MX2008014622A - Formas cristalinas y procesos para la preparacion de fenil-pirazoles utiles como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a procesos para preparar fenil-pirazoles de la Fórmula (I) y sales y composiciones farmacéuticas de los mismos, útiles como moduladores de la actividad del receptor de serotonina 5-HT2A. La presente invención también se refiere a intermediarios utilizados en los procesos, y su preparación. La presente invención también se refiere a formas cristalinas de moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A, composiciones de los mismos y métodos para utilizar los mismos.

Description

FORMAS CRISTALINAS Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE FENIL- PIRAZOLES ÚTILES COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE SEROTONINA 5-??,? Campo de la Invención La presente invención se refiere a procesos para preparar fenil-pirazoles de la Fórmula (I) y sales y composiciones farmacéuticas de los mismos, útiles como moduladores de la actividad del receptor de serotonina 5-HT2A- La presente invención también se refiere a intermediarios utilizados en los procesos, y su preparación. La presente invención también se refiere a formas cristalinas de moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A, composiciones de los mismos y métodos para utilizar los mismos. Antecedentes de la Invención Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) son una clase importante de receptores acoplados a la proteína G. Los receptores de serotonina se dividen en siete subfamilias, referidas como 5-HT! hasta 5-HT7, inclusive. Esas subfamilias se dividen además en subtipos. Por ejemplo, la subfamilia 5-HT2 es dividida en tres subtipos del receptor: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Ciertos feni-pirazoles son moduladores de la actividad del receptor de serotonina 5-HT2A útil en el tratamiento de la agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilacion atrial, formación de coágulos en la sangre, asma o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma del mismo, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánico o NOS, trastornos psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con diabéticos, leucoencefalopatía multifocal progresiva, y similares. Debido a que compuestos de fármacos que tienen, por ejemplo, estabilidad mejorada, solubilidad, vida media, y farmacología in vivo, son consistentemente buscados, existe una necesidad progresiva de sales, hidratos, solvatos, y formas cristalinas polimórficas nuevas y más puras de existir en moléculas de fármaco. La forma cristalina de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io, designado como la Fórmula I, y la forma cristalina de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-etil)piperazin-1 -io, designado como la Forma I, descrita en la presente ayuda a cumplir esta y otras necesidades. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1 representa un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para la Forma I cristalina del Compuesto 7 de la invención (TA Instruments TGA Q500 en célula abierta; 25-300°C; 10°C/min.). Figura 2 representa un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) para la Forma I cristalina del Compuesto 7 de la invención (TA Instruments DSC Q1000; 25-250°C; 10°C/min.). Figura 3 representa un diagrama de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para una muestra que contiene la Forma I cristalina del Compuesto 7 (Difractómetro de Rayos X de Polvo PANalytical X'PertPIus; 5.0°-40.0°2?). Figura 4 representa una exploración de sorción de vapor dinámica (DVS) para la Forma I cristalina del Compuesto 7 de la invención (analizador de sorción de vapor dinámica VTI). Figura 5 representa un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para la Forma I cristalina del Compuesto 9 de la invención (TA Instruments TGA Q500 en célula abierta; 25-350°C; 10°C/min.)- Figura 6 representa un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) para la Forma I cristalina del Compuesto 9 de la invención (TA Instruments DSC Q1000; 25-270°C; 10°C/min.). Figura 7 representa un diagrama de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para una muestra que contiene la Forma I cristalina del Compuesto 9 (Difractómetro de Rayos X de Polvo PANalytical X'PertPIus; 5.0°-40.0°2?). Figura 8 representa una exploración de sorción de vapor dinámica (DVS) para la Forma I cristalina del Compuesto 9 de la invención (analizador de sorción de vapor dinámica VTI). Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona, ínter alia, procesos para preparar compuestos de la Fórmula (I): (D o una forma de sal del mismo, en donde: R es alquilo de C^Ce, halo, haloalquilo de C^Ce o alcoxi de Ci-Ce; X es O, S, NR2 o CHR2; y R2 es H, alquilo de Ci-C8, acilo de C1-C8, alquenilo de C8, alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de C^ C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^Ce, halo, haloalquilo de C^-Ce o alcoxi de Ci-C8; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): (?) con un compuesto de la Fórmula (III): (??) en presencia de una fosfina trisustituida y un compuesto que tiene la Fórmula (A): (A) en donde: Ra y Rb son cada uno, independientemente, alquilo de C C10 o cicloalquilo de C1-C7; para formar un compuesto de Fórmula (I). La presente invención además proporciona proceso para preparar compuestos de la Fórmula (II) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV): (IV) en donde: Y es halo, OH o OC(0)R3¡ y R3 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de C-i-C8) alquinilo de C8, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de Ci-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8, halo, haloalquilo de C-i-C8 o alcoxi de Ci-C 8. con un compuesto de la Fórmula (V): (V) o una sal del mismo para formar un compuesto de la Fórmula (II). La presente invención además proporciona procesos para preparar un compuesto de la Fórmula (V) o una sal del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI): (VI) en donde: R4 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de d-C8, alquinilo de C^-C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8; con un reactivo de disociación para formar un compuesto de la Fórmula (V) o una sal del mismo. La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VI) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VII): con una amina en presencia de un ácido para formar un compuesto de la Fórmula (VI). La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VII) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX): con un compuesto de la Fórmula (X): o (X) en donde: Z es halo o OC(0)R5; R5 es alquilo de alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8; en presencia de un ácido de Lewis para formar un compuesto de la Fórmula (VII). La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VI) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII): (vni) con un agente desmetilante para formar un compuesto de la Fórmula (VI). La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VIII) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX): con un compuesto de la Fórmula (XI): Hcr^R4 <XI) y una amina para formar un compuesto de la Fórmula (VIII). La presente invención además proporciona procesos para preparar un compuesto de la Fórmula (VI) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIV): (XIV) en donde: R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo de C^Ce o arilalquilo; o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un grupo heterociclilo o un heterobiciclilo; con metil-hidracina en presencia de un catalizador para formar el compuesto de la Fórmula (VI). La presente invención además comprende procesos para preparar un compuesto de la Fórmula (XIV) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV): (XV) con un compuesto de la Fórmula (XVI): (XVI) en donde: W es formilo o -CH(OR10)(OR10); y R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo de para formar el compuesto de la Fórmula (XIV). La presente invención además proporciona procesos para preparar sales de compuestos de la Fórmula (I): que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (I) con un ácido que forma la sal para formar una sal de un compuesto de la Fórmula (I). La presente invención además proporciona sales de compuestos de la Fórmula (I) preparadas por los procesos descritos en la presente. La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de la Fórmula (I) preparados por los procesos descritos en la presente. La presente invención además proporciona compuestos de la Fórmula (II), Fórmula (V) y Fórmula (VII) preparados por los procesos descritos en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io. En algunas modalidades, la presente invención proporciona cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io que tiene la forma I cristalina. En algunas modalidades, la presente invención proporciona carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3- fluorobenzamido)-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1-io. En algunas modalidades, la presente invención proporciona carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 - i o que tiene la forma I cristalina. En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones que comprenden una forma cristalina de la invención. En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones que comprenden una forma cristalina de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la presente invención proporciona procesos para preparar una forma cristalina de la invención así como también una forma cristalina preparada por los procesos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para modular un receptor 5HT2A que comprende poner en contacto el receptor con una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar un trastorno relacionado con 5HT2A que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar la agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial, formación de coágulos en la sangre, asma o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma, del mismo, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánico o NOS, trastornos psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con diabéticos, leucoencefalopatía multifocal progresiva al administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una condición asociada con la agregación de plaquetas que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un angioplastía o cirugía bypass coronaria individual que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un individuo que sufre de fibrilación atrial que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar un trastorno del sueño que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una disomnia que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una parasomnia que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar un trastorno relacionado con diabéticos que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar leucoencefalopatía multifocal progresiva que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar la hipertensión que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar el dolor que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto o una sal o una forma cristalina de la invención para uso en la terapia. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto o una sal o una forma cristalina de la invención para uso en la preparación de un medicamento para uso en la terapia. Descripción Detallada de la Invención La presente invención está dirigida a procesos e intermediarios para la preparación de fenil-pirazoles sustituido que son útiles como moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A para el tratamiento de trastornos asociados con la expresión del receptor de serotonina 5-HT2A y/o actividad tal como, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, demencia, agitación o síntomas de los mismos, trastornos del comportamiento, psicosis, psicosis orgánica o NOS, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, trastorno psicótico, esquizofrenia, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, y similares), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial, agregación de plaquetas, formación de coágulos en la sangre, y similares), trastornos del sueño, asma o síntomas de los mismos, trastornos relacionados con diabéticos y similares.

Ejemplo de procesos e intermediarios de la presente invención se proporciona más adelante en el Esquema I, Esquema II y Esquema III, en donde cada miembro constituyente de los compuestos representados son definidos en la presente. Esquema I Un aspecto de la presente invención pertenece procesos, tales como aquellos ejemplificados por el Esquema Esquema II y Esquema III (supra), que implican compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (Vlla), (VIII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV) y (XVI) o formas de sales de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-C8, halo, haloalquilo de d-C8 o alcoxi X es O, S, NR2 o CHR2; R2 es H, alquilo de Ci-C8, acilo de Ci-Cs, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de C^-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^-Cs, halo, haloalquilo de C i-C8 o alcoxi de Ci-C8; Y es halo, OH o OC(0)R3; R3 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de C^-Cs, alquinilo de C8, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de Ci-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^Ce, halo, haloalquilo de C^-Ce o alcoxi de C^Ce; R4 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C!-Ce; Z es halo o OC(0)R5; R5 es alquilo de CrC8, acilo de C!-Ce, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^Ce; R6 es H, alquilo de Ci-C8, alquenilo de d-Ce, alquinilo de d-Ce, o S02R7; R7 es OH, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C^-Ca, alquinilo de Ci-Ce o arilo opcionalmente sustituido con alquilo de d-C8; R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo de C -CQ o arilalquilo; o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un grupo heterociclilo o un heterobiciclilo; W es formilo o -CH(OR10)(OR11 ); y R 0 y R11 son cada uno independientemente alquilo de Ci- C8. Es apreciado que ciertas características de la invención, las cuales son, para claridad, descritas en el contexto de las modalidades separadas, pueden también proporcionarse en una modalidad simple. Inversamente, varias características de la invención, las cuales son, para brevedad, descritas en el contexto de una modalidad simple, pueden también proporcionarse de manera separada o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las modalidades que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables (R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 , Ra, Rb, W, X, Y y Z) contenidos dentro de las fórmulas químicas genéricas descritos en la presente [(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (Vlla), (VIII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XV) y (XVI)] son específicamente abarcadas por la presente invención justa como si fueran descritas explícitamente, hasta el grado de que tales combinaciones abarcan los compuestos que resultan en compuestos estables (es decir, los compuestos que pueden ser aislados, caracterizados y probados para actividad biológica). Como se utiliza en la presente, "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado por un sustituyente o grupo sin hidrógeno, el grupo o sustituyente sin hidrógeno pueden ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces es entendido que este grupo es sustituido además con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico en la presente es "sustituido" puede tener hasta la valencia completa de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede ser sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede ser sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede ser sustituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 sustituyentes y similares. En algunas modalidades, R es alquilo de C^Ce, halo, haloalquilo de Ci-C8 o alcoxi de d-C8. En algunas modalidades, R1 es alcoxi de C^-Ce. En algunas modalidades, R1 es metoxi.

En algunas modalidades, R1 es halo. En algunas modalidades, R1 es fluoro. En algunas modalidades, X es O, S, NR2 o CHR2. En algunas modalidades, X es O. En algunas modalidades, X es NR2 y R2 es H, alquilo de C-i-Ce, acilo de C!-Ce, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de C-\-Ce, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de C-i-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^Ce, halo, haloalquilo de C^Ce o alcoxi de C^Ce- En algunas modalidades, X es NR2 y R2 es acilo de Ci-C8.

En algunas modalidades, X es NC(0)CH3. En algunas modalidades, R1 es metoxi y X es O. En algunas modalidades, R1 es fluoro y R2 es acilo de Cr Ce. En algunas modalidades, R1 es fluoro y X es NC(0)CH3. En algunas modalidades, Y es halo, OH o OC(0)R3. En algunas modalidades, Y es halo y R es metoxi. En algunas modalidades, Y es halo y R1 es fluoro. En algunas modalidades, Y es cloro y R1 es metoxi. En algunas modalidades, Y es cloro y R es fluoro. En algunas modalidades, Y es OC(0)R3 y R3 es alquilo de C-i-C8, alquenilo de C-i-C8, alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de Ci-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8, halo, haloalquilo de C -Ca o alcoxi de C -Ca. En algunas modalidades, Y es OC(0)R3 y R3 es 3-metoxifenilo. En algunas modalidades, Y es OC(0)R3 y R3 es 3-fluorofenilo. En algunas modalidades, Y es OC(0)R3, R3 es 3-metoxifenilo y R1 es metoxi. En algunas modalidades, Y es OC(0)R3, R3 es 3-fluorofenilo y R1 es fluoro. En algunas modalidades, R4 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de Ci-C8) alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8. En algunas modalidades, R4 es alquilo de Ci-C8. En algunas modalidades, R4 es metilo. En algunas modalidades, Z es halo o OC(0)R5. En algunas modalidades, Z es halo. En algunas modalidades, Z es halo y R4 es alquilo de d- Ce. En algunas modalidades, Z es halo y R4 es metilo. En algunas modalidades, Z es cloro y R4 es alquilo de d- C8. En algunas modalidades, Z es cloro y R4 es metilo. En algunas modalidades, Z es OC(0)R5 y R5 es alquilo de Ci-Ce, acilo de Ci-C8, alquenilo de C -C&, alquinilo de C-i-C8, cicloalquilo de C3-C7) arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de d-Ce- En algunas modalidades, Z es OC(0)R5 y R4 y R5 son cada uno alquilo de Ci-C8. En algunas modalidades, Z es OC(0)R5 y R4 y R5 son cada uno metilo. En algunas modalidades: R1 es metoxi; X es O; Y es cloro; R4 es metilo; y Z es cloro. En algunas modalidades: R1 es fluoro; X es NC(0)CH3; Y es cloro; R4 es metilo; y Z es cloro. En algunas modalidades, R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo de d-C8 o arilalquilo. En algunas modalidades, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un grupo heterociclilo o heterobiciclilo. En algunas modalidades, R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo de Ci-C8- En algunas modalidades, R8 y R9 son ambos metilo. En algunas modalidades, R8 y R9 son ambos etilo. En algunas modalidades, W es formilo. En algunas modalidades, W es -CH(OR10)(OR ). En algunas modalidades, W es -CH(OR10)(OR11) y R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo de d-C8. En algunas modalidades, W es -CH(OR10)(OR11) y R10 y R11 son ambos metilo. En algunas modalidades, W es -CH(OR10)(OR11) y R10 y R11 son ambos etilo. En algunas modalidades: R1 es metoxi; X es O; Y es cloro; R4 es metilo; R8 es metilo; R9 es metilo; W es -C(OR10)(OR11); R10 es metilo; y R11 es metilo. En algunas modalidades: R1 es fluoro; X es NC(0)CH3; Y es cloro; R4 es metilo; R8 es metilo; R9 es metilo; W es -C(OR10)(OR11); R10 es metilo; y R11 es metilo. Etapa que Forma el Éter La presente invención proporciona, inter alia, procesos para preparar compuestos de la Fórmula (I): o una forma de sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): con un compuesto de la Fórmula (III): (??) en presencia de una fosfina trisustitu ida y un compuesto que tiene la Fórmula (A): R NY Rb O (A) en donde, Ra y Rb son cada uno, independientemente, alquilo de C1-C10 o cicloalquilo de C3-C7; para formar un compuesto de la Fórmula (I). La fosfina trisustituida puede ser cualquier fosfina terciaria adecuada tal como una fosfina que tiene la fórmula P(R)3, donde cada R es, independientemente, alquilo de C^-Ce, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o alquilo heterocíclico, cada uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más de halo, alquilo de C -CA, haloalquilo de Ci-C4l alcoxi de C1-C4, o haloalcoxi de C1-C4. En algunas modalidades, la fosfina trisustituida es una triarilfosfina. En algunas modalidades, la fosfina trisustituida es trifenilfosfina. Un compuesto adecuado de la Fórmula (A) puede seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, Ra y Rb son cada uno, independientemente, alquilo de En modalidades adicionales, Ra y Rb son cada uno, independientemente, alquilo de C1-C4. En todavía otras modalidades, Ra y Rb son ambos prop-2-ilo.

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (III) se agrega a una mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula (II), el compuesto de la Fórmula (A), y la fosfina trisustituida. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (A) se agrega a una mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula (II), el compuesto de la Fórmula (III), y la fosfina trisustituida. En algunas modalidades, porciones adicionales de fosfina y/o porciones adicionales del compuesto de la Fórmula (A) y/o porciones adicionales del compuesto de la Fórmula (III) pueden ser agregados después de la reacción inicial. En algunas modalidades, la cantidad total de fosfina se agrega en dos o más porciones. En algunas modalidades, la cantidad total del compuesto de la Fórmula (A) se agrega en dos o más porciones. En algunas modalidades, la cantidad total del compuesto de la Fórmula (III) se agrega en dos o más porciones. La reacción de un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) puede llevarse a cabo en cualquier temperatura adecuada. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 70°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -25°C a aproximadamente 50°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. La reacción de un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) puede también opcionalmente llevarse a cabo en un solvente. Solventes adecuados pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. Ejemplo de solventes incluye solventes polares a moderadamente polares o solventes de alta ebullición tales como N,N-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, o aminas terciarias que incluyen aminas cíclicas. En algunas modalidades, el solvente es N-metilmorfolina. En algunas modalidades, el solvente es un éter. En algunas modalidades, el éter es un éter cíclico. En algunas modalidades, el éter es tetrahidrofurano. La reacción de un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) puede llevarse a cabo donde la relación molar del compuesto de la Fórmula (A) al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 1.8:1 a aproximadamente 1.2:1, o de aproximadamente 1.6:1 a aproximadamente 1.4:1, En algunas modalidades, la relación molar del compuesto de la Fórmula (A) al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 1.8:1 a aproximadamente 1.1:1, de aproximadamente 1.6:1 a aproximadamente 1.2:1. En algunas modalidades, la relación molar de fosfina trisustituida al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 1.8:1 a aproximadamente 1.2:1, o de aproximadamente 1.6:1 a aproximadamente 1.4:1. En algunas modalidades, la relación molar de fosfina trisustituida al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 1.8:1 a aproximadamente 1.1:1, o de aproximadamente 1.6:1 a aproximadamente 1.4:1. En modalidades adicionales, la relación molar del compuesto de la Fórmula (A) a fosfina trisustituida es de aproximadamente 1:1. En todavía modalidades adicionales, la relación molar del compuesto de la Fórmula (II) al compuesto de la Fórmula (III) es de aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 0.5:1, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. En todavía modalidades adicionales, la relación molar del compuesto de la Fórmula (III) al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 0.5:1, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1.

Etapa que Forma la Amida La presente invención proporciona además procesos para preparar compuestos de la Fórmula (II) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV): con un compuesto de la Fórmula (V): (V) o una sal del mismo para formar un compuesto de la Fórmula (II). En algunas modalidades, Y es halo o OC(0)R3 y R3 es alquilo de d-C8, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de C^-Ca, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de Ci-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-C8, halo, haloalquilo de C^Cs o alcoxi de Ci-C8. En algunas modalidades, la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier base adecuada, seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, la base es una base inorgánica. Ejemplos de bases inorgánicas incluyen amoníaco y carbonatos, hidróxidos y carbonatos de hidrógeno de metales tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, cesio y similares. En algunas modalidades, la base es una base orgánica. Ejemplos de bases orgánicas incluyen aminas alifáticas y aromáticas tales como trietilamina, N-etildiisopropilamina, dibencilamina o piridina. En algunas modalidades, la base es una mezcla de piridina y ?,?-dimetilaminopiridina. En algunas modalidades, la base es N-metilmorfolina. En algunas modalidades, la base es bicarbonato de sodio. En algunas modalidades, la base es piridina. En algunas modalidades, la Y es OH y la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier agente de acoplamiento adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. Ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen, pero no están limitados a, HATU, HOAt, HODhbt, HAPyU, TAPipU, HBTU, TBTU, TPTU, TSTU, TNTU , TOTU, BOP, PyBOP, BroP, PyBroP, MOI, MSNT, TDO, DCC, EDCI, CDI, HOBt, HOSu, NEPIS, BBC, BDMP, BOMI, AOP, BDP, PyAOP, TDBTU , BOP-CI, CIP, DEPBT, Dpp-CI, EEDQ, FDPP, HOTT, TOTT, PyCloP, y similares.

La reacción de un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) puede llevarse a cabo opcional mente en presencia de cualquier solvente adecuado fácilmente seleccionado por un experto en la técnica. Ejemplos de solventes incluyen solventes polares a moderadamente polares o solventes de alta ebullición tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, o aminas terciarias incluyendo aminas cíclicas. En algunas modalidades, el solvente es un solvente aprótico, polar. Ejemplos de solventes incluyen N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares. En algunas modalidades, el solvente es una amida. En algunas modalidades, el solvente es N,N-dimetilacetamida. En algunas modalidades, el solvente es un alcohol tal como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares. En algunas modalidades, el solvente es isopropanol. En algunas modalidades, la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V) puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -60°C a aproximadamente 75°C.

En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -35°C a aproximadamente 50°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C. Etapa de Disociación de Amida La presente invención además proporciona procesos para preparar un compuesto de la fórmula (V) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI): (VI) con un reactivo de disociación para formar un compuesto de la Fórmula (V) o una sal del mismo. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (V) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con cualquiera de los numerosos agentes de disociación de amida conocidos en la técnica. Ejemplos de agentes de disociación incluyen pero no están limitados a HCI, hidracina, H2/paladio, peróxido de hidrógeno, hidróxido de sodio, tetrafluoroborato de trietiloxonio, acilasas, sodio, metóxido de sodio, borohidruro de sodio, carbonato de potasio, amoníaco, yodo, acetato de cobre, HF y DIBAL. La química de desprotecciones de amida puede encontrarse, por ejemplo, en Greene y Wuts, Protective Groups in Orgánica Síntesis, 3ra Ed., Wiley & Sons, 1999, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. En algunas modalidades, el reactivo de disociación es un ácido. Ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido sulfúrico y similares. En algunas modalidades, el reactivo de disociación es ácido sulfúrico. La reacción de un compuesto de la Fórmula (VI) con un reactivo de disociación puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier solvente adecuado, fácilmente seleccionado por un experto en la técnica. En algunas modalidades, el solvente es un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares. En algunas modalidades, el solvente es metanol. La reacción de un compuesto de la Fórmula (VI) con un reactivo de disociación puede llevarse a cabo a cualquier temperatura, seleccionada fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 90°C.

En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 65°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 55°C. Etapa de Redisposición La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VI) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VII): con una amina en presencia de un ácido para formar un compuesto de la Fórmula (VI).

En algunas modalidades, el ácido se agrega en dos o más porciones en donde la segunda porción se agrega después de la formación de un compuesto de la Fórmula (Vlla): formado por la reacción de un compuesto de la Fórmula (VII) con una amina en presencia de un ácido. En algunas modalidades, R4 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^Ce- En algunas modalidades, R4 es alquilo de C -CQ. En algunas modalidades, R4 es metilo. En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C^-Ca, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de d-C8, o S02R7 y R7 es OH, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C-i-C8, alquinilo de Ci-C8 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8- En algunas modalidades, R6 es H. A modo de ejemplo, el ión molecular (m/z 232.3) del compuesto de la Fórmula (Vlla) en donde R4 es metilo y R6 es H, se observó mediante espectrometría de masas en la reacción del compuesto de la Fórmula (VII) con hidroxilamina en presencia de un ácido sulfúrico.

En algunas modalidades, la amina es una sal de hidroxilamina. Ejemplos de sales hidroxilamina incluyen pero no están limitados a HCI, fosfato, oxalato, nitrato, EDTA y sulfato.

En algunas modalidades, la amina es clorhidrato de hidroxilamina. El ácido puede ser cualquier ácido adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, el ácido es ácido sulfúrico. La reacción de un compuesto de la Fórmula (VII) con una amina puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier solvente adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, el solvente es un ácido carboxílico, tal como, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico y similares. En algunas modalidades, el solvente es ácido acético. La reacción de un compuesto de la Fórmula (VI) con un reactivo de disociación puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 105°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 95°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C. Etapa de Acilación La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VII) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX): (IX) con un compuesto de la Fórmula (X): en presencia de un ácido de Lewis para formar un compuesto de la Fórmula (VII). El ácido de Lewis puede ser cualquier ácido de Lewis adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen AICI3, FeCI3, ZnCI2, AIBr3, ZnBr2, T¡CI4, SnCI4 y similares. En algunas modalidades, el ácido de Lewis es AICI3. La reacción de un compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (X) puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier solvente adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. Ejemplos de solventes adecuados incluyen disulfuro de carbono; éteres tales como dietiléter, MTBE y THF; haloalcanos tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano y cloroformo; nitroalcanos tales como nitrometano y nitroetano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; y solventes aromáticos tales como benceno, tolueno, piridina, clorobenceno, nitrobenceno y similares. En algunas modalidades, el solvente es un solvente aromático de alta ebullición. En algunas modalidades, el solvente es 1,2-diclorobenceno. La reacción de un compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (X) puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 175°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 130°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C. Etapa de Desmetilación La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VI) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII): (VIII) con un agente desmetilante para formar un compuesto de la Fórmula (VI). El agente desmetilante puede ser cualquier reactivo adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. Ejemplos de agentes desmetilantes incluyen yoduro de trimetilsililo; ácidos de Lewis tales como BCI3, BBr3, Bl3l AICI3, AIBr3, TiC y SnCI4; HBr en ácido acético; tiolatos tales como sulfuro de sodio, tiolatos de alquilo de C1-C18, tiocresolato de sodio, tiofenóxido de potasio y trimetilsilanotiolato de sodio; bencilselenida de sodio; metales alcalinos tales como sodio/NH3 y potasio/18-corona-6; haluros de litio; bases fuertes tales como NaHMDS y LDA; cianuro de sodio en DMSO o 9-Br-BBN y similares. En algunas modalidades, el agente desmetilante es un tiolato de alquilo de En algunas modalidades, el agente desmetilante es un dodeciltiolato de sodio. La reacción de un compuesto de la Fórmula (VIII) con un agente desmetilante puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier solvente adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. Ejemplos de solventes adecuados incluyen ácidos tales como ácido acético o ácido propiónico; éteres tales como dietiléter, MTBE, THF; haloalcanos tales como dlclorometano, 1 ,2-dicloroetano y cloroformo o amidas tales como ?,?-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona y similares. En algunas modalidades, el solvente es una amida. En algunas modalidades, el solvente es N,N-dimetilacetamida. La reacción de un compuesto de la Fórmula (VIII) con un agente desmetilante puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 165°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 155°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 130°C a aproximadamente 145°C. Etapa de Acilación-Redisposición La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VIII) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX): (ix) con un compuesto de la Fórmula (XI): o ü HCT^R4 (XI) y una amina para formar un compuesto de la Fórmula (VIII). En algunas modalidades, la amina está presente en el inicio de la reacción, así las etapas de acilación y redisposición son telescopizadas en un proceso simple. En algunas modalidades, la amina se agrega ¡n situ después de la formación de un intermediario de la Fórmula formada al acilar el compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (XI).

En algunas modalidades, la amina es hidroxilamina. En algunas modalidades, la amina es una sal de hidroxilamina. Ejemplos de sales de hidroxilamina incluyen, pero no están limitados a HCI, fosfato, oxalato, nitrato, EDTA y sulfato. En algunas modalidades, la amina es clorhidrato de hidroxilamina. La reacción de un compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (XI) y una amina puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier solvente adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, el solvente es ácido fosfórico. En algunas modalidades, el solvente es pentóxido de fósforo en ácido metansulfónico (Reactivo de Eaton). La reacción de un compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (XI) y una amina puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 140°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 120°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C. Etapa de Formación de Pirazol La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (VI) que comprenden hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIV): (XIV) con hidracina de metilo en presencia de un catalizador para formar el compuesto de la Fórmula (VI). El catalizador puede ser cualquier catalizador adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. Ejemplos de catalizadores adecuados incluyen ácido de Lewis, ácidos de Bronsted, ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos, bases orgánicas, bases inorgánicas y montmorillonitas. En algunas modalidades, el catalizador es un ácido de Lewis. Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen BF3, BCI3, BBr3, Bl3, AICI3, FeCI3, ZnCI2, AIBr3, ZnBr2, TiCI4, SnCI4 y similares. En algunas modalidades, el ácido de Lewis es dietileterato de trifluoruro de boro. En algunas modalidades, R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo de Ci-C8 o arilalquilo. En algunas modalidades, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un grupo heterociclilo o heterobiciclilo. En algunas modalidades, R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo de C^Ce. En algunas modalidades, R8 y R9 son ambos metilo. La reacción de un compuesto de la Fórmula (XIV) con un metilhidracina puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier solvente adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, el solvente es un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares. En algunas modalidades, el solvente es metanol. La reacción del compuesto de la Fórmula (XIV) con metilhidracina puede llevarse a cabo en cualquier temperatura adecuada. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 30°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 20°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C.

Etapa de Formación de Enaminona La presente invención además proporciona procesos para preparar un compuesto de la Fórmula (XIV) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV): (XV) con un compuesto de la Fórmula (XVI): (XVI) para formar el compuesto de la Fórmula (XIV). En algunas modalidades, W es formilo. En algunas modalidades, W es -CH(OR10)(OR11) y R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo de Ci-C8. En algunas modalidades, W es -CH(OR10)(OR11) y R 0 y R11 son ambos metilo. La reacción de un compuesto de la Fórmula (XIV) con un compuesto de la Fórmula (XVI) puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier solvente adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, el solvente es un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares. En algunas modalidades, el solvente es isopropanol.

La reacción del compuesto de la Fórmula (XIV) con un compuesto de la Fórmula (XVI) puede llevarse a cabo en cualquier temperatura adecuada. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. Formación de Sal La presente invención además proporciona procesos para preparar sales de compuestos de la Fórmula (I): que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (I) con un ácido que forma la sal para formar una sal de un compuesto de la Fórmula (I) con la condición de que el ácido que forma la sal no sea ácido trifluoroacético. En algunas modalidades, R1 es alquilo de halo, haloalquilo de C!-Ce o alcoxi de C!-Ce.

En algunas modalidades, R es alcoxi de C-i-C8. En algunas modalidades, R1 es metoxi. En algunas modalidades, R1 es halo. En algunas modalidades, R1 es fluoro. En algunas modalidades, X es O, S, NR2 o CHR2. En algunas modalidades, X es O. En algunas modalidades, X es NR2 y R2 es H, alquilo de C^Ce, acilo de Ci-C8, alquenilo de CrCe, alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de C^Ce, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de d-Ce, halo, haloalquilo de C!-Ce o alcoxi de Ci-C8. En algunas modalidades, X es NR2 y R2 es acilo de Ci-C8.

En algunas modalidades, X es NC(0)CH3. En algunas modalidades, R1 es metoxi y X es O. En algunas modalidades, R es fluoro y R2 es acilo de Ci-c8. En algunas modalidades, R1 es fluoro y X es NC(0)CH3. En algunas modalidades, el ácido que forma la sal es ácido clorhídrico. En algunas modalidades, el ácido que forma la sal es ácido oxálico. La reacción de un compuesto de la Fórmula (XIV) con un ácido que forma la sal de un compuesto de la Fórmula (I) puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de cualquier solvente adecuado, seleccionado fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, el solvente es un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares. En algunas modalidades, el solvente es metanol. En algunas modalidades, el solvente es isopropanol. En algunas modalidades, el solvente es etanol. La reacción del compuesto de la Fórmula (XIV) con un ácido que forma la sal para formar una sal de compuesto de la Fórmula (I) puede llevarse a cabo en cualquier temperatura adecuada . En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por arriba del punto de congelamiento del solvente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente la temperatura de reflujo. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 80°C. En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C.

Sales Farmacéuticamente Aceptables Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la Fórmula (I): con la condición de que la sal farmacéuticamente aceptable no es una sal de trifluoroacetato. En algunas modalidades, R1 es alquilo de C-i-C8, halo, haloalquilo de d-C8 o alcoxi de d-C8. En algunas modalidades, R1 es alcoxi de d-C8. En algunas modalidades, R es metoxi. En algunas modalidades, R1 es halo. En algunas modalidades, R es fluoro. En algunas modalidades, X es O, S, NR2 o CHR2. En algunas modalidades, X es O. En algunas modalidades, X es NR2 y R2 es H, alquilo de d-d. acilo de d-d, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de d-d, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de d-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8, halo, haloalquilo de d-C8 o alcoxi de d-C8. En algunas modalidades, X es NR2 y R2 es acilo de d-d- En algunas modalidades, X es NC(0)CH3. En algunas modalidades, R1 es metoxi y X es O. En algunas modalidades, R1 es fluoro y R2 es acilo de Ci- C8. En algunas modalidades, R1 es fluoro y X es NC(0)CH3. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza de 80% o mayor. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza de 90% o mayor. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza de 95% o mayor. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza de 99% o mayor. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza de 99.5% o mayor. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) y un compuesto de la Fórmula (I) en una relación de aproximadamente 4:1 o mayor. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) y un compuesto de la Fórmula (I) en una relación de aproximadamente 19:1 o mayor. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) y un compuesto de la Fórmula (I) en una relación de aproximadamente 99:1 o mayor. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal clorhidrato. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal oxalato. Intermediarios La presente invención además proporciona intermediarios que son útiles en la preparación de compuestos de la Fórmula (I) y sales de los mismos. Algunos compuestos pertenecen a compuestos de la Fórmula (II): Algunos compuestos pertenecen a compuestos de Fórmula (II) y sales de los mismos. En algunas modalidades, R1 es alquilo de d-Cs, ?e haloalquilo de Ci-C8 o alcoxi de d-C8. En algunas modalidades, R1 es alcoxi de C-i-C8. En algunas modalidades, R1 es metoxi. En algunas modalidades, R1 es halo. En algunas modalidades, R1 es fluoro. Algunas modalidades pertenecen a un compuesto de Fórmula (V): (V) Algunas modalidades pertenecen a compuestos Fórmula (VII): (VII) Algunas modalidades pertenecen a compuestos de la Fórmula (VII) y sales de los mismos. En algunas modalidades, R4 es alquilo de C!-Cs, alquenilo de C -C6, alquinilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de d-C8. En algunas modalidades, R4 es alquilo de C-i-C8. En algunas modalidades, R4 es metilo. Algunas modalidades pertenecen a compuestos de la Fórmula (Vlla): (Vlla) En algunas modalidades, R4 es alquilo de d-C8, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de d-C8. En algunas modalidades, R4 es alquilo de Ci-C8. En algunas modalidades, R4 es metilo. En algunas modalidades, R6 es H, alquilo de C -CQ, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de Ci-C8, o S02R7 y R7 es OH, alquilo de C†-CE, alquenilo de C^-Cs, alquinilo de C-i-C8 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-Ca. En algunas modalidades, R6 es H. Formas Cristalinas La forma cristalina de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1 H-p¡ razo l-5-M)fenoxi )etil )morf olí n-4-io (Compuesto 7), Forma I designada, y forma cristalina de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 -io (Compuesto 9), Forma I designada puede ser identificada por sus signaturas en estado sólido únicas con respecto, por ejemplo, calorimetría de exploración diferencial (DSC), difracción de polvo de rayos X (XRPD), y otros métodos en estado sólido. La caracterización adicional con respecto al contenido de agua o solvente de las formas cristalinas pueden ser medidas por cualquiera de los siguientes métodos por ejemplo, análisis termogravimétrico (TGA), DSC y similares. Para DSC, es conocido que las temperaturas observadas dependerán de la velocidad de cambio de temperatura así como técnica de preparación de la muestra y el instrumento particular empleado. De esta forma, los valores reportados en la presente con relación a termogramas de DSC pueden variar por más o menos de aproximadamente 4°C. Para XRPD, las intensidades relativas de los picos pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. Además, la variación del instrumento y otros factores pueden con frecuencia afectar los valores 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones pico de diagramas de difracción pueden variar por más o menos de aproximadamente 0.2°. Las propiedades físicas de las formas cristalinas del compuesto 7 y del compuesto 9 de la invención se resumen en la Tabla 1 a continuación. Tabla 1 Compuesto 7 Forma I Compuesto 9 Forma 1 TGA Figura 1 : pérdida de peso Figura 5: pérdida de peso total de insignificante por debajo de 150°C 0.7% observada hasta ~240°C DSC Figura 2: 218°C (fusión) Figura 6: 240°C (fusión) XRPD Figura 3: Picos de > 30% con relación Figura 7: Picos de > 2% con relación a la intensidad a 5.2, 14.4, 15.3, 15.8, a la intensidad a 7.0, 12.5, 13.9, 18.6, 17.3, 19.8, 20.1, 23.1, 25.6 y 27.1 °2T 20.9, 23.2, 26.0 y 33.4 °2T DVS Figura 4: No higroscópica; absorción Figura 8: Absorción de de menos de 0.4% a 95% de aproximadamente 11% a 95% de humedad relativa humedad relativa Uso Placas Sin conocer La pérdida de peso insignificante observada en los datos de TGA sugiere que tanto el Compuesto 7 Forma I como el Compuesto 9 Forma I son formas de cristal no solvatadas, anhidras. Los indicios de DSC individuales además revelan una endotermia de fusión/descomposición en aproximadamente 218°C para el Compuesto 7 Forma I y una endotermia de fusión/descomposición en aproximadamente 240°C para el Compuesto 9 Forma I. Los datos de DVS para el Compuesto 7 Forma I revelan que no es higroscópico, con absorción de menos de 0.4% a 95% de humedad relativa. En contraste, los datos de DVS en conexión con el Compuesto 9 Forma I revelan que absorben aproximadamente 11% a 95% de humedad relativa. Los picos de difracción de polvo de rayos X para el Compuesto 7 Forma I y Compuesto 9 Forma I se muestran en las Tablas 2 y 3 a continuación. Tabla 2 Compuesto 7 Forma I (< grados 2T 5.2 16.5 21.6 27.5 33.8 9.8 17.3 22.7 28.0 34.1 12.1 17.9 23.1 28.6 34.7 13.0 19.0 23.7 29.5 36.0 13.5 19.5 24.2 30.0 36.6 14.4 19.8 24.6 30.4 37.1 15.1 20.1 25.2 31.2 37.5 15.3 20.4 25.6 31.5 37.8 15.8 21.0 26.0 32.3 39.0 16.1 21.4 27.1 32.7 39.4 Tabla 3 Compuesto 7 Forma I Un aspecto de la presente invención está dirigido a una forma cristalina de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io (Forma I) que tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico, en término de 2T, en aproximadamente 14.4°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 5.2°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 5.2°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4°, aproximadamente 5.2° y aproximadamente 25.6°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4°, aproximadamente 5.2°, aproximadamente 25.6°, aproximadamente 17.3°, aproximadamente 27.1°, aproximadamente 15.8° y aproximadamente 20.1°. En modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4°, aproximadamente 5.2°, aproximadamente 25.6°, aproximadamente 17.3°, aproximadamente 27.1°, aproximadamente 15.8°, aproximadamente 20.1°, aproximadamente 19.8°, aproximadamente 23.1° y aproximadamente 15.3°. En todavía modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 3, en donde por "sustancialmente" se quiere decir que los picos reportados pueden variar por aproximadamente ±0.2°. En algunas modalidades, la forma cristalina de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io (Forma I) tiene un indicio de calorimetría de exploración diferencia que comprende una endotermia en aproximadamente 218°C. En modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un indicio de calorimetría de exploración diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 2, en donde por "sustancialmente" se quiere decir que las características de DSC reportadas pueden variar por aproximadamente ±4°. En algunas modalidades, la forma cristalina de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io (Forma I) tiene un uso de cristal que es como placa. En algunas modalidades, la forma cristalina de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io (Forma I) tiene un perfil de sorción de vapor dinámico sustancialmente como se muestra en la Figura 4, en donde por "sustancialmente " se quiere decir que las características de DVS reportadas pueden variar por aproximadamente ±5% de RH. En algunas modalidades, la forma cristalina de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 - metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io (Forma I) tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 1, en donde por "sustancialmente" se quiere decir que las características de TGA reportadas pueden ser variadas de aproximadamente ±5°C. El compuesto 7 Forma I puede prepararse por cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas modalidades la Forma I puede prepararse como se describe en el Ejemplo 6. En algunas modalidades el Compuesto 7 Forma I puede prepararse como se describe en el Ejemplo 12. En algunas modalidades el Compuesto 7 Forma I puede prepararse por calentamiento del cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io cristalino, donde el cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io cristalino contiene una o más formas cristalinas distintas de la Forma I. En algunas modalidades el Compuesto 7 Forma I puede prepararse por recristalización del cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io cristalino, donde el cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1 - metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io cristalino contiene una o más formas cristalinas distintas de la Forma I. Compuesto 9 Forma I Un aspecto de la presente invención está dirigido a una forma cristalina de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1 - metil-1 H-pirazol-5-il) fe noxi)etil)piperazin-1 - i o (Forma I) que tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico, en término de 2T, en aproximadamente 7.0°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 13.9°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 7.0° y aproximadamente 12.5°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 13.9° y aproximadamente 12.5°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 7.0°, aproximadamente 13.9° y aproximadamente 12.5°. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 13.9°, aproximadamente 12.5°, aproximadamente 20.9°, aproximadamente 23.2o, aproximadamente 14.5°, y aproximadamente 18.6°. En modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 7.0°, aproximadamente 13.9°, aproximadamente 12.5°, aproximadamente 20.9°, aproximadamente 23.2°, aproximadamente 14.5°, aproximadamente 18.6°, aproximadamente 26.0°, y aproximadamente 33.4°. En todavía modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 7, en donde por "sustancialmente" se quiere decir que los picos reportados pueden variar por aproximadamente ±0.2°. En algunas modalidades, la forma cristalina de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 -io (Forma I) tiene un indicio de calorimetría de exploración diferencia que comprende una endotermia en aproximadamente 240°C. En modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un indicio de calorimetría de exploración diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 6, en donde por "sustancialmente" se quiere decir que las características de DSC reportadas pueden variar por aproximadamente ±4°. En algunas modalidades, la forma cristalina de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 -io (Forma I) tiene un perfil de sorción de vapor dinámico sustancialmente como se muestra en la Figura 8, en donde por "sustancialmente " se quiere decir que las características de DVS reportadas pueden variar por aproximadamente ±5% de RH. En algunas modalidades, la forma cristalina de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin- -io (Forma I) tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 5, en donde por "sustancialmente" se quiere decir que las características de TGA reportadas pueden ser variadas de aproximadamente ±5°C.

El compuesto 9 Forma I puede prepararse por cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas modalidades el Compuesto 9 Forma I puede prepararse como se describe en el Ejemplo 8. En algunas modalidades el Compuesto 9 Forma ¡ puede prepararse por calentamiento del carboxiformato de 4-acetil-1-(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 -io cristalino, donde el carboxiformato de 4-acetil-1 - (2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-( 1 - metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 -io cristalino contiene una o más formas cristalinas distintas de la Forma I. En algunas modalidades el Compuesto 9 Forma I puede prepararse por recristalización del carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1-io cristalino, donde el carboxiformato de 4-acetil- -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1-io cristalino contiene una o más formas cristalinas distintas de la Forma I. Composiciones La presente invención además proporciona composiciones que contienen la Forma I de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io. En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen al menos aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, o aproximadamente 40% en peso del Compuesto 7 Forma I. En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen al menos aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95, aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, o aproximadamente 99% en peso del Compuesto 7 Forma I.

En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen el Compuesto 7 Forma I y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona composiciones que contienen la Forma I de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1-io. En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen al menos aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, o aproximadamente 40% en peso del Compuesto 9 Forma I. En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen al menos aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95, aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, o aproximadamente 99% en peso del Compuesto 9 Forma I.

En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen el Compuesto 9 Forma I y un portador farmacéuticamente aceptable. Métodos Las formas cristalinas y sales de la invención tienen actividad como moduladores del receptor 5-HT2A. Por consiguiente, las formas cristalinas o sales de la invención pueden utilizarse en métodos para modular el receptor 5-HT2A al poner en contacto el receptor con una forma cristalina o una sal, o composiciones de los mismos, descritos en la presente. En modalidades adicionales, una forma cristalina o una sal de la invención pueden utilizarse para modular los receptores 5-HT2A en un individuo que necesita de tal modulación al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina o una sal de la invención. La presente invención además proporciona métodos para tratar enfermedades asociadas con el receptor 5-HT2A en un individuo (por ejemplo, paciente) al administrar al individuo que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una dosis de una sal o una forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos. Enfermedades de ejemplo pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que esté directamente o indirectamente unida a la expresión o actividad del receptor 5- HT2A. Enfermedades de ejemplo incluyen agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial, formación de coágulos en la sangre, asma o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma del mismo, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánico o NOS, trastornos psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con diabéticos, leucoencefalopatía multifocal progresiva, y similares. La presente invención proporciona además métodos para tratar enfermedades de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina de la invención. La presente invención proporciona además métodos para tratar una condición asociada con la agregación de plaquetas que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina de la invención. La presente invención proporciona además métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un angioplastía o cirugía bypass coronaria individual que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina de la invención. La presente invención proporciona además métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un individuo que sufre de fibrilación atrial que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina de la invención. La presente invención proporciona además métodos para tratar un trastorno del sueño que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. La presente invención proporciona además métodos para tratar una disomnia que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. La presente invención proporciona además métodos para tratar una parasomnia que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. La presente invención proporciona además métodos para tratar un trastorno relacionado con diabéticos que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. La presente invención proporciona además métodos para tratar leucoencefalopatía multifocal progresiva que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. La presente invención proporciona además métodos para tratar la hipertensión que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. La presente invención proporciona además métodos para tratar el dolor que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. En algunas modalidades, los métodos anteriores además comprenden la etapa de identificar un paciente, donde el paciente está en necesidad de tratamiento de la enfermedad particular que es tratada, en donde la etapa de identificación se realiza antes de la administración al paciente de la cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o una forma cristalina como se describe en la presente. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con 5HT2A del cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención en un método de tratamiento de agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial, formación de coágulos en la sangre, asma o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma del mismo, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánico o NOS, trastornos psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con diabéticos, leucoencefalopatía multifocal progresiva en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método de tratamiento de enfermedades de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para tratar una condición asociada con la agregación de plaquetas en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un angioplastía o cirugía bypass coronaria individual por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un individuo que sufre de fibrilación atrial por terapia . Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para tratar un trastorno del sueño en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para tratar una parasomnia en el cuerpo humano o animal por terapia.

Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para tratar una disomnia en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para tratar un trastorno relacionado con diabéticos en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para tratar leucoencefalopatía multifocal progresiva en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para tratar la hipertensión en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para uso en un método para tratar el dolor en el cuerpo humano o animal por terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con 5HT2A- Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar la agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial, formación de coágulos en la sangre, asma o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma del mismo, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánico o NOS, trastornos psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con diabéticos, leucoencefalopatía multifocal progresiva. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar una condición asociada con la agregación de plaquetas. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un angioplastía o cirugía bypass coronaria individual. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de formación de coágulos en la sangre en un individuo que sufre de fibrilación atrial. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sueño. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar una disomnia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar una parasomnia. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con diabéticos. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de una sal o una forma cristalina de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" se refiere a, por ejemplo, prevenir, inhibir, así como también mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo. Como se utiliza en la presente, el término "individuo" o "paciente" utilizado intercambiablemente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, de preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, vacas, cabras, ovejas, caballos o primates, y de mayor preferencia humanos. Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro médico, que incluye uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero no experimenta todavía o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, interrumpir desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) tal como estabilizar la carga viral en el caso de una infección viral; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la carga viral en el caso de una infección viral. Composiciones Farmacéuticas Un aspecto adicional de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describen en la presente y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Algunas modalidades pertenecen a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Algunas modalidades pertenecen a composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Algunas modalidades pertenecen a composiciones farmacéuticas que comprenden una forma de cristal de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades del compuesto descritos en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar una sal descrita en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar una forma de cristal descrita en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse formulaciones por cualquier método adecuado, típicamente al mezclar uniformemente el compuesto o compuestos activos con portadores líquido o sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas, y luego, si es necesario, formar la mezcla resultante en una forma deseada. Excipientes convencionales, tales como agentes aglomerantes, agentes de relleno, agentes humectantes aceptables, lubricantes de tableteo, y desintegrantes pueden utilizarse en tabletas y cápsulas para administración oral. Preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas, y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden estar en la forma de polvo seco que puede ser reconstituido con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de usarse. Aditivos adicionales tales como agentes de suspensión o emulsificantes, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservadores, y saborizantes colorantes pueden agregarse a las preparaciones líquidas. Formas de dosificación parenteral pueden prepararse al disolver el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizar el filtro de la solución antes del llenado y sellar un frasco pequeño apropiado o ampolla. Existen justo unos pocos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación. Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas bien conocidas para aquellos en la técnica. Portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados, fuera de aquellos mencionados en la presente, son bien conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R., et al.). Mientras que sea posible que, para uso en el tratamiento, un compuesto de la invención puede, en un uso alternativo, ser administrado como materia o química pura, sin embargo es preferible presentar el compuesto o ingrediente activo como una formulación farmacéutica o composición que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además de esta forma formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y/o ingredientes profilácticos. El portador o portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no excesivamente nocivos para el receptor de los mismos. Formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sub-lingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o por un parche transdérmico. Los parches transdérmicos distribuyen un fármaco a una velocidad controlada al presentar el fármaco para absorción de una manera eficiente con un mínimo de degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de respaldo impermeable, un adhesivo sensible a la presión y una capa protectora removible con un forro de liberación. Un experto ordinario en la técnica entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado con base en las necesidades del artesano. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, puede ser colocado así en la forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de los mismos, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, geles o cápsulas rellenas con lo mismo, todas para uso oral, en la forma de supositorios para administración rectal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprenden ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales o principios, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosificación diaria destinado que va a ser empleada. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica es de preferencia hecha en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son cápsulas, tabletas, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo puede también administrarse por inyección como una composición en donde, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua pueden utilizarse como un portador farmacéuticamente aceptable adecuado. Compuestos de la presente invención o un solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos pueden utilizarse como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor 5-HT2A- Por el término "ingrediente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y debe significar un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, opuesto a un "ingrediente inactivo" que generalmente sería reconocido como proporcionar ningún beneficio farmacéutico. La dosis cuando se utiliza en los compuestos de la presente invención puede variar dentro de límites amplios, como es habitual y es conocido para el médico, es para ser hecho a la medida para las condiciones individuales en cada caso individual. Dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza y severidad de la enfermedad que va a ser tratada, de la condición del paciente, del compuesto empleado o de si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención. Dosis representativas de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg, 0.001 mg a aproximadamente 500 mg, 0.001 mg a aproximadamente 250, aproximadamente 0.001 a 100 mg, aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 50 mg, y aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 25 mg. Dosis múltiples pueden administrarse durante el día, especialmente cuando cantidades relativamente grandes son consideradas que son necesarias, por ejemplo 2, 3 ó 4, dosis. Dependiendo del individuo y como se considere apropiado a partir del médico del paciente o cuidador puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en la presente. La cantidad de ingrediente activo, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para uso en el tratamiento variará no solamente con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición que es tratada y la edad y condición del paciente y será por último de la discreción del médico que lo atiende o médico clínico. En general, un experto en la técnica entiende como extrapolar in vivo los datos obtenidos en un sistema modelo, típicamente un modelo animal, a otro, tal como un humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden ser meramente con base en el peso del modelo animal en comparación con otros, tales como un mamífero, de preferencia un humano, sin embargo, con más frecuencia, estas extrapolaciones no son simplemente con base en pesos, más bien incorporan una variedad de factores. Factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta de administración, consideraciones farmacológicas tal como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de suministro del fármaco o en si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármaco. El régimen de dosificación para tratar una condición de la enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores citados anteriormente. De esta forma, el régimen de dosificación actual empleado puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y un experto en la técnica reconocerá que la dosificación o régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos puede probarse y, cuando sea apropiado, puede utilizarse en los métodos de esta invención. La dosis deseada puede convenientemente presentarse en una dosis simple o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma puede ser dividida además, por ejemplo, en un número de administraciones discretas espaciadas libremente. La dosis diaria puede ser dividida, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere apropiado, en diversas, por ejemplo, administraciones de 2, 3 ó 4 partes. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento del individuo, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia debajo de la dosis diaria indicada. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las formas de dosificación siguientes pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un portador adecuado farmacéuticamente aceptable puede ser ya sea sólido, líquido o una mezcla de ambos. Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersibles. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, conservadores, agentes que desintegran la tableta, o un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente divido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y compactadas con la forma deseada y tamaño. Los polvos y tabletas pueden contener cantidades que varían en porcentaje del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o tableta pueden contener de 0.5 a aproximadamente 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un artesano conocería cuando cantidades máximas de este intervalo son necesarias. Portadores adecuados para polvos y tabletas son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" está destinado para incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es circundado por un portador, el cual está así en asociación con él. De manera similar, sellos y pastillas son incluidas. Pueden utilizarse tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y pastillas como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, se funden primero y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en modeles de tamaño conveniente, dejando enfriar, y así solidificar. Formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo tales portadores que son conocidos en la técnica para ser apropiados. Preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, pueden formularse preparaciones líquidas para inyección parenteral como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables, estériles pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente parenteralmente aceptable no tóxico o solvente, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites fijos, estériles son empleados convencional mente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser formulados así para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden estar presentes en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes de usarse. Formulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. Son también incluidas preparaciones en forma sólida que están destinadas para convertirse, brevemente antes de usarse, para preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares.

Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones, como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y también contendrán en general uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agente activo en una base de sabor, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto, pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal promedios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o nebulizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis simples o múltiples. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede lograrse al administrar al paciente un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un nebulizador, esto puede lograrse por ejemplo por medio de una bomba nebulizadora atomizante dosificadora. La administración al tracto respiratorio puede también lograrse por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticas que los comprenden son administrados como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato para inhalación, un inhalador dosificado o un inhalador de polvo seco. Formas farmacéuticas para administración de los compuestos de la presente invención como un aerosol pueden prepararse por procesos bien conocidos para la persona experta en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas pueden emplearse utilizando aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, mejoradores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizadores, dispersantes y otros, y, si es apropiado, propulsores habituales, por ejemplo incluyen dióxido de carbono, CFCs, tales como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol puede convenientemente también contener un agente tensioactivo como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlado por la provisión de una válvula dosificadora. En formulaciones destinadas para administración al tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 10 mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización . Cuando se desea, pueden emplearse formulaciones adaptadas para dar liberación prolongada del ingrediente activo. Alternativamente los ingredientes activos pueden proporcionarse en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuado tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente el portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases de ampollas de las cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador. Las preparaciones farmacéuticas son de preferencia en formas de dosificaciones unitarias. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase que contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas envasadas, cápsulas, y polvos en frascos pequeños o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.

Tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa son composiciones preferidas.

Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades compuestas descritas en la presente, junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Se observa que cuando los moduladores del receptor 5- HT2A son utilizados como ingredientes activos en una composición farmacéutica, estas no están destinadas para uso solamente en humanos, son en otros mamíferos no humanos también. En realidad, avances recientes en el área de mandato de cuidado de salud animal esa consideración sea dada para el uso de agentes activos, tales como moduladores del receptor 5-HT 2A> para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediada por 5-HT2A en animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros) y en otros animales domésticos (por ejemplo, tales como vacas, pollos, peces, etc.). Aquellos de habilidad ordinaria en la técnica son fácilmente acreditados con entendimiento de la utilidad de tales compuestos en tales colocaciones. Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" quiere decir que se refiere a un grupo hidrocarburo saturado el cual es de cadena lineal o ramificada. Ejemplo de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplo de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo, y similares. Como se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Ejemplo de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares. Como se utiliza en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo que tiene uno o más sustituyentes. Ejemplo de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2> CCI3, CHCI2, C2CI5> y similares, Un grupo alquilo en el cual todos los átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno pueden ser referidos como "perhaloalquilo". Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares. En algunas modalidades, grupos arilo tienen de 6 a 20 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos no aromáticos incluyendo grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclicos así como también enlaces dobles y triples. Ejemplo de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutílo, cíclopentílo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadíenilo, cicloheptatrienilo, norbronílo, norpínilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. También incluidos en la definición de cicloalquilo son porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados con (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de pentano, hexano, y similares. Como se utiliza en la presente, "heterobicíclilo" está destinado para significar un anillo bicíclico, como se describe en la presente, en donde 1, 2 ó 3 carbonos en el anillo son reemplazados con un heteroátomo o grupo seleccionado de, pero no limitado a, el grupo que consiste de O, S, S( = 0), S( = 0)2, y NH, en donde el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido, y 1 ó 2 carbonos en el anillo pueden ser opcionalmente sustituidos con oxo o tiooxo formando juntos así un grupo carbonilo o tiocarbonilo, respectivamente. En algunas modalidades, uno de los anillos es aromático. Ejemplos de un grupo heterobicíclico incluyen, pero no están limitados a, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo, 7-aza-biciclo[2.2.1 ]hept-7-ilo, 1,3-dihidro-isoindolilo, 3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo y similares. Como se utiliza en la presente, "heterociclilo" se refiere a un grupo que puede ser un grupo carbociclilo saturado o insaturado en donde uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo del grupo carbociclilo son reemplazados por un heteroátomo tal como O, S, o N. Grupos heterociclilo pueden ser aromáticos (por ejemplo, "heteroarilo") o no aromáticos (por ejemplo, "heterocicloalquilo"). Grupos heterociclilo pueden corresponder a grupos heteroarilo hidrogenados y parcialmente hidrogenados. Grupos heterocarbociclilo pueden contener, además al menos un heteroátomo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, aproximadamente 2 a aproximadamente 10, o aproximadamente 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono y pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o heteroátomo. En algunas modalidades, grupos heterociclilo pueden tener de 3 a 20, 3 a 10, 3 a 7, ó 5 a 7 átomos que forman el anillo. Además, grupos heterociclilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1 ,3-benzodioxol, benzo-1 ,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares así como cualquiera de los grupos listados para heteroarilo y heterocicloalquilo. Como se utiliza en la presente, grupos "heteroarilo" son hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos que tienen ai menos un miembro en el anillo heteroátomo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotien i lo , benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, ¡ndazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzotienil-S-óxido, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y similares. En algunas modalidades, grupos heteroarilo pueden tener de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de aproximadamente 30 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, grupos heteroarilo tienen 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3, o 1 a 2 heteroátomos. Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Como se utiliza en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propox¡ e isopropoxi), t-butoxi, y similares. Como se utiliza en la presente, "haloalcoxi" se refiere a alcoxi sustituido por al menos un halo. Como se utiliza en la presente, "acilo" se refiere a un grupo carbonilo sustituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo. Ejemplo de grupos acilo incluyen formilo o acetilo. Como se utiliza en la presente, " a r i I a I q u i I o " se refiere a una porción alquilo sustituido por un grupo arilo. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen grupos bencilo, fenetilo y naftilmetilo. En algunas modalidades, grupos arilalquilo tienen de 7 a 20 ó de 7 a 11 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "heterocicloalquilo" se refiere a alquilo sustituido por heterociclilo. Como se utiliza en la presente, "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo sustituido por cicloalquilo. Como se utiliza en la presente, "heteroarilalquilo" se refiere a alquilo sustituido por heteroarilo. Como se utiliza en la presente, "hacer reaccionar" se utiliza como se conoce en la técnica y generalmente se refiere a la reunión de reactivos químicos de tal manera que permite su interacción en el nivel molecular para lograr una transformación química o física de al menos un reactivo químico.

Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se refiere al reemplazo de una porción de hidrógeno con una porción sin hidrógeno en una molécula o grupo. Los procesos descritos en la presente pueden ser monitoreados de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede ser monitoreada por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 3C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, por cromatografía tal como cromatografía líquida de alta realización (CLAR) o cromatografía de capa fina. En algunas modalidades, la preparación de compuestos pueden implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad para la protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 3ra Ed., Wiley & Sons, 1999, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por uno de habilidad en la técnica de la síntesis orgánica. Solventes adecuados pueden no ser reactivos sustancialmente con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos en las temperaturas en las cuales se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas las cuales pueden variar de la temperatura de congelamiento del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, pueden seleccionarse solventes adecuados para una etapa de reacción particular. En algunas modalidades, las reacciones pueden llevarse a cabo en ausencia de solvente, tal como cuando al menos uno de los reactivos es un líquido o gas. Solventes adecuados pueden incluir solventes halogenados tales como tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, , 1 ,2-tricloroetano, 1 , 1 -dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorobenceno, 1 ,2,4-triclorobenceno, o-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno, fluorotriclorometano, clorotrífluorometano, bromotrifluorometano, tetrafluoruro de carbono, diclorofluorometano, clorodifluorometano, trifluorometano, 1,2-diclorotetrafluoroetano y hexafluoroetano. Solventes de éter adecuados incluyen: d i metoxi metano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dietiléter, etilenglicol-dimetiléter, etilenglicol-dietiléter, dietilenglicol-dimetiléter, dietilenglicol-dietiléter, trietilenglicol-dimetiléter, anisol, o t-butil-metiléter. Solventes próticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, agua, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etileng I icol , 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, d ieti le ng I icol , 1-, 2-, ó 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, dietilenglicol-monometiléter, dietilenglicol-monoetiléter, ciclohexano, alcohol bencílico, fenol o glicerol. Solventes apróticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 , 3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, propionitrilo, formato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etilmetilcetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida , tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno, o hexametilfosforamida. Solventes de hidrocarburo adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, o-, m- o p-xileno, octano, indano, nonano o naftaleno. También puede utilizarse dióxido de carbono supercrítico como un solvente. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo a temperaturas apropiadas las cuales pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica. Las temperatura de reacción dependerán de, por ejemplo, los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y solvente, si está presente, los termodinámicos de la reacción (por ejemplo, reacciones vigorosamente exotérmicas pueden necesitar llevarse a cabo a temperaturas reducidas); y los cinéticos de la reacción (por ejemplo, una barrera de energía de alta activación puede necesitar temperaturas elevadas). Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en aire o bajo una atmósfera inerte. Típicamente, los reactivos o productos que contienen reacciones que son sustancialmente reactivos con aire pueden llevarse a cabo utilizando técnicas sintéticas sensibles al aire que son bien conocidas para un experto en la técnica. En algunas modalidades, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para efectuar, por ejemplo, catálisis de una reacción deseada o formación de formas de sal tales como sales de adición de ácido. Ejemplo de ácidos pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butnoíco, ácido vinilacético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico. Ejemplos de bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no están limitados a, hidróxido, alcóxidos, amidas de metal, hidruros de metal, dialquilamidas de metal y arilaminas, en donde; alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; amidas de metal incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; hidruros de metal incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y dialquilamidas de metal incluyen amidas sustituidas con sales de sodio y potasio de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, trimetilsililo y ciclohexilo.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricas (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Métodos en cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos son bien conocidos en la técnica, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Los procesos descritos en la presente pueden ser estereoselectivos tal que cualquier reacción dada que parte con uno o más reactivos quirales enriquecidos en un estereoisómero forma un producto que es también enriquecido en un estereoisómero. La reacción puede ser conducida de tal manera que el producto de la reacción sustancialmente retiene uno o más centros quirales presentes en los materiales de partida. La reacción puede también ser conducida de tal manera que el producto de la reacción contiene un centro quiral que es sustancialmente invertido con relación a un centro quiral correspondiente presente en los materiales de partida. La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo por cualesquiera métodos numerosos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye recristalización fraccional (por ejemplo, resolución de sal diastereomérica) utilizando un "ácido de resolución quiral" que es un ácido orgánico que forma la sal, ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácido ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido ß-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de ß-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares. La resolución de mezclas racémicas puede también llevarse a cabo por elusión en una columna envasada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Puede determinarse la composición de solvente de elusión adecuada por un experto en la técnica. Compuestos de la invención pueden también incluir todos los isótopos de átomos que se presentan en los intermediarios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Compuestos de la invención pueden también incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros de ceto-enol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente cerradas en una forma por sustitución apropiada.

Después de llevar a cabo la preparación de los compuestos de acuerdo con los procesos descritos en la presente, pueden utilizarse el aislamiento usual y operaciones de purificación tales como concentración, filtración, extracción, extracción de fase sólida, recristalización, cromatografía, y similares, para aislar los productos deseados. La invención será descrita en mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos son con frecuencia para propósitos ilustrativos, y no están destinados para limitar la invención de ninguna manera. Aquellos de habilidad en la técnica fácilmente reconocerán una variedad de parámetros no críticos que pueden ser cambiados o modificados para proporcionar esencialmente los mismos resultados. EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de 1 -(4-hidroxi-3-(metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)etanona (Compuesto 2). 1 2 A una solución agitada de 5-(2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-pirazol (5.00 g, 26.56 mmol) en 1 ,2-diclorobenceno (30 mL) se agregó cloruro de acetilo (3.13 g, 39.85 mmol) seguido por cloruro de aluminio (10.63 g, 79.69 mmol). La reacción llega a ser de color ámbar y se calentó a 55°C durante 40 minutos. La temperatura se aumentó a 80°C y la reacción se agitó durante otras 2 horas, después de lo cual se obtuvo una suspensión espesa. Análisis de LCMS mostró la conversión a 1 -(4-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)etanona y formación parcial del análogo O-acilado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se templó lentamente con agua (50 mL) para formar un precipitado. Esta se filtró, se lavó con agua (30 mL) y heptano (50 mL) y se secó en un horno de vacío (12 Torr) durante la noche a 60°C para obtener el compuesto (2) como un sólido blanco (3.80 g, 66%). LCMS: m/z 217 (M + H) + ; RMN H (DMSO-de) d 11.0 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). Ejemplo 2a: Preparación de N-(4-metoxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)acetamida (Compuesto 3). 1 3 Se transfirió ácido polifosfórico (15 g) a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 100 mL ajustado con un agitador mecánico. Una solución de 5-(2-metoxifenil)-1 -metil- H-pirazol (1.50 g, 7.97 mmol) en ácido acético (9.57 g, 9.12 mL, 15.9 mmol) se transfirió al matraz de reacción seguido por clorhidrato de hidroxilamina (6.08 g, 8.75 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 80°C durante 3.5 horas. Se agregaron ácido acético (1 mL) y clorhidrato de hidroxilamina (0.61 g) y la reacción se agitó a 80°C durante 2 horas adicionales. La reacción se calentó luego a 100°C y se agitó durante la noche. Se agregaron cantidades adicionales de ácido acético (1 mL) y clorhidrato de hidroxilamina (0.61 g) y se continuó la agitación a 100°C durante 1 hora adicional. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada con hielo (40 mL) con enfriamiento en un baño de hielo. Se ajustó el pH a 5 por la adición de 50% de NaOH acuoso para formar un precipitado. El sólido se aisló por filtración y la torta se lavó con agua. El material crudo se purificó por cristalización a partir de metanol-agua para obtener el compuesto (3) (1.00 g, 51%). LCMS: m/z 246 (M + H) + ; RMN 1H (D SO-de) d 9.9 (s, 1H), 7.62 (dd, ^ = 8, J2 = 4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.75 (S, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). Ejemplo 2b: Preparación de N-(4-metoxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)acetamida (Compuesto 3).

A una solución de 5-(2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-pirazol (2.00 g, 10.62 mmol) en ácido acético (1.27 g, 1.21 mL, 21.25 mmol) se agregó pentóxido de fósforo (7.7 % en peso en ácido metansulfónico, 20 mL) y la solución se agitó a 60°C durante 15 minutos. Se agregó un segundo lote de ácido acético (1.27 g) y la reacción se agitó a 60°C durante 10 minutos. Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1.47 g, 21.25 mmol) y la reacción se agitó durante 40 minutos. Se agregó otro lote de clorhidrato de hidroxilamina (1.47 g, 21.25 mmol) y la reacción se agitó a 60°C durante otros 10 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua enfriada con hielo (50 mL) con enfriamiento en un baño de hielo y la mezcla se basificó a pH 5 por la adición de 50% de NaOH acuoso. Se formó un precipitado gomoso, el cual se solidificó gradualmente. Este se filtró y la torta se lavó con agua. El producto se cristalizó a partir de metanol-agua para dejar el compuesto (3) (1.23 g, 50%).LCMS: m/z 246 (M + H) + ; RMN H (DMSO-de) d 9.9 (s, 1H), 7.61 (dd, ^ = 8, J2= Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

Ejemplo 3a: Preparación de N-(4-hidroxi-3-(1 -metil-pirazol-5-il)fenil)acetamida (Compuesto 4). 2 4 Una suspensión de 1 -(4-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)etanona (2.50 g, 11.56 mmol) en ácido acético (12.5 mL) se agitó a 70°C para obtener una solución transparente. Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1.60 g, 23.02 mmol) seguido por H2S04 (98%, 1.25 mL). La temperatura se incrementó a 80°C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Análisis de LCMS mostró la formación del intermediario de oxima mientras que no se detectó material de partida. Se agregó H2S04 (98%, 5 mL) y la reacción se agitó a 80°C durante 30 minutos. Se agregó H2S0 adicional (2 mL) en dos porciones durante 2 horas, después de lo cual se agitó la reacción y se calentó a 80°C durante 4 horas adicionales. Se agregó la cantidad adicional de H2S0 (98%, 0.5 mL) y la reacción se agitó y calentó a 80°C durante 30 minutos adicionales. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, y se vertió en agua con hielo (80 mL). La mezcla se basificó a pH 4-5 por la adición de NaOH acuoso (50%) con enfriamiento en un baño de hielo. El producto se separó por cristalización y se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto (4) como un polvo blanquecino (1.83 g, 68%). LCMS: m/z 232.4 (M + H) + ; RMN 1H (DMSO-d6) d 9.79 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). Ejemplo 3b: Preparación de N-(4-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)acetamida (Compuesto 4). 3 Bajo una atmósfera de nitrógeno se transfirió N,N-dimetilacetamida (13.47 kg) a un recipiente de reacción encamisado o revestido de 30 L y se agregó 1 -dodecantiol (4.894 kg, 24.18 mol) con agitación seguido por la adición de porciones de etóxido de sodio (1.63 kg, 23.97 mol) durante 1 hora. La temperatura de reacción alcanzó a 41°C debido a una exotermia media. La temperatura se incrementó gradualmente a 63°C y se agregó N-(4-metox¡-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)acetamida (3.504 kg, 14.29 mol) y la reacción se calentó hasta 135-136°C y se agitó durante la noche punto en el cual el análisis de LCMS no mostró material de partida remanente. La mezcla de reacción se concentró por destilación del solvente bajo presión reducida. Se agregó agua (14.41 kg) a la reacción con agitación. Se agregó HCI (37%) en porciones para ajustar el pH de reacción a 3 y el producto se separó por cristalización. La suspensión se filtró y la torta sólida se lavó con agua (2 x 6.56 kg) seguido por heptano (2 x 5,374 kg). La torta sólida seca (3.26 kg) se volvió a suspender en heptano (10.92 kg) y la suspensión se llevó a reflujo durante 1 hora. Se eliminó una porción del heptano por destilación, cuya agua residual se eliminó de manera azeotrópica en el producto. La suspensión se enfrió a 20°C y se filtró. La torta sólida se lavó con heptano y se secó para obtener el compuesto (4) (3.09 kg, 93%). LCMS: m/z 232 (M + H). Ejemplo 4: Preparación de 4-amino-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenol (Compuesto 5).

Una suspensión agitada de N-(4-hidrox¡-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)acetamida (1.77 g, 7.65 mmol) en metanol (7.0 mL) se calentó (45-50°C) para obtener una solución transparente. Se agregó lentamente H2S04 (98%, 1.22 mL) a la mezcla de reacción, la cual se calentó luego a reflujo durante 5.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 mL), se neutralizó a pH 7 por la adición de NaOH acuoso (50%), y luego se basificó a pH 8 con NaHC03 acuoso saturado. El producto se separó por cristalización y se filtró y se secó para proporcionar el compuesto (5) (1.13 g, 78%). LCMS: m/z 190.2 (M + H) + ; RMN H (DMSO-d6) d 8.85 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.54 (dd, ^ = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.13 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.65 (s, 3H). Ejemplo 5: Preparación de N-(4-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-pirazoi-5-¡l)fenil)-3-metoxibenzamida (Compuesto 6). 5 6 A una solución agitada de 4-amino-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenol (1.08 g, 5.71 mmol) en N,N-dimetilacetamida (6.5 mL) se agregó NaHC03 (0.48 g, 5.08 mmol) y la mezcla se enfrió a -10°C. Se agregó en gotas cloruro de 3-metoxibenzoilo (0.82 mL, 6.00 mmol) y en terminación de la adición de la reacción se agitó a -10°C durante 15 minutos adicionales y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó en gotas agua (16.2 mL) y el producto se separó por cristalización y se aisló por filtración. La torta sólida se lavó con 10% de NaHC03 acuoso (2 x 20 mL) seguido por agua y luego se secó para obtener el compuesto (6) (1.66 g, 90%). LCMS: m/z 324.3 (M + H) + ; RMN H (DMSO-d6) d 10.11 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). Ejemplo 6: Preparación de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenox¡)etil)morfolin-4-io (Compuesto 7).

A una solución agitada de N-(4-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-p¡razol-5-il)fenil)-3-metoxibenzamida (22.2 g, 0.069 mol) en THF (246 ml_) se agregó trifenilfosfina (27.0 g, 0.103 mol). La solución se enfrió a -15°C y se agregó en gotas azodicarboxilato de diisopropilo (20.8 g, 0.103 mol). En la terminación de la adición, se calentó la mezcla a 5°C y se agregó en gotas 2-morfolinoetanol (13.5 g, 0.092 mol) mientras que se mantiene la temperatura interna por debajo de 10°C. En la terminación de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se completó después de 30 minutos punto en el cual se eliminó el THF por destilación y el residuo se disolvió en isopropanol (225 mL). La solución se calentó a 70°C con agitación; se agregó en porciones HCI (37%, 9.9 mL, 0.119 mol) mientras que se mantiene la temperatura de reacción interna entre 70 y 80°C. La sal HCI del producto se separó por cristalización en enfriamiento gradual a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron, se lavaron con isopropanol y se secaron para dejar el compuesto (7) (26.0 g, 80%). Una solución agitada de N-(4-hidroxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)-3-metoxibenzamida (11.7 kg, que contiene 5.2% de agua, 34.3 mol) en THF (107 kg) se destiló a presión atmosférica para eliminar aproximadamente 70-80% del solvente. Se agregó THF (99 kg) seguido por trifenilfosfina (14.14 kg, 53.91 mol). La solución se enfrió a -12°C y se agregó en porciones azodicarboxilato de diisopropilo (11.02 kg, 52.5 mol) mientras que se mantiene la temperatura interna entre -10°C y 0°C. En la terminación de la adición, la mezcla se agitó a -10°C a 3°C durante 40 minutos. Se agregó en porciones 2-morfolinoetanol (7.10 kg, 54.13 mol) a 2-6°C. En la terminación de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se eliminó aproximadamente 70-80% del THF por destilación y se agregó isopropanol (92 kg). Se eliminó unos 111 kg adicionales de la mezcla de solvente por destilación y se agregó isopropanol (109 kg). Se agregó en porciones HCI (37%, 5.70 kg, 57.8 mol) mientras que se mantiene la temperatura de reacción interna entre 60 y 70°C. La sal HCI del producto se separó por cristalización en enfriamiento a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron, se lavaron con isopropanol y se secaron para dejar el compuesto (7) (14.53 kg, 90%). LCMS: m/z 437 (M + H) + ; RMN 1H (DMSO-de) d 11.3 (bs, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.91 (dd, ^ = 8, J2 = 4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.46 (t, J=4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H). Ejemplo 7: Preparación de 3-fluoro-N-(4-h¡droxi-3-(1 -metü- 1 H-pirazol-5-il)fenil)benzam ida (Compuesto 8). 5 8 Bajo una atmósfera de nitrógeno se transfirió N,N- dimetilacetamida (7.83 L) a un recipiente de reacción encamisado de 30 L seguido por 4-amino-2-(1 -metil-1 H-pirazol- 5-il)fenol (1.57 kg, 8.28 mol). La reacción se enfrió a 8°C y se agregó piridina (0.65 kg, 8.28 mol). La mezcla de reacción se enfrió además a -6°C y se agregó lentamente cloruro de 3- fluorobenzoilo (1.312 kg, 8.27 mol) mientras que se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 3°C. Después de completar la adición del cloruro de 3-fluorobenzoilo, la mezcla se agitó a 0-5°C durante 15 minutos y luego a 20°C durante 75 minutos. El análisis de LCMS de una muestra de reacción indicó conversión completa para el producto. Se agregó lentamente agua (19.58 L) mientras que mantiene la temperatura de reacción a <_35°C. El producto se separó por precipitación y la suspensión se agitó a 28°C durante 15 minutos y luego se filtró. La torta sólida se lavó con agua (20 L) seguido por heptano (2 x 4 L) y se secó a 60°C bajo vacío de alojo para obtener el compuesto (8) (2.766 kg que contiene 5.5% de agua, 101%). RMN 1H (DMSO-d6) d 10.2 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8Hz, 1H), 3.72 (s, 3H). Ejemplo 8: Preparación de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 -io (Compuesto 9).

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se transfirió THF (18 L) a un recipiente de reacción encamisado de 30 L. Se agregaron 3-fluoro-N-(4-hidroxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)benzamida (1.82 kg, 5.84 mol), trifenilfosfina (2.30 kg, 8.77 mol) y 1-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -iI)etanona (1.550 kg de 76.2% de pureza, 6.85 mol). La reacción se enfrió a 15°C y se agregó lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (1.77 kg, 8.77 mol) manteniendo al temperatura interna por debajo de 30°C. La reacción se enfrió a 20°C y se agitó durante 2 horas. Se agregaron cantidades adicionales de trifenilfosfina (0.77 kg, 2.92 mol), 1 -(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)etanona (0.503 kg de 76.2% de pureza, 2.23 mol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.59 kg, 2.92 mol) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Se agregaron trifenilfosfina (1.53 kg, 5.84 mol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1.18 kg, 5.85 mol) y la reacción se agitó durante 35 minutos adicionales. Se agregaron cantidades adicionales de trifenilfosfina (0.77 kg, 2.92 mol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.59 kg 2.92 mol) y la reacción se agitó durante 10 minutos adicionales. El análisis de LCMS de una muestra de reacción indicó la conversión para el producto y el material de partida no fue detectado. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se destiló THF (aproximadamente 14.4 L) bajo presión reducida y se agregó etanol (8 L). El THF residual se eliminó por destilación (método de cambio de solvente). Se transfirió una cantidad adicional de etanol (9 L) en el reactor seguido por una solución de ácido oxálico (0.74 kg, 8.18 mol) en etanol (3 L) y luego por agua (4 L). La sal oxalato de 3-fluoro-N-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-N-acetil-piperazinil-4-il-etoxi)fenil]-benzamida se separó por cristalización después de agitar la mezcla a 20°C durante 2.5 horas. El producto cristalizado se filtró, se lavó con etanol (2 x 2.5 L) y se secó a 60°C bajo vacío de alojo para proporcionar el compuesto (9) (1.70 kg, 52%). RMN 1H (DMSO-d6) d 10.32 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.70 (d, J=4 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.20 (d, J=4 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 8Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.82 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.43 (t, J = 4 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H). Ejemplo 9: Preparación de N-(3-(3-(dimetiIamino)acriloil)-4-hidroxifenil)acetamida (Compuesto 11). 10 11 Una mezcla agitada de N-(3-acetil-4-hidroxifenil)acetamida (148.8 g, 0.770 mol), dimetilformamida-dimetilacetal (206.2 mL, 185.0 g, 1.552 mol), y 2-propanol (1500 mL) se calentó a 45°C bajo nitrógeno. Después que se ha agitado la mezcla a 45°C durante aproximadamente 18 horas, la conversión de N-(3-acetil-4-hidroxifenil)acetamida a N-(3-(3-(dimetilamino)acriloil)-4-hidroxifenil)acetamida fue >98% por área pico de CLAP. Se agregó agua (1500 mL), y 1500 mL de solvente se eliminó luego por destilación bajo presión reducida a 55°C. Los contenidos del reactor se enfriaron a 15°C y luego se filtraron. La torta de filtro se secó bajo presión reducida a 65°C para proporcionar el compuesto (11) (167.0 g, 87%). (>98% de pureza por pureza de área pico de CLAP). RMN 1H (DMSO-d6) d 14.07 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, ^ = 8.8, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). emplo 10: Preparación de 5-(2'-hidroxi-5'-acetamidofenil) metil-1 H-pirazol (Compuesto 4).

N-(3-(3-(d¡metilam¡no)acr¡lo¡l)-4-hidrox¡fen¡l)acetamida (51.6 g, 208 mmol) y luego dietiletereato de trifluoruro de boro (5.22 mL, 5.85 g, 41.2 mmol) se agregaron a un matraz que contiene metanol (502 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Mientras que la mezcla resultante se agitó a 2-4°C bajo nitrógeno, se agregó metilhidracina (15.32 mL, 13.27 g). Después que han sido agitados los contenidos del reactor durante la noche a 5°C, la conversión de N-(3-(3-(dimetilamino)acriloil)-4-hidroxifenil)acetamida a una mezcla 87.9:12.1 del compuesto (4) y su regioisómero 3-(2'-hidroxi-5'-acetamidofenil)-1 -metil-1 H-pirazol fue >99.5% por área pico de CLAP. La mayor parte del metanol se eliminó luego por destilación bajo presión reducida con una temperatura de camisa a 30°C. Se agregó heptano (250 mL) al residuo aceitoso, y la destilación del solvente bajo presión reducida se continuó hasta que comenzaron los sólidos a precipitarse. Se agregó una mezcla de heptano (126 mL) y acetato de etilo (377 mL), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El producto sólido se filtró y se volvió a suspender en agua (377 mL) premezclada con 37% en peso de ácido clorhídrico acuoso (1.57 mL, 1.89 g, 19.1 mmol). La suspensión resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido filtrado se secó bajo presión reducida a 65°C para proporcionar el compuesto (4) (39.4 g, 82%), (>99% de pureza de área pico de CLAP). RMN 1H (DMSO-dg) d 9.80 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.43 (dd, ^ = 8.8, J2 = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.89 (dd, ^ = 8.0, J2=1.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). Ejemplo 11: Preparación de 4-amino-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenol (Compuesto 5). 4 5 A un matraz que contiene una mezcla de N-(4-hidroxi-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)acetamida (4, 39.1 g, 169 mmol) y metanol (170 mL) agitada bajo nitrógeno se agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado (23 mL, 42.3 g, 431 mmol). Cuando la adición se completó, la mezcla de reacción fue una solución transparente a 55°C. Después que la mezcla de reacción agitada ha sido llevada a reflujo bajo nitrógeno durante siete horas, la mayor parte del metanol se extrajo por destilación luego a presión reducida con un baño a 70°C. Después que se ha agregado agua (80 mL) al residuo de destilación, la mayor parte del agua se extrajo por destilación luego de la mezcla de producto a presión reducida con un baño de 70°C. El contenido de metanol del residuo de destilación se determinó por integración de RMN 1H para ser de aproximadamente 7.7% en peso del contenido del compuesto 5. Después que ha sido agregado más agua (80 ml_) al residuo de destilación, la mayor parte del agua fue luego nuevamente extraída por destilación de la mezcla de producto a presión reducida con un baño de 70°C. El contenido de metanol del residuo de destilación fue determinado por la integración de RMN H para ser aproximadamente 2.2% en peso del contenido del compuesto 5. El residuo de destilación se diluyó con agua adicional (80 ml_), y se agregó hidróxido de sodio acuoso (50% e peso, 41 ml_, 62.5 g, 782 mmol) mientras que se mantenía la mezcla de producto agitada a 30-35°C con un baño de enfriamiento. Durante la adición, el producto empezó a precipitarse, y el pH de la mezcla de producto surgió a 5.8-6.1. Se agregó luego bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml_, 53.2 g, 55.7 mmol) mientras que se mantenía la mezcla de producto agitada en aproximadamente 25°C con un baño de enfriamiento. El pH de la mezcla de producto aumentó a 7 como resultado. Después que ha sido agitada la mezcla de producto a aproximadamente 23°C durante dos horas, su pH cayó a 6.2. Después de una hora adicional de agitación en aproximadamente 23°C, se agregó más bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml_, 26.6 g, 27.9 mmol), y el pH de la mezcla de producto aumentó a 7 como resultado. Después de media hora adicional de agitación a 23°C la mezcla de producto se filtró. La torta de filtro sólida se lavó con agua (3 x 80 mL) y se secó a vacío a 60°C hasta un peso constante para proporcionar el compuesto 5 (29.7 g, 93% de rendimiento, 99.40% puro por área de CLAP). Ejemplo 12: Preparación de cloruro de 4-(2-(4-(3-Metoxibenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io (Compuesto 7). Etapa A: Preparación de N-(4-h¡droxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)-3-metoxibenzamida (Compuesto 6). 5 6 A una mezcla de 4-amino-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenol (5, 50.0 g, 264.3 mmol, 1.00 eq.), bicarbonato de sodio (28.9 g, 344 mmol, 1.30 eq.), y 2-propanol (200 mL) agitada bajo nitrógeno se agregó lentamente de manera suficiente cloruro de 3-metoxibenzoilo (49.6 g, 290.8 mmol, 1.10 eq.) para mantener la mezcla de reacción a 0-5°C con enfriamiento con camisa de reactor. Después que ha sido agitado la solución café resultante a 5°C durante una hora y a 10-15°C durante una hora adicional, se agregó lentamente de manera suficiente agua (300 mL) para mantener la mezcla de reacción agitada a 20-25°C con enfriamiento con camisa de reactor. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 23°C durante dos horas más luego se filtró. La torta de filtro sólido se lavó con agua (3 x 150 mL) y se secó a vacío a 65°C durante aproximadamente 16 horas y luego a 75-80°C hasta un peso constante para proporcionar el compuesto 6 (80 g, 247 mmol, 93.6% de rendimiento, 99.24% puro por área de CLAP). El contenido de agua de 6 preparado por este procedimiento es típicamente de aproximadamente 0.1% en peso. Etapa B: Preparación de cloruro de 4-(2-(4-(3-Metoxibenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io (Compuesto 7).

Una mezcla de N-(4-hidrox¡-3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil-3-metoxibenzamida preparada por el método del Ejemplo 12, Etapa A (6, 50.0 g, 154.6 mmol, 1.00 eq.) y tetrahidrofurano (THF, 500 mL) se agitó y calentó para lograr la disolución de 6. La solución resultante se enfrió a aproximadamente 25°C, y se agregó trifenilfosfina (52.7 g, 200.9 mmol, 1.30 eq.). Después que la solución resultante ha sido enfriada a -5°C a 0°C, se agregó lentamente de manera suficiente azodicarboxilato de diisopropilo (40.6 g, 200.8 mmol, 1.30 eq.) para mantener la mezcla de reacción agitada a -5°C a 0°C con enfriamiento del reactor externo. La mezcla resultante se agitó a aproximadamente 23°C durante cuatro horas y luego se enfrió a 15°C. Se agregó luego 2-morfolinoetanol (28.4 g, 216.5 mmol, 1.40 eq.), causando que la mezcla de reacción agitada se caliente a aproximadamente 23°C, temperatura en la cual se continuó la agitación durante dos horas. Se extrajo por destilación la mayor parte del THF de la mezcla de reacción a presión reducida y a <_60°C. Se agregó 2-propanol (600 mL), y luego se extrajo por destilación la mayor parte del 2-propanol de la mezcla de producto a presión reducida y a <60°C. Se agregó 2-propanol adicional (600 mL), y la mezcla resultante se calentó a 60°C. Se agregó ácido clorhídrico acuoso concentrado (25.8 g, 21.46 mL, 261 mmol, 1.69 eq.) a la solución agitada a 60°C hasta lograr un pH de 2.0. La mezcla de producto se enfrió luego a aproximadamente 23°C y se agitó a esa temperatura durante tres horas. La suspensión del producto precipitado se filtró, y el sólido filtrado se lavó con 2-propanol (3 x 150 mL) y luego se secó a vacío a 65°C hasta un peso constante para proporcionar 7 (66.18 g, 139.9 mmol, 90.5% de rendimiento, 99.24% puro por área de CLAP). Ejemplo 13: Purificación de carboxiformato de 4-acetil-1 -(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 -io (Compuesto 9).

Una mezcla de 1.70 kg de 9 (1.70 kg, preparado de acuerdo con el Ejemplo 8) y una porción adicional de 9 (800 g, preparado de manera similar pero no seco bajo presión reducida) se purificó como sigue. Una mezcla de ambas porciones de 9, agua purificada (11.1 kg) y etanol (7.10 kg) se agitó y calentó a reflujo (84.3°C) para lograr disolución parcial. Se extrajo por destilación luego aproximadamente 4 L de solvente, y la mezcla agitada se enfrió a 20-22°C. El producto sólido se recuperó por filtración de succión, se lavó con etanol (0.710 kg), y luego se secó bajo presión reducida a 60°C hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título (2.13 kg, 49% de rendimiento de 8, 99.1% de pureza por área pico de CLAP). Aquellos expertos en la técnica reconocerán que varias modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones para los ejemplos ilustrativos establecidos en la presente pueden hacerse sin apartarse del espíritu de la invención y son, por lo tanto, considerados dentro del alcance de la invención. Todos los documentos referenciados anteriormente, incluyendo, pero no limitados a, publicaciones impresas y solicitudes de patente regulares y provisionales, se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES proceso para preparar un compuesto de la Fórmula o una forma de sal del mismo, caracterizado porque: R1 es alquilo de Ci-C8l halo, haloalquilo de Ci-C8 o alcoxi X es O, S, NR2 o CHR2; y R2 es H, alquilo de C^Ce, acilo de C^Ce, alquenilo de C^-C8, alquinilo de d-Cs, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de C-i-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-C8, halo, haloalquilo de Ci-C8 o alcoxi de Ci-C8; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): con un compuesto de la Fórmula (III): (III) en presencia de una fosfina trisustituida y un compuesto que tiene la Fórmula (A): (A) en donde: Ra y Rb son cada uno, independientemente, alquilo de Ci- C10 o cicloalquilo de Ci-C7; para formar un compuesto de la Fórmula (I). 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es metoxi y X es O. proceso de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R es fluoro y X es NC(0)CH3. 4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la fosfina trisustituida comprende trifenilfosfina. proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ra y Rb son cada uno, independientemente, alquilo de C1-C4. 6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ra y Rb sn ambos prop-2-ilo. 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 75°C. 8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. 9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente que forma el éter. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente que forma el éter comprende tetrahidrofurano. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la relación molar del compuesto de la Fórmula (A) al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1. 12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la relación molar del compuesto de la Fórmula (A) al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 1.6:1 a aproximadamente 1.4:1. 13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la relación molar de la fosfina trisustituida al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1. 14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la relación molar de la fosfina trisustituida al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 1.6:1 a aproximadamente 1.4:1. 15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la relación molar del compuesto de la Fórmula (A) a la fosfina trisustituida es de aproximadamente 1:1. 16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la relación molar del compuesto de la Fórmula (III) al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 0.5:1. 17. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la relación molar del compuesto de la Fórmula (III) al compuesto de la Fórmula (II) es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. 18. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (II) es preparado por el método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV): en donde: R1 es alquilo de C^Ce, halo, haloalquilo de CrC8 o alcoxi Y es halo, OH o OC(0)R3; y R3 es alquilo de CrCB, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de Ci- C8, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de Ci-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-Ce, halo, haloalquilo de Ci-C8 o alcoxi de Ci-C8; con un compuesto de la Fórmula (V): (V) o una sal del mismo para formar un compuesto de la Fórmula (II). 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de la Formula (V) o una sal del mismo, se prepara por el método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI): (VI) en donde: R4 es alquilo de d-Ce, alquenilo de CT-CS, alquinilo de CR C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^-C8; con un reactivo de disociación para formar un compuesto de la Fórmula (V) o una sal del mismo. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de la Formula (VI) se prepara por el método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VII): (VII) en donde: R4 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de Cr C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8; con una amina en presencia de un ácido para formar un compuesto de la Fórmula (VI). 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de la Formula (VI) se prepara por el método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII): en donde: R4 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de CrC8, alquinilo de C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C -C8; con un agente desmetilante para formar un compuesto de la Fórmula (VI). 22. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de la Formula (VI) se prepara por el método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIV): (XIV) en donde: R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo de C-i-C8 o arilalquilo; o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un grupo heterociclilo o un heterobiciclilo; con metil-hidracina en presencia de un catalizador para formar el compuesto de la Fórmula (VI). 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de la Formula (XIV) se prepara por el método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (XV): (XV) en donde: R4 es alquilo de Ci-Cs, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de C^- C8, cicloalquilo de C3-C7> arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8; con un compuesto de la Fórmula (XVI): (XVI) en donde: R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo de CrC8 o arilalquilo; o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un grupo heterociclilo o un heterobiciclilo; W es formilo o -CH(OR10)(OR10); y R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo de para formar el compuesto de la Fórmula (XIV). 24. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (II): caracterizado porque: R es alquilo de C^-Ce, halo, haloalquilo de C-|-C8 o alcoxi de C^Ce; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV): en donde: Y es halo, OH o OC(0)R3; y R3 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de C-,- C8, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de Ci-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8, halo, haloalquilo de Ci-C6 o alcoxi de C^Ce; con un compuesto de la Fórmula (V): (V) o una sal del mismo para formar un compuesto de la Fórmula (II). 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Y es cloro y R1 es metoxi. 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Y es cloro y R1 es fluoro. 27. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la base comprende piridina. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la base comprende bicarbonato de sodio. 30. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente que forma la amida. 31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el solvente que forma la amida comprende N,N-dimetilacetamida. 32. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -60°C a aproximadamente 75°C. 33. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C. 34. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (V): (V) o una sal del mismo por el método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI): (VI) caracterizado porque: R4 es alquilo de C-i-C8, alquenilo de CrC8, alquinilo de Ci- C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^Ce; con un reactivo de disociación para formar un compuesto de la Fórmula (V) o una sal del mismo. 35. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R4 es alquilo de Ci-C8. 36. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R4 es metilo. 37. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, caracterizado porque el reactivo de disociación comprende un ácido hidrolizante. 38. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el ácido hidrolizante comprende ácido sulfúrico. 39. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente hidrolizante. 40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el solvente hidrolizante comprende metanol. 41. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 40, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 65°C. 42. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 40, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 55°C. 43. Un proceso para preparar una sal de un compuesto de la Fórmula (I): caracterizado porque: R1 es alquilo de Ci-C8, halo, haloalquilo de C^Cs o alcoxi de CrCe; X es O, S, NR2 o CHR2; y R2 es H, alquilo de d-Cs, acilo de C^Ce, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de C^Cs, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de C-i-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C^Ce, halo, haloalquilo de C-Í-CQ o alcoxi de C-|-C8; que comprende hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (I) con un ácido que forma la sal para formar la sal de un compuesto de la Fórmula (I). 44. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R1 es metoxi y X es O. 45. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R es fluoro y X es NC(0)CH3. 46. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente que forma la sal. 47. El proceso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el solvente que forma la sal comprende isopropanol. 48. El proceso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el solvente que forma la sal comprende etanol. 49. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 48, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente la temperatura de reflujo. 50. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 48, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C. 51. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 50, caracterizado porque el ácido que forma la sal es ácido clorhídrico. 52. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 50, caracterizado porque la sal es una sal clorhidrato. 53. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 50, caracterizado porque el ácido que forma la sal es ácido oxálico. 54. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 50, caracterizado porque la sal es una sal oxalato. 55. Una sal clorhidrato de un compuesto de la Fórmula (I): caracterizada porque: R1 es alquilo de C-i-C8, halo, haloalquilo de C^Cs o alcoxi de d-Ce; X es O, S, NR2 o CHR2; y R2 es H, alquilo de Ci-C8, acilo de C^-Cs, alquenilo de C-i-C8, alquinilo de d-Cs, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de Ci-C8> arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8> halo, haloalquilo de Ci-C8 o alcoxi de Ci-C8- 56. La sal clorhidrato de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque R1 es metoxi y X es O. 57. La sal clorhidrato de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque R1 es fluoro y X es NC(0)CH3. 58. Una sal oxalato de un compuesto de la Fórmula (I): caracterizada porque: R1 es alquilo de C^-Cs, halo, haloalquilo de C^-Ce o alcox de CT -CS; X es O, S, NR2 o CHR2; y R2 es H, alquilo de C^Cs, acilo de Ci-C8, alquenilo de C^-C8, alquinilo de C^-Ce, cicloalquilo de C3-C7, haloalquilo de C^-C8, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-C8, halo, haloalquilo de C -Ca o alcoxi de d-C8. 59. La sal oxalato de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque R1 es metoxi y X es O. 60. La sal clorhidrato de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque R1 es fluoro y X es NC(0)CH3. 61. Un compuesto de la Fórmula (II): caracterizado porque: R1 es alquilo de C^Ce, halo, haloalquilo de C^Ce o alcoxi 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R1 es metoxi. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R1 es fluoro. 64. Un compuesto de la Fórmula (V): (V) o una sal del mismo. Un compuesto de la Fórmula (VII) (VII) caracterizado porque: R4 es alquilo de d-C8, alquenilo de Ci-C8, alquinilo de Ci- C8, cicloalquilo de C3-C7, arilalquilo, a r i I o , heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C -C8. 66. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque R4 es metilo. 67. Una forma cristalina de cloruro de 4-(2-(4-(3-metoxibenzamido)-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)morfolin-4-io (Forma I) que tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, caracterizada porque comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4°. 68. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 5.2°. 69. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4° y aproximadamente 25.6°. 70. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 5.2° y aproximadamente 25.6°. 71. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4° y aproximadamente 25.6°. 72. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4°, aproximadamente 5.2°, aproximadamente 25.6°, aproximadamente 17.3°, aproximadamente 27.1°, aproximadamente 15.8°, y aproximadamente 20.1 °. 73. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 14.4°, aproximadamente 5.2°, aproximadamente 25.6°, aproximadamente 17.3°, aproximadamente 27.1°, aproximadamente 15.8°, aproximadamente 20.1°, aproximadamente 19.8°, aproximadamente 23.1° y aproximadamente 15.3°. 74. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 3. 75. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 74, caracterizada porque tiene un perfil de sorción de vapor dinámico sustancialmente como se muestra en la Figura 4. 76. Una forma cristalina de carboxiformato de 4-acet¡l-1-(2-(4-(3-fluorobenzamido)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)etil)piperazin-1 -io (Forma I) que tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, caracterizada porque comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 7.0°. 77. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 13.9°. 78. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 7.0° y aproximadamente 12.5°. 79. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 13.9° y aproximadamente 12.5°. 80. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 7.0°, aproximadamente 13.9° y aproximadamente 12.5°. 81. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 7.0°, aproximadamente 13.9°, aproximadamente 12.5°, aproximadamente 20.9°, aproximadamente 23.2°, aproximadamente 14.5°, y aproximadamente 18.6°. 82. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X, comprende un pico, en términos de 2T, en aproximadamente 7.0°, aproximadamente 13.9°, aproximadamente 12.5°, aproximadamente 20.9°, aproximadamente 23.2°, aproximadamente 14.5°, aproximadamente 18.6°, aproximadamente 26.0°, y aproximadamente 33.4°. 83. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 7. 84. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 76 a 83, caracterizada porque tiene un perfil de sorción de vapor dinámico sustancialmente como se muestra en la Figura 8. 85. Una composición caracterizada porque comprende la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 60 o la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 84 y un portador farmacéuticamente aceptable. 86. Un método para tratar un trastorno relacionado con 5HT2A caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 60 o la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 84. 87. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el trastorno relacionado con 5HT2A se selecciona del grupo que consiste de agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial, formación de coágulos en la sangre, asma o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma del mismo, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánico o NOS, trastornos psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con diabéticos, leucoencefalopatía multifocal progresiva. 88. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el trastorno relacionado con 5HT2A es una condición asociada con la agregación de plaquetas. 89. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 60 o la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 84 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. 90. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 60 o la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 84 para uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con 5HT2A del cuerpo humano o animal por terapia. 91. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 60 o la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 84 para uso en un método de tratamiento de la agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial, formación de coágulos en la sangre, asma o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma del mismo, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánico o NOS, trastornos psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con diabéticos, leucoencefalopatía multifocal progresiva en el cuerpo humano o animal por terapia. 92. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 60 o la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 84 para uso en un método para tratar una condición asociada con la agregación de plaquetas en el cuerpo humano o animal por terapia. 93. Uso de la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 60 o la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 84 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con 5HT2A- 94. El uso de conformidad con la reivindicación 93, en donde el trastorno relacionado con 5HT2A se selecciona del grupo que consiste de la agregación de plaquetas, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, apoplejía, fibrilación atrial, formación de coágulos en la sangre, asma o síntomas de los mismos, agitación o un síntoma del mismo, trastornos de comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánico o NOS, trastornos psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia de NOS y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con diabéticos, leucoencefalopatía multifocal progresiva. 95. El uso de conformidad con la reivindicación 93, en donde el trastorno relacionado con 5HT2A es una condición asociada con la agregación de plaquetas.