KR101514846B1 - ５-ｈｔ２ａ 세로토닌 수용체의 조절인자로서 유용한 페닐-피라졸의 결정질 형태 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-HT2A 세로토닌 수용체 활성의 조절인자로서 유용한, 화학식 I의 페닐-피라졸 및 염의 제조 방법, 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 방법에서 사용되는 중간체 및 그의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 5-HT2A 세로토닌 수용체 조절인자의 결정질 형태, 그의 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
5-HT2A 세로토닌 수용체, 5-HT2A 세로토닌 수용체 조절인자, 혈소판 응집

Description

５-ＨＴ２Ａ 세로토닌 수용체의 조절인자로서 유용한 페닐-피라졸의 결정질 형태 및 그의 제조 방법 {CRYSTALLINE FORMS AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PHENYL-PYRAZOLES USEFUL AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR}
본 발명은 5-HT2A 세로토닌 수용체 활성의 조절인자로서 유용한, 화학식 I의 페닐-피라졸 및 염의 제조 방법, 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 방법에서 사용되는 중간체 및 그의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 5-HT2A 세로토닌 수용체 조절인자의 결정질 형태, 그의 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT)에 대한 수용체는 중요한 부류의 G 단백질 커플링된 수용체이다. 세로토닌 수용체는 5-HT1 내지 5-HT7로 지칭되는 7개의 아족으로 분류된다. 이들 아족은 하위유형으로 추가로 분류된다. 예를 들어, 5-HT2 아족은 3개의 수용체 하위유형, 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C로 분류된다. 특정 페닐-피라졸은 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 심방 세동, 혈괴 형성, 천식 또는 그의 증상, 초조 또는 그의 증상, 행동 장애, 약물 유발성 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질 성 정신병 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애, 진행성 다초점성 백질뇌병증 등의 치료에 유용한 5-HT2A 세로토닌 수용체 활성의 조절인자이다.
예를 들어, 개선된 안정성, 용해도, 저장수명 및 생체내 약물학을 갖는 약물 화합물이 일관적으로 추구되기 때문에, 현존하는 약물 분자의 새로운 또는 더 순수한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체 결정질 형태에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 본원에 기재된 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드의 결정질 형태 (형태 I이라고 함), 및 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트의 결정질 형태 (형태 I이라고 함)는 이러한 필요성 및 다른 필요성을 충족시키는데 도움이 된다.
도 1은 본 발명의 화합물 7의 결정질 형태 I에 대한 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다 (개방 셀에서 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) TGA Q500; 25 내지 300℃; 10℃/분).
도 2는 본 발명의 화합물 7의 결정질 형태 I에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도를 나타낸다 (TA 인스트루먼츠 DSC Q1000; 25 내지 250℃; 10℃/분).
도 3은 화합물 7의 결정질 형태 I을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 패턴 (XRPD)을 나타낸다 (패널리티컬 엑스퍼트 플러스(PANalytical X'Pert Plus) 분 말 X선 회절계; 5.0° 내지 40.0 ° 2θ).
도 4는 본 발명의 화합물 7의 결정질 형태 I에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 스캔을 나타낸다 (VTI 동적 증기 흡착 분석기).
도 5는 본 발명의 화합물 9의 결정질 형태 I에 대한 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다 (개방 셀에서 TA 인스트루먼츠 TGA Q500; 25 내지 350℃; 10℃/분).
도 6은 본 발명의 화합물 9의 결정질 형태 I에 대한 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도를 나타낸다 (TA 인스트루먼츠 DSC Q1000; 25 내지 270℃; 10℃/분).
도 7은 화합물 9의 결정질 형태 I을 함유하는 샘플에 대한 분말 X선 회절 패턴 (XRPD)을 나타낸다 (패널리티컬 엑스퍼트 플러스 분말 X선 회절계; 5.0° 내지 40.0 ° 2θ).
도 8은 본 발명의 화합물 9의 결정질 형태 I에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 스캔을 나타낸다 (VTI 동적 증기 흡착 분석기).
<발명의 요약>
본 발명은 특히 하기 화학식 II의 화합물을 삼치환 포스핀 및 하기 화학식 A의 화합물의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 형태의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008079111225-pct00001
Figure 112008079111225-pct00002
Figure 112008079111225-pct00003
Figure 112008079111225-pct00004
상기 식들에서,
R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이고;
X는 O, S, NR2 또는 CHR2이고;
R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬 또는 C1-C7 시클로알킬이다.
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112008079111225-pct00005
Figure 112008079111225-pct00006
상기 식들에서,
Y는 할로, OH 또는 OC(O)R3이고;
R3은 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환된다.
본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 절단 시약과 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112008079111225-pct00007
상기 식에서,
R4는 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환된다.
본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 산의 존재하에 아민과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112008079111225-pct00008
본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물을 루이스 산의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112008079111225-pct00009
Figure 112008079111225-pct00010
상기 식들에서,
Z는 할로 또는 OC(O)R5이고;
R5는 C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환된다.
본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물을 탈메틸화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112008079111225-pct00011
본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물 및 아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 IX>
Figure 112008079111225-pct00012
Figure 112008079111225-pct00013
본 발명은 하기 화학식 XIV의 화합물을 촉매의 존재하에 메틸 히드라진과 반응시켜 상기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112008079111225-pct00014
상기 식에서,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 둘 모두가 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로바이시클릴 기를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 XIV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 XIV의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112008079111225-pct00015
Figure 112008079111225-pct00016
상기 식들에서,
W는 포르밀 또는 -CH(OR10)(OR11)이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 염-형성 산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008079111225-pct00017
본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 II, 화학식 V 및 화학식 VII의 화합물을 추가로 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 결정질 형태 I을 갖는 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 결정질 형태 I을 갖는 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 방법에 의해 제조된 결정질 형태 뿐만 아니라 본 발명의 결정질 형태의 제조 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 5HT2A 수용체를 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태와 접촉시키는 것을 포함하는, 5HT2A 수용체의 조절 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 5HT2A-관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 5HT2A-관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 심방 세동, 혈괴 형성, 천식 또는 그의 증상, 초조 또는 그의 증상, 행동 장애, 약물 유발성 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 정신병 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애 및 진행성 다초점성 백질뇌병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중 및 심방 세동의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중 및 심방 세동의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 혈소판 응집과 관련된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집과 관련된 상태의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술 개체에서 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 심방 세동을 앓고 있는 개체에서 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 장애의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면이상의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 사건수면의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병-관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진행성 다초점성 백질뇌병증의 치료 방 법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료요법에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 염 또는 결정질 형태의 용도를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 염 또는 결정질 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 예를 들어 중추 신경계 장애 (예를 들어, 치매, 초조 또는 그의 증상, 행동 장애, 정신병, 기질성 정신병 또는 NOS 정신병, 약물 유발성 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애 등), 심혈관 장애 (예를 들어, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 심방 세동, 혈소판 응집, 혈괴 형성 등), 수면 장애, 천식 또는 그의 증상, 당뇨병-관련 장애 등과 같은, 5-HT2A 세로토닌 수용체 발현 및/또는 활성과 관련된 장애의 치료를 위한, 5-HT2A 세로토닌 수용체 조절인자로서 유용한 치환된 페닐-피라졸의 제조 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 방법 및 중간체의 예는 하기 반응식 I, 반응식 II 및 반응식 III에 제공되며, 여기서 나타낸 화합물의 구성 구성원 각각은 본원에서 정의된다.
Figure 112008079111225-pct00018
Figure 112008079111225-pct00019
Figure 112008079111225-pct00020
본 발명의 한 측면은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV 및 XVI의 화합물 또는 그의 염 형태를 포함하는, 상기 반응식 I, 반응식 II 및 반응식 III에 의해 예시되는 바와 같은 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이고;
X는 O, S, NR2 또는 CHR2이고;
R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환되고;
Y는 할로, OH 또는 OC(O)R3이고;
R3은 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환되고;
R4는 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환되고;
Z는 할로 또는 OC(O)R5이고;
R5는 C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환되고;
R6은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐 또는 SO2R7이고;
R7은 OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, 또는 C1-C8 알킬로 임의로 치환된 아릴이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 아릴알킬이거나; 또는
R8 및 R9는 둘 모두가 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로바이시클릴 기를 형성하고;
W는 포르밀 또는 -CH(OR10)(OR11)이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다.
명확성을 위해 개별 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 특정 특성은 하나의 실시양태에서 조합으로 또한 제공될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 반대로, 간결성을 위해 하나의 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특성은 별개로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 또한 제공될 수 있다. 본원에 기재된 화학식 [I, II, III, IV, V, VI, VII, VIIa, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV 및 XVI] 내에 포함된 변수 (R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Rb, W, X, Y 및 Z)에 의해 나타낸 화학적 기에 관한 실시양태의 모든 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 (즉, 단리되고, 특징화되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)을 야기하는 화합물을 포함하는 정도로 명백하게 개시된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포함된다.
본원에서 사용되는 "치환된"은 화학적 기의 하나 이상의 수소 원자가 일가 또는 이가일 수 있는 비-수소 치환체 또는 기에 의해 대체된 것을 나타낸다. 치환체 또는 기가 이가이면, 상기 기가 다른 치환체 또는 기로 추가로 치환된 것으로 이해된다. 본원에 화학적 기가 "치환되는" 경우, 이는 치환의 전체 원자가까지 가질 수 있으며; 예를 들어, 메틸기는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 메틸렌기는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 나프틸기는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환체 등에 의해 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 C1-C8 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 할로이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, X는 O, S, NR2 또는 CHR2이다.
몇몇 실시양태에서, X는 O이다.
몇몇 실시양태에서, X는 NR2이고, R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, X는 NR2이고, R2는 C1-C8 아실이다.
몇몇 실시양태에서, X는 NC(O)CH3이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메톡시이고, X는 O이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이고, R2는 C1-C8 아실이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이고, X는 NC(O)CH3이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 할로, OH 또는 OC(O)R3이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 할로이고, R1은 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 할로이고, R1은 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 클로로이고, R1은 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 클로로이고, R1은 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 OC(O)R3이고, R3은 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Y는 OC(O)R3이고, R3은 3-메톡시페닐이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 OC(O)R3이고, R3은 3-플루오로페닐이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 OC(O)R3이고, R3은 3-메톡시페닐이고, R1은 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 OC(O)R3이고, R3은 3-플루오로페닐이고, R1은 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클 로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 할로 또는 OC(O)R5이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 할로이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 할로이고, R4는 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 할로이고, R4는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 클로로이고, R4는 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 클로로이고, R4는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 OC(O)R5이고, R5는 C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Z는 OC(O)R5이고, R4 및 R5는 각각 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Z는 OC(O)R5이고, R4 및 R5는 각각 메틸이다.
몇몇 실시양태에서,
R1은 메톡시이고;
X는 O이고;
Y는 클로로이고;
R4는 메틸이고;
Z는 클로로이다.
몇몇 실시양태에서,
R1은 플루오로이고;
X는 NC(O)CH3이고;
Y는 클로로이고;
R4는 메틸이고;
Z는 클로로이다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 아릴알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 둘 모두가 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로바이시클릴 기를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 둘 모두 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 둘 모두 에틸이다.
몇몇 실시양태에서, W는 포르밀이다.
몇몇 실시양태에서, W는 -CH(OR10)(OR11)이다.
몇몇 실시양태에서, W는 -CH(OR10)(OR11)이고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, W는 -CH(OR10)(OR11)이고, R10 및 R11은 둘 모두 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, W는 -CH(OR10)(OR11)이고, R10 및 R11은 둘 모두 에틸이다.
몇몇 실시양태에서,
R1은 메톡시이고;
X는 O이고;
Y는 클로로이고;
R4는 메틸이고;
R8은 메틸이고;
R9는 메틸이고;
W는 -C(OR10)(OR11)이고;
R10은 메틸이고;
R11은 메틸이다.
몇몇 실시양태에서,
R1은 플루오로이고;
X는 NC(O)CH3이고;
Y는 클로로이고;
R4는 메틸이고;
R8은 메틸이고;
R9는 메틸이고;
W는 -C(OR10)(OR11)이고;
R10은 메틸이고;
R11은 메틸이다.
에테르-형성 단계
본 발명은 특히 하기 화학식 II의 화합물을 삼치환 포스핀 및 하기 화학식 A의 화합물의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 형태의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008079111225-pct00021
<화학식 II>
Figure 112008079111225-pct00022
<화학식 III>
Figure 112008079111225-pct00023
<화학식 A>
Figure 112008079111225-pct00024
상기 식들에서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬 또는 C1-C7 시클로알킬이다.
삼치환 포스핀은 임의의 적합한 3급 포스핀, 예컨대 화학식 P(R)3 (여기서, R은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릭알킬이고, 이들은 각각 1개 이상의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시에 의해 치환될 수 있음)을 갖는 포스핀일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 삼치환 포스핀은 트리아릴포스핀이다.
몇몇 실시양태에서, 삼치환 포스핀은 트리페닐포스핀이다.
적합한 화학식 A의 화합물은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이다. 추가 실시양태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 추가 실시양태에서, Ra 및 Rb는 둘 모두 프로프-2-일이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물, 화학식 A의 화합물 및 삼치환 포스핀을 함유하는 혼합물에 첨가된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 및 삼치환 포스핀을 함유하는 혼합물에 첨가된다.
몇몇 실시양태에서, 추가 부분의 포스핀 및/또는 추가 부분의 화학식 A의 화합물 및/또는 추가 부분의 화학식 III의 화합물은 초기 반응 후에 첨가될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 포스핀의 총량은 두번에 또는 보다 여러번으로 첨가된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 총량은 두번에 또는 보다 여러번으로 첨가된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 총량은 두번에 또는 보다 여러번으로 첨가된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 -50℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 -25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응은 또한 임의로 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 용매의 예로는 극성 내지 중간의 극성 용매, 또는 고비점 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 또는 시클릭 아민을 비롯한 3급 아민을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 N-메틸모르폴린이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 에테르이다.
몇몇 실시양태에서, 에테르는 시클릭 에테르이다.
몇몇 실시양태에서, 에테르는 테트라히드로푸란이다.
화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응은 화학식 A의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰 비율이 약 4:1 내지 약 1:1, 약 1.8:1 내지 약 1.2:1; 또는 약 1.6:1 내지 약 1.4:1으로 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰 비율은 약 4:1 내지 약 1:1, 약 1.8:1 내지 약 1.1:1; 또는 약 1.6:1 내지 약 1.2:1이다.
몇몇 실시양태에서, 삼치환 포스핀 대 화학식 II의 화합물의 몰 비율은 약 4:1 내지 약 1:1, 1.8:1 내지 약 1.2:1, 또는 약 1.6:1 내지 약 1.4:1이다.
몇몇 실시양태에서, 삼치환 포스핀 대 화학식 II의 화합물의 몰 비율은 약 4:1 내지 약 1:1; 1.8:1 내지 약 1.1:1; 또는 약 1.6:1 내지 약 1.4:1이다.
추가 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 대 삼치환 포스핀의 몰 비율은 약 1:1이다.
추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰 비율은 약 2.5:1 내지 약 0.5:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1이다.
추가 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰 비율은 약 2.5:1 내지 약 0.5:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1이다.
아미드-형성 단계
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112008079111225-pct00025
<화학식 V>
Figure 112008079111225-pct00026
몇몇 실시양태에서, Y는 할로 또는 OC(O)R3이고; R3은 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다. 무기 염기의 예로는 암모니아, 및 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 세슘 등의 카르보네이트, 히드록시드 및 수소 카르보네이트를 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 유기 염기이다. 유기 염기의 예로는 지방족 및 방향족, 아민 예컨대 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디벤질아민 또는 피리딘을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 피리딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘의 혼합물이다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 N-메틸모르폴린이다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 중탄산나트륨이다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 피리딘이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 OH이고, 화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 커플링제의 존재하에 수행될 수 있다. 커플링제의 예로는 HATU, HOAt, HODhbt, HAPyU, TAPipU, HBTU, TBTU, TPTU, TSTU, TNTU, TOTU, BOP, PyBOP, BroP, PyBroP, BOI, MSNT, TDO, DCC, EDCI, CDI, HOBt, HOSu, NEPIS, BBC, BDMP, BOMI, AOP, BDP, PyAOP, TDBTU, BOP-Cl, CIP, DEPBT, Dpp-Cl, EEDQ, FDPP, HOTT, TOTT, PyCloP 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 용매의 예로는 극성 내지 중간의 극성 용매, 또는 고비점 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 또는 시클릭 아민을 비롯한 3급 아민을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 극성 비양자성 용매이다. 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 아미드이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 알콜, 예컨대 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 -60℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 -35℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
아미드 절단 단계
본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 절단 시약과 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 VI>
Figure 112008079111225-pct00027
몇몇 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 당분야에 공지된 수많은 아미드-절 단제 중 임의의 아미드-절단제와 화학식 VI의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 절단제의 예로는 HCl, 히드라진, H2/팔라듐, 과산화수소, 수산화나트륨, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 아실라제, 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 보로히드라이드, 탄산칼륨, 암모니아, 요오드, 아세트산구리, HF 및 DEBAL을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 아미드 탈보호의 화학은 예를 들어 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, 1999]에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
몇몇 실시양태에서, 절단 시약은 산이다. 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 황산 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 절단 시약은 황산이다.
절단 시약과 화학식 VI의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
절단 시약과 화학식 VI의 화합물의 반응은 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 25℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 60℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 30℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 40℃ 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다.
재배열 단계
본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 산의 존재하에 아민과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 VII>
Figure 112008079111225-pct00028
몇몇 실시양태에서, 산은 두번에 또는 보다 여러번으로 첨가되며, 여기서 제2 부분은 화학식 VII의 화합물을 산의 존재하에 아민과 반응시킴으로써 형성되는 하기 화학식 VIIa의 화합물의 형성후 첨가된다.
Figure 112008079111225-pct00029
몇몇 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐 또는 SO2R7이고, R7은 OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, 또는 C1-C8 알킬로 임의로 치환된 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 H이다.
예를 들어, R4가 메틸이고 R6이 H인 화학식 VIIa의 화합물의 분자 이온 (m/z 232.3)은 황산의 존재하에 히드록실아민과 화학식 VII의 화합물의 반응에서 질량 분광법에 의해 관찰되었다.
몇몇 실시양태에서, 아민은 히드록실아민이다.
몇몇 실시양태에서, 아민은 히드록실아민의 염이다. 히드록실아민 염의 예로는 HCl, 포스페이트, 옥살레이트, 니트레이트, EDTA 및 술페이트를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 아민은 히드록실아민 히드로클로라이드이다.
산은 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 산일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 산은 황산이다.
아민과 화학식 VII의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산 등이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 아세트산이다.
절단 시약과 화학식 VI의 화합물의 반응은 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 25℃ 내지 약 105℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도에서 수행된다.
아실화 단계
본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물을 루이스 산의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 IX>
Figure 112008079111225-pct00030
<화학식 X>
Figure 112008079111225-pct00031
루이스 산은 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 루이스 산일 수 있다. 루이스 산의 예로는 AlCl3, FeCl3, ZnCl2, AlBr3, ZnBr2, TiCl4, SnCl4 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 루이스 산은 AlCl3이다.
화학식 X의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 이황화탄소; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, MTBE 및 THF; 할로알칸, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름; 니트로알칸, 예컨대 니트로메탄 및 니트로에탄; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 및 방향족 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 클로로벤젠, 니트로벤젠 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 고비점 방향족 용매이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 1,2-디클로로벤젠이다.
화학식 X의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응은 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 25℃ 내지 약 175℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 130℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도에서 수행된다.
탈메틸화 단계
본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물을 탈메틸화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 VIII>
Figure 112008079111225-pct00032
탈메틸화제는 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 탈메틸화제의 예로는 트리메틸실릴요오다이드; 루이스 산, 예컨대 BCl3, BBr3, BI3, AlCl3, AlBr3, TiCl4 및 SnCl4; 아세트산 중 HBr; 티올레이트, 예컨대 황화나트륨, C1-C18 알킬 티올레이트, 나트륨 티오크레졸레이트, 칼륨 티오페녹시드 및 나트륨 트리메틸실란티올레이트; 나트륨 벤질 셀레나이드; 알칼리 금속, 예컨대 나트륨/NH3 및 칼륨/18-크라운-6; 리튬 할라이드; 강염기, 예컨대 NaHMDS 및 LDA; DMSO 또는 9-Br-BBN 중 나트륨 시아나이드 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 탈메틸화제는 C1-C18 알킬 티올레이트이다.
몇몇 실시양태에서, 탈메틸화제는 나트륨 도데실 티올레이트이다.
탈메틸화제와 화학식 VIII의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 산, 예컨대 아세트산 또는 프로피온산; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, MTBE 및 THF; 할로알칸, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 또는 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리디논 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 아미드이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
탈메틸화제와 화학식 VIII의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 25℃ 내지 약 165℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 75℃ 내지 약 155℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 130℃ 내지 약 145℃의 온도에서 수행된다.
아실화 -재배열 단계
본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물 및 아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 IX>
Figure 112008079111225-pct00033
<화학식 XI>
Figure 112008079111225-pct00034
몇몇 실시양태에서, 아민은 반응의 개시시에 존재하여, 이에 의해 아실화 및 재배열 단계가 단일 공정으로 단축된다.
몇몇 실시양태에서, 아민은 화학식 IX의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 아실화함으로써 형성되는 하기 화학식 XII의 중간체의 형성후 계내에(in situ) 첨가된다.
Figure 112008079111225-pct00035
몇몇 실시양태에서, 아민은 히드록실아민이다.
몇몇 실시양태에서, 아민은 히드록실아민의 염이다. 히드록실아민 염의 예로는 HCl, 포스페이트, 옥살레이트, 니트레이트, EDTA 및 술페이트를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 아민은 히드록실아민 히드로클로라이드이다.
화학식 XI의 화합물 및 아민과 화학식 IX의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 인산이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 메탄술폰산 중 오산화인 (이톤(Eaton) 시약)이다.
화학식 XI의 화합물 및 아민과 화학식 IX의 화합물의 반응은 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 40℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된 다.
피라졸 형성 단계
본 발명은 하기 화학식 XIV의 화합물을 촉매의 존재하에 메틸 히드라진과 반응시켜 상기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 XIV>
Figure 112008079111225-pct00036
촉매는 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 촉매일 수 있다. 적합한 촉매의 예로는 루이스 산, 브론스테드 산, 유기 산, 무기 산, 유기 염기, 무기 염기 및 몬모릴로나이트를 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 촉매는 루이스 산이다. 루이스 산의 예로는 BF3, BCl3, BBr3, BI3, AlCl3, FeCl3, ZnCl2, AlBr3, ZnBr2, TiCl4, SnCl4 등을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 루이스 산은 붕소 트리플루오라이드 디에틸에테레이트이다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 아릴알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 둘 모두가 결합된 질소 원자와 함께 헤테로 시클릴 또는 헤테로바이시클릴 기를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는 둘 모두 메틸이다.
메틸 히드라진과 화학식 XIV의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
메틸 히드라진과 화학식 XIV의 화합물의 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 -20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행된다.
엔아미논 형성 단계
본 발명은 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 XIV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 XIV의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 XV>
Figure 112008079111225-pct00037
<화학식 XVI>
Figure 112008079111225-pct00038
몇몇 실시양태에서, W는 포르밀이다.
몇몇 실시양태에서, W는 -CH(OR10)(OR11)이고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, W는 -CH(OR10)(OR11)이고, R10 및 R11은 둘 모두 메틸이다.
화학식 XVI의 화합물과 화학식 XV의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
화학식 XVI의 화합물과 화학식 XV의 화합물의 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 30℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다.
염 형성
본 발명은 화학식 I의 화합물을 트리플루오로아세트산이 아닌 염-형성 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008079111225-pct00039
몇몇 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 C1-C8 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 할로이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, X는 O, S, NR2 또는 CHR2이다.
몇몇 실시양태에서, X는 O이다.
몇몇 실시양태에서, X는 NR2이고, R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, X는 NR2이고, R2는 C1-C8 아실이다.
몇몇 실시양태에서, X는 NC(O)CH3이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메톡시이고, X는 O이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이고, R2는 C1-C8 아실이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이고, X는 NC(O)CH3이다.
몇몇 실시양태에서, 염-형성 산은 염산이다.
몇몇 실시양태에서, 염-형성 산은 옥살산이다.
화학식 I의 화합물의 염을 형성하기 위한, 염-형성 산과 화학식 I의 화합물의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
몇몇 실시양태에서, 용매는 에탄올이다.
화학식 I의 화합물의 염을 형성하기 위한, 염-형성 산과 화학식 I의 화합물의 반응은 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 용매의 어는점 초과 내지 대략 용매의 환류 온도의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 대략 환류 온도의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 10℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다.
제약상 허용되는 염
본 발명의 몇몇 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이되, 단 제약상 허용되는 염은 트리플루오로아세테이트 염이 아니다.
<화학식 I>
Figure 112008079111225-pct00040
몇몇 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 C1-C8 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 할로이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, X는 O, S, NR2 또는 CHR2이다.
몇몇 실시양태에서, X는 O이다.
몇몇 실시양태에서, X는 NR2이고, R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, X는 NR2이고, R2는 C1-C8 아실이다.
몇몇 실시양태에서, X는 NC(O)CH3이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메톡시이고, X는 O이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이고, R2는 C1-C8 아실이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이고, X는 NC(O)CH3이다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 80% 이상의 순도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 90% 이상의 순도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 95% 이상의 순도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 99% 이상의 순도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 99.5% 이상의 순도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 화학식 I의 화합물을 약 4:1 이상의 비율로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 화학식 I의 화합물을 약 9:1 이상의 비율로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 화학식 I의 화합물을 약 19:1 이상의 비율로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용 되는 염 및 화학식 I의 화합물을 약 99:1 이상의 비율로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 옥살레이트 염이다.
중간체
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조에 유용한 중간체를 추가로 제공한다.
몇몇 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112008079111225-pct00041
몇몇 실시양태는 화학식 II의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 C1-C8 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 할로이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
몇몇 실시양태는 하기 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112008079111225-pct00042
몇몇 실시양태는 하기 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112008079111225-pct00043
몇몇 실시양태는 화학식 VII의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 메틸이다.
몇몇 실시양태는 하기 화학식 VIIa의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VIIa>
Figure 112008079111225-pct00044
몇몇 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R4는 C1-C8 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐 또는 SO2R7이고, R7은 OH, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, 또는 C1-C8 알킬로 임의로 치환된 아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 H이다.
결정질 형태
4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드 (화합물 7)의 결정질 형태 (형태 I이라고 함), 및 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진- 1-윰 카르복시포르메이트 (화합물 9)의 결정질 형태 (형태 I이라고 함)는 예를 들어, 시차 주사 열량계 (DSC), X선 분말 회절 (XRPD), 및 다른 고체 상태 방법과 관련된 그의 고유한 고체 상태 특징에 의해 확인될 수 있다. 결정질 형태의 물 또는 용매 함량과 관련된 추가 특징은 하기 방법, 예를 들어 열중량측정 분석 (TGA), DSC 등 중 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. DSC에 대해, 관찰되는 온도는 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용되는 특정 기구에 의존적일 것이라는 것이 공지되어 있다. 그러므로, DSC 온도기록도와 관련하여 본원에 보고된 값은 + 또는 - 약 4℃만큼 달라질 수 있다. XRPD에 대해, 피크의 상대 세기는 샘플 제조 기술, 샘플 탑재 절차 및 사용되는 특정 기구에 의존하여 달라질 수 있다. 또한, 기구 변화 및 다른 인자는 2-세타 값에 종종 영향을 줄 수 있다. 그러므로, 회절 패턴의 피크 지정은 + 또는 - 약 0.2 °만큼 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물 7 및 화합물 9의 결정질 형태의 물리적 특성은 하기 표 I에 요약되어 있다.
화합물 7 형태 I 화합물 9 형태 I
TGA 도 1: 150℃ 미만에서 사소한 중량 손실 도 5: 약 240℃ 이하에서
0.7%의 총 중량 손실이 관찰됨
DSC 도 2: 218℃ (용융) 도 6: 240℃ (용융)
XRPD 도 3: 5.2, 14.4, 15.3, 15.8, 17.3,
19.8, 20.1, 23.1, 25.6 및
27.1°2θ에서 ≥30% 상대 세기의 피크		 도 7: 7.0, 12.5, 13.9, 18.6, 20.9,
23.2, 26.0 및
33.4°2θ에서 ≥2% 상대 세기의 피크
DVS 도 4: 비흡습성;
95% 상대 습도에서 0.4% 미만의 흡수		 도 8: 95% 상대 습도에서 약 11%의 흡수
성질 플레이트 공지되지 않음
TGA 데이타에서 관찰된 사소한 중량 손실은 화합물 7 형태 I 및 화합물 9 형태 I이 둘 모두 무수 비용매화물 결정 형태임을 제안한다. 개별 DSC 흔적은 추가로 화합물 7 형태 I에 대해 약 218℃에서 용융/분해 흡열, 및 화합물 9 형태 I에 대해 약 240℃에서 용융/분해 흡열을 보여준다.
화합물 7 형태 I에 대한 DVS 데이타는 화합물 7 형태 I이 95% 상대 습도에서 0.4% 미만의 흡수를 갖는 비흡습성임을 보여준다. 대조적으로, 화합물 9 형태 I에 대한 DVS 데이타는 화합물 9 형태 I이 95% 상대 습도에서 약 11%를 흡수한다는 것을 보여준다.
화합물 7 형태 I 및 화합물 9 형태 I에 대한 X선 분말 회절 피크는 하기 표 2 및 3에 나타낸다.
Figure 112008079111225-pct00045
Figure 112008079111225-pct00046
화합물 7 형태 I
본 발명의 한 측면은 2θ로서 약 14.4°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드의 결정질 형태 (형태 I)에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 5.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 14.4°및 약 25.6°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 5.2°및 약 25.6°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 14.4°, 약 5.2°및 약 25.6°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 14.4°, 약 5.2°, 약 25.6°, 약 17.3°, 약 27.1°, 약 15.8° 및 약 20.1°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 14.4°, 약 5.2°, 약 25.6°, 약 17.3°, 약 27.1°, 약 15.8°, 약 20.1°, 약 19.8°, 약 23.1° 및 약 15.3°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드의 결정질 형태 (형태 I)는 약 218℃에서 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 흔적을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량계 흔적을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±4°만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드의 결정질 형태 (형태 I)는 플레이트-유사인 결정 성질을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드의 결정질 형태 (형태 I)는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 동적 증기 흡착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DVS 특성이 약 ±5% RH만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드의 결정질 형태 (형태 I)는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 7 형태 I은 결정질 다형체의 제조를 위한 당분야에 공지된 적합한 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 형태 I은 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 7 형태 I은 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 7 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드를 가열함으로써 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 7 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드를 재결정화함으로써 제조될 수 있다.
화합물 9 형태 I
본 발명의 한 측면은 2θ로서 약 7.0°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트의 결정질 형태 (형태 I)에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 13.9°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 7.0° 및 약 12.5°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 13.9° 및 약 12.5°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 7.0°, 약 13.9° 및 약 12.5°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 7.0°, 약 13.9°, 약 12.5°, 약 20.9°, 약 23.2°, 약 14.5° 및 약 18.6°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 2θ로서 약 7.0°, 약 13.9°, 약 12.5°, 약 20.9°, 약 23.2°, 약 14.5°, 약 18.6°, 약 26.0° 및 약 33.4°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ±0.2°만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트의 결정질 형태 (형태 I)는 약 240℃에서 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 흔적을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 형태는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량계 흔적을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DSC 특성이 약 ±4°만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트의 결정질 형태 (형태 I)는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 동적 증기 흡착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DVS 특성이 약 ±5% RH만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트의 결정질 형태 (형태 I)는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 TGA 특성이 약 ±5℃만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
화합물 9 형태 I은 결정질 다형체의 제조를 위한 당분야에 공지된 적합한 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 9 형태 I은 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 9 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트를 가열함으로써 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 9 형태 I은 형태 I 이외의 1종 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트를 재결정화함으로써 제조될 수 있다.
조성물
본 발명은 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드의 형태 I을 함유하는 조성물을 추가로 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화합물 7 형태 I을 약 1, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30 또는 약 40 중량% 이상 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화합물 7 형태 I을 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98 또는 약 99 중량% 이상 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화합물 7 형태 I 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명은 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트의 형태 I을 함유하는 조성물을 추가로 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화합물 9 형태 I을 약 1, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30 또는 약 40 중량% 이상 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화합물 9 형태 I을 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98 또는 약 99 중량% 이상 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화합물 9 형태 I 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
방법
본 발명의 결정질 형태 및 염은 5-HT2A 수용체 조절인자로서 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 결정질 형태 또는 염은 5-HT2A 수용체를 본원에 기재된 결정질 형태 또는 염, 또는 그의 조성물과 접촉시킴으로써 5-HT2A 수용체를 조절하는 방법에서 사용될 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 결정질 형태 또는 염은 치료 유효량의 본 발명의 결정질 형태 또는 염을 투여함으로써 5-HT2A 수용체의 조절을 필요로 하는 개체에서 5-HT2A 수용체를 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 5-HT2A 수용체와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 환자)에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 염 또는 결정질 형태 또는 그의 제약 조성물을 투여함으로써 상기 개체에서 5-HT2A 수용체와 관련된 질환의 치료 방법을 추가로 제공한다. 질환의 예로는 5-HT2A 수용체의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 들 수 있다.
질환의 예로는 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 심방 세동, 혈괴 형성, 천식 또는 그의 증상, 초조 또는 그의 증상, 행동 장애, 약물 유발성 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 정신병 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애 및 진행성 다초점성 백질뇌병증 등을 들 수 있다.
본 발명은 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중 및 심방 세동의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중 및 심방 세동의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 혈소판 응집과 관련된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집과 관련된 상태의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술 개체에서 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심방 세동을 앓고 있는 개체에서 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 장애의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면이상의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 사건수면의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병-관련 장애의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진행성 다초점성 백질뇌병증의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법을 추가로 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 치료될 특정 질환의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 확인 단계는 치료 유효량의 본원에 기재된 염 또는 결정질 형태를 환자에게 투여하기 전에 수행된다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 5HT2A-관련 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 심방 세동, 혈괴 형성, 천식 또는 그의 증상, 초조 또는 그의 증상, 행동 장애, 약물 유발성 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 정신병 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애 또는 진행성 다초점성 백질뇌병증의 치료 방법에서 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중 또는 심방 세동의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 혈소판 응집과 관련된 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의해 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술 개체에서 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의해 심방 세동을 앓고 있는 개체에서 혈괴 형성의 위험을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 수면 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 사건수면의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 수면이상의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 당뇨병-관련 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 진행성 다초점성 백질뇌병증의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 고혈압의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 통증의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 5HT2A-관련 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 심방 세동, 혈괴 형성, 천식 또는 그의 증상, 초조 또는 그의 증상, 행동 장애, 약물 유발성 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 정신병 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애 및 진행성 다초점성 백질뇌병증의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중 및 심방 세동의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 혈소판 응집과 관련된 상태의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술 개체에서 혈괴 형성의 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 심방 세동을 앓고 있는 개체에서 혈괴 형성의 위험을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 수면 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 수면이상의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 사건수면의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 당뇨병-관련 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 진행성 다초점성 백질뇌병증의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 통증의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 또는 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 예를 들어 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 완화 뿐만 아니라 예방, 억제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자" (상호교환적으로 사용됨)는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 어구 "치료 유효량"은 하기 중 하나 이상을 비롯해, 연구자, 수의사, 진료 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다:
(1) 질환의 예방; 예를 들어 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않지만 질환, 상태 또는 장애에 소지가 있을 수 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 예방;
(2) 질환의 억제; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 억제 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발병을 정지시킴), 예컨대 바이러스 감염의 경우 바이러스 로드를 안정화함; 및
(3) 질환의 완화; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 완화 (즉, 병리 및/또는 증상의 역행), 예컨대 바이러스 감염의 경우 바이러스 로드를 저하시킴.
제약 조성물
본 발명의 추가 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 본 발명의 결정 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 결정 형태 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
제형은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 요구되는 비율로 균일하게 혼합한 후, 필요하다면 얻어진 혼합물을 원하는 형상으로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제가 경구 투여용 정제 및 캡슐에서 사용될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 대안으로, 경구 제제는 사용전에 물 또는 다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비수성 비히클 (식용유 포함), 보존제, 및 향미제 및 착색제가 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 충전 전에 용액을 필터 멸균하고, 적절한 바이알 또는 앰플을 밀봉함으로써 제조될 수 있다. 이들은 투여 형태의 제조를 위한, 당분야에 익히 공지된 많은 적절한 방법의 몇몇 예일 뿐이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 기술을 사용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외에 적합한 제약상 허용되는 담체는 당분야에 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al.)]을 참조한다.
치료에서 사용하기 위해 본 발명의 화합물이 대안 사용으로 원료 화학물질 또는 순수한 화학물질로서 투여될 수 있다는 것이 가능하나, 화합물 또는 활성 성분은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제형 또는 조성물로서 제공되는 것이 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 하나 이상의 그의 제약상 허용되는 담체 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 제약 제형을 추가로 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이 있고, 그의 수용자에게 지나치게 유해하지 않다는 면에서 "허용"되어야 한다.
제약 제형에는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형, 또는 흡입, 통기(insufflation)에 의한 투여 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태의 제형이 포함된다. 경피 패치는 약물 분해를 최소화하는데 효율적인 방식으로 흡수를 위한 약물을 제공함으로써 제어된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 배킹 층, 단일 감압성 접착제 및 제거가능한 보호층을 방출 라이너와 함께 포함한다. 당업자는 당업자의 필요를 기초로 하여 원하는 효능있는 경피 패치의 제조에 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 통상적인 아쥬반트, 담체 또는 희석제와 함께 그의 제약 제형 및 단위 투여량의 형태로 배치될 수 있으며, 이러한 형태는 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 상기 물질로 충전된 캡슐로서 경구 사용을 위해; 직장 투여용 좌제의 형태로; 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리에 의해 또는 상기에 의하지 않고 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 일일 투여량 범위와 같은 정도의 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정 양의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여량 단위의 예는 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 함유하는, 캡슐, 정제, 산제, 과립제 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있으며, 여기서 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 생리적 기능 유도체는 제약 조성물에서 활성 성분으로서, 구체적으로 5-HT2A 수용체 조절인자로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"은 "제약 조성물"의 문맥에서 정의되며, 일반적으로 제약적 이점을 제공하지 않는 것으로 인식되는 "비활성 성분"과는 대조적으로, 주요 약물학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 구성성분을 의미할 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 경우 용량은 통상적이고 의사에게 공지된 바와 같이 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있으며, 이는 개체 경우 각각에서 개체 상태에 맞추어진다. 이는 예를 들어 치료되는 질병의 성질 및 중증도, 환자의 상태, 사용되는 화합물, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는가 또는 예방이 수행되는가, 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가 활성 화합물이 투여되는가에 의존적이다. 본 발명의 대표적인 용량에는 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 다중 용량이 하루 동안 투여될 수 있으며, 특히 상대적으로 다량이 필요하다고 간주되는 경우 예를 들어 2, 3 또는 4개의 용량으로 투여될 수 있다. 개체에 의존하여, 및 환자의 의사 또는 의료 제공자로부터 적절한 것으로 간주되는 바와 같이, 본원에 기재된 용량으로부터 위 또는 아래로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
치료에서 사용하기 위해 요구되는 활성 성분, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료될 상태의 성질, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양할 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 판단에 따를 것이다. 일반적으로, 당업자는 모델 시스템, 전형적으로 동물 모델에서 얻어진 생체내 데이타를 다른 모델, 예컨대 인간으로 외삽하는 방법을 이해한다. 몇몇 환경에서, 이들 외삽은 단순히 다른 모델, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간과 비교하여 동물 모델의 체중을 기초로 할 수 있으나, 보다 종종 이들 외삽은 단순히 체중을 기초로 하지 않고, 다양한 인자를 혼입한다. 대표적인 인자에는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 사용되는 특정 화합물의 약물학적 고려사항, 예컨대 활성, 효능, 약역학 및 독성학 프로파일, 약물 전달 시스템이 사용되는가, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는가, 또는 예방이 수행되는가, 또는 본 발명의 화합물 이외에 및 약물 조합의 부분으로서 추가 활성 화합물이 투여되는가가 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물에 의해 질환 상태를 치료하기 위한 투여량 요법은 상기 인용된 다양한 인자에 따라 선택된다. 그러므로, 실제 사용되는 투여량 요법은 광범위하게 다양할 수 있으며, 그러므로 바람직한 투여량 요법에서 벗어날 수 있고, 당업자는 이들 전형적인 범위 외의 투여량 및 투여량 요법이 시험될 수 있으며, 적절하다면 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
원하는 용량은 편리하게 단일 용량으로 또는 적절한 간격, 예를 들어 일일 2, 3, 4 또는 보다 하위용량으로 투여되는 분할 용량으로 제공될 수 있다. 하위용량 그자체는 예를 들어 수많은 별개의 느슨한 간격의 투여로 추가로 분할될 수 있다. 일일 용량은 특히 상대적으로 다량이 적절하다고 간주되는 경우 수개의, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절하다면, 개체 행동에 의존하여, 지시된 일일 용량으로부터 위 또는 아래로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 구성성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체의 선택은 고체, 액체 또는 둘 모두의 혼합물일 수 있다. 고체 형태 제제에는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 구성성분과 혼합된 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 구성성분은 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
산제 및 정제는 활성 화합물을 다양한 퍼센트 양으로 함유할 수 있다. 산제 및 정제 중 대표적인 양은 활성 화합물 0.5 내지 약 90 퍼센트를 함유할 수 있으나; 당업자는 이 범위를 벗어난 양이 필요한 경우를 알 것이다. 산제 및 정제에 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체 함유 또는 비함유 활성 구성성분이 담체에 의해 둘러싸이고, 그러므로 함께 회합되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 함유하는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융하고, 활성 구성성분을 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각하고, 이에 의해 응고시킨다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 적절한 것으로 당분야에 공지된 상기 담체를 함유하는, 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제로는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당분야에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균의 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능한 제제의 제조에서 사용된다.
그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속적인 주입에 의해)를 위해 제제화될 수 있으며, 앰플, 예비 충전된 시린지, 소부피 주입의 단위 용량 형태로, 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다용량 용기로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있으며, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원-비함유 멸균수로 구성되기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터 동결건조에 의해 얻어지는 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 제형은 활성 구성성분을 물에 용해하거나 또는 현탁하고, 필요한 경우 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 구성성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 익히 공지된 현탁화제와 물에 분산함으로써 제조될 수 있다.
사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 제제는 활성 구성성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다.
연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있으며, 또한 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
입으로의 국소 투여에 적합한 제형에는 향미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성제를 포함하는 로젠지제; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피페트 또는 스프레이에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피페트의 후자의 경우, 이는 적절한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프에 의해 성취될 수 있다.
기도로의 투여는 또한 활성 성분이 적합한 분사제와 함께 가압된 팩으로 제공되는 에어로졸 제형에 의해 성취될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸로서, 예를 들어 비강 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이는 예를 들어 스프레이, 연무기, 펌프 연무기, 흡입 장치, 계량된 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서 본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 형태는 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그의 제조를 위해, 예를 들어, 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중 본 발명의 화합물의 용액 또는 분산액은 통상적인 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율의 증가를 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등을 사용하여 사용될 수 있으며, 적절하다면 통상적인 분사제에는 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등이 포함된다. 에어로졸은 또한 편리하게 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량된 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
비강내 제형을 비롯한, 기도로의 투여로 의도된 제형에서, 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 10 마이크로미터 이하의 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 원하는 경우, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 개질된 제형이 사용될 수 있다.
대안으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지로, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 구성성분의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 분배된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지제 그 자체일 수 있거나, 포장된 형태 중 적절한 수의 이들 중 임의의 것일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐, 및 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물을 본원에 기재된 하나 이상의 공지된 약제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "조합-치료요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
5-HT2A 수용체 조절인자가 제약 조성물 중 활성 성분으로서 사용되는 경우, 이는 인간에서만 사용하도록 의도되는 것이 아니라, 또한 다른 비-인간 포유동물에서도 사용되는 것으로 의도된다는 것을 주목해야 한다. 실제로, 동물 건강 진료 위탁기관의 영역에서 최근 진보는 가축 (예를 들어, 고양이 및 개) 및 다른 가축 (예를 들어, 소, 닭, 생선 등)에서 5-HT2A 매개 질환 또는 장애의 치료를 위해 5-HT2A 수용체 조절인자와 같은 활성제의 사용에 대해 고려한다는 것을 제공한다. 당업자는 용이하게 상기 설정에서 상기 화합물의 유용성을 이해할 것이다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭하는 것을 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 들 수 있다. 알킬기는 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개, 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 시클로헥세닐 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예로는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 들 수 있다. 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기는 "퍼할로알킬"이라고 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등과 같은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 아릴기는 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 비롯한 비방향족 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬기는 모노-, 바이- 또는 폴리-시클릭 고리계, 뿐만 아니라 이중 및 삼중 결합을 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 들 수 있다. 또한, 시클로알킬 고리와 융합된 하나 이상의 방향족 고리 (즉, 공통적으로 결합을 갖음)를 갖는 잔기, 예를 들어 펜탄, 헥산의 벤조 유도체 등은 시클로알킬의 정의에 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로바이시클릴"은 본원에 기재된 바와 같은 바이시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 탄소는 O, S, S(=O), S(=O)2 및 NH로 구성된 군에서 선택되나 이에 제한되지 않는 헤테로원자 또는 기로 대체되며, 여기서 질소는 임의로 치환될 수 있고, 1 또는 2개의 고리 탄소는 옥소 또는 티오옥소로 임의로 치환되어 각각 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 함께 형성할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 고리 중 하나는 방향족이다. 헤테로바이시클릭 기의 예로는 2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 7-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 1,3-디히드로-이소인돌릴, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 옥타히드로-시클로펜타[c]피롤릴 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릴"은 카르보시클릴기의 고리-형성 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N에 의해 대체된, 포화 또는 불포화 카르보시클릴기일 수 있는 기를 지칭한다. 헤테로시클릴기는 방향족 (예를 들어, "헤테로아릴") 또는 비방향족 (예를 들어, "헤테로시클로알킬")일 수 있다. 헤테로시클릴기는 수소화된 및 부분적으로 수소화된 헤테로아릴기에 상응할 수 있다. 헤테로카르보시클릴기는 하나 이상의 헤테로원자 이외에, 약 1 내지 약 20개, 약 2 내지 약 10개, 또는 약 2 내지 약 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 3 내지 20개, 3 내지 10개, 3 내지 7개, 또는 5 내지 7개의 고리-형성 원자를 가질 수 있다. 또한, 헤테로시클릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등, 뿐만 아니라 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬에서 나열된 임의의 기를 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"기는 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 갖는, 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소이다. 헤테로아릴기에는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드로벤조티에닐-S-옥시드, 2,3-디히드로벤조티에닐-S-디옥시드, 벤족사졸린-2-온-일, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 추가 실시양태에서, 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
본원에서 사용되는 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로에 의해 치환된 알콕시를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "아실"은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 카르보시클릴에 의해 치환된 카르보닐기를 지칭한다. 아실기의 예로는 포르밀 또는 아세틸을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬"은 아릴기에 의해 치환된 알킬 잔기를 지칭한다. 아릴알킬기의 예로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸 기를 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 아릴알킬기는 7 내지 20개, 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬에 의해 치환된 알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "반응하는"은 당분야에 공지된 바와 같이 사용되며, 하나 이상의 화학적 시약의 화학적 또는 물리적 변환을 성취하기 위해 분자 수준에서 그의 상호작용을 허용하는 방식으로 화학적 시약과 함께 초래되는 것을 일반적으로 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 분자 또는 기에서 수소 잔기의 비-수소 잔기에 의한 대체를 지칭한다.
본원에 기재된 방법은 당분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광법 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-시각화), 또는 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, 1999]에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본원에 기재된 방법의 반응은 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 어는점 온도 내지 용매의 비점 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매에서 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 의존하여, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 예컨대 시약 중 하나 이상이 액체 또는 기체인 경우 용매의 부재하에 수행될 수 있다.
적합한 용매로는 할로겐화 용매, 예컨대 사염화탄소, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 플루오로트리클로로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 브로모트리플루오로메탄, 사불화탄소, 디클로로플루오로메탄, 클로로디플루오로메탄, 트리플루오로메탄, 1,2-디클로로테트라플루오로에탄 및 헥사플루오로에탄을 들 수 있다.
적합한 에테르 용매로는 디메톡시메탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔 또는 t-부틸 메틸 에테르를 들 수 있다.
적합한 양성자성 용매로는 예를 들어 제한없이, 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2- 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알콜, 페놀, 또는 글리세롤을 들 수 있다.
적합한 비양자성 용매로는 예를 들어 제한없이, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리디논, 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 술폴란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠 또는 헥사메틸포스포르아미드를 들 수 있다.
적합한 탄화수소 용매로는 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, o-, m- 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난 또는 나프탈렌을 들 수 있다.
초임계 이산화탄소가 또한 용매로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 반응은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 예를 들어 존재하는 경우 시약 및 용매의 융점 및 비점; 반응의 열역학 (예를 들어, 격렬한 발열 반응은 감온에서 수행되는 것을 필요로 할 수 있음); 및 반응의 동역학 (예를 들어, 높은 활성화 에너지 장벽은 승온을 필요로 할 수 있음)에 의존할 것이다.
본원에 기재된 방법의 반응은 공기에서 또는 불활성 분위기하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 익히 공지된 공기-감수성 합성 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물의 제조는 예를 들어 원하는 반응 또는 염 형태, 예컨대 산 부가 염의 형성의 촉매작용을 수행하는 산 또는 염기의 첨가를 포함할 수 있다.
산의 예로는 무기 또는 유기 산을 들 수 있다. 무기 산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 유기 산에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 프로피올산, 부티르산, 2-부틴산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산이 포함된다.
염기의 예로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 포함된다. 강염기의 몇몇 예로는 히드록시드, 알콕시드, 금속 아미드, 금속 수소화물, 금속 디알킬아미드 및 아릴아민을 들 수 있으나 이에 제한되지 않으며; 여기서, 알콕시드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥시드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고; 금속 아미드는 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하고; 금속 수소화물은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬을 포함하고; 금속 디알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트리메틸실릴 및 시클로헥실 치환된 아미드의 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 갖음). 다른 지시가 없는 한 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 임의로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적 활성 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성은 당분야에 공지되어 있다.
본원에 기재된 방법은 하나의 입체이성질체가 풍부한 하나 이상의 키랄 시약으로 출발하는 임의의 주어진 반응이 하나의 입체이성질체가 풍부한 생성물을 형성하도록 입체선택적일 수 있다. 상기 반응은 반응의 생성물이 출발 물질에 존재하는 하나 이상의 키랄 중심을 실질적으로 보유하도록 수행될 수 있다. 상기 반응은 반응의 생성물이 출발 물질에 존재하는 상응하는 키랄 중심과 관련하여 실질적으로 전환되는 키랄 중심을 함유하도록 수행될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당분야에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 방법의 예로는 광학적 활성 염-형성 유기 산인 "키랄 분할 산"을 사용하는 분별 재결정화 (예를 들어, 부분입체이성질체 염 분할)를 들 수 있다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분할제는 예를 들어, 광학적 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태, 또는 다양한 광학적 활성 캄포술폰산, 예컨대 β-캄포술폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분할제로는 β-메틸벤질아민의 입체이성질체상 순수한 형태 (예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체상 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 들 수 있다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적 활성 분할제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 패킹된 컬럼 상의 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생되는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 가지나 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-엔올 호변이성질체를 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 평형에 있거나, 또는 적절한 치환에 의해 다른 형태로 입체적으로 구속될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 화합물의 제조를 수행하는 경우, 원하는 생성물의 단리를 위해, 농축, 여과, 추출, 고체-상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 단리 및 정제 작업이 사용될 수 있다.
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세히 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공된 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 획득하기 위해 변화되거나 또는 변형될 수 있는 중요치 않은 각종 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1: 1-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에타논 (화합물 2)의 제조
Figure 112008079111225-pct00047
1,2-디클로로벤젠 (30 mL) 중 5-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (5.00 g, 26.56 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (3.13 g, 39.85 mmol)를 첨가한 후, 염화알루미늄 (10.63 g, 79.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 호박색이 되었으며, 40분 동안 55℃로 가열하였다. 온도를 80℃로 상승시키고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반한 후, 진한 슬러리를 수득하였다. LCMS 분석은 1-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에타논으로의 전환 및 O-아실화된 유사체의 부분적 형성을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)로 천천히 켄칭하여 침전물을 형성시켰다. 이를 여과하고, 물 (30 mL) 및 헵탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 오븐 (12 Torr)에서 밤새 60℃에서 건조시켜, 화합물 (2)를 백색 고체로서 수득하였다 (3.80 g, 66%).
Figure 112008079111225-pct00048
실시예 2a: N-(4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아세트아미드 (화합물 3)의 제조
Figure 112008079111225-pct00049
폴리인산 (15 g)을 기계 교반기가 장착된 100 mL의 3목 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰다. 아세트산 (9.57 g, 9.12 mL, 15.9 mmol) 중 5-(2-메톡시페닐-1-메틸-1H-피라졸 (1.50 g, 7.97 mmol)의 용액을 반응 플라스크로 이동시킨 후, 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.08 g, 8.75 mmol)를 이동시켰다. 혼합물을 질소 분위기하에 교반하고, 3.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 아세트산 (1 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.61 g)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 추가량의 아세트산 (1 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.61 g)를 첨가하고, 추가 1시간 동안 100℃에서 계속 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 빙조에서 냉각하면서 빙냉수 (40 mL)로 희석하였다. 50% 수성 NaOH를 첨가함으로써 pH를 5로 조정하여, 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 케이크를 물로 세척하였다. 조 물질을 메탄올-물로부터 결정화에 의해 정제하여, 화합물 (3)을 수득하였다 (1.00 g, 51%).
Figure 112008079111225-pct00050
실시예 2b: N-(4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아세트아미드 (화합물 3)의 제조
Figure 112008079111225-pct00051
아세트산 (1.27 g, 1.21 mL, 21.25 mmol) 중 5-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (2.00 g, 10.62 mmol)의 용액에 오산화인 (메탄술폰산 중 7.7 중량%, 20 mL)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 제2 배치의 아세트산 (1.27 g)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.47 g, 21.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40분 동안 교반하였다. 다른 배치의 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.47 g, 21.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 빙조에서 냉각하면서 빙냉수 (50 mL)를 첨가하고, 50% 수성 NaOH를 첨가함으로써 혼합물을 pH 5로 염기화하였다. 고무성 침전물이 형성되었으며, 이는 점차 응고되었다. 이를 여과하고, 케이크를 물로 세척하였다. 생성물을 메탄올-물로부터 결정화하여, 화합물 (3)을 수득하였다 (1.23 g, 50%).
Figure 112008079111225-pct00052
실시예 3a: N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아세트아미드 (화합물 4)의 제조
Figure 112008079111225-pct00053
아세트산 (12.5 mL) 중 1-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에타논 (2.50 g, 11.56 mmol)의 슬러리를 70℃에서 교반하여, 투명한 용액을 얻었다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.60 g, 23.02 mmol)를 첨가한 후, H2SO4 (98%, 1.25 mL)를 첨가하였다. 온도를 80℃로 증가시키고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 옥심 중간체의 형성을 나타내었으나, 출발 물질은 검출되지 않았다. H2SO4 (98%, 5 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 H2SO4 (2 mL)를 2시간에 걸쳐 두번에 나누어 첨가한 후, 반응물을 추가 4시간 동안 80℃에서 교반하고 가열하였다. 추가량의 H2SO4 (98%, 0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 80℃에서 교반하고 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 빙수 (80 mL)에 부었다. 빙조에서 냉각하면서 수성 NaOH (50%)를 첨가함으로써 혼합물을 pH 4 내지 5로 염기화하였다. 생성물을 결정화하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 화합물 (4)를 회백색 분말로서 수득하였다 (1.83 g, 68%).
Figure 112008079111225-pct00054
실시예 3b: N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아세트아미드 (화합물 4)의 제조
Figure 112008079111225-pct00055
질소 분위기하에 N,N-디메틸아세트아미드 (13.47 kg)를 30 L 자킷이 있는 반 응 용기로 이동시키고, 1-도데칸티올 (4.894 kg, 24.18 mol)을 교반하면서 첨가한 후, 나트륨 에톡시드 (1.63 kg, 23.97 mol)를 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 온화한 발열반응으로 인해 반응 온도가 41℃에 도달하였다. 온도를 63℃로 서서히 증가시키고, N-(4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아세트아미드 (3.504 kg, 14.29 mol)를 첨가하고, 반응물을 135 내지 136℃까지 가열하고, 밤새 교반하였으며, 이 때 LCMS 분석은 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 감압하에 용매를 증류시켜 반응 혼합물을 농축시켰다. 물 (14.41 kg)을 반응물에 교반하면서 첨가하였다. HCl (37%)을 조금씩 첨가하여, 반응 pH를 3으로 조절하고, 생성물을 결정화하였다. 슬러리를 여과하고, 고체 케이크를 물 (2 x 6.56 kg)로 세척한 후, 헵탄 (2 x 5.374 kg)으로 세척하였다. 건조된 고체 케이크 (3.26 kg)를 헵탄 (10.92 kg)에 재슬러리화하고, 슬러리를 1시간 동안 환류하였다. 헵탄의 일부를 증류에 의해 제거하고, 이를 공비증류하여 생성물 중 잔류 물을 제거하였다. 현탁액을 20℃로 냉각하고 여과하였다. 고체 케이크를 헵탄으로 세척하고, 건조시켜, 화합물 (4)를 수득하였다 (3.09 kg, 93%). LCMS; m/z 232 (M+H).
실시예 4: 4-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 (화합물 5)의 제조
Figure 112008079111225-pct00056
메탄올 (7.0 mL) 중 N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아세트아미드 (1.77 g, 7.65 mmol)의 교반된 슬러리를 가온하여 (45 내지 50℃), 투명한 용 액을 얻었다. H2SO4 (98%, 1.22 mL)를 반응 혼합물에 천천히 첨가한 후, 5.5시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 수성 NaOH (50%)의 첨가에 의해 pH 7로 중화시킨 후, 포화 수성 NaHCO3으로 pH 8로 염기화하였다. 생성물을 결정화하고, 여과하고, 건조시켜, 화합물 (5)를 수득하였다 (1.13 g, 78%).
Figure 112008079111225-pct00057
실시예 5: N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드 (화합물 6)의 제조
Figure 112008079111225-pct00058
N,N-디메틸아세트아미드 (6.5 mL) 중 4-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 (1.08 g, 5.71 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3 (0.48 g, 5.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 3-메톡시벤조일 클로라이드 (0.82 mL, 6.00 mmol)를 적가하고, 첨가 완료 후 반응물을 -10℃에서 추가 15분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (16.2 mL)을 적가하고, 생성물을 결정화하고, 여과에 의해 단리하였다. 고체 케이크를 10% 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL)로 세척한 후, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 화합물 (6)을 수득하였다 (1.66 g, 90%).
Figure 112008079111225-pct00059
실시예 6: 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드 (화합물 7)의 제조
Figure 112008079111225-pct00060
THF (246 mL) 중 N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드 (22.2 g, 0.069 mol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀 (27.0 g, 0.103 mol)을 첨가하였다. 용액을 -15℃로 냉각하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (20.8 g, 0.103 mol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 5℃로 가온하고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 2-모르폴리노에탄올 (13.5 g, 0.092 mol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 30분 후 반응이 완료되었으며, 이 때 THF를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 이소프로판올 (225 mL)에 용해하였다. 용액을 70℃로 교반하면서 가열하고, 내부 온도를 70 내지 80℃로 유지하면서 HCl (37%, 9.9 mL, 0.119 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성물의 HCl 염을 실온으로 서서히 냉각시켜 결정화하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜 화합물 (7)을 수득하였다 (26.0 g, 80%).
THF (107 kg) 중 N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드 (11.7 kg, 5.2% 물 함유, 34.3 mol)의 교반된 용액을 대기압에서 증류하 여, 용매의 대략 70 내지 80%를 제거하였다. THF (99 kg)를 첨가한 후, 트리페닐포스핀 (14.14 kg, 53.91 mol)을 첨가하였다. 용액을 -12℃로 냉각하고, 내부 온도를 -10℃ 내지 0℃로 유지하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (11.02 kg, 52.5 mol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 40분 동안 -10℃ 내지 3℃에서 교반하였다. 2-모르폴리노에탄올 (7.10 kg, 54.13 mol)을 2 내지 6℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. THF의 대략 70 내지 80%를 증류에 의해 제거하고, 이소프로판올 (92 kg)을 첨가하였다. 용매 혼합물 추가 111 kg을 증류에 의해 제거하고, 이소프로판올 (109 kg)을 첨가하였다. 내부 온도를 60 내지 70℃로 유지하면서 HCl (37%, 5.70 kg, 57.8 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성물의 HCl 염을 실온으로 냉각하여 결정화하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜, 화합물 (7)을 수득하였다 (14.53 kg, 90%).
Figure 112008079111225-pct00061
실시예 7: 3-플루오로-N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드 (화합물 8)의 제조
Figure 112008079111225-pct00062
질소 분위기하에 N,N-디메틸아세트아미드 (7.83 L)를 30 L 자킷이 있는 반응 용기로 이동시킨 후, 4-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 (1.57 kg, 8.28 mol)을 이동시켰다. 반응물을 8℃로 냉각하고, 피리딘 (0.65 kg, 8.28 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -6℃로 추가로 냉각하고, 반응 온도를 3℃ 미만으로 유지하면서 3-플루오로벤조일 클로라이드 (1.312 kg, 8.27 mol)를 천천히 첨가하였다. 3-플루오로벤조일 클로라이드의 첨가 완료 후, 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반한 후, 20℃에서 75분 동안 교반하였다. 반응 샘플의 LCMS 분석은 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 온도를 ≤35℃에서 유지하면서 물 (19.58 L)을 천천히 첨가하였다. 생성물을 침전시키고, 슬러리를 28℃에서 15분 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체 케이크를 물 (20 L)로 세척한 후, 헵탄 (2 x 4 L)으로 세척하고, 60℃에서 집 진공하에 건조시켜, 화합물 (8)을 수득하였다 (2.766 kg, 5.5% 물 함유, 101%).
Figure 112008079111225-pct00063
실시예 8: 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트 (화합물 9)의 제조
Figure 112008079111225-pct00064
질소 분위기하에, THF (18 L)를 30 L 자킷이 있는 반응 용기로 이동시켰다. 3-플루오로-N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드 (1.82 kg, 5.84 mol), 트리페닐포스핀 (2.30 kg, 8.77 mol) 및 1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에타논 (1.550 kg, 76.2% 순도, 6.85 mol)을 첨가하였다. 반응물을 15℃로 냉각하고, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.77 kg, 8.77 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 20℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 추가량의 트리페닐포스핀 (0.77 kg, 2.92 mol), 1-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에타논 (0.503 kg, 76.2% 순도, 2.23 mol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.59 kg, 2.92 mol)를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 (1.53 kg, 5.84 mol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.18 kg, 5.85 mol)를 첨가하고, 반응물을 추가 35분 동안 교반하였다. 추가량의 트리페닐포스핀 (0.77 kg, 2.92 mol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.59 kg, 2.92 mol)를 첨가하고, 반응물을 추가 10분 동안 교반하였다. 반응 샘플의 LCMS 분석은 생성물로의 전환을 나타내었으며, 출발 물질은 검출되지 않았다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. THF (대략 14.4 L)를 감압하에 증류하고, 에탄올 (8 L)을 첨가하였다. 잔류 THF를 증류에 의해 제거하였다 (용매 교환 방법). 추가량의 에탄올 (9 L)을 반응기로 이동시킨 후, 에탄올 (3 L) 중 옥살산 (0.74 kg, 8.18 mol)의 용액, 이어서 물 (4 L)을 이동시켰다. 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 3-플루오로-N-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-N-아세틸-피페라지닐-4-일-에톡시)-페닐]-벤즈아미드의 옥살레이트 염을 결정화하였다. 결정화된 생성물을 여과하고, 에탄올 (2 x 2.5 L)로 세척하고, 60℃에서 집 진공하에 건조시켜, 화합물 (9)를 수득하였다 (1.70 kg, 52%).
Figure 112008079111225-pct00065
실시예 9: N-(3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-히드록시페닐)아세트아미드 (화합물 11)의 제조
Figure 112008079111225-pct00066
N-(3-아세틸-4-히드록시페닐)아세트아미드 (148.8 g, 0.770 mol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (206.2 mL, 185.0 g, 1.552 mol) 및 2-프로판올 (1500 mL)의 교반된 혼합물을 질소하에 45℃로 가열하였다. 혼합물을 45℃에서 약 18시간 동안 교반한 후, N-(3-아세틸-4-히드록시페닐)아세트아미드의 N-(3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-히드록시페닐)아세트아미드로의 전환은 HPLC 피크 면적에 의해 >98%였다. 물 (1500 mL)을 첨가한 후, 용매 1500 mL를 55℃에서 감압하에 증류에 의해 제거하였다. 반응기 내용물을 15℃로 냉각한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 감압하에 65℃에서 건조시켜, 화합물 (11)을 수득하였다 (167.0 g, 87%) (HPLC 피크 면적 순도에 의해 >98% 순도).
Figure 112008079111225-pct00067
실시예 10: 5-(2'-히드록시-5'-아세트아미도페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (화합물 4)의 제조
Figure 112008079111225-pct00068
메탄올을 함유하는 플라스크에 N-(3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-히드록시페닐)아세트아미드 (51.6 g, 208 mmol) 및 이어서 삼불화붕소 디에틸에테레이트 (5.22 mL, 5.85 g, 41.2 mmol)을 첨가하고, 주변 온도에서 질소하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 2 내지 4℃에서 질소하에 교반하고, 메틸히드라진 (15.32 mL, 13.27 g)을 첨가하였다. 반응기 내용물을 밤새 5℃에서 교반한 후, N-(3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-히드록시페닐)아세트아미드의 화합물 (4) 및 그의 위치이성질체 3-(2'-히드록시-5'-아세트아미도페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 87.9:12.1 혼합물로의 전환은 HPLC 피크 면적에 의해 >99.5%였다. 그 후, 대부분의 메탄올을 증류에 의해 감압하에 30℃ 자킷 온도로 제거하였다. 헵탄 (250 mL)을 유성 잔류물에 첨가하고, 고체가 침전되기 시작할 때까지 감압하에 용매를 계속 증류하였다. 헵탄 (126 mL) 및 에틸 아세테이트 (377 mL)의 혼합물을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 37 중량% 수성 염산 (1.57 mL, 1.89 g, 19.1 mmol)과 예비혼합된 물 (377 mL)에 재현탁하였다. 얻어진 현탁액을 2시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 여과하였다. 여과된 고체를 감압하에 65℃에서 건조시켜, 화합물 (4)를 제공하였다 (39.4 g, 82%), (>99% HPLC 피크 면적 순도).
Figure 112008079111225-pct00069
실시예 11: 4-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 (화합물 5)의 제조
Figure 112008079111225-pct00070
질소하에 교반된 N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아세트아미드 (4, 39.1 g, 169 mmol) 및 메탄올 (170 mL)의 혼합물을 함유하는 플라스크에 진한 황산 (23 mL, 42.3 g, 431 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물은 55℃에서 투명한 용액이었다. 교반된 반응 혼합물을 질소하에 7시간 동안 환류한 후, 대부분의 메탄올을 감압하에 70℃ 조에서 증류하였다. 물 (80 mL)을 증류 잔류물에 첨가한 후, 대부분의 물을 감압하에 70℃ 조에서 생성물 혼합물로부터 증류하였다. 증류 잔류물의 메탄올 함량을 1H-NMR 통합에 의해 화합물 5의 함량 약 7.7 중량%인 것으로 결정하였다. 추가 물 (80 mL)을 증류 잔류물에 첨가한 후, 다시 대부분의 물을 감압하에 70℃ 조에서 생성물 혼합물로부터 증류하였다. 증류 잔류물의 메탄올 함량을 1H-NMR 통합에 의해 화합물 5 함량의 약 2.2 중량%인 것으로 결정하였다. 증류 잔류물을 추가 물 (80 mL)로 희석하고, 교반된 생성물 혼합물을 냉각 조에서 30 내지 35℃에서 유지하면서 수성 수산화나트륨 (50 중량%, 41 mL, 62.5 g, 782 mmol)을 첨가하였다. 첨가 동안, 생성물이 침전하기 시작하였고, 생성물 혼합물의 pH는 5.8 내지 6.1로 상승하였다. 그 후, 교반된 생성물 혼합물을 냉각 조에서 약 25℃에서 유지하면서 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL, 53.2 g, 55.7 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생성물 혼합물의 pH는 7로 상승하였다. 생성물 혼합물을 약 23℃에서 2시간 동안 교반한 후, 그의 pH는 6.2로 강하하였다. 약 23℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 추가 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL, 26.6 g, 27.9 mmol)을 첨가하고, 그 결과 생성물 혼합물의 pH는 7로 상승하였다. 23℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 생성물 혼합물을 여과하였다. 고체 필터 케이크를 물 (3 x 80 mL)로 세척하고, 60℃에서 일정 중량으로 진공 건조시켜, 화합물 (5)를 제공하였다 (29.7 g, 93% 수율, HPLC 면적에 의해 99.40% 순도).
실시예 12: 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드 (화합물 7)의 제조
단계 A: N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드 (화합물 6)의 제조
Figure 112008079111225-pct00071
질소하에 교반된 4-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀 (5, 50.0 g, 264.3 mmol, 1.00 eq.), 중탄산나트륨 (28.9 g, 344 mmol, 1.30 eq.) 및 2-프로판올 (200 mL)의 혼합물에 3-메톡시벤조일 클로라이드 (49.6 g, 290.8 mmol, 1.10 eq.)를, 반응기 자킷 냉각에 의해 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 유지하도록 충분 히 천천히 첨가하였다. 얻어진 갈색 용액을 5℃에서 1시간 동안 및 10 내지 15℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 반응기 자킷 냉각에 의해 교반된 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 유지하도록 충분히 천천히 물 (300 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 23℃에서 2시간 이상 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체 필터 케이크를 물 (3 x 150 mL)로 세척하고, 65℃에서 약 16시간 동안 진공 건조시킨 후, 75 내지 80℃에서 일정한 중량으로 진공 건조시켜, 화합물 (6)을 제공하였다 (80 g, 247 mmol, 93.6% 수율, HPLC 면적에 의해 99.24% 순도). 이 방법에 의해 제조된 화합물 (6)의 물 함량은 전형적으로 약 0.1 중량%이었다.
단계 B: 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드 (화합물 7)의 제조
Figure 112008079111225-pct00072
실시예 12의 단계 A의 방법에 의해 제조된 N-(4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드 (6, 50.0 g, 154.6 mmol, 1.00 eq.) 및 테트라히드로푸란 (THF, 500 mL)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 화합물 (6)을 용해하였다. 얻어진 용액을 약 25℃로 냉각하고, 트리페닐포스핀 (52.7 g, 200.9 mmol, 1.30 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 -5℃ 내지 0℃로 냉각한 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40.6 g, 200.8 mmol, 1.30 eq.)를, 외부 반응기 냉각에 의해 교반된 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 유지하도록 충분히 천천히 첨가하였 다. 얻어진 혼합물을 약 23℃에서 4시간 동안 교반한 후, 15℃로 냉각하였다. 그 후, 2-모르폴리노에탄올 (28.4 g, 216.5 mmol, 1.40 eq.)을 첨가하여, 교반된 반응 혼합물을 약 23℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 대부분의 THF를 감압하에 ≤60℃에서 반응 혼합물로부터 증류하였다. 2-프로판올 (600 mL)을 첨가한 후, 대부분의 2-프로판올을 감압하에 ≤60℃에서 생성물 혼합물로부터 증류하였다. 추가 2-프로판올 (600 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하였다. 진한 수성 염산 (25.8 g, 21.46 mL, 261 mmol, 1.69 eq.)을 교반된 60℃ 용액에 첨가하여, 2.0의 pH를 성취하였다. 그 후, 생성물 혼합물을 약 23℃로 냉각한 후, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물의 슬러리를 여과하고, 여과된 고체를 2-프로판올 (3 x 150 mL)로 세척한 후, 65℃에서 일정한 중량으로 진공 건조시켜, 화합물 (7)을 제공하였다 (66.18 g, 139.9 mmol, 90.5% 수율, HPLC 면적에 의해 99.24% 순도).
실시예 13: 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트 (화합물 9)의 정제
Figure 112008079111225-pct00073
화합물 (9) (1.70 kg, 실시예 8에 따라 제조됨) 및 추가 부분의 화합물 (9) (800 g, 유사하게 제조되었으나 감압하에 건조되지 않음)의 혼합물 1.70 kg을 다음과 같이 정제하였다. 화합물 (9)의 두 부분 모두의 혼합물, 정제수 (11.1 kg) 및 에탄올 (7.10 kg)을 교반하고, 환류 온도 (84.3℃)로 가열하여, 부분적으로 용해하였다. 그 후, 용매 약 4 L를 증류하고, 교반된 혼합물을 20 내지 22℃로 냉각하였다. 고체 생성물을 흡인 여과에 의해 회수하고, 에탄올 (0.710 kg)로 세척하고, 감압하에 60℃에서 일정 중량으로 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다 (2.13 kg , 화합물 (8)로부터 49% 수율, HPLC 피크 면적에 의해 99.1% 순도).
본원에 나열된 예시적인 실시예에 대한 다양한 변형, 첨가, 치환 및 변화가 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 수행될 수 있으며, 그러므로 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 간행된 공보, 가출원 및 정규 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지 않는, 상기 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

Claims (95)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 삼치환 포스핀 및 하기 화학식 A의 화합물의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 형태의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112014033095212-pct00074
    <화학식 II>
    Figure 112014033095212-pct00075
    <화학식 III>
    Figure 112014033095212-pct00076
    <화학식 A>
    Figure 112014033095212-pct00077
    상기 식들에서,
    R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이고;
    X는 O, S, 또는 NR2이고;
    R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, X가 O인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 플루오로이고, X가 NC(O)CH3인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼치환 포스핀이 트리페닐포스핀을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 둘 모두 프로프-2-일인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 -50℃ 내지 75℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 에테르-형성 용매에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 에테르-형성 용매가 테트라히드로푸란을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물 대 상기 화학식 II의 화합물의 몰 비율이 4:1 내지 1:1인 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물 대 상기 화학식 II의 화합물의 몰 비율이 1.6:1 내지 1.4:1인 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼치환 포스핀 대 상기 화학식 II의 화합물의 몰 비율이 4:1 내지 1:1인 방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼치환 포스핀 대 상기 화학식 II의 화합물의 몰 비율이 1.6:1 내지 1.4:1인 방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물 대 상기 삼치환 포스핀의 몰 비율이 1:1인 방법.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물 대 상기 화학식 II의 화합물의 몰 비율이 2.5:1 내지 0.5:1인 방법.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물 대 상기 화학식 II의 화합물의 몰 비율이 2:1 내지 1:1인 방법.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112014033095212-pct00078
    <화학식 V>
    Figure 112014033095212-pct00079
    상기 식들에서,
    R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이고;
    Y는 할로, OH 또는 OC(O)R3이고;
    R3은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염이 하기 화학식 VI의 화합물을 절단 시약과 반응시켜 상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112014033095212-pct00080
    상기 식에서,
    R4는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물이 하기 화학식 VII의 화합물을 산의 존재하에 아민과 반응시켜 상기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112014033095212-pct00081
    상기 식에서,
    R4는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  21. 제19항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물이 하기 화학식 VIII의 화합물을 탈메틸화제와 반응시켜 상기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112014033095212-pct00082
    상기 식에서,
    R4는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  22. 제19항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물이 하기 화학식 XIV의 화합물을 촉매의 존재하에 메틸 히드라진과 반응시켜 상기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112014033095212-pct00083
    상기 식에서,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 C7-C20 아릴알킬이거나; 또는
    R8 및 R9는 둘 모두가 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로바이시클릴 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로시클릴이고, 헤테로바이시클릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20 원 바이시클릭 고리이다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화학식 XIV의 화합물이 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 XIV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    <화학식 XV>
    Figure 112014033095212-pct00084
    <화학식 XVI>
    Figure 112014033095212-pct00085
    상기 식들에서,
    R4는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬 또는 C7-C20 아릴알킬이거나; 또는
    R8 및 R9는 둘 모두가 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로바이시클릴 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로시클릴이고, 헤테로바이시클릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20 원 바이시클릭 고리이고;
    W는 포르밀 또는 -CH(OR10)(OR11)이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이다.
  24. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112014033095212-pct00086
    <화학식 IV>
    Figure 112014033095212-pct00087
    <화학식 V>
    Figure 112014033095212-pct00088
    상기 식들에서,
    R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이고;
    Y는 할로, OH 또는 OC(O)R3이고;
    R3은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  25. 제24항에 있어서, Y가 클로로이고, R1이 메톡시인 방법.
  26. 제24항에 있어서, Y가 클로로이고, R1이 플루오로인 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 염기의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 염기가 피리딘을 포함하는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 염기가 중탄산나트륨을 포함하는 것인 방법.
  30. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 아미드-형성 용매에서 수행되는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 아미드-형성 용매가 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하는 것인 방법.
  32. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 -60℃ 내지 75℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  33. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 -10℃ 내지 25℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  34. 하기 화학식 VI의 화합물을 절단 시약과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의한, 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112014033095212-pct00089
    <화학식 VI>
    Figure 112014033095212-pct00090
    상기 식들에서,
    R4는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  35. 제34항에 있어서, R4가 C1-C8 알킬인 방법.
  36. 제34항에 있어서, R4가 메틸인 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절단 시약이 가수분해 산을 포함하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 가수분해 산이 황산을 포함하는 것인 방법.
  39. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 가수분해 용매에서 수행되는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 가수분해 용매가 메탄올을 포함하는 것인 방법.
  41. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 25℃ 내지 65℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  42. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 40℃ 내지 55℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  43. 하기 화학식 I의 화합물을 염-형성 산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112014033095212-pct00091
    상기 식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이고;
    X는 O, S, 또는 NR2이고;
    R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  44. 제43항에 있어서, R1이 메톡시이고, X가 O인 방법.
  45. 제43항에 있어서, R1이 플루오로이고, X가 NC(O)CH3인 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 염-형성 용매에서 수행되는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 염-형성 용매가 이소프로판올을 포함하는 것인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 염-형성 용매가 에탄올을 포함하는 것인 방법.
  49. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 -10℃의 온도 내지 환류 온도에서 수행되는 것인 방법.
  50. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  51. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염-형성 산이 염산인 방법.
  52. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 히드로클로라이드 염인 방법.
  53. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염-형성 산이 옥살산인 방법.
  54. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 옥살레이트 염인 방법.
  55. 하기 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 염.
    <화학식 I>
    Figure 112014033095212-pct00092
    상기 식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이고;
    X는 O, S, 또는 NR2이고;
    R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  56. 제55항에 있어서, R1이 메톡시이고, X가 O인 히드로클로라이드 염.
  57. 제55항에 있어서, R1이 플루오로이고, X가 NC(O)CH3인 히드로클로라이드 염.
  58. 하기 화학식 I의 화합물의 옥살레이트 염.
    <화학식 I>
    Figure 112014033095212-pct00093
    상기 식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이고;
    X는 O, S, 또는 NR2이고;
    R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C8 할로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  59. 제58항에 있어서, R1이 메톡시이고, X가 O인 옥살레이트 염.
  60. 제58항에 있어서, R1이 플루오로이고, X가 NC(O)CH3인 옥살레이트 염.
  61. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112008079111225-pct00094
    상기 식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, 할로, C1-C8 할로알킬 또는 C1-C8 알콕시이다.
  62. 제61항에 있어서, R1이 메톡시인 화합물.
  63. 제61항에 있어서, R1이 플루오로인 화합물.
  64. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 V>
    Figure 112008079111225-pct00095
  65. 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112014033095212-pct00096
    상기 식에서,
    R4는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-C8 알킬이며, 이들은 각각 C1-C8 알킬로 치환되거나 비치환되고, 여기서 헤테로아릴은 S, O, 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20 원 헤테로아릴이다.
  66. 제65항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  67. 2θ로서 14.4°± 0.2°, 5.2°± 0.2° 및 25.6°± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 4-(2-(4-(3-메톡시벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)모르폴린-4-윰 클로라이드의 결정질 형태 (형태 I).
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 제67항에 있어서, 2θ로서 14.4°± 0.2°, 5.2°± 0.2°, 25.6°± 0.2°, 17.3°± 0.2°, 27.1°± 0.2°, 15.8°± 0.2° 및 20.1°± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  73. 제67항에 있어서, 2θ로서 14.4°± 0.2°, 5.2°± 0.2°, 25.6°± 0.2°, 17.3°± 0.2°, 27.1°± 0.2°, 15.8°± 0.2°, 20.1°± 0.2°, 19.8°± 0.2°, 23.1°± 0.2° 및 15.3°± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  74. 2θ로서 7.0°± 0.2°, 13.9°± 0.2° 및 12.5°± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 4-아세틸-1-(2-(4-(3-플루오로벤즈아미도)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-윰 카르복시포르메이트의 결정질 형태 (형태 I).
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 제74항에 있어서, 2θ로서 7.0°± 0.2°, 13.9°± 0.2°, 12.5°± 0.2°, 20.9°± 0.2°, 23.2°± 0.2°, 14.5°± 0.2° 및 18.6°± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  80. 제74항에 있어서, 2θ로서 7.0°± 0.2°, 13.9°± 0.2°, 12.5°± 0.2°, 20.9°± 0.2°, 23.2°± 0.2°, 14.5°± 0.2°, 18.6°± 0.2°, 26.0°± 0.2° 및 33.4°± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  81. 삭제
  82. 치료 유효량의 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제67항, 제72항 내지 제74항, 제79항, 및 제80항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 포함하는, 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 협심증, 졸중, 심방 세동, 혈괴 형성, 천식 또는 그의 증상, 초조 또는 그의 증상, 행동 장애, 약물 유발성 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질성 정신병 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애 및 진행성 다초점성 백질뇌병증으로 구성된 군에서 선택된 환자에서 5HT2A-관련 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  83. 삭제
  84. 제82항에 있어서, 5HT2A-관련 장애가 혈소판 응집과 관련된 상태인 제약 조성물.
  85. a. 제1항 내지 제3항, 제24항 내지 제26항, 제34항 내지 제36항, 및 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제67항, 제72항 내지 제74항, 제79항, 및 제80항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 제조하는 단계; 및
    b. 상기 염 또는 상기 결정질 형태를 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 상기 염 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  86. a. 제1항 내지 제3항, 제24항 내지 제26항, 제34항 내지 제36항, 및 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제67항, 제72항 내지 제74항, 제79항, 및 제80항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 제조하는 단계; 및
    b. 상기 염 또는 상기 결정질 형태를 제제화하여 제약 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 상기 염 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  87. a. 제1항 내지 제3항, 제24항 내지 제26항, 제34항 내지 제36항, 및 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제67항, 제72항 내지 제74항, 제79항, 및 제80항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 제조하는 단계; 및
    b. 상기 염 또는 상기 결정질 형태를 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 투여 형태를 형성하는 단계
    를 포함하는, 상기 염 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 투여 형태의 제조 방법.
  88. a. 제1항 내지 제3항, 제24항 내지 제26항, 제34항 내지 제36항, 및 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제67항, 제72항 내지 제74항, 제79항, 및 제80항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 제조하는 단계; 및
    b. 상기 염 또는 상기 결정질 형태를 제제화하여 투여 형태를 형성하는 단계
    를 포함하는, 상기 염 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 투여 형태의 제조 방법.
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