JP5476467B2 - 新規なビフェニルピリジンアミドおよびフェニルピリジンアミド - Google Patents
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Description
R1は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリミジニル、置換されていてもよいピリダジニルまたは置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキルであるか、
あるいはR2およびR3は一緒になってC3〜7シクロアルキルを形成し、
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキルまたはピリミジニルであり、
R5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキセタニル、C1〜6アルキル、ハロ、ハロ−C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいフェニル、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいチエニル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいフラニル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいチアゾリル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキサゾリル、C1〜6アルキルおよびフェニルから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいイソオキサゾリル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピラゾリル、C1〜6アルキルで1置換されていてもよいチアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、C1〜6アルキルまたはアセチルで置換されていてもよいピペリジニル、ピラジニル、またはC1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピリジニルであり、
R6、R7およびR8はそれぞれ独立に、水素またはハロである)
を提供する。
「アルキル」とは、1〜12個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる一価の直鎖状もしくは分岐鎖状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」とは、炭素原子数1〜6のアルキル基、すなわちC1〜C6アルキルを指す。アルキル基または低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチルおよびドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルスルホニル」とは、式−R’−R”(式中、R’は−SO2−であり、R”は本明細書に定義されているアルキルである)部分を意味する。
「アルキルスルファニル」とは、式−SR(式中、Rは本明細書に定義されているアルキルである)部分を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」とは、式−NR’SO2−R(式中、Rはアルキルであり、R’は水素またはアルキルである)部分を意味する。
「拮抗薬」とは、別の化合物または受容体部位の作用を減少または防止する化合物を指す。
「アリールオキシ」とは、式−O−R(式中、Rは本明細書に定義されているアリールである)基を意味する。
「シアノアルキル」とは、式−R’−R”(式中、R’は本明細書に定義されているアルキレンであり、R”はシアノまたはニトリルである)部分を意味する。
「ヘテロアリール」とは、N、OまたはSから選択される1、2または3つの環異種原子を含み、かつ残りの環原子はCである少なくとも1つの芳香族環を有する5〜12個の環原子からなる単環式もしくは二環式ラジカルを意味し、この場合、ヘテロアリールラジカルの結合点は芳香族環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されているように、置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニルおよびアクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されず、その部分的に水素化された誘導体を含み、それぞれが置換されていてもよい。
「ヘテロアリールオキシ」とは、式−O−R(式中、Rは本明細書に定義されているヘテロアリールである)基を意味する。
同義で使用することができる「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を指す。
「ヘテロシクリル」とは、1、2、3または4つの異種原子(窒素、酸素または硫黄から選択される)を含む1〜3つの環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されているように、置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルオキシ」とは、式−OR(式中、Rは本明細書に定義されているヘテロシクリルである)部分を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」とは、式−OR(式中、Rは本明細書に定義されているヒドロキシアルキルである)部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」とは、式−R−NR’−R”(式中、Rはアルキレンであり、R’は水素またはアルキルであり、R”は本明細書に定義されているヒドロキシアルキルである)部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」とは、式−R−C(O)−O−R−OH(式中、各Rはアルキレンであり、同一であっても異なっていてもよい)基を意味する。
「カルバミン酸基(カルバマート)」とは、式−O−C(O)−NR’R”(式中、R’およびR”はそれぞれ独立に、水素またはアルキルである)基を意味する。
「スルホンアミド」とは、式−SO2−NR’R”(式中、R’およびR”はそれぞれ独立に、水素またはアルキルである)基を意味する。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、それと共に記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサンおよびピリジンなどが挙げられる。それに反する明記がない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
「骨盤過敏症」としては、骨盤痛、間質性(細胞)膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛および過活動膀胱などが挙げられるが、これらに限定されない。
「胃腸障害」(「GI(Gastrointestinal)障害」)とは、限定されるものではないが、過敏性腸症候群(IBS:Irritable Bowel Syndrome)、炎症性腸疾患(IBD:Inflammatory Bowel Disease)、胆石仙痛および他の尿路障害、腎仙痛、下痢優位型IBS、および胃腸膨満に伴うなど痛みなどを指す。
特定の態様では、本発明は、式Iの化合物:
R1は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいピリミジニル、置換されていてもよいピリダジニルまたは置換されていてもよいピリジニルであり、
R2は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキルであるか、
あるいはR2およびR3は一緒になってC3〜7シクロアルキルを形成し、
R4は、水素、C1〜6アルキルまたはピリミジニルであり、
R5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキセタニル、C1〜6アルキル、ハロ、ハロ−C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいフェニル、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいチエニル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいフラニル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいチアゾリル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキサゾリル、C1〜6アルキルおよびフェニルから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいイソオキサゾリル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピラゾリル、C1〜6アルキルで1置換されていてもよいチアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、C1〜6アルキルまたはアセチルで置換されていてもよいピペリジニル、またはC1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピリジニルであり、
R6、R7およびR8はそれぞれ独立に、水素またはハロである)
を提供する。
式Iの特定の態様では、R1は、ハロまたはメチルで独立に1もしくは2置換されたフェニルである。
式Iの多くの態様では、R1は、4位においてメチルまたはハロで置換され、かつ2位においてハロで置換されていてもよいフェニルである。
式Iの特定の態様では、R1は4−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様では、R1は2−クロロ−4−フルオロ−フェニルである。
式Iの特定の態様では、R1は4−クロロ−2−フルオロ−フェニルである。
式Iの特定の態様では、R1は2,4−ジフルオロ−フェニルである。
式Iの特定の態様では、R1は2−クロロ−4−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様では、R1は、5位においてメチルまたはハロで置換されたピリジン−2−イルである。
式Iの特定の態様では、R1は5−メチル−ピリジン−2−イルであり、R6、R7およびR8は水素である。
式Iの特定の態様では、R1は5−フルオロ−ピリジン−2−イルである。
式Iの特定の態様では、R1は5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イルである。
式Iの特定の態様では、R1は3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルである。
式Iの特定の態様では、R1は3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルである。
式Iの特定の態様では、R6、R7およびR8のうちの1つはハロであり、残りは水素である。
多くの態様では、式Iの化合物は、式IIで表される化合物:
Xは、−N−または−CRa(式中、Raは、水素、ハロまたはメチルである)であり、
R10は、メチルまたはハロであり、
R2、R3、R4およびR5は、本明細書に定義されているとおりである)
であってもよい。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R2はC1〜6アルキルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R2はメチルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R2およびR3は一緒になってシクロプロピルを形成している。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R3はヘテロアリールである。
R3がヘテロアリールである式Iまたは式IIの特定の態様では、そのようなヘテロアリールは、チオフェン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、オキサゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、3−(2−クロロ−フェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−(ピリジン−4−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、ピリダジン−3−イル、2−メチル−ピラゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、6−クロロ−ピリミジン−4−イル、4−エチル−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル、1,3,5−トリメチル−ピラゾール−4−イル、1,5−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、3−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−(ピリジン−3−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、4−アミノ−2−メチル−ピリミジン−5−イル、2−アミノ−ピリミジン−4−イル、6−メトキシ−ピリダジン−3−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、4−メチル−イソオキサゾール−3−イル、3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル、3−メチル−ピラゾール−1−イル、5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、5−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b]−チアゾール−6−イル、チアゾール−4−イル、2−プロピル−ピラゾール−3−イル、2−エチル−ピラゾール−3−イル、5−アミノ−ピリダジン−2−イル、3−アミノ−ピリダジン−2−イル、3−クロロ−ピリダジン−2−イル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、1−メチル−イミダゾール−4−イル、6−アミノ−ピリジン−3−イル、6−アミノ−ピリダジン−2−イル、2−アミノ−ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イル、6−アミノ−ピリジン−2−イル、2−メチルアミノ−ピリジン−4−イル、2−ジメチルアミノ−ピリジン−4−イル、3−メチル−2−ジメチルアミノ−ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル、6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル、6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル、2−メチルアミノ−ピリミジン−5−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−チアゾール−5−イル、1−エチル−イミダゾール−2−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、1,5−ジメチル−ピラゾール−3−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−メチル−イミダゾール−2−イル、5−メトキシ−ベンズイミダゾール−2−イル、[1,2,4]トリアゾール−3−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イル、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルまたは8−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルであってもよい。
R3がヘテロシクリル−C1〜6アルキルである態様では、そのようなヘテロシクリル−C1〜6アルキルは、モルホリノメチル、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、チオモルホリニルメチル、ピロリジニルメチルまたはアゼチジニルメチルなどのヘテロシクリル−メチルであってもよく、それらのうちのそれぞれのヘテロシクリル部分は、メチル、メトキシ、ハロ、メタンスルホニル、オキソまたはアセチルから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよい。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R3は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−2−イルまたはモルホリン−4−イル−メチルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R3は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イルまたは1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R3はメトキシメチルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R3はピラジン−2−イルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R3はモルホリン−4−イル−メチルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R3は、1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R3は6−メチル−ピリダジン−3−イルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R4はC1〜6アルキルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R4はC3〜7シクロアルキルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R4はピリミジニルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R4はエチルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R4は、水素、メチル、エチルまたはピリミジン−4−イルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R4は、メチルまたはエチルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R4は、水素またはメチルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5はC1〜6アルコキシである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5はC3〜7シクロアルキルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5はC1〜6アルコキシ−C1〜6アルキルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5は、C1〜6アルキル、ハロ、ハロ−C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいフェニルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5は、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいチアゾリルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5は、C1〜6アルキルおよびフェニルから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいイソオキサゾリルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5は、C1〜6アルキルで1置換されていてもよいチアジアゾリルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5はモルホリニルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5は、C1〜6アルキルまたはアセチルで置換されていてもよいピペリジニルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5は、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピリジニルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert−ブチルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5はイソプロピルである。
式Iまたは式IIの特定の態様では、R5はtert−ブチルである。
式IIの特定の態様では、R10はメチルである。
式IIの特定の態様では、XはNである。
式IIの特定の態様では、XはCRaである。
式IIの特定の態様では、XはCHである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10およびRaのうちのいずれかがアルキルであるかアルキル部分を含む場合、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちC1〜C6アルキルであり、より好ましくはC1〜C4アルキルである。
4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−ベンゾイルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(2,4−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
チアゾール−4−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
2,5−ジメチル−オキサゾール−4−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
4−メトキシ−チオフェン−3−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
4’−メチル−5−(メチル−プロピオニル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−(メチル−プロピオニル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド;
5−(アセチル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(アセチル−エチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[(2−メトキシ−アセチル)−メチル−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[エチル−(2−メトキシ−アセチル)−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(アセチル−ピリミジン−4−イル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロピオニル−ピリミジン−4−イル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(イソブチリル−ピリミジン−4−イル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
N−エチル−N−[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−イソニコチンアミド;
5−[エチル−(3−メチル−ブチリル)−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[エチル−(3−メチル−ブチリル)−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
N−エチル−N−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−ニコチンアミド;
5−[(2,2−ジメチル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル;
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸メチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;
5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸メチルエステル;
5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−イソブチリルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸メチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸[4’−クロロ−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−メチル−アミド;
4’−クロロ−5−(3−エチル−1−メチル−ウレイド)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−[メチル−(2−メチル−ブチリル)−アミノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[(2−エチル−ブチリル)−メチル−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[(2,2−ジメチル−ブチリル)−メチル−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−[メチル−(2−メチル−ブチリル)−アミノ]−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’−クロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
2’−クロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’−クロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド;
4’−クロロ−5−(トリメチル−ウレイド)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
2’−フルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
2’−フルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’−フルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド;
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド;
2’,4’−ジクロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’,4’−ジクロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
2’,4’−ジフルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’,4’−ジフルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−N−(1−ピラジン−2−イル−エチル)−ベンズアミド;
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−ベンズアミド;
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ベンズアミド;
3−(イソブチリル−メチル−アミノ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(1−ピラジン−2−イル−エチル)−ベンズアミド;
3−(イソブチリル−メチル−アミノ)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド;
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−(イソブチリル−メチル−アミノ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、および
3−メチル−オキセタン−3−カルボン酸メチル−[3−[(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド。
これらの化合物を調製するために使用される出発物質および試薬は一般に、Aldrich Chemical社などの商業的な供給元から入手可能なものであるか、または、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(フィーザーおよび有機合成のためのフィーザー試薬); Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds(Roddの炭素化合物の化学), Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and SupplementalsおよびOrganic Reactions(有機反応), Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載されている手順に従って当業者に知られている方法によって調製する。以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示であって、これらの合成反応スキームに対する様々な修正が可能であり、それらは、本出願に含まれている開示を参照した当業者に対して示唆されている。
さらに、本発明の化合物は、過敏性腸症候群(IBS)および炎症性腸疾患(IBD)などの胃腸障害、胆石仙痛および他の尿路障害、腎仙痛、下痢優位型IBSならびに胃腸膨満に伴う痛みの治療に有用である。
本発明は、P2X3またはP2X2/3受容体に関連する疾患の治療に使用される上記化合物もさらに包含する。
本発明は、膀胱容量の減少、頻尿、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱反応亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の治療のため、あるいは炎症痛、術後痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生性もしくは細菌性感染症、外傷後損傷または過敏性腸症候群に伴う痛みから選択される疼痛疾患の治療のための上記化合物の使用もさらに包含する。
本発明は、膀胱容量の減少、頻尿、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱反応亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の治療薬あるいは炎症痛、術後痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生性もしくは細菌性感染症、外傷後損傷または過敏性腸症候群に伴う痛みから選択される疼痛疾患の治療薬の調製のための上記化合物の使用もさらに包含する。
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を提供する薬剤に対して承認されている投与経路のいずかによって治療的有効量で投与される。好適な用量範囲は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与経路、投与形態、投与の対象となる兆候ならびに担当医師の好みおよび経験などの多くの要因に応じて、典型的には1日1〜500mg、好ましくは1〜100mg、最も好ましくは1〜30mgである。そのような疾患の治療の分野の当業者であれば、過度の実験をせずに、個人的な知識および本出願の開示内容に基づいて、所与の疾患のために本発明の化合物の治療的有効量を確認することができる。
調製例1:(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミン
この調製で使用した合成手順を以下のスキームBに概説する。
D−アラニン(3.5g、39.3mmol)を、LiAlH4(2.89g、76.26mmol)の還流THF懸濁液に少しずつ添加した。還流を12時間続けた後、反応混合物を0℃に冷却し、15%NaOH水溶液(3ml)および水(9ml)を慎重に添加して過剰な試薬を失活させた。室温で10分間撹拌した後、(Boc)2O(8.31g、38.13mmol)のCH2Cl2(40ml)溶液を添加した。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、室温まで冷却し、無水Na2SO4のパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、(S)−Boc−2−アミノ−プロパノールを白色の固体として得た(収率:63%)。MS(M+H)=176。
工程2:(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミン
(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(2.00g、11.4mmol)溶液に、室温のAg2O(5.89g、25.4mmol)およびヨウ化メチル(16.00g、112.7mmol)を連続的に添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空濃縮して、(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを無色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程3:(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミン
(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンをMeOH(40mL)に溶解し、3M HCl(10mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらなるEtOH(20mL)と同時蒸発させて、(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを塩酸塩形態で薄茶色の油として得た(1.42g、100%)。MS(M+H)=90。
調製例2:(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミン
この調製で使用した合成手順を以下のスキームCに概説する。
0℃の(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(4.91g、0.028mol)、Et3N(1.5当量)のCH2Cl2溶液に、塩化メタンスルホニル(1.1〜1.2当量)を添加した。反応系を0℃で30分間撹拌した。水(5ml)を添加し、有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを白色の固体として得た(収率:98%)。MS(M+H)=254。
工程2:(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(23mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、室温のモルホリン(28mmol)およびK2CO3(23mmol)を添加した。反応混合物を50℃にし、同じ温度に一晩維持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(50mL)およびH2O(50mL)で処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘性の液体として得た(収率:62%)。MS(M+H)=245。
工程3:(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミン
(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、1.22mmol)のメタノール(10mL)溶液に、2規定HCl(5mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを淡黄色の固体として得た(250mg、96%)。MS(M+H)=145。
調製例3:1−ピラジン−2−イル−エチルアミン
この調製で使用した合成手順を以下のスキームDに概説する。
調製例4:5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド
この調製で使用した合成手順を以下のスキームEに概説する。
ヨウ素(137.95g、0.5436mmol)の発煙硫酸(250ml)撹拌溶液に、m−ニトロ安息香酸(64.6g、0.3866mmol)を室温で添加した。反応混合物を2時間かけて85℃まで徐々に加熱し、同じ温度でさらに12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に入れ、この水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、2.0M Na2S2O3溶液および塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ安息香酸を淡黄色の固体として得た(111g、収率98%)。MS(M+H)=294。
工程2:4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸
3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(15.48g、52.83mmol)およびPd(Ph3P)4(1.84g、1.69mmol)のトルエン(300ml)およびエタノール(50ml)撹拌溶液に、p−トリルボロン酸(7.87g、58.11mmol)およびCs2CO3(18.89g、58.11mmol)水(20ml)溶液を室温で添加した。反応系を18時間還流させた後、室温まで冷却した。2規定NaOH溶液を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、12規定HClを用いて水相をpH<4に調整した。得られた固体沈殿物をを濾過し、トルエンで洗浄して、13.2gの4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸を淡黄色の固体として得た(97.2%)。MS(M+H)=258。
工程3:4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド
EDCI(16.17g、84.38mmol)を、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(15.49g、60.27mmol)、HOBt(11.44g、84.38mmol)および2−アミノ−1−メトキシ−1−プロパン(7ml、66.31mmol)のNMP(9.29ml、84.38mmol)、CH2Cl2(180ml)およびDMF(20ml)撹拌溶液に数回に分けて0℃で添加した。混合物を室温まで温め、同じ温度で14時間撹拌した。反応混合物を、2規定HCl、2規定NaOH、NaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過および真空濃縮して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の油として得た(16.5g、83.5%)。MS(M+H)=329。
工程4:5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド
4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(39mmol)のメタノール(250ml)撹拌溶液に、室温でSnCl2(117mmol)を全量添加した。反応混合物を3時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和溶液で処理した。固体を濾別し、濾液をNaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過および真空濃縮して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の油として得た(10.5g、90.3%)。MS(M+H)=299。
調製例5:5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
この調製で使用した合成手順を以下のスキームFに概説する。
4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(10.00g、0.039mol)のメタノール溶液に、0℃のSOCl2(5.09g、0.043mol)を添加した。反応混合物を室温まで温めた後、2時間還流加熱した。溶媒を真空下で除去して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の固体として得た(9.72g、92%)。MS(M+H)=273。
工程2:5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、調製例4の工程4の手順を用いてSnCl2で還元して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを得た。MS(M+H)=242。
調製例6:3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル
この調製で使用した合成手順を以下のスキームGに概説する。
3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(20.00g、0.068mol)のメタノール(50mL)溶液に、SOCl2(5.45mL、0.075mol)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温めた後、2時間還流加熱した。反応系を冷却し、溶媒を真空除去して、3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを淡黄色の固体として得た(20.67g、99%)。MS(M+H)=309。
工程2:3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル
3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(10g、0.0326mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.1g、0.0358mol)、KOAc(9.59g、0.098mol)およびPdCl2(dppf)(798mg、0.98mmol)のDMSO(40ml)溶液をN2雰囲気下で80℃まで4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Et2Oで抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを精製することなく次の工程で使用した。
工程3:3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル
2−ブロモ−5−メチルピリジン(1.24g、7mmol)、Pd(PPh3)4(226mg、0.2mmol)およびK3PO4(2.76g、13mmol)のDME/H2O(5ml/1ml)溶液に、3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(2.00g、6.5mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波放射線に130℃で0.5時間曝露した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製して、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体として得た(700mg、40%)。
工程4:3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4g、14.7mmol)のメタノール/酢酸エチル溶液に、SnCl2(11.15g、58.8mmol)を室温で添加した。反応混合物を3時間還流した後、冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oに溶解し、Na2CO3を添加してpH=9まで塩基性にした。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを白色の固体として得た(3.2g、90%)。
実施例1:5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド
この調製で使用した合成手順を以下のスキームHに概説する。
無水酢酸(11.0g、108mmol)をTHF(15mL)に添加した後、ギ酸(5.09g、133mmol)を添加した。混合物を65℃まで2.5時間加熱した後、室温まで冷却した。5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(5.0g、21mmol)を添加し、反応混合物を70℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮して、5−ホルミルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程2:4’−メチル−5−メチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
4’−メチル−5−メチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(5.3g、20mmol)のTHF(50mL)溶液を60℃に加熱した。BH3−ジメチルスルフィド(THF中2.95mLの10M溶液、30mmol)を注射器で徐々に添加した。反応混合物を75℃まで90分間撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、CH3OH(50mL)で希釈し、30分間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮して、4.9gの4’−メチル−5−メチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た。
工程3:5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
4’−メチル−5−メチルアミノ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1.0g、4mmol)およびトリエチルアミン(0.79g、8mmol)を塩化メチレン(15.0mL)に添加し、撹拌した。DMAP(0.1g)と共に、塩化イソブチリル(0.459g、4mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、1規定HCl水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮して、1.1gの5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを白色の泡として得た。
工程4:5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸
5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(85mg、0.26mmol)を、メタノール(2mL)および1規定NaOH(2mL)水溶液の混合物に添加し、混合物を1時間撹拌した。沈殿物が形成されるまでHCl(1規定水溶液)を撹拌溶液に滴下した。さらなる0.5mLの1規定HClを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮して、67mgの5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。
工程5:5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド
5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(67mg、0.22mmol)を塩化メチレン(3mL)に添加し、室温で撹拌した。TEA(0.87g)、1−ピラジン−2−イル−エチルアミン(32mg、0.25mmol)、HOBt(29mg)およびECDI(54mg)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカカラム上に直接置き、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、32mgの5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを白色の固体として得た。MS(M+H)=417。
実施例2:5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド
この調製で使用した合成手順を以下のスキームIに概説する。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(0.10g、2.49mmol)およびトリエチルアミン(6.75g、7.47mmol)を、ジクロロメタン(40mL)に添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。塩化イソブチリル(0.318g、2.98mmol)を徐々に添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を水および1規定HCl水溶液で希釈し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮して、0.786gの5−イソブチリルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程2:5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
5−イソブチリルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(0.786g、2.32mmol)およびNaH(6.2g、2.55mmol)をDMF(20mL)に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃に冷却した。ヨウ化エチル(1.181g、11.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で5日間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液および水を添加して反応を止め、混合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エチル)で精製して、0.461gの5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程3:5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸
5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(0.461g、1.36mmol)をTHF(10mL)に溶解した。このTHF溶液に、LiOH(0.342g)の水(8mL)溶液を添加した。混合物を50℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。1規定HCl水溶液を添加して混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過および減圧下で濃縮して、0.46gの5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を透明な泡として得た。
工程4:5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド
実施例1の工程5の手順に従って、5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、1−ピラジン−2−イル−エチルアミンと反応させて、5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを得た。MS(M+H)=431。
実施例3:製剤
様々な経路による送達のための医薬製剤を、以下の表に示すように製剤化する。表に用いられている「有効成分」または「活性化合物」とは、1種以上の式Iの化合物を意味する。
鼻スプレー製剤
約0.025〜0.5%の活性化合物を含む数種の水性懸濁液を、鼻スプレー製剤として調製する。本製剤は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよびデキストロースなどの不活性成分を任意に含む。pHを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻スプレー製剤を、典型的には1回の作動当たり約50〜100mLの製剤を送達する鼻スプレー定量ポンプによって送達してもよい。典型的な投与計画は、4〜12時間毎に2〜4回の噴霧である。
実施例4:P2X3/P2X2/3蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR:Fluorometric Imaging Plate Reader)アッセイ
CHO−K1細胞に、クローン化ラットP2X3またはヒトP2X2/3受容体サブユニットを形質移入し、フラスコ内で継代培養した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をこれらのフラスコから剥離し、遠心分離し、2.5×105細胞/mlで培養液に再懸濁した。細胞を50,000細胞/ウェルの密度で黒壁96ウェルプレートに等分し、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。実験の当日、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウム非含有ハンクス平衡塩類溶液、10mMのHEPES、2mMのCaCl2、2.5mMのプロベネシド;FB)で洗浄した。各ウェルに100μlのFBおよび100μlの蛍光色素Fluo−3AM(最終濃度2μM)を添加した。37℃で1時間の色素添加インキュベーション後、細胞をFBで4回洗浄し、最終の75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
実施例5:喘息および肺機能に関する生体内アッセイ
標準的な免疫法でBALb/cJマウスを免疫する。簡潔にいうと、0および14日目に、オボアルブミン(OVA;10μg)のミョウバン溶液を用いる腹腔内投与でマウス(N=8/群)を免疫する。次いで、21および22日目に、マウスをエアロゾル化OVA(5%)に曝露する。動物にビークル(経口)または本発明の化合物(100mg/kg経口)を全て20日目に開始して投与する。
実施例6:容量誘発膀胱収縮アッセイ
雌のSDラット(200〜300g)に、ウレタン(1.5g/kg、皮下)で麻酔をかけた。動物の気管を切開し、血圧測定および薬物投与のためにそれぞれ頸動脈および大腿静脈にカニューレを挿入した。開腹を行い、尿管を結紮し、結紮部位の近位を横切開した。外部尿道口を絹の縫合糸で結紮し、食塩水注入および膀胱圧測定のためにドームを介して膀胱にカニューレを挿入した。
実施例7:ホルマリン疼痛アッセイ
雄のSDラット(180〜220g)を、個々のプレキシグラスシリンダーの中に入れ、30分間試験環境に順応させた。ビークル、薬物または陽性対照(モルヒネ2mg/kg)を、5ml/kgで皮下投与する。投与から15分後、26ゲージ針を用いて右後肢の足底面にホルマリン(5%の50μl溶液)を注射する。直ちにラットを観察室に戻す。観察室の周りに配置された鏡によって、ホルマリンを注射した肢も妨害なしに観察することができる。自動行動タイマーを用いて盲検観察者によって各動物の侵害防御行動期間を記録する。計60分間、5分2相(bin)で後肢を舐める動作(licking)、後肢を振る動作(shaking)/後肢を上げる動作(lifting)について別々に記録する。0〜5分後の数秒間の後肢を舐める動作または振る動作に費やされた時間の合計を早期相と見なし、15〜40分後の後肢を舐める動作または振る動作に費やされた数秒間の合計を後期相と見なす。血漿試料を回収する。
実施例8:結腸疼痛アッセイ
成体の雄SDラット(350〜425g;Harlan社、インディアナ州インディアナポリス)を、動物管理施設において1かご当たり1〜2匹で収容する。腹膜内に投与されるペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)でラットに深く麻酔をかける。筋電図検査(EMG)記録のために、外部の斜紋筋組織内に電極を配置および固定する。電極リード線を皮下に通し、今後のアクセスのために首筋で露出させる。手術後、ラットを別々に収容し、試験前の4〜5日間で回復させる。
実施例9:坐骨神経の慢性絞扼性神経損傷を有するラットにおける冷感異痛
ラットにおける神経因性疼痛の慢性絞扼性神経損傷(CCI)モデルを用いて、冷感異痛に対する本発明の化合物の効果を決定する。ここでは、冷感異痛を、金属プレート床を備え、かつ1.5〜2.0cmの深さで3〜4℃の温度の水を含む冷水浴で測定する(Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8)。
実施例10:C3H/HeJマウスにおける癌性骨痛
C3H/HeJマウスの遠位大腿骨に2472肉腫細胞を髄内注射してから7〜18日目に、骨痛に対する本発明の化合物の効果を決定する。
Claims (18)
- 式I:
R1は、4位においてメチルまたはハロで置換され、かつ2位においてハロで置換されていてもよいフェニルであり、
R2は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキルであるか、
あるいは、R2およびR3は一緒になってC3〜7シクロアルキルを形成し、
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキルまたはピリミジニルであり、
R5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキセタニル、C1〜6アルキル、ハロ、ハロ−C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいフェニル、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいチエニル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいフラニル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいチアゾリル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキサゾリル、C1〜6アルキルおよびフェニルから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいイソオキサゾリル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピラゾリル、C1〜6アルキルで1置換されていてもよいチアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、C1〜6アルキルまたはアセチルで置換されていてもよいピペリジニル、ピラジニルまたはC1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピリジニルであり、
R6、R7およびR8は水素である)
の化合物。 - 式I:
R1は、4位においてメチルまたはハロで置換され、かつ2位においてハロで置換されていてもよいフェニルであり、
R2は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3は、C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキルであるか、
あるいは、R2およびR3は一緒になってC3〜7シクロアルキルを形成し、
R4は、水素、C1〜6アルキルまたはピリミジニルであり、
R5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキセタニル、C1〜6アルキル、ハロ、ハロ−C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいフェニル、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいチエニル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいフラニル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいチアゾリル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキサゾリル、C1〜6アルキルおよびフェニルから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいイソオキサゾリル、C1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピラゾリル、C1〜6アルキルで1置換されていてもよいチアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、C1〜6アルキルまたはアセチルで置換されていてもよいピペリジニルまたはC1〜6アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピリジニルであり、
R6、R7およびR8は水素である)
の請求項1に記載の化合物。 - R1が4−メチル−フェニルである、請求項2に記載の化合物。
- R2が水素またはメチルである、請求項4に記載の化合物。
- 式II:
Xは、−CR a (式中、R a は、水素、ハロまたはメチルである)であり、
R 10 は、メチルまたはハロであり、
R 2 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり、
R3が、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルファニル−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、N−C1〜6アルキル−アミノ−C1〜6アルキル、N,N−ジ−C1〜6アルキル−アミノ−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−C1〜6アルキルであり、
R 4 は、水素、C 1〜6 アルキルまたはピリミジニルであり、
R 5 は、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜7 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシ−C 1〜6 アルキル、アミノ−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキセタニル、C 1〜6 アルキル、ハロ、ハロ−C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいフェニル、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 アルコキシから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいチエニル、C 1〜6 アルキルで1もしくは2置換されていてもよいフラニル、C 1〜6 アルキルで1もしくは2置換されていてもよいチアゾリル、C 1〜6 アルキルで1もしくは2置換されていてもよいオキサゾリル、C 1〜6 アルキルおよびフェニルから独立に選択される1つ以上の基で1もしくは2置換されていてもよいイソオキサゾリル、C 1〜6 アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピラゾリル、C 1〜6 アルキルで1置換されていてもよいチアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、C 1〜6 アルキルまたはアセチルで置換されていてもよいピペリジニルまたはC 1〜6 アルキルで1もしくは2置換されていてもよいピリジニルである)
の化合物。 - R3が、C1〜6アルキルオキシ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−C1〜6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R3が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、それらのうちのそれぞれがメチルで1もしくは2置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。
- R3が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−2−イルまたは5−メチル−ピラジン−2−イルである、請求項4に記載の化合物。
- R4が、水素、メチル、エチルまたはピリミジン−4−イルである、請求項4に記載の化合物。
- R5が、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- 該化合物が以下:
4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−ベンゾイルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(2,4−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
チアゾール−4−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
2,5−ジメチル−オキサゾール−4−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
4−メトキシ−チオフェン−3−カルボン酸[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−アミド;
4’−メチル−5−(メチル−プロピオニル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−(メチル−プロピオニル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド;
5−(アセチル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(アセチル−エチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[(2−メトキシ−アセチル)−メチル−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[エチル−(2−メトキシ−アセチル)−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(アセチル−ピリミジン−4−イル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロピオニル−ピリミジン−4−イル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(イソブチリル−ピリミジン−4−イル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
N−エチル−N−[5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−4’−メチル−ビフェニル−3−イル]−イソニコチンアミド;
5−[エチル−(3−メチル−ブチリル)−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[エチル−(3−メチル−ブチリル)−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
N−エチル−N−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−ニコチンアミド;
5−[(2,2−ジメチル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル;
4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸メチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;
5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸メチルエステル;
5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸エチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−イソブチリルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸メチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸[4’−クロロ−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−メチル−アミド;
4’−クロロ−5−(3−エチル−1−メチル−ウレイド)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−[メチル−(2−メチル−ブチリル)−アミノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[(2−エチル−ブチリル)−メチル−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−[(2,2−ジメチル−ブチリル)−メチル−アミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(エチル−イソブチリル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−(シクロペンタンカルボニル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
5−(シクロヘキサンカルボニル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−[メチル−(2−メチル−ブチリル)−アミノ]−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’−クロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
2’−クロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’−クロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド;
4’−クロロ−5−(トリメチル−ウレイド)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
2’−フルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
2’−フルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’−フルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド;
1−アセチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−[4’−メチル−5−(1−ピラジン−2−イル−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−イル]−アミド;
5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド;
2’,4’−ジクロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2’,4’−ジクロロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
2’,4’−ジフルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド;および
2’,4’−ジフルオロ−5−(イソブチリル−メチル−アミノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド;
から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 治療的に活性な物質として使用される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 膀胱容量の減少、頻尿、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱反応亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の治療に使用されるか、あるいは炎症痛、術後痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生性もしくは細菌性感染症、外傷後損傷または過敏性腸症候群に伴う痛みから選択される疼痛疾患の治療に使用される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)医薬的に許容される担体および(b)請求項2に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 膀胱容量の減少、頻尿、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱反応亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の治療、あるいは炎症痛、術後痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生性もしくは細菌性感染症、外傷後損傷または過敏性腸症候群に伴う痛みから選択される疼痛疾患の治療において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 膀胱容量の減少、頻尿、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱反応亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の治療、あるいは炎症痛、術後痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生性もしくは細菌性感染症、外傷後損傷または過敏性腸症候群に伴う痛みから選択される疼痛疾患の治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 膀胱容量の減少、頻尿、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、膀胱反応亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患の治療薬、あるいは炎症痛、術後痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生性もしくは細菌性感染症、外傷後損傷または過敏性腸症候群に伴う痛みから選択される疼痛疾患の治療薬の調製における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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