JP5286254B2 - 5−ht2aセロトニンレセプター活性のモジュレーターとして有用なフェニルピラゾールの結晶形態および調製方法 - Google Patents
5−ht2aセロトニンレセプター活性のモジュレーターとして有用なフェニルピラゾールの結晶形態および調製方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、5−HT2Aセロトニンレセプター活性のモジュレーターとして有用な式(I)のフェニルピラゾールならびにその塩および薬学的組成物の調製方法に関する。本発明はまた、該方法で使用される中間体、およびそれらの調製に関する。本発明はまた、5−HT2Aセロトニンレセプター活性のモジュレーターの結晶形態、その組成物およびその使用方法に関する。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5HT)のレセプターは、Gタンパク質共役レセプターの重要なクラスである。セロトニンレセプターは、7つのサブファミリーに分けられ、5−HT1〜5HT7と呼ばれる。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けられる。例えば、5HT2サブファミリーは、3つのレセプターサブタイプ、5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2Cに分けられる。特定のフェニルピラゾールは、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などの治療に有用な5−HT2Aセロトニンレセプター活性のモジュレーターである。
(項目1)
式(I):
(式中、
R 1 はC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシであり、
XはO、S、NR 2 またはCHR 2 であり、
R 2 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシによって置換されたH、C 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアシル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、C 1 〜C 8 のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物またはその塩形態を調製するための方法であって、式(I)の化合物を形成するために式(II):
の化合物と、式(III):
の化合物とを、三置換ホスフィンおよび式(A):
(式中、
R a およびR b はそれぞれ独立してC 1 〜C 10 のアルキルまたはC 1 〜C 7 のシクロアルキルである)
を有する化合物の存在下で反応させる工程を含む、方法。
(項目2)
R 1 がメトキシであり、XがOである、項目1に記載の方法。
(項目3)
R 1 がフルオロであり、XがNC(O)CH 3 である、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記三置換ホスフィンがトリフェニルホスフィンを含む、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
R a およびR b が、それぞれ独立してC 1 〜C 4 のアルキルである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
R a およびR b が、両方ともプロプ−2−イルである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
上記反応させる工程が、約−50℃〜約75℃の温度で行われる、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
上記反応させる工程が、約0℃〜約25℃の温度で行われる、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
上記反応させる工程が、エーテル形成溶媒中で行われる、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
上記エーテル形成溶媒がテトラヒドロフランを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
式(A)の化合物と式(II)の化合物とのモル比が約4:1〜約1:1である、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
式(A)の化合物と式(II)の化合物とのモル比が約1.6:1〜約1.4:1である、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
上記三置換ホスフィンと式(II)の化合物とのモル比が約4:1〜約1:1である、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
上記三置換ホスフィンと式(II)の化合物とのモル比が約1.6:1〜約1.4:1である、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
式(A)の化合物と上記三置換ホスフィンとのモル比が約1:1である、項目1〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
式(III)の化合物と式(II)の化合物とのモル比が約2.5:1〜約0.5:1である、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
式(III)の化合物と式(II)の化合物とのモル比が約2:1〜約1:1である、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
式(II)の化合物が、式(II)の化合物を形成するために式(IV):
(式中、
R 1 はC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシであり、
Yは、ハロ、OHまたはOC(O)R 3 であり、
R 3 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシによって置換されたC 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、C 1 〜C 8 のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と、式(V):
の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む方法によって調製される、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
式(V)の化合物またはその塩が、式(V)の化合物またはその塩を形成するために式(VI):
(式中、
R 4 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキルによって置換されたC 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と切断試薬とを反応させる工程を含む方法によって調製される、項目18に記載の方法。
(項目20)
式(VI)の化合物が、式(VI)の化合物を形成するために酸の存在下で式(VII):
(式中、
R 4 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキルによって置換されたC 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物とアミンとを反応させる工程を含む方法によって調製される、項目19に記載の方法。
(項目21)
式(VI)の化合物が、式(VI)の化合物を形成するために式(VIII):
(式中、
R 4 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキルによって置換されたC 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と脱メチル化剤とを反応させる工程を含む方法によって調製される、項目19に記載の方法。
(項目22)
式(VI)の化合物が、式(VI)の化合物を形成するために触媒の存在下で式(XIV):
(式中、
R 8 およびR 9 は、それぞれ独立してC 1 〜C 8 のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
R 8 およびR 9 は、それらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成する)
の化合物とメチルヒドラジンとを反応させる工程を含む方法によって調製される、項目19に記載の方法。
(項目23)
式(XIV)の化合物が、式(XIV)の化合物を形成するために式(XV):
(式中、
R 4 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキルによって置換されたC 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と、式(XVI):
(式中、
R 8 およびR 9 は、それぞれ独立してC 1 〜C 8 のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
R 8 およびR 9 はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成し、
Wは、ホルミルまたは−CH(OR 10 )(OR 11 )であり、
R 10 およびR 11 は、それぞれ独立してC 1 〜C 8 のアルキルである)
の化合物とを反応させる工程を含む方法によって調製される、項目22に記載の方法。
(項目24)
式(II):
(式中、R 1 はC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシである)
の化合物を調製するための方法であって、式(II)の化合物を形成するために式(IV):
(式中、
Yは、ハロ、OHまたはOC(O)R 3 であり、
R 3 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシによって置換されたC 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、C 1 〜C 8 のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と、式(V):
の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む、方法。
(項目25)
Yがクロロであり、R 1 がメトキシである、項目24に記載の方法。
(項目26)
Yがクロロであり、R 1 がフルオロである、項目24に記載の方法。
(項目27)
上記反応させる工程が塩基の存在下で行われる、項目24〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
上記塩基がピリジンを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記塩基が重炭酸ナトリウムを含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
上記反応させる工程がアミド形成溶媒中で行われる、項目24〜29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
上記アミド形成溶媒がN,N−ジメチルアセトアミドを含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記反応させる工程が約−60℃〜約75℃の温度にて行われる、項目24〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
上記反応させる工程が約−10℃〜約25℃の温度にて行われる、項目24〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
式(V):
の化合物またはその塩を調製するための方法であって、式(V)の化合物またはその塩を形成するために式(VI):
(式中、
R 4 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキルによって置換されたC 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と切断試薬とを反応させる工程を含む、方法。
(項目35)
R 4 がC 1 〜C 8 のアルキルである、項目34に記載の方法。
(項目36)
R 4 がメチルである、項目34に記載の方法。
(項目37)
上記切断試薬が加水分解酸を含む、項目34〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
上記加水分解酸が硫酸を含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
上記反応させる工程が加水分解溶媒中で行われる、項目34〜38のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
上記加水分解溶媒がメタノールを含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記反応させる工程が約25℃〜約65℃の温度にて行われる、項目34〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
上記反応させる工程が約40℃〜約55℃の温度にて行われる、項目34〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
式(I):
(式中、
R 1 はC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシであり、
XはO、S、NR 2 またはCHR 2 であり、
R 2 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシによって置換されたH、C 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアシル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、C 1 〜C 8 のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物の塩を調製するための方法であって、式(I)の化合物の塩を形成するために式(I)の化合物と塩形成酸とを反応させる工程を含む、方法。
(項目44)
R 1 がメトキシであり、XがOである、項目43に記載の方法。
(項目45)
R 1 がフルオロであり、XがNC(O)CH 3 である、項目43に記載の方法。
(項目46)
上記反応させる工程が塩形成溶媒中で行われる、項目43〜45のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
上記塩形成溶媒がイソプロパノールを含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
上記塩形成溶媒がエタノールを含む、項目46に記載の方法。
(項目49)
上記反応させる工程が約−10℃の温度〜ほぼ還流温度にて行われる、項目43〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
上記反応させる工程が約20℃〜約80℃の温度にて行われる、項目43〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
上記塩形成酸が塩酸である、項目43〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
上記塩が塩酸塩である、項目43〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
上記塩形成酸がシュウ酸である、項目43〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
上記塩がシュウ酸塩である、項目43〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
式(I):
(式中、
R 1 はC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシであり、
XはO、S、NR 2 またはCHR 2 であり、
R 2 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシによって置換されたH、C 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアシル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、C 1 〜C 8 のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物の塩酸塩。
(項目56)
R 1 がメトキシであり、XがOである、項目55に記載の塩酸塩。
(項目57)
R 1 がフルオロであり、XがNC(O)CH 3 である、項目55に記載の塩酸塩。
(項目58)
式(I):
(式中、
R 1 はC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシであり、
XはO、S、NR 2 またはCHR 2 であり、
R 2 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシによって置換されたH、C 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアシル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、C 1 〜C 8 のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物のシュウ酸塩。
(項目59)
R 1 がメトキシであり、XがOである、項目58に記載のシュウ酸塩。
(項目60)
R 1 がフルオロであり、XがNC(O)CH 3 である、項目58に記載のシュウ酸塩。
(項目61)
式(II):
(式中、
R 1 はC 1 〜C 8 のアルキル、ハロ、C 1 〜C 8 のハロアルキルまたはC 1 〜C 8 のアルコキシである)
の化合物。
(項目62)
R 1 がメトキシである、項目61に記載の化合物。
(項目63)
R 1 がフルオロである、項目61に記載の化合物。
(項目64)
式(V):
の化合物またはその塩。
(項目65)
式(VII):
(式中、
R 4 は、それぞれ必要に応じてC 1 〜C 8 のアルキルによって置換されたC 1 〜C 8 のアルキル、C 1 〜C 8 のアルケニル、C 1 〜C 8 のアルキニル、C 3 〜C 7 のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物。
(項目66)
R 4 がメチルである、項目65の化合物。
(項目67)
2θに関して約14.4°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、塩化4−(2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン−4−イウムの結晶形態(形態I)。
(項目68)
2θに関して約5.2°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目67に記載の結晶形態。
(項目69)
2θに関して約14.4°および約25.6°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目67に記載の結晶形態。
(項目70)
2θに関して約5.2°および約25.6°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目67に記載の結晶形態。
(項目71)
2θに関して約14.4°、約5.2°および約25.6°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目67に記載の結晶形態。
(項目72)
2θに関して約14.4°、約5.2°、約25.6°、約17.3°、約27.1°、約15.8°および約20.1°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目67に記載の結晶形態。
(項目73)
2θに関して約14.4°、約5.2°、約25.6°、約17.3°、約27.1°、約15.8°、約20.1°、約19.8°、約23.1°および約15.3°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目67に記載の結晶形態。
(項目74)
図3に示されるように粉末X線回折パターンを実質的に有する、項目67に記載の結晶形態。
(項目75)
図4に示されるように動的蒸気収着特性を実質的に有する、項目67〜74のいずれか1項に記載の結晶形態。
(項目76)
2θに関して約7.0°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、カルボキシ蟻酸4−アセチル−1−(2−(4−(3−フルオロベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−1−イウムの結晶形態(形態I)。
(項目77)
2θに関して約13.9°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目76に記載の結晶形態。
(項目78)
2θに関して約7.0°および約12.5°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目76に記載の結晶形態。
(項目79)
2θに関して約13.9°および約12.5°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目76に記載の結晶形態。
(項目80)
2θに関して約7.0°、約13.9°および約12.5°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目76に記載の結晶形態。
(項目81)
2θに関して約7.0°、約13.9°、約12.5°、約20.9°、約23.2°、約14.5°および約18.6°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目76に記載の結晶形態。
(項目82)
2θに関して約7.0°、約13.9°、約12.5°、約20.9°、約23.2°、約14.5°、約18.6°、約26.0°および約33.4°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目76に記載の結晶形態。
(項目83)
図7に示されるように粉末X線回折パターンを実質的に有する、項目76に記載の結晶形態。
(項目84)
図8に示されるように動的蒸気収着特性を実質的に有する、項目76〜83のいずれか1項に記載の結晶形態。
(項目85)
項目55〜60のいずれか1項に記載の塩または項目67〜84のいずれか1項に記載の結晶形態および薬学的に許容できるキャリアを含む、組成物。
(項目86)
5−HT 2A 関連の障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の、項目55〜60のいずれか1項に記載の塩または項目67〜84のいずれか1項に記載の結晶形態を投与する工程を含む、方法。
(項目87)
上記5−HT 2A 関連の障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群から選択される、項目86に記載の方法。
(項目88)
上記5−HT 2A 関連の障害が、血小板凝集に関連する状態である、項目86に記載の方法。
(項目89)
療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための、項目55〜60のいずれか1項に記載の塩または項目67〜84のいずれか1項に記載の結晶形態。
(項目90)
療法によるヒトの身体または動物の身体の5−HT 2A 関連の障害の処置方法において使用するための、項目55〜60のいずれか1項に記載の塩または項目67〜84のいずれか1項に記載の結晶形態。
(項目91)
療法によるヒトの身体または動物の身体における血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、または進行性多病巣性白質脳障害の処置方法において使用するための、項目55〜60のいずれか1項に記載の塩または項目67〜84のいずれか1項に記載の結晶形態。
(項目92)
療法によるヒトの身体または動物の身体における血小板凝集に関連する状態を処置するための方法において使用するための、項目55〜60のいずれか1項に記載の塩または項目67〜84のいずれか1項に記載の結晶形態。
(項目93)
上記5−HT 2A 関連の障害を処置するための医薬の製造のための、項目55〜60のいずれか1項に記載の塩または項目67〜84のいずれか1項に記載の結晶形態の使用。
(項目94)
上記5−HT 2A 関連の障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群から選択される、項目93に記載の使用。
(項目95)
上記5−HT 2A 関連の障害が、血小板凝集に関連する状態である、項目93に記載の使用。
(発明の要約)
本発明は、とりわけ、式(I):
R1はC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシであり、
XはO、S、NR2またはCHR2であり、
R2は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシによって置換されたH、C1〜C8のアルキル、C1〜C8のアシル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C8のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物またはその塩形態を調製するための方法を提供し、その方法は、式(I)の化合物を形成するために式(II):
Yは、ハロ、OHまたはOC(O)R3であり、
R3は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C8のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と、式(V):
R4は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキルによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と切断試薬とを反応させる工程を含む。
Zは、ハロまたはOC(O)R5であり、
R5は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキルによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアシル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物とを反応させる工程を含む。
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C8のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
R8およびR9はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成する)
の化合物とメチルヒドラジンとを反応させる工程を含む。
本発明は、例えば、中枢神経系の障害(例えば、認知症、興奮またはその症状、行動障害、精神病、器質性精神病または特定不能精神病、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神障害、精神分裂病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害など)、循環器障害(例えば、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血小板凝集、血餅形成など)、睡眠障害、喘息および関連する症状、糖尿病関連障害などのような5−HT2Aセロトニンレセプターの発現および/または活性に関連する障害の処置に5−HT2Aセロトニンレセプターのモジュレーターとして有用である置換されたフェニルピラゾールを調製するための方法および中間体に関する。
R1は、C1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシであり、
Xは、O、S、NR2またはCHR2であり、
R2は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシによって置換されたH、C1〜C8のアルキル、C1〜C8のアシル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C8のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Yは、ハロ、OHまたはOC(O)R3であり、
R3は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C8のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
R4は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキルによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Zは、ハロまたはOC(O)R5であり、
R5は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキルによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアシル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
R6は、H、C1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニルまたはSO2R7であり、
R7は、必要に応じてC1〜C8のアルキルによって置換されたOH、C1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニルまたはアリールであり、
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C8のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
R8およびR9はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成し、
Wは、ホルミルまたは−CH(OR10)(OR11)であり、
R10およびR11は、それぞれ独立してC1〜C8のアルキルである。
本発明は、とりわけ、式(I):
いくつかの実施形態では、エーテルは環状エーテルである。
本発明はさらに、式(IV):
本発明は、式(VI):
本発明は、酸の存在下で式(VII):
本発明は、ルイス酸の存在下で式(IX):
本発明は、式(VIII):
本発明は、式(IX):
本発明は、触媒の存在下で式(XIV):
本発明は、式(XV):
本発明は、塩形成酸がトリフルオロ酢酸ではないという条件で、式(I):
本発明のいくつかの実施形態は、薬学的に許容できる塩がトリフルオロ酢酸塩ではないという条件で、式(I):
本発明はさらに、式(I)の化合物およびその塩の調製に有用である中間体を提供する。
例えば、示差走査熱量測定(DSC)、粉末X線回折(XRPD)およびそのほかの固体状態の方法に関する独特の固体状態特性によって指定された形態Iである、塩化4−(2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン−4−イウム(化合物7)の結晶形態および指定された形態Iである、カルボキシ蟻酸4−アセチル−1−(2−(4−(3−フルオロベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−1−イウム(化合物9)の結晶形態を同定することができる。結晶形態の水分または溶媒含量に関するさらなる特徴付けは、例えば、以下の熱重量分析(TGA)、DSCなどのような方法によって評価することができる。DSCについては、観察される温度は、採用される試料調製法および特定の器具と同様に温度変化の速度に依存することが知られている。従って、DSCの温度記録図に関して本明細書で報告される値は、±約4℃異なってもよい。XRPDについては、ピークの相対的強度は、採用される試料調製法、試料装填法および特定の器具に依存して変化してもよい。さらに、器具の変動およびそのほかの因子が2シータ値に影響を及ぼすことが多くてもよい。従って、回折パターンのピークの割り当てが±約0.2°変化してもよい。本発明の化合物7および化合物9の結晶形態の物性を以下の表1に要約する。
本発明の1つの態様は、約14.4°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する塩化4−(2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン−4−イウム(形態I)の結晶形態を指向する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約5.2°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約14.4°および約25.6°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約5.2°および約25.6°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約14.4°、約5.2°および約25.6°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約14.4°、約5.2°、約25.6°、約17.3°、約27.1°、約15.8°および約20.1°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。さらなる実施形態では、結晶形態は約14.4°、約5.2°、約25.6°、約17.3°、約27.1°、約15.8°、約20.1°、約19.8°、約23.1°および約15.3°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。よりさらなる実施形態では、結晶形態は図3に示されるような粉末X線回折パターンを実質的に形成し、その際、「実質的に」は、報告されるピークが約±0.2°で変動し得る。
本発明の1つの態様は、約7.0°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有するカルボキシ蟻酸4−アセチル−1−(2−(4−(3−フルオロベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−1−イウムを指向する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約13.9°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約7.0°および約12.5°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約13.9°および約12.5°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約7.0°、約13.9°および約12.5°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約7.0°、約13.9°、約12.5°、約20.9°、約23.2°、約14.5°および約18.6°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。さらなる実施形態では、結晶形態は約7.0°、約13.9°、約12.5°、約20.9°、約23.2°、約14.5°、約18.6°、約26.0°および約33.4°にて2θに関してピークを含む粉末X線回折パターンを有する。よりさらなる実施形態では、結晶形態は図7に示されるような粉末X線回折パターンを実質的に形成し、その際、「実質的に」は、報告されるピークが約±0.2°で変動し得る。
本発明はさらに、塩化4−(2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン−4−イウムの形態Iを含有する組成物を提供する。
本発明の結晶形態および塩は、5−HT2Aレセプターモジュレーターとしての活性を有する。従って、本明細書で記載される結晶形態または塩、またはその組成物にレセプターを接触させることによって5−HT2Aレセプターを調節するために本発明の結晶形態または塩を使用することができる。さらなる実施形態では、そのような調節を必要とする個体に治療有効量の本発明の結晶形態または塩を投与することによって5−HT2Aレセプターを調節するのに本発明の結晶形態または塩を使用することができる。
(1)疾患の予防;例えば、疾患、状態または障害に対して素因があり得るが、該疾患の病理学または兆候学を経験または発現していない個体において疾患、状態または障害を予防すること、
(2)疾患の阻害;例えば、疾患、状態または障害の病理学または兆候学を経験、または示す個体において疾患、状態または障害を予防すること(すなわち、病理学および/または兆候学のさらなる発生を阻害する)、および
(3)疾患の緩和;疾患、状態または障害の病理学または兆候学を経験し、それを示す個体における疾患、状態または障害の緩和すること(すなわち、病理学および/または兆候学の逆行)。
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載された1以上の化合物、および1以上の薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の結晶形態および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖である飽和炭化水素基をいうこととする。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、t−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1〜約20個、2〜約20個、1〜約10個、1〜約8個、1〜約6個、1〜約4個または1〜約3個の炭素原子を含有してもよい。
実施例2a:N−(4−メトキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アセトアミド(化合物3)の調製
実施例2b:N−(4−メトキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アセトアミド(化合物3)の調製
実施例3a:N−(4−ヒドロキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アセトアミド(化合物4)の調製
実施例3b:N−(4−ヒドロキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アセトアミド(化合物4)の調製
実施例4:4−アミノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノール(化合物5)の調製
実施例5:N−(4−ヒドロキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−3−メトキシベンズアミド(化合物6)の調製
実施例6:塩化4−(2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン−4−イウム(化合物7)の調製
実施例7:3−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ベンズアミド(化合物8)の調製
実施例8:カルボキシ蟻酸4−アセチル−1−(2−(4−(3−フルオロベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−1−イウム(化合物9)の調製
実施例9:N−(3−(3−ジメチルアミノ)アクリロイル)−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(化合物11)の調製
実施例10:5−(2’−ヒドロキシ−5’−アセトアミドフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(化合物4)の調製
実施例11:4−アミノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノール(化合物5)の調製
実施例12:塩化4−(2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン−4−イウム(化合物7)の調製
工程A:N−(4−ヒドロキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−3−メトキシベンズアミド(化合物6)の調製
Claims (91)
- 式(I):
(式中、
R1はC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシであり、
XはO、S、NR2またはCHR2であり、
R2は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシによって置換されたH、C1〜C8のアルキル、C1〜C8のアシル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C8のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物またはその塩形態を調製するための方法であって、式(I)の化合物を形成するために式(II):
の化合物と、式(III):
の化合物とを、三置換ホスフィンおよび式(A):
(式中、
RaおよびRbはそれぞれ独立してC1〜C10のアルキルまたはC1〜C7のシクロアルキルである)
を有する化合物の存在下で反応させる工程を含む、方法。 - R1がメトキシであり、XがOである、請求項1に記載の方法。
- R1がフルオロであり、XがNC(O)CH3である、請求項1に記載の方法。
- 前記三置換ホスフィンがトリフェニルホスフィンを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- RaおよびRbが、それぞれ独立してC1〜C4のアルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- RaおよびRbが、両方ともプロプ−2−イルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させる工程が、−50℃〜75℃の温度で行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させる工程が、0℃〜25℃の温度で行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させる工程が、エーテル形成溶媒中で行われる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エーテル形成溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項9に記載の方法。
- 式(A)の化合物と式(II)の化合物とのモル比が4:1〜1:1である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 式(A)の化合物と式(II)の化合物とのモル比が1.6:1〜1.4:1である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記三置換ホスフィンと式(II)の化合物とのモル比が4:1〜1:1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記三置換ホスフィンと式(II)の化合物とのモル比が1.6:1〜1.4:1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 式(A)の化合物と前記三置換ホスフィンとのモル比が1:1である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物と式(II)の化合物とのモル比が2.5:1〜0.5:1である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物と式(II)の化合物とのモル比が2:1〜1:1である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)の化合物が、式(II)の化合物を形成するために式(IV):
(式中、
R1はC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシであり、
Yは、ハロ、OHまたはOC(O)R3であり、
R3は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C8のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と、式(V):
の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む方法によって調製される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。 - 式(XIV)の化合物が、式(XIV)の化合物を形成するために式(XV):
(式中、
R4は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキルによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と、式(XVI):
(式中、
R8およびR9は、それぞれ独立してC1〜C8のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
R8およびR9はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成し、
Wは、ホルミルまたは−CH(OR10)(OR11)であり、
R10およびR11は、それぞれ独立してC1〜C8のアルキルである)
の化合物とを反応させる工程を含む方法によって調製される、請求項22に記載の方法。 - 式(II):
(式中、R1はC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシである)
の化合物を調製するための方法であって、式(II)の化合物を形成するために式(IV):
(式中、
Yは、ハロ、OHまたはOC(O)R3であり、
R3は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシによって置換されたC1〜C8のアルキル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C8のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物と、式(V):
の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む、方法。 - Yがクロロであり、R1がメトキシである、請求項24に記載の方法。
- Yがクロロであり、R1がフルオロである、請求項24に記載の方法。
- 前記反応させる工程が塩基の存在下で行われる、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基がピリジンを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記塩基が重炭酸ナトリウムを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記反応させる工程がアミド形成溶媒中で行われる、請求項24〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アミド形成溶媒がN,N−ジメチルアセトアミドを含む、請求項30に記載の方法。
- 前記反応させる工程が−60℃〜75℃の温度にて行われる、請求項24〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させる工程が−10℃〜25℃の温度にて行われる、請求項24〜31のいずれか1項に記載の方法。
- R4がC1〜C8のアルキルである、請求項34に記載の方法。
- R4がメチルである、請求項34に記載の方法。
- 前記切断試薬が加水分解酸を含む、請求項34〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記加水分解酸が硫酸を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記反応させる工程が加水分解溶媒中で行われる、請求項34〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記加水分解溶媒がメタノールを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記反応させる工程が25℃〜65℃の温度にて行われる、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させる工程が40℃〜55℃の温度にて行われる、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I):
(式中、
R1はC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシであり、
XはO、S、NR2またはCHR2であり、
R2は、それぞれ必要に応じてC1〜C8のアルキル、ハロ、C1〜C8のハロアルキルまたはC1〜C8のアルコキシによって置換されたH、C1〜C8のアルキル、C1〜C8のアシル、C1〜C8のアルケニル、C1〜C8のアルキニル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C8のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)
の化合物の塩を調製するための方法であって、式(I)の化合物の塩を形成するために式(I)の化合物と塩形成酸とを反応させる工程を含む、方法。 - R1がメトキシであり、XがOである、請求項43に記載の方法。
- R1がフルオロであり、XがNC(O)CH3である、請求項43に記載の方法。
- 前記反応させる工程が塩形成溶媒中で行われる、請求項43〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩形成溶媒がイソプロパノールを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記塩形成溶媒がエタノールを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記反応させる工程が−10℃の温度〜還流温度にて行われる、請求項43〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させる工程が20℃〜80℃の温度にて行われる、請求項43〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩形成酸が塩酸である、請求項43〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩が塩酸塩である、請求項43〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩形成酸がシュウ酸である、請求項43〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩がシュウ酸塩である、請求項43〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 3−メトキシ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミドの塩酸塩。
- N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミドのシュウ酸塩。
- R1がメトキシである、請求項57に記載の化合物。
- R1がフルオロである、請求項57に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項61の化合物。
- 2θに関して14.4°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、塩化4−(2−(4−(3−メトキシベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン−4−イウムの結晶形態(形態I)。
- 2θに関して5.2°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項63に記載の結晶形態。
- 2θに関して14.4°および25.6°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項63に記載の結晶形態。
- 2θに関して5.2°および25.6°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項63に記載の結晶形態。
- 2θに関して14.4°、5.2°および25.6°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項63に記載の結晶形態。
- 2θに関して14.4°、5.2°、25.6°、17.3°、27.1°、15.8°および20.1°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項63に記載の結晶形態。
- 2θに関して14.4°、5.2°、25.6°、17.3°、27.1°、15.8°、20.1°、19.8°、23.1°および15.3°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項63に記載の結晶形態。
- 2θに関して7.0°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、カルボキシ蟻酸4−アセチル−1−(2−(4−(3−フルオロベンズアミド)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン−1−イウムの結晶形態(形態I)。
- 2θに関して13.9°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項72に記載の結晶形態。
- 2θに関して7.0°および12.5°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項72に記載の結晶形態。
- 2θに関して13.9°および12.5°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項72に記載の結晶形態。
- 2θに関して7.0°、13.9°および12.5°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項72に記載の結晶形態。
- 2θに関して7.0°、13.9°、12.5°、20.9°、23.2°、14.5°および18.6°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項72に記載の結晶形態。
- 2θに関して7.0°、13.9°、12.5°、20.9°、23.2°、14.5°、18.6°、26.0°および33.4°にてピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項72に記載の結晶形態。
- 請求項55または56に記載の塩または請求項63〜80のいずれか1項に記載の結晶形態および薬学的に許容できるキャリアを含む、組成物。
- 5−HT2A関連の障害を処置するための組成物であって、治療有効量の、請求項55または56に記載の塩または請求項63〜80のいずれか1項に記載の結晶形態を含む、組成物。
- 前記5−HT2A関連の障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群から選択される、請求項82に記載の組成物。
- 前記5−HT2A関連の障害が、血小板凝集に関連する状態である、請求項82に記載の組成物。
- 療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための、請求項55または56に記載の塩または請求項63〜80のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 療法によるヒトの身体または動物の身体の5−HT2A関連の障害の処置方法において使用するための、請求項55または56に記載の塩または請求項63〜80のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 療法によるヒトの身体または動物の身体における血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、または進行性多病巣性白質脳障害の処置方法において使用するための、請求項55または56に記載の塩または請求項63〜80のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 療法によるヒトの身体または動物の身体における血小板凝集に関連する状態を処置するための方法において使用するための、請求項55または56に記載の塩または請求項63〜80のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記5−HT2A関連の障害を処置するための医薬の製造のための、請求項55または56に記載の塩または請求項63〜80のいずれか1項に記載の結晶形態の使用。
- 前記5−HT2A関連の障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群から選択される、請求項89に記載の使用。
- 前記5−HT2A関連の障害が、血小板凝集に関連する状態である、請求項89に記載の使用。
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