JP2020507624A - スルフィニルピリジンおよび癌の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
具体的には、グルタチオンレダクターゼよりもチオレドキシンレダクターゼを選択的に強力に阻害することにより、新規のスルフィニルピリジンは、正常細胞に対する最小限の一般的な毒性効果で、機能不全の酸化還元状態を有する癌形態に対して有効である可能性を有する。そのような阻害剤はまた、放射線療法または他の化学療法的アプローチと共に使用されるのに好適な補助療法であり得る。これらの驚くべき結果に基づき、本発明は、癌の新たな治療を提供することを目的とする。
欧州特許第0337560号は、農業使用のための抗微生物(殺真菌)化合物を記載する。それは医学におけるまたは抗癌剤としてのそのような化合物の使用に関する示唆を提供していない。
本発明の第1の態様では、式Iの化合物
Lは、−S(O)−を表し、
nは、0〜5を表し、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra1、−CN、−Aa1−C(Qa1)Rb1、−Ab1−C(Qb1)N(Rc1)Rd1、−Ac1−C(Qc1)ORe1、−Ad1−S(O)pRf1、−Ae1−S(O)pN(Rg1)Rh1、−Af1−S(O)pORi1、−N3、−N(Rj1)Rk1、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl1、または−SRm1を表し、
各Aa1〜Af1は、独立して、単結合、−N(Rp1)−、または−O−を表し、
各Qa1〜Qc1は、独立して、=O、=S、=NRn1、または=N(ORo1)を表し、
各Ra1およびRf1は、独立して、独立してG1aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG1bから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択される1つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してG1dから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Ro1、およびRp1は、独立して、独立してG1aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG1bから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択される1つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してG1dから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Rc1およびRd1、Rg1およびRh1、ならびに/またはRj1およびRk1のうちのいずれかは、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環は、1つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環は、独立して1つ以上のハロ、および=Oでそれぞれ任意に置換されたハロ、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニルから選択される1つ以上の基で任意に置換され、
各R4は、独立して、ハロ、Ra2、−CN、−Aa2−C(Qa2)Rb2、−Ab2−C(Qb2)N(Rc2)Rd2、−Ac2−C(Qc2)ORe2、−Ad2−S(O)qRf2、−Ae2−S(O)qN(Rg2)Rh2、−Af2−S(O)qORi2、−N3、−N(Rj2)Rk2、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl2、または−SRm2を表し、
各Qa2〜Qc2は、独立して、=O、=S、=NRn2、または=N(ORO2)を表し、
各Aa2〜Af2は、独立して、単結合、−N(Rp2)−、または−O−を表し、
各Ra2およびRf2は、独立して、独立してG2aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG2bから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択される1つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してG2dから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2、Ro2、およびRp2は、独立して、独立してG2aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG2bから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択される1つ以上の基で任意に置換されたアリール、または独立してG2dから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Rc2およびRd2、Rg2およびRh2、ならびに/またはRj2およびRk2のうちのいずれか2つは、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環は、1つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環は、独立して1つ以上のハロゲン、および=Oでそれぞれ任意に置換されたハロゲン、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニルから選択される1つ以上の基で任意に置換され、
各G1a、G1b、G1c、G1d、G2a、G2b、G2c、およびG2dは、独立して、ハロ、−CN、−N(Ra3)Rb3、−ORc3、−SRd3、または=Oを表し、
各Ra3、Rb3、Rc3、およびRd3は、独立して、H、または1つ以上のフルオロでそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルを表し、
あるいはRa3およびRb3は、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環は、1つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環は、独立して1つ以上のフルオロ、および=Oで任意に置換されたフルオロ、C1〜3アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換され、
各pおよびqは、独立して、1または2を表し、
この化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と称することができるが、
ただし、式Iの化合物は、
3−ニトロ−2−(フェニルスルフィニル)ピリジン、
3−ニトロ−2−(p−トリルスルフィニル)ピリジン、
2−((4−ブロモフェニル)スルフィニル)−3−ニトロピリジン、
2−((3−クロロフェニル)スルフィニル)−3−ニトロピリジン、または
3−ニトロ−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)−スルフィニル)ピリジンを表さない。
各Ra2およびRf2が、独立して、独立してG2aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG2bから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rp2が、独立して、H、または1つ以上のフルオロでそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルを表し、
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2、およびRo2が、独立して、H、独立してG2aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG2bから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、あるいは
Rc2およびRd2、Rg2およびRh2、ならびに/またはRj2およびRk2のうちのいずれか2つが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、1つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環が、独立して1つ以上のハロゲン、および=Oでそれぞれ任意に置換されたハロゲン、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニルから選択される1つ以上の基で任意に置換されるものが含まれる。
nが、0または1を表し、
各R4が(すなわち、存在する場合)、独立して、ハロ(例えば、クロロ)、−N(Rj2)Rk2、−ORl2、またはRa2を表し、
各Ra2が、独立して、1つ以上のフルオロで任意に置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチル)を表し、
ならびに
各Rj2、Rk2、およびRl2が、独立して、H、または1つ以上のフルオロで任意に置換されたC1〜6アルキルを表すものが含まれる。
nが、1または0を表し、
R4が、ハロ(例えば、クロロ)または1つ以上のフルオロ(例えば、−CH3)で任意に置換されたC1〜6アルキルを表すものが含まれる。
nが、1または0を表し、
R4が、ハロ(例えば、クロロ)、1つ以上のフルオロ(例えば、−OCH3)で任意に置換された−OC1〜6アルキル、または1つ以上のフルオロ(例えば、−CH3)で任意に置換されたC1〜6アルキルを表すものが含まれる。
nが、1を表し、
R4が、ハロ(例えば、クロロ)または1つ以上のフルオロ(例えば、−CH3)で任意に置換されたC1〜6アルキルを表すものが含まれる。
nが、1を表し、
R4が、ハロ(特に、クロロ)を表すものが含まれる。
L、R1、R2、およびR3は、式Iの化合物について定義され(すなわち、本発明の化合物について定義されるとおり、その全ての特定の特徴および実施形態を含み)、
R5〜R8のそれぞれは、独立して、Hまたは式Iの化合物について定義されるR4基を表す(すなわち、本発明の化合物について定義されるとおり、その全ての特定の特徴および実施形態を含む)。
各Ra1およびRf1が、独立して、独立してG1aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG1bから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、
各Rp1が、独立して、H、または1つ以上のフルオロでそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、およびRo1が、独立して、H、独立してG1aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、または独立してG1bから選択される1つ以上の基で任意に置換されたヘテロシクリルを表し、あるいは
Rc1およびRd1、Rg1およびRh1、ならびに/またはRj1およびRk1のうちのいずれかが、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成し、この環が、1つのさらなるヘテロ原子を任意に含有し、この環が、独立して1つ以上のハロ、および=Oでそれぞれ任意に置換されたハロ、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニルから選択される1つ以上の基で任意に置換されるものが含まれる。
各R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、または−SRm1(例えば、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1)を表し、
各Ra1、Rj1、Rk1、Rl1、およびRm1が、独立して、1つ以上のフルオロで任意に置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチル)を表すものが含まれる。
(i)特にRa3およびRb3が本明細書に記載の方法で連結している、−NRa3(Rb3)、または
(ii)特にRc3がシクロアルキル基を表す、−ORc3を表さないことがある。
各R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、Hもしくは−ORl1を表し、ならびに/または(例えば、ならびに)
各Rl1が、独立して、1つ以上のフルオロ(例えば、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル(例えば、C1−3アルキルのような、C1−6アルキル)を表すものが含まれる。
各R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、H、ハロ(例えば、クロロ)、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表すものが含まれる。
各R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、H、ハロ(例えば、クロロ)、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表し、
各Rl1が、独立して、1つ以上のフルオロ(例えば、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル(例えば、C1〜3アルキルなどのC1〜6アルキル)を表し、
各Rj1およびRk1が、独立して、1つ以上のフルオロ(例えば、メチル)で任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル(例えば、C1〜3アルキルなどのC1〜6アルキル)を表すものが含まれる。
各R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、Hまたは−ORl1を表し、
各Rl1が、独立して、1つ以上のフルオロ(例えば、メチル)で任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル(例えば、C1−3アルキルのような、C1−6アルキル)を表すものが含まれる。
R1、R2、およびR3のそれぞれが、Hを表すか、または
R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つ(例えば、1つ)(例えば、R1)が、H以外の基(例えば、Rl1が1つ以上のフルオロで任意に置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチルなどのC1〜3アルキル)を表す−ORl1などの−ORl1)を表し、R1、R2、およびR3の残りが、Hを表すものが含まれる。
R1、R2、およびR3のそれぞれが、Hを表し、または
R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つ(例えば、1つ)(例えば、R1)が、1つ以上のフルオロ(例えば、−OCH3)で任意に置換された−OC1〜6アルキルを表し、R1、R2、およびR3の残りが、Hを表すものが含まれる。
R2およびR3は、Hを表し、ならびに/または
R1は、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、もしくは−SRm1(例えば、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、もしくは−ORl1)を表す。
R2およびR3は、Hを表し、ならびに/または
R1は、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、もしくは−SRm1(例えば、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、もしくは−ORl1)を表し、
各Ra1、Rj1、Rk1、Rl1、およびRm1は、独立して、1つ以上のフルオロで任意に置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチルなどのC1〜3アルキル)を表すものが含まれる。
R2およびR3は、Hを表し、ならびに/または
R1は、Hまたは1つ以上のフルオロ(例えば、−OCH3)で任意に置換された−OC1〜6アルキルを表す。
R2およびR3は、Hを表し、ならびに/または
R1は、H、ハロ(例えば、クロロ)、1つ以上のフルオロ(例えば、−NCH3(CH3))で任意に置換された−NC1〜6アルキル(C1〜6アルキル)、もしくは1つ以上のフルオロ(例えば、−OCH3)で任意に置換された−OC1〜6アルキルを表す。
R2およびR3は、Hを表し、ならびに/または
R1は、1つ以上のフルオロ(例えば、−OCH3)で任意に置換された−OC1アルキルを表す。
各R4は、独立して、ハロ(例えば、クロロ)、−N(Rj2)Rk2、−ORl2、またはRa2を表し、
各R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、または−SRm1を表す。
nは、1または0を表し、
R4は、ハロ(例えば、クロロ)を表し、
各R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、Hまたは−ORl1を表し、
各Rl1は、独立して、1つ以上のフルオロで任意に置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチルなどのC1〜3アルキル)を表す。
2−((4−クロロフェニル)スルフィニル)−6−メトキシ−3−ニトロピリジン、
およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
上記で考察したように、本発明の化合物、ならびにしたがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
肉腫(例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟組織癌;
気管支癌(例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(または細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌(非小細胞肺癌を含む);
食道癌(例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃癌(例えば、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓癌(例えば、腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸癌(例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸癌(例えば、腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)などの胃腸癌;
腎臓癌(例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道癌(例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺癌(例えば、腺癌、肉腫)、精巣癌(例えば、精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)などの尿生殖器管癌;
肝癌(例えば、肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌;
骨原性肉腫(例えば、骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(例えば、網状細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(例えば、骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫、および巨細胞腫などの骨癌;
頭蓋癌(例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜癌(例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫)、脳癌(例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄癌(例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)などの頭部および/または神経系の癌;
子宮癌(例えば、子宮内膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣癌(例えば、卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌)、顆粒膜−卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰癌(例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣癌(例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児型横紋筋肉腫))、卵管癌(例えば、癌腫)などの婦人科癌;
血液および骨髄癌(例えば、骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)などの血液癌;
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌;神経線維腫症および副腎;ならびに
神経芽細胞腫を含む群から選択されるものが含まれる。
頭頸部癌(咽頭癌、例えば、咽頭扁平上皮癌など);
結腸癌(結腸直腸癌など);
皮膚癌(類表皮(皮膚)癌など);
胃腸癌(膵臓癌、例えば、膵管癌など);
乳癌(乳腺癌、例えば、転移性乳腺癌など);
肺癌(癌腫など);および
血液癌(白血病、例えば、急性単球性白血病)が含まれる。
癌の治療を必要とする患者において、それを行う方法であって、放射線療法による治療と組み合わせて(すなわち、同時にまたは順次に)治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する方法、および
放射線療法でも治療されている患者において癌を治療するのに使用するための本発明の化合物もまた提供される。
(A)上に定義された(すなわち、本発明の第1の態様において、その中の全ての実施形態および特定の特徴を含むが、但し書きは含まない)本発明の化合物と、
(B)癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
成分(A)および(B)のそれぞれは、任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される。
(a)上に定義された(すなわち、本発明の第4の態様における)薬学的製剤と、
(b)任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含む、複数の部分からなるキット(以下、「キットオブパーツ」とも称する。)が提供され、
これらの成分(a)および(b)はそれぞれ、他方と共に(すなわち、同時にまたは順次に)投与するのに適した形態で提供される。
本明細書に記載される薬学的組成物/製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準および/または慣例薬務に従って調製することができる。
(i)別々の製剤として(すなわち、互いに独立して)提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
(ii)併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別々の成分として一緒に包装および提供されてもよいことを含む。
(i)式IIの化合物であって、
R1は、ハロ、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、もしくは−SRm1(例えば、ハロ、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、もしくは−SRm1、例えば、−ORl1)を表し、ならびに/または(例えば、ならびに)
R2およびR3は、Hを表す。
2−クロロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジン(1.00g、5.32mmol)、4−クロロチオフェノール(0.84g、5.87mmol)、K2CO3(0.22g、1.62mmol)、およびDMF(20mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を砕氷上に注ぎ、室温に到達させ、濾過した。固体をH2Oで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を得た(0.90g、57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=8.9Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),3.41(s,3H).
mCPBA(0.87g、5.07mmol)を、6−クロロ−2−((4−クロロフェニル)チオ)−3−ニトロピリジン(1.00g、3.37mmol)、およびCH2Cl2(10mL)の撹拌混合物に室温で少量ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、CH2Cl2で希釈し、Na2S2O3(aq、sat)で、次にブラインで2回洗浄した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た(0.65g、62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=8.9Hz,1H),7.90(dd,J=6.9/1.6Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.9Hz,1H),4.25(s,3H).
MS:m/z(M+H)+=(C12H9ClN2O3S+Hの計算値:313.01)実測値313.0。
生物学的実施例1:組み換えTrxR1およびGRの阻害
組み換えチオレドキシンレダクターゼ1(TrxR1)およびグルタチオンレダクターゼ(GR)の小分子阻害を、96ウェルプレート形式で調べた。30nMのTrxR1を、50mMのトリス(pH7.5)および2mMのEDTA緩衝液中、250μMのNADPH、0.1mg/mLのBSA、および様々な濃度の化合物(最終1%DMSO)の存在下で15分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、2mMのDTNBを各ウェルに添加し、412nmでのO.D.の変化を追跡した。DMSOビヒクルを使用し、TrxR1(ブランク)対照を使用せずに活性率を決定した。2nMのGRを、50mMのトリス(pH7.5)および2mMのEDTA緩衝液中、250μMのNADPH、0.1mg/mLのBSA、および様々な濃度の化合物(最終1%DMSO)の存在下で15分間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、1mMのGSSGを各ウェルに添加し、340nmでのO.D.の変化を追跡した。DMSOビヒクルを使用し、GR(ブランク)対照を使用せずに活性率を決定した。
25nMの亜セレン酸塩を含有する10%FBS培地の存在下、MDA−MB−231細胞を96ウェル黒色光学プレートに2000細胞/ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の化合物(最終0.1%DMSO)で処理し、72時間インキュベートした。インキュベーション後、Alamar Blue試薬を各ウェルに添加し、さらに3時間インキュベートした。蛍光をex:530nm/em:590nmで読み取り、生存率をDMSOビヒクルを使用し、無細胞(ブランク)対照を使用せずに決定した。
乳癌および膠芽腫細胞株を、10%FBS培地の存在下、96ウェルプレートに4000細胞/ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例1の化合物(最終0.1%DMSO)で処理し、72時間インキュベートした。インキュベーション後、MTTアッセイを実施して細胞生存率を得た。生存率は、DMSOビヒクルを使用し、細胞(ブランク)対照を使用せずに決定した。
Claims (22)
- 式Iの化合物:
Lが、−S(O)−を表し、
nが、0〜5を表し、
R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra1、−CN、−Aa1−C(Qa1)Rb1、−Ab1−C(Qb1)N(Rc1)Rd1、−Ac1−C(Qc1)ORe1、−Ad1−S(O)pRf1、−Ae1−S(O)pN(Rg1)Rh1、−Af1−S(O)pORi1、−N3、−N(Rj1)Rk1、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl1、または−SRm1を表し、
各Aa1〜Af1が、独立して、単結合、−N(Rp1)−、または−O−を表し、
各Qa1〜Qc1が、独立して、=O、=S、=NRn1、または=N(ORo1)を表し、
各Ra1およびRf1が、独立して、独立してG1aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG1bから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG1dから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Ro1、およびRp1が、独立して、H、独立してG1aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG1bから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG1cから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG1dから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Rc1およびRd1、Rg1およびRh1、および/またはRj1およびRk1のうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成するように一緒に連結され、この環が、1つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、この環が、ハロ;独立して1つ以上のハロでそれぞれ任意選択で置換されたC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニル;および=Oから選択される1つ以上の基で任意選択で置換され、
各R4が、独立して、ハロ、Ra2、−CN、−Aa2−C(Qa2)Rb2、−Ab2−C(Qb2)N(Rc2)Rd2、−Ac2−C(Qc2)ORe2、−Ad2−S(O)qRf2、−Ae2−S(O)qN(Rg2)Rh2、−Af2−S(O)qORi2、−N3、−N(Rj2)Rk2、−N(H)CN、−NO2、−ONO2、−ORl2、または−SRm2を表し、
各Qa2〜Qc2が、独立して、=O、=S、=NRn2、または=N(ORO2)を表し、
各Aa2〜Af2が、独立して、単結合、−N(Rp2)−、または−O−を表し、
各Ra2およびRf2が、独立して、独立してG2aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG2bから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG2dから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2、Ro2、およびRp2が、独立して、H、独立してG2aから選択される1つ以上の基でそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニル、独立してG2bから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してG2cから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してG2dから選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Rc2およびRd2、Rg2およびRh2、および/またはRj2およびRk2のうちのいずれか2つが、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成するように一緒に連結され、この環が、1つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、この環が、ハロゲン;独立して1つ以上のハロゲンでそれぞれ任意選択で置換されたC1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、またはC2〜3アルキニル;および=Oから選択される1つ以上の基で任意選択で置換され、
各G1a、G1b、G1c、G1d、G2a、G2b、G2c、およびG2dが、独立して、ハロ、−CN、−N(Ra3)Rb3、−ORc3、−SRd3、または=Oを表し、
各Ra3、Rb3、Rc3、およびRd3が、独立して、H、または1つ以上のフルオロでそれぞれ任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC2〜6アルキニルを表し、
あるいはRa3およびRb3が、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員環を形成するように一緒に連結され、この環が、1つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、この環が、フルオロ;独立して1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜3アルキル;および=Oから選択される1つ以上の基で任意選択で置換され、
各pおよびqが、独立して、1または2を表し、
ただし、式Iの化合物が、
3−ニトロ−2−(フェニルスルフィニル)ピリジン、
3−ニトロ−2−(p−トリルスルフィニル)ピリジン、
2−((4−ブロモフェニル)スルフィニル)−3−ニトロピリジン、
2−((3−クロロフェニル)スルフィニル)−3−ニトロピリジン、または
3−ニトロ−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)−スルフィニル)ピリジンを表さない、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 各R4が、独立して、ハロ、−N(Rj2)Rk2、−ORl2、またはRa2を表す、請求項1に記載の化合物。
- 各R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、−ORl1、または−SRm1を表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 各Ra2が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキル(例えば、メチル)を表し、各Rj2、Rk2、およびRl2が、独立して、H、または1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、0または1を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、少なくとも1を表し、1つのR4基が、4位に存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4が、独立して、ハロを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra1、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Ra1、Rj1、Rk1、Rl1、およびRm1が、独立して、1つ以上のフルオロで任意選択で置換されたC1〜6アルキルを表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、H、ハロ、−N(Rj1)Rk1、または−ORl1を表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が、Hを表し、および/または
R1が、H、クロロ、−N(C1〜6アルキル)C1〜6アルキル、もしくは−OC1〜6アルキルを表し、後者2つの基が、1つ以上のフルオロで任意選択で置換される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - R2およびR3が、Hを表し、かつ/あるいは
R1が、−OCH3を表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬品としての使用のための、前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物。
- 癌の治療における使用のための、前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物。
- 癌の治療用医薬品の製造のための、前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物の使用。
- 癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、方法。
- 前記癌が、
肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟組織癌;
気管支癌、肺胞または細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫などの肺癌;
食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌などの胃腸癌;
腎臓癌、膀胱癌、および尿道癌、前立腺癌、精巣癌などの尿生殖路癌;
肝癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌;
骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫細胞腫、類骨腫、および巨細胞腫などの骨癌;
頭蓋癌、髄膜癌、脳癌、脊髄癌などの頭部および/または神経系の癌;
子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、卵管癌などの婦人科癌;
血液癌、骨髄癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などの血液癌;
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌;神経線維腫症および副腎;ならびに
神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物、請求項15に記載の使用、または請求項16に記載の方法。 - 前記癌が、固形腫瘍癌である、請求項14に記載の化合物、請求項15に記載の使用、または請求項16に記載の方法。
- 前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物と、任意選択で1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および/または担体とを含む、薬学的組成物。
- (A)前記但し書きを含まない、請求項1〜12のいずれか一項に定義される化合物と、
(B)癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含み、
成分(A)および(B)のそれぞれが、任意選択で1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。 - (a)前記但し書きを含まない、請求項19に定義される薬学的製剤と、
(b)任意選択で1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含み、
その構成成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と共に投与するのに適した形態で提供される、複数の部分からなるキット。
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