロロなどのフルオロまたはクロロ)、Ra1、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、もしくは−SRm1(例えば、クロロなどのハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1)を表す、本発明の化合物が提供される。
R2およびR3がHを表し、および/あるいは(例えばおよび)
R1が、H、または具体的には、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、もしくは−SRm1(例えばH、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1)を表し、各Ra1、Rj1、Rk1、Rl1、およびRm1が、独立して1つ以上のフルオロ(例えば−CH3)で任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えばメチルなどのC1〜3アルキル)を表す、本発明の化合物が提供される。
R2およびR3がHを表し、および/あるいは(例えばおよび)
R1が、H、または1つ以上のフルオロ(例えば、−OCH3アルキル)で任意選択で置換された−OC1〜6アルキル(例えば、−OC1〜3アルキル)を表す、本発明の化合物が提供される。
R2およびR3がHを表し、および/あるいは(例えばおよび)
R1が、−OCH3を表すものが含まれる。
Xが、非置換ヘテロシクリル(例えば、C2〜8ヘテロシクリル)を表し、
各R1、R2、およびR3は、各々独立して、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表す。
6−メトキシ−2−((2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)スルホニル)−3−ニトロピリジン、
6−メトキシ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)スルホニル)−3−ニトロピリジン、
1−(4−((6−メトキシ−3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン、および
6−メトキシ−3−ニトロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)ピリジンが含まれる。
およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
上記で考察したように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟部組織癌;
気管支癌(例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(または細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌(非小細胞肺癌を含む);
食道癌(例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃癌(例えば、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓癌(例えば、腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸癌(例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸癌(例えば、腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)などの胃腸癌;
腎臓癌(例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道癌(例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺癌(例えば、腺癌、肉腫)、精巣(例えば、セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)などの尿生殖路癌;
肝癌(例えば、肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌;
骨原性肉腫(例えば、骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(例えば、網状細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(例えば、骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫、および巨細胞腫などの骨癌;
頭蓋骨の癌(例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜腫(例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫)、脳(例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫)、胚芽腫(松果体腫)、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄(例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)などの頭部および/または神経系の癌;
子宮癌(例えば、子宮内膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成)、卵巣癌(例えば、卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺癌、未分類癌)、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰の癌(例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣癌(例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫))、卵管癌(例えば、癌腫)などの婦人科癌;
血液および骨髄癌(例えば、骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)などの血液癌;
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌;神経線維腫症および副腎;および
神経芽細胞腫。
頭頸部癌(咽頭癌など、例えば、咽頭扁平上皮癌);
結腸癌(結腸直腸癌など);
皮膚癌(類表皮(皮膚)癌など);
消化器癌(膵臓癌など、例えば膵管癌);
乳癌(乳腺腺癌など、例えば転移性乳腺腺癌);
肺癌(癌腫など);および
血液癌(白血病など、例えば急性単球性白血病)。
癌の治療を必要とする患者において、それを行う方法であって、放射線療法による治療と組み合わせて(すなわち、同時にまたは順次に)治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する方法、および
放射線療法でも治療されている患者において癌を治療するのに使用するための本発明の化合物もまた提供される。
(A)上に定義された(すなわち、本発明の第1の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きは含まない)本発明の化合物と、
(B)癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含み、
成分(A)および(B)の各々が、任意選択で1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
(a)上に定義された(すなわち、本発明の第4の態様における)薬学的製剤と、
(b)任意選択で1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して、癌の前記治療に有用である1つ以上の他の治療薬とを含み、
これらの成分(a)および(b)は各々、他方と共に(すなわち、同時にまたは順次に)投与するのに好適な形態で提供される。
本明細書で定義される医薬組成物/製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および/または容認されている製薬プラクティスに従って調製することができる。
(i)別々の製剤(すなわち、互いに独立して)として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
(ii)併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され提示されてもよいと考えられる。
(i)nが2を表す場合、式IIAの化合物であって、
好適な酸(濃酸など、例えば濃鉱酸、例えば濃HCl、例えば濃HCl水溶液)の存在下、および好適な溶媒((極性有機溶媒など、例えば、N,N′−ジメチルアセトアミド、N,N′−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)の存在下、および任意選択で好適な相間移動触媒(四級アンモニウム塩など、例えばテトラ−ブチルアンモニウムクロリド)の存在下、Mが、アルカリ金属イオン(Naイオンなど)を表す、反応、
(ii)nが2を表す場合、式IIBの化合物であって、
(iii)nが2を表す場合、好適な金属ハロゲン化物の存在下(好適な金属ヨウ化物(例えばCuI)または好適な金属臭化物(例えばCuBr)など、該金属ハロゲン化物は、過剰に、例えば少なくとも2モル等量の式IIAの化合物および/もしくは式IIIAの化合物に対応する量で存在し得る)、および当業者に既知の条件下で好適な溶媒(極性有機溶媒など、例えばN,N′−ジメチルアセトアミド、N,N′−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくは3−ジメチル−2−イミダゾリジノン)の存在下での、上に定義された式IIAの化合物と、上に定義された式IIIAの化合物との反応、
(iv)nが2を表す場合、好適な金属ハロゲン化物の存在下(好適な金属ヨウ化物(例えばCuI)または好適な金属臭化物(例えばCuBr)など、該金属ハロゲン化物は、過剰に、例えば少なくとも2モル等量の式IIBの化合物および/もしくは式IIIBの化合物に対応する量で存在し得る)、および当業者に既知の条件下で好適な溶媒(極性有機溶媒など、例えばN,N′−ジメチルアセトアミド、N,N′−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくは3−ジメチル−2−イミダゾリジノン)の存在下での、上に定義された式IIBの化合物と、上に定義された式IIIBの化合物との反応、
(v)式IVの化合物であって、
(vi)nが2を表す場合、式Vの化合物であって、
2−クロロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジン(250mg、1.33mmol)、2−メチル−テトラヒドロフラン−3−チオール(172mg、1.46mmol)、K2CO3(220mg、1.59mmol)、およびDMF(5mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。クロマトグラフィーにより濃縮し、精製して、副題化合物を得た(99mg、29%)。
mCPBA(224mg、1.28mmol)を6−メトキシ−2−((2−メチル−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)−3−ニトロピリジン(99mg、0.37mmol)およびCH2Cl2(10mL)の撹拌混合物に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、Na2S2O3水溶液(飽和水溶液)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(21mg、19%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.51−8.48(m,1H),6.79−6.76(m,1H),4.56−3.85(m,6H),3.78−3.63(m,1H),2.71−2.62(m,1H),1.98−1.92(m,1H),1.28−1.14(m,3H);
13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ164.2,164.1,157.5,157.5,137.4,136.0,107.0,106.9,78.1,78,175.8,65.9,65.1,54.9,54.8,47.7,45.9,33.6,32.2,19.5,16.8;
LCMS[m/z(M+H)+]271(MW calc=270);ジアステレオマー混合物Rt=2.42,2.45;
λ=210nmでのHPLC純度:ジアステレオマー混合物Rt=8.84,22.98%;Rt=8.81,75.37%。
ジクロロメタン(10mL)中の6−メトキシ−2−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルスルファニル)−3−ニトロ−ピリジン(450mg、1.666mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(343.86mg、1.999mmol)を0oCで添加した。反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。反応の進行は、LCMSによってモニターした。反応混合物を亜硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの(1:1)溶液で20分間クエンチした。反応混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、組み合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗産生物を得て、これをジクロロメタン中2%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た(190mg、40%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.59−8.54(m),7.21−7.13(m),4.53−3.38(m),4.09(s),2.8−2.6(m),2.49−2.25(m),1.75−1.58(m),1.61(d,J=6.4Hz),1.49(d,J=6.5Hz),1.40(d,J=6.1Hz),0.76(d,J=6.3Hz);
13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ165.7,165.6,165.6,161.5,160.4,159.6,137.6,137.1,137.0,136.8,136.7,113.8,112.9,112.5,112.3,76.3,70.34,67.2,66.3,66.3,65.8,65.6,65.4,64.1,63.5,55.2,55.15,30.37,26.45,21.7,21.0,20.1,18.8,16.6;
LCMS[m/z(M+H)+]287(MW calc=286);ジアステレオマー混合物Rt=7.29,7.59,7.71,8.02;
λ=210nmでのHPLC純度:ジアステレオマー混合物Rt=8.54,7.4%;Rt=8.84,56.8%;Rt=8.95,16.3%;Rt=9.25,18.4%。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.48(d,J=9.0Hz,1H),6.75(d,J=9.0Hz,1H),4.21−4.11(m,1H),4.02(s,3H),3.91−3.86(m,2H),3.53−3.47(m,2H),2.05−2.02(m,2H),1.70−1.65(m,2H);
13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ164.0,157.0,137.3,135.5,106.7,66.6(2C),54.6,39.4,32.0(2C);
LCMS[m/z(M+H)+]271(MW calc=270);Rt=1.66
ジクロロメタン(10mL)中の6−メトキシ−3−ニトロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルスルファニル)−ピリジン(800mg、2.962mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(611.55mg、3.555mmol)を0°Cで添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応の進行は、LCMSによってモニターした。反応混合物を亜硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの(1:1)溶液で20分間クエンチした。反応混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、組み合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗産生物を得て、これをジクロロメタン中1.5%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を淡黄色固体として得た(270mg、32%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.57(d,J=8.96Hz,1H),7.16(d,J=8.96Hz,1H),4.07(s,3H),3.96−3.86(m,2H),3.51−3.25(m,3H),1.91−1.81(m,3H),1.25−1.18(m,1H);
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ166.3,160.4,137.7,136.0,112.9,67.0,66.6,58.6,55.7,28.0,23.1;
LCMS[m/z(M+H)+]287(MW calc=286);Rt=1.32
λ=220nmでのHPLC純度:99.53%
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.49(d,J=9.1Hz,1H),6.77(d,J=9.1Hz,1H),4.27−4.24(m,1H),4.16−4.09(m,1H),4.03(s,3H),3.84−3.80(m,1H),3.27−3.23(m,1H),2.92−2.86(m,1H),2.13−2.07(m,2H),2.01(s,3H),1.69−1.59(m,1H),1.54−1.50(m,1H);
13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ167.9,164.1,156.9,137.4,135.5,106.7,54.7,45.5,40,6,40.4,31.6,31.0,21.2;
LCMS[m/z(M+H)+]312(MW calc=311);Rt=1.57
ジクロロメタン(10mL)中の1−[4−(6−メトキシ−3−ニトロ−2−ピリジン−2−イルスルファニル)−ピぺリジン−1−イル]−エタノン(850mg、2.733mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(564mg、3.279mmol)を0°Cで添加した。反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。反応の進行は、LCMSによってモニターした。反応混合物を亜硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの(1:1)溶液で20分間クエンチした。反応混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、組み合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗産生物を得て、これをジクロロメタン中4%のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た(250mg、28%)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.60−8.57(m,1H),7.18−7.15(m,1H),4.5−4.4(m,1H),4.07(s,3H),3.95−3.85(m,1H),3.55−3.45(m,1H),3.15−2.95(m,1H),2.65−2.53(m,1H),2.11−1.95(m,4H),1.85−1.55(m,2H),1.39−1.33(m,1H);
13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ167.9,165.4,159.8,159.7137.8,137.13,137.09,112.5,57.47,57.35,55.22,55.21,45.0,44.4,40.2,39.5,27.9,27.2,22.4,21.5,21.12,21.08;
MS[m/z(M+H)+]328(MW calc=327);Rt=1.85
λ=200nmでのHPLC純度:97.72%
生物学的実施例1:組み換えTrxR1およびGRの阻害
組み換えチオレドキシンレダクターゼ1(TrxR1)およびグルタチオンレダクターゼ(GR)の小分子阻害を、96ウェルプレート形式で調べた。30nMのTrxR1を、50mMのトリス(pH7.5)および2mMのEDTA緩衝液中、250μMのNADPH、0.1mg/mLのBSA、および様々な濃度の化合物(最終1%DMSO)の存在下で15分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、2mMのDTNBを各ウェルに添加し、412nmでのO.D.の変化を追跡した。DMSOビヒクルを使用し、TrxR1(ブランク)対照を使用せずに活性率を決定した。2nMのGRを、50mMのトリス(pH7.5)および2mMのEDTA緩衝液中、250μMのNADPH、0.1mg/mLのBSA、および様々な濃度の化合物(最終1%DMSO)の存在下で15分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、1mMのGSSGを各ウェルに添加し、340nmでのO.D.の変化を追跡した。DMSOビヒクルを使用し、GR(ブランク)対照を使用せずに活性率を決定した。
25nMの亜セレン酸塩を含有する10%FBS培地の存在下、MDA−MB−231細胞を96ウェル黒色光学プレートに2000細胞/ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の化合物(最終0.1%DMSO)で処理し、72時間インキュベートした。インキュベーション後、Alamar Blue試薬を各ウェルに添加し、さらに3時間インキュベートした。蛍光をex:530nm/em:590nmで読み取り、生存率をDMSOビヒクルを使用し、無細胞(ブランク)対照を使用せずに決定した。
乳癌および膠芽腫細胞株を、10%FBS培地の存在下、96ウェルプレートに4000細胞/ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例化合物(最終0.1%DMSO)で処理し、72時間インキュベートした。インキュベーション後、MTTアッセイを実施して細胞生存率を得た。生存率は、DMSOビヒクルを使用し、細胞(ブランク)対照を使用せずに決定した。
Claims (23)
- 式Iの化合物:
Lが、−S(O)n−を表し、
nが、2または1を表し、
Xが、炭素原子を介してLに結合し、独立してYから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、
R1、R2、およびR3が、各々独立して、H、ハロ、Ra1、−CN、−Aa1−C(Qa1)Rb1、−Ab1−C(Qb1)N(Rc1)Rd1、−Ac1−C(Qc1)ORe1、−Ad1−S(O)pRf1、−Ae1−S(O)pN(Rg1)Rh1、−Af1−S(O)pORi1、−N3、−N(Rj1)Rk1、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl1、または−SRm1を表し、
各Aa1〜Af1が、独立して、単結合、−N(Rp1)−、または−O−を表し、
各Qa1〜Qc1が、独立して、=O、=S、=NRn1、または=N(ORo1)を表し、
各Ra1およびRf1が、独立して、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル、独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、独立してG1dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Ro1、およびRp1が、独立して、H、各々が独立してG1aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG1bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、または独立してG1cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG1dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Rc1およびRd1、Rg1およびRh1、および/またはRj1およびRk1のうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG1b;各々が1つ以上のG1aで任意選択で置換されたC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニル;および=Oから選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G1aおよびG1bが、独立して、ハロ、−CN、−N(Ra2)Rb2、−ORc2、−SRd2、または=Oを表し、
各Ra2、Rb2、Rc2、およびRd2が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルを表し、あるいは
Ra2およびRb2が、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してフルオロ、および各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニルから選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各Yが、独立して、ハロ、Ra3、−CN、−Aa2−C(Qa2)Rb3、−Ab2−C(Qb2)N(Rc3)Rd3、−Ac2−C(Qc2)ORe3、−Ad2−S(O)qRf3、−Ae2−S(O)qN(Rg3)Rh3、−Af2−S(O)qORi3、−N3、−N(Rj3)Rk3、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl3、−SRm3、または=Oを表し、
各Qa2〜Qc2が、独立して、=O、=S、=NRn3、または=N(ORo3)を表し、
各Aa2〜Af2が、独立して、単結合、−N(Rp3)−、または−O−を表し、
各Ra3およびRf3が、独立して、各々が独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Ro3、およびRp3が、独立して、H、各々が独立してG2aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、または独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
任意の2つのRc3およびRd3、Rg3およびRh3、および/またはRj3およびRk3が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG2bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG2dから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリール、および=Oから独立して選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G2aが、独立して、ハロ、−CN、−N(Rj4)Rk4、−ORl4、−SRm4、または=Oを表し、
各G2bが、独立して、ハロ、Ra4、−CN、−N(Rj4)Rk4、−ORl4、−SRm4、または=Oを表し、
各G2cおよびG2dが、独立して、ハロ、Ra4、−CN、−Aa3−C(Qa4)Rb4、−Ab3−C(Qb3)N(Rc4)Rd4、−Ac3−C(Qc3)ORe4、−Ad3−S(O)qRf4、−Ae3−S(O)qN(Rg4)Rh4、−Af3−S(O)qORi4、−N3、−N(Rj4)Rk4、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl4、または−SRm4を表し、
各Qa3〜Qc3が、独立して、=O、=S、=NRn4、または=N(ORo4)を表し、
各Aa3〜Af3が、独立して、単結合、−N(Rp4)−、または−O−を表し、
各Ra4およびRf4が、独立して、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Ro4、およびRp4は、独立して、H、各々が独立してG3aから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表すか、あるいは
Rc4およびRd4、Rg4およびRh4、および/またはRj4およびRk4のうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG3bから選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G3aおよびG3bが、独立して、ハロ、Ra5、−CN、−N(Rb5)Rc5、−ORd5、−SRe5、または=Oを表し、
各Ra5が、独立して、各々が独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルを表し、
各Rb5、Rc5、Rd5、およびRe5が、独立して、H、各々がG4から独立して選択された1つ以上の基で任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルを表し、あるいは
各Rb5およびRc5が、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに1つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してG4から選択された1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G4が、独立して、ハロ、Ra6、−CN、−N(Rb6)Rc6、−ORd6、または=Oを表し、
各Ra6が、独立して、各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニルを表し、
各Rb6、Rc6、およびRd6が、独立して、H、または各々が1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルを表し、かつ
各pおよびqが、独立して、1または2を表し、
但し、式Iの化合物が、
(A)
3−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イルスルホニル)ピリジン、
tert−ブチル3−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(R)−3−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル(S)−3−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル3−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、もしくは
tert−ブチル4−((3−ニトロピリジン−2−イル)スルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
または
(B)
3−ニトロ−2−(4−ピペリジニルスルフィニル)−ピリジン、
3−ニトロ−2−(3−ピロリジニルスルフィニル)−ピリジン、
3−ニトロ−2−(3−ピペリジニルスルフィニル)−ピリジン、
4−[(3−ニトロ−2−ピリジニル)スルフィニル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル、
3−[(3−ニトロ−2−ピリジニル)スルフィニル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル、
3−[(3−ニトロ−2−ピリジニル)スルフィニル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル、もしくは
3−[(3−ニトロ−2−ピリジニル)スルフィニル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸エチルエステル
を表さない、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xが、3〜7員ヘテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- Xが、5員または6員ヘテロシクリルを表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 各Yが、独立してハロ、Ra3、−N(H)−C(O)Rb3、−C(O)ORe3、−N(H)−S(O)2Rf3、−S(O)2Rf3、−N(H)−S(O)qN(Rg3)Rh3、−N(Rj3)Rk3、または−ORl3を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Yが、独立してメチルまたは−C(O)CH3を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1、R2、およびR3が、各々独立して、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Ra1、Rj1、Rk1、Rl1、およびRm1が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC1〜6アルキニルを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1、R2、およびR3が、独立してH、ハロ、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Ra1、Rj1、Rk1、Rl1、およびRm1が、独立して、任意選択で1つ以上のフルオロで置換されたC1〜6アルキルを表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、およびR3が、各々独立してH、ハロ、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1、R2、およびR3が、各々独立して、Hもしくは−ORl1を表し、かつ/あるいは
各Rl1が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、−OCH3を表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬品としての使用のための、但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物。
- 癌の治療における使用のための、前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物。
- 癌の治療用医薬品の製造のための、前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物の使用。
- 癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、前記但し書きを含まない、治療有効量の、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、方法。
- 前記癌が、
肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟部組織癌;
気管支癌、肺胞または細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫過誤腫、中皮腫などの肺癌;
食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌などの胃腸癌;
腎臓癌、膀胱癌、および尿道癌、前立腺癌、精巣癌などの尿生殖路癌;
肝癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌;
骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫などの骨癌;
頭蓋癌、髄膜癌、脳癌、脊髄癌などの頭部および/または神経系の癌;
子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、卵管癌などの婦人科癌;
血液癌、骨髄癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などの血液癌;
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌;神経線維腫症および副腎;
および神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物、請求項15に記載の使用、または請求項16に記載の方法。 - 前記癌が、固形腫瘍癌である、請求項14に記載の化合物、請求項15に記載の使用、または請求項16に記載の方法。
- 前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物と、任意選択で1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および/または担体とを含む、薬学的組成物。
- (A)前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物と、
(B)癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、
を含み、
成分(A)および(B)の各々が、任意選択で1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。 - (a)請求項19に記載の薬学的製剤と、
(b)任意選択で1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含み、
これらの成分(a)および(b)は各々、他方と共に投与するのに好適な形態で提供される、複数の部分からなるキット。 - 請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物の調製のためのプロセスであって、
(i)nが2を表す場合、式IIAの化合物:
(ii)nが2を表す場合、式IIBの化合物:
(iii)式IIAの化合物と、式IIIAの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
(iv)nが2を表す場合、式IIBの化合物と、式IIIBの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
(v)式IVの化合物:
(vi)nが2を表す場合、式Vの化合物:
- 実施例を参照して、実質的に本明細書に記載されているとおりの化合物、使用のための化合物、使用、方法、製剤、使用のための製剤、またはプロセス。
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