JP2020506244A5

JP2020506244A5 -

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Publication number: JP2020506244A5
Application number: JP2019563698A
Authority: JP
Filing date: 2018-02-07
Publication date: 2021-03-04

Claims

式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌが、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−を表し、
ｎが、２または１を表し、
Ｘが、炭素原子を介してＬに結合し、独立してＹから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ^ａ１、−ＣＮ、−Ａ^ａ１−Ｃ（Ｑ^ａ１）Ｒ^ｂ１、−Ａ^ｂ１−Ｃ（Ｑ^ｂ１）Ｎ（Ｒ^ｃ１）Ｒ^ｄ１、−Ａ^ｃ１−Ｃ（Ｑ^ｃ１）ＯＲ^ｅ１、−Ａ^ｄ１−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ１、−Ａ^ｅ１−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^ｇ１）Ｒ^ｈ１、−Ａ^ｆ１−Ｓ（Ｏ）_ｐＯＲ^ｉ１、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｊ１）Ｒ^ｋ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＮＯ_２、−ＯＲ^ｌ１、または−ＳＲ^ｍ１を表し、
各Ａ^ａ１〜Ａ^ｆ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑ^ａ１〜Ｑ^ｃ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｎ１、または＝Ｎ（ＯＲ^ｏ１）を表し、
各Ｒ^ａ１およびＲ^ｆ１が、独立して、各々が独立してＧ^１ａから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_２〜６アルキニル、独立してＧ^１ｂから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してＧ^１ｃから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、独立してＧ^１ｄから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｇ１、Ｒ^ｈ１、Ｒ^ｉ１、Ｒ^ｊ１、Ｒ^ｋ１、Ｒ^ｌ１、Ｒ^ｍ１、Ｒ^ｎ１、Ｒ^ｏ１、およびＲ^ｐ１が、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ^１ａから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニル、独立してＧ^１ｂから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、または独立してＧ^１ｃから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してＧ^１ｄから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
Ｒ^ｃ１およびＲ^ｄ１、Ｒ^ｇ１およびＲ^ｈ１、および／またはＲ^ｊ１およびＲ^ｋ１のうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してＧ^１ｂ；各々が１つ以上のＧ^１ａで任意選択で置換されたＣ_１〜３アルキル、Ｃ_２〜３アルケニル、またはＣ_２〜３アルキニル；および＝Ｏから選択された１つ以上の基で任意選択で置換され、
各Ｇ^１ａおよびＧ^１ｂが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^ａ２）Ｒ^ｂ２、−ＯＲ^ｃ２、−ＳＲ^ｄ２、または＝Ｏを表し、
各Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、およびＲ^ｄ２が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニルを表し、あるいは
Ｒ^ａ２およびＲ^ｂ２が、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してフルオロ、および各々が１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ_１〜３アルキル、Ｃ_２〜３アルケニル、またはＣ_２〜３アルキニルから選択された１つ以上の基で任意選択で置換され、
各Ｙが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ３、−ＣＮ、−Ａ^ａ２−Ｃ（Ｑ^ａ２）Ｒ^ｂ３、−Ａ^ｂ２−Ｃ（Ｑ^ｂ２）Ｎ（Ｒ^ｃ３）Ｒ^ｄ３、−Ａ^ｃ２−Ｃ（Ｑ^ｃ２）ＯＲ^ｅ３、−Ａ^ｄ２−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆ３、−Ａ^ｅ２−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｇ３）Ｒ^ｈ３、−Ａ^ｆ２−Ｓ（Ｏ）_ｑＯＲ^ｉ３、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｊ３）Ｒ^ｋ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＮＯ_２、−ＯＲ^ｌ３、−ＳＲ^ｍ３、または＝Ｏを表し、
各Ｑ^ａ２〜Ｑ^ｃ２が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｎ３、または＝Ｎ（ＯＲ^ｏ３）を表し、
各Ａ^ａ２〜Ａ^ｆ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒ^ａ３およびＲ^ｆ３が、独立して、各々が独立してＧ^２ａから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_２〜６アルキニル、独立してＧ^２ｂから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してＧ^２ｃから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、独立してＧ^２ｄから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
各Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ｅ３、Ｒ^ｇ３、Ｒ^ｈ３、Ｒ^ｉ３、Ｒ^ｊ３、Ｒ^ｋ３、Ｒ^ｌ３、Ｒ^ｍ３、Ｒ^ｎ３、Ｒ^ｏ３、およびＲ^ｐ３が、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ^２ａから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニル、独立してＧ^２ｂから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、または独立してＧ^２ｃから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してＧ^２ｄから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、あるいは
任意の２つのＲ^ｃ３およびＲ^ｄ３、Ｒ^ｇ３およびＲ^ｈ３、および／またはＲ^ｊ３およびＲ^ｋ３が、一緒に連結されて、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成し、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してＧ^２ｂから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリル、独立してＧ^２ｃから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたアリール、または独立してＧ^２ｄから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロアリール、および＝Ｏから独立して選択された１つ以上の基で任意選択で置換され、
各Ｇ^２ａが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^ｊ４）Ｒ^ｋ４、−ＯＲ^ｌ４、−ＳＲ^ｍ４、または＝Ｏを表し、
各Ｇ^２ｂが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ４、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^ｊ４）Ｒ^ｋ４、−ＯＲ^ｌ４、−ＳＲ^ｍ４、または＝Ｏを表し、
各Ｇ^２ｃおよびＧ^２ｄが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ４、−ＣＮ、−Ａ^ａ３−Ｃ（Ｑ^ａ４）Ｒ^ｂ４、−Ａ^ｂ３−Ｃ（Ｑ^ｂ３）Ｎ（Ｒ^ｃ４）Ｒ^ｄ４、−Ａ^ｃ３−Ｃ（Ｑ^ｃ３）ＯＲ^ｅ４、−Ａ^ｄ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^ｆ４、−Ａ^ｅ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｇ４）Ｒ^ｈ４、−Ａ^ｆ３−Ｓ（Ｏ）_ｑＯＲ^ｉ４、−Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^ｊ４）Ｒ^ｋ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＮＯ_２、−ＯＲ^ｌ４、または−ＳＲ^ｍ４を表し、
各Ｑ^ａ３〜Ｑ^ｃ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^ｎ４、または＝Ｎ（ＯＲ^ｏ４）を表し、
各Ａ^ａ３〜Ａ^ｆ３が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒ^ｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｒ^ａ４およびＲ^ｆ４が、独立して、各々が独立してＧ^３ａから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニル、または独立してＧ^３ｂから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、
各Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、Ｒ^ｄ４、Ｒ^ｅ４、Ｒ^ｇ４、Ｒ^ｈ４、Ｒ^ｉ４、Ｒ^ｊ４、Ｒ^ｋ４、Ｒ^ｌ４、Ｒ^ｍ４、Ｒ^ｎ４、Ｒ^ｏ４、およびＲ^ｐ４は、独立して、Ｈ、各々が独立してＧ^３ａから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニル、または独立してＧ^３ｂから選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたヘテロシクリルを表すか、あるいは
Ｒ^ｃ４およびＲ^ｄ４、Ｒ^ｇ４およびＲ^ｈ４、および／またはＲ^ｊ４およびＲ^ｋ４のうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してＧ^３ｂから選択された１つ以上の基で任意選択で置換され、
各Ｇ^３ａおよびＧ^３ｂが、独立して、ハロ、Ｒ^ａ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^ｂ５）Ｒ^ｃ５、−ＯＲ^ｄ５、−ＳＲ^ｅ５、または＝Ｏを表し、
各Ｒ^ａ５が、独立して、各々が独立してＧ^４から選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_２〜６アルキニルを表し、
各Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、Ｒ^ｄ５、およびＲ^ｅ５が、独立して、Ｈ、各々がＧ^４から独立して選択された１つ以上の基で任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_２〜６アルキニルを表し、あるいは
各Ｒ^ｂ５およびＲ^ｃ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に３〜６員環を形成するように一緒に連結され、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意選択で含有し、またこの環が、独立してＧ^４から選択された１つ以上の基で任意選択で置換され、
各Ｇ^４が、独立して、ハロ、Ｒ^ａ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^ｂ６）Ｒ^ｃ６、−ＯＲ^ｄ６、または＝Ｏを表し、
各Ｒ^ａ６が、独立して、各々が１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_２〜６アルキニルを表し、
各Ｒ^ｂ６、Ｒ^ｃ６、およびＲ^ｄ６が、独立して、Ｈ、または各々が１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、もしくはＣ_２〜６アルキニルを表し、かつ
各ｐおよびｑが、独立して、１または２を表し、
但し、式Ｉの化合物が、
（Ａ）
３−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イルスルホニル）ピリジン、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、もしくは
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロピリジン−２−イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
または
（Ｂ）
３−ニトロ−２−（４−ピペリジニルスルフィニル）−ピリジン、
３−ニトロ−２−（３−ピロリジニルスルフィニル）−ピリジン、
３−ニトロ−２−（３−ピペリジニルスルフィニル）−ピリジン、
４−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、もしくは
３−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）スルフィニル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸エチルエステル
を表さない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが、３〜７員ヘテロシクリルを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、５員または６員ヘテロシクリルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
各Ｙが、独立してハロ、Ｒ^ａ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｆ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｇ３）Ｒ^ｈ３、−Ｎ（Ｒ^ｊ３）Ｒ^ｋ３、または−ＯＲ^ｌ３を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｙが、独立してメチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ^ａ１、−Ｎ（Ｒ^ｊ１）Ｒ^ｋ１、または−ＯＲ^ｌ１を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｊ１、Ｒ^ｋ１、Ｒ^ｌ１、およびＲ^ｍ１が、独立して、１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、またはＣ_１〜６アルキニルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、独立してＨ、ハロ、−Ｎ（Ｒ^ｊ１）Ｒ^ｋ１、または−ＯＲ^ｌ１を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｊ１、Ｒ^ｋ１、Ｒ^ｌ１、およびＲ^ｍ１が、独立して、任意選択で１つ以上のフルオロで置換されたＣ_１〜６アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、各々独立してＨ、ハロ、−Ｎ（Ｒ^ｊ１）Ｒ^ｋ１、または−ＯＲ^ｌ１を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、各々独立して、Ｈもしくは−ＯＲ^ｌ１を表し、かつ／あるいは
各Ｒ^ｌ１が、独立して、１つ以上のフルオロで任意選択で置換されたＣ_１〜６アルキルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＯＣＨ_３を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
医薬品としての使用のための、但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物を含む、薬剤。
癌の治療における使用のための、前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物を含む、薬剤。
癌の治療用医薬品の製造のための、前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物の使用。
前記癌が、
肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫などの軟部組織癌；
気管支癌、肺胞または細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫過誤腫、中皮腫などの肺癌；
食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌などの胃腸癌；
腎臓癌、膀胱癌、および尿道癌、前立腺癌、精巣癌などの尿生殖路癌；
肝癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓癌；
骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫などの骨癌；
頭蓋癌、髄膜癌、脳癌、脊髄癌などの頭部および／または神経系の癌；
子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、卵管癌などの婦人科癌；
血液癌、骨髄癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などの血液癌；
悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドなどの皮膚癌；神経線維腫症および副腎；
および神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の薬剤。
前記癌が、固形腫瘍癌である、請求項１４に記載の薬剤。
前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物と、任意選択で１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体とを含む、薬学的組成物。
（Ａ）前記但し書きを含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、
を含み、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、任意選択で１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
（ａ）請求項１８に記載の薬学的組成物と、
（ｂ）任意選択で１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含み、
これらの成分（ａ）および（ｂ）は各々、他方と共に投与するのに好適な形態で提供される、複数の部分からなるキット。
請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＡの化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ＬＧ^１が、好適な脱離基を表す）と、式ＩＩＩＡの化合物：

（式中、Ｘが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、Ｍが、アルカリ金属イオンを表す）との、好適な酸の存在下および好適な溶媒の存在下、および任意選択で好適な相間移動触媒の存在下での反応、
（ｉｉ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＢの化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、Ｍが、アルカリ金属イオンを表す）と、式ＩＩＩＢの化合物：

（式中、Ｘが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ＬＧ^２が、好適な脱離基を表す）との、好適な酸の存在下および好適な溶媒の存在下、および任意選択で好適な相間移動触媒の存在下での反応、
（ｉｉｉ）式ＩＩＡの化合物と、式ＩＩＩＡの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
（ｉｖ）ｎが２を表す場合、式ＩＩＢの化合物と、式ＩＩＩＢの化合物との、好適な金属ハロゲン化物の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、
（ｖ）式ＩＶの化合物：

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^３およびＸが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりである）と、好適な酸化剤との、好適な溶媒の存在下および任意選択で水の存在下での反応、
（ｖｉ）ｎが２を表す場合、式Ｖの化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ＬＧ^３が、好適な脱離基を表す）と、式ＶＩの化合物：

（式中、Ｘが、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）との、好適なルイス酸の存在下および好適な溶媒の存在下での反応、を含む、プロセス。