JP5452614B2 - チアジアゾール置換アリールアミド - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、場合により置換されているチアジアゾリルであり;
R2は、場合により置換されているフェニル;場合により置換されているピリジニル;場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル;又は場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;又はシアノであり;
R4は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;−(CRaRb)m−C(O)−R8[式中:mは0又は1であり;Ra及びRbはそれぞれ独立して水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR8は水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキルである];又は−NR9R10[式中R9は水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR10は水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである]であり;
R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;又はシアノである]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
[式中:
R1は、場合により置換されているチアジアゾリルであり;
R2は、場合により置換されているフェニル;場合により置換されているピリジニル;場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル;又は、場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;又はシアノであり;
R4は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;−(CRa*Rb)m−C(O)−R8’であり、式中:mは0又は1であり;Ra*及びRbはそれぞれ独立して水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR8’は水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル-C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル;又はNR9R10であり、式中:R9は水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR10は水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであり;そして、
R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル、又はシアノである]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
[式中、Raは、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;フェニル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−6−シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;又はシアノである]で示される基である。
[式中:
Xは、C又はNであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;又は、シアノであり;
R1及びR5は、本明細書で定義されるとおりである]で示されるもの、又はその薬学的に許容しうる塩である。
[式中、
nは、0、1、又は2であり;
Rc及びRdはそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
Reは、水素、C1−6アルキル、アセチル、又は、C1−6アルキル−スルホニルであり;
Rf及びRgはそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
Rh及びRiはそれぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、又は、C1−6アルキルオキシであり;
Rj及びRkはそれぞれ独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、及びRrはそれぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、ハロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホニル ハロ−C1−6アルキル、又はシアノである]である。
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように与えられている。これらは、本発明の範囲を制限するものと考えられるべきではなく、単に本発明の例示及び代表として考えられるべきである。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームBで概説する。
D−アラニン(3.5g、39.3mmol)を少量ずつ、還流THF中のLiAlH4(2.89g、76.26mmol)の懸濁液に加えた。12時間還流を継続し、次に反応混合物を0℃まで冷却し、過剰試薬を、15%NaOH水溶液(3ml)及び水(9ml)を慎重に加えることによってクエンチした。室温で10分間撹拌した後、CH2Cl2(40ml)中の(Boc)2O(8.31g、38.13mmol)の溶液を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、室温まで冷却し、無水Na2SO4のパッドを通して濾過して、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、白色の固体として(S)−Boc−2−アミノ−プロパノールを収率63%で得た。MS(M+H)=176。
(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(2.00g、11.4mmol)の溶液に、Ag2O(5.89g、25.4mmol)、及びヨウ化メチル(16.00g、112.7mmol)を室温で次々に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、無色の油状物として(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを得、それをさらに精製することなく使用した。
(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンをMeOH(40ml)に溶解し、3M HCl(10ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を追加的EtOH(20ml)によって共蒸発させ、塩酸塩の形態で明褐色の油状物として(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを得た(1.42g、100%)。MS(M+H)=90。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームCで概説する。
CH2Cl2中の(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(4.91g、0.028mol)、Et3N(1.5当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.1〜1.2当量)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。水(5ml)を加え、有機層を分離し、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、白色の固体としてメタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを収率98%で得た。MS(M+H)=254。
CH3CN(20ml)中のメタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(23mmol)の溶液に、モルホリン(28mmol)及びK2CO3(23mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃にし、同じ温度で一晩保った。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残留物をCH2Cl2(50ml)及びH2O(50ml)で処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、粘性液体として(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを収率62%で得た。MS(M+H)=245。
メタノール(10ml)中の(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、1.22mmol)の溶液に、0℃で2N HCl(5ml)を加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、明黄色の固体として(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを得た(250mg、96%)。MS(M+H)=145。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームDで概説する。
CH2Cl2中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(3.5g、18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)及びEDCI(22.2mmol)の溶液に、チオモルホリン(2.29g、22.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で一晩撹拌して、次に2%水性NaOH、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g)を収率98%で得た。MS(M+H)=275。
CH2Cl2中の(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルフィン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.2mmol)の溶液に、m−CPBA(11.4g、46.25mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液をNa2S2O3によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、[2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g)を収率100%で得た。MS(M+H)=307。
CH2Cl2(70ml)中の[2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g、18.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、3時間撹拌した。減圧下でCH2Cl2及び過剰トリフルオロ酢酸を除去した後、2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、収率100%)を白色の固体として得た。MS(M+H)=207。
2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、18.2mmol)及びBH3(THF中1M、110ml)の混合物を、48時間加熱還流して、次に室温まで冷却して、MeOHによってクエンチした。揮発性物質を真空下で除去した。2N HCl(100ml)を残留物に加え、18時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、白色の固体として(S)−2−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチルアミン(4.5g)を収率90%で得た。MS(M+H)=193。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームEで概説する。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームFで概説する。
発煙硫酸(250ml)中のヨウ素(137.95g、0.5436mmol)の撹拌された溶液に、m−ニトロ安息香酸(64.6g、0.3866mmol)を室温で加えた。反応混合物を2時間にわたってゆっくりと85℃まで加熱し、同じ温度でさらに12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、2.0M Na2S2O3溶液及びブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の固体として、3−ヨード−5−ニトロ安息香酸 111gを収率98%で得た。MS(M+H)=294。
トルエン 300ml及びエタノール50ml中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(15.48g、52.83mmol)及びPd(Ph3P)4(1.84g、1.69mmol)の撹拌溶液に、p−トリルボロン酸(7.87g、58.11mmol)、及び水 20ml中のCs2CO3(18.89g、58.11mmol)の溶液を室温で加えた。反応物を18時間還流させ、次に室温まで冷却した。その溶液に2N NaOHを加え、反応混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、水相を12N HClを使用してpH<4に調整した。得られた固体沈殿物を濾過して、トルエンで洗浄し、明黄色の固体(97.2%)として4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸 13.2gを得た。MS(M+H)=258。
NMP(9.29ml、84.38mmol)、CH2Cl2(180ml)及びDMF(20ml)中の、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(15.49g、60.27mmol)、HOBt(11.44g、84.38mmol)、及び2−アミノ−1−メトキシ−1−プロパン(7ml、66.31mmol)の撹拌溶液に、EDCI(16.17g、84.38mmol)を0℃で少量ずつ加えた。混合物を室温まで温まるにまかせて、同じ温度で14時間撹拌した。反応混合物を、2N HCl、2N NaOH、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物として4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを得た(16.5g、83.5%)。MS(M+H)=329。
メタノール 250ml中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(39mmol)の撹拌溶液に、SnCl2(117mmol)を室温で一度に加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で処理した。固体を濾別し、濾液を、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物として5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(10.5g、90.3%)を得た。MS(M+H)=299。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチルエチル)−アミド(5.3g、17.8mmol)、亜硝酸イソアミル(13.5ml、88.9mmol)及びジヨードメタン(8ml、106.7mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次に混合物を65℃まで加熱して、8時間保ち、LC/MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰ジヨードメタンからのヨードベンゼンの分離を、反応混合物をピペリジン−CH3CN(v/v=90ml/90ml)の撹拌溶液に室温で加えることによって実施した。活発な発熱反応が起こった。過剰な揮発性試薬を80℃で、回転蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、10%塩酸、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離して、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10:1)によって精製し、黄色の固体として5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを得た(5.2g、83.8%)。MS(M+H)=410。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームGで概説する。
メタノール中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(10.00g、0.039mol)の溶液に、SOCl2(5.09g、0.043mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、次に2時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去して、明黄色の固体として4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(9.72g、92%)を得た。MS(M+H)=273。
調製5の工程4の手順を使用し、SnCl2を使用して4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを還元し、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、MS(M+H)=242を得た。
調製5の工程5の手順を使用して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、ヨウ化メチレン及び硝酸イソアミルで処理して、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=353を得た。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームHで概説する。
メタノール(50ml)中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(20.00g、0.068mol)の溶液に、SOCl2(5.45ml、0.075mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、次に2時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去し、明黄色の固体として3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た(20.67g、99%)。MS(M+H)=309。
DMSO(40ml)中の3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(10g、0.0326mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.1g、0.0358mol)、KOAc(9.59g、0.098mol)、及びPdCl2(dppf)(798mg、0.98mmol)の溶液をN2雰囲気下で80℃に4時間加熱した。混合物を室温まで冷却しEt2Oで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを、次の工程で精製せずに使用した。
DME/H2O(5ml/1ml)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(1.24g、7mmol)、Pd(PPh3)4(226mg、0.2mmol)、及びK3PO4(2.76g、13mmol)の溶液に、3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(2.00g、6.5mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を130℃で0.5時間マイクロ波放射線に付した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製し、白色の固体として3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た(700mg、40%)。
メタノール/酢酸エチル中の3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4g、14.7mmol)の溶液にSnCl2(11.15g、58.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oに溶解し、Na2CO3を加えることによってpH=9まで塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体として3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(3.2g、90%)を得た。
調製5の工程5の手順を使用して、3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを、ヨウ化メチレン及び硝酸イソアミルで処理し、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=353を得た。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームIで概説する。
3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸メチルエステル(14.16g、41.53mmol)、ビス(ピナコラト)−ジボラン(11.60g、45.7mmol)、PdCl2(dppf)2(1.02g、1.256mmol)、及び酢酸カリウム(12.22g、124.6mmol)を、DMSO 50mlに加え、反応混合物を80℃で20時間撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル 18.5gを得、それを次の工程でさらに精製しないで直接使用した。
DME 300ml中の2−ブロモ−5−メチル−ピリジン(10.27g、59.68mmol)及びパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.88g、1.65mmol)の混合物を、窒素下60℃で30分間撹拌した。この混合物に、3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(18.5g、54.25mmol)を加え、それに続いて水 40ml中のK3PO4(23.03g、108.5mmol)を加えた。混合物を8時間還流し、次に室温まで冷却し、水とEtOAcとの間で分割した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3−ブロモ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル 8.5g、MS(M+H)=306を得た。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームJで概説する。
一塩化硫黄(13.27g、98.24mmol)を乾燥DMF 20mlに加え、それに続いて(S)−2−アミノ−3−メチル−ブチルアミド(5.0g、152.62mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で6時間撹拌し、次に氷水上に慎重に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO2で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−オールの黄色の油状物を得た。
トリフルオロメタンスルホン酸4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イルエステルを、Org. Biomol. Chem. Vol. 4 (2006), 3681-3693で報告されている手順にしたがって調製した。簡潔には、4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−オール(0.25g、1.73mmol)をジクロロメタン 0.25ml中に取り込み、トリエチルアミン(0.175g、1.73mmol)をその混合物に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌し、トリフルオロメタンスルホニル無水物(0.978g、3.467mmol)を滴加した。反応混合物を4時間撹拌し、次に粒状シリカを反応混合物に加えた。そのシリカをシリカカラム上に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ジクロロメタン/ヘキサン)により油状物としてトリフルオロ−メタンスルホン酸 4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イルエステル 0.27gを得た。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームKで概説する。
ヒドラジンカルボン酸エチルエステル(4.40g、42.2mmol)及び酢酸(60um、1.0mmol)を、メチルイソプロピルケトン 20ml(過剰)に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水(40ml)を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗N’−[1,2−ジメチル−プロパ−(Z)−イリデン]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル 7.25gを油状物として得、それを次の工程で直接使用した。
1,2−ジクロロエタン(100ml)中のN’−[1,2−ジメチル−プロパ−(Z)−イリデン]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル(7.2g、0.1mmol)及び塩化チオニル(22ml、0.3mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO3をその残留物に加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付し(0%〜10% EtOAc/ヘキサン)、4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール 5.0gを第1画分として得た。4,5,5−トリメチル−1−オキソ−1,5−ジヒドロ−1λ*4*−[1,2,3]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(11.2g)を、副生成物として第2画分中に得た。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームLで概説する。
3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸エチルエステル(3.7g、14.45mmol)をアセトニトリル 50mlに加え、混合物を室温で撹拌した。亜硝酸イソアミル(9.7ml、72.27mmol)をゆっくりと加え、それに続いてヨウ化メチレン(7.0ml、86.7mmol)を加えた。反応混合物を30分間60℃までゆっくりと加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分割し、有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を液体クロマトグラフィー(30%〜100% 塩化メチレン/ヘキサン)によって精製し、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸エチルエステル、MS(M+H)=368を得た。
DMF 10ml中の3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸エチルエステル(367mg、1mmol)、4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール(640mg、5mmol)、パラジウムIIテトラキス(トリフェニルホスフィン)(35mg、0.03mmol)、及び酢酸カリウム(196mg、2mmol)の混合物を120℃まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を冷却して、シリカカラム上に直接移し、液体クロマトグラフィー(0%〜10% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3−(4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸エチルエステル 250mg、MS(M+H)=368を得た。
THF 10ml中の3−(4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸エチルエステル(250mg、0.68mmol)の混合物を0℃に冷却し、LiOH(0.5mlの2N水溶液)を加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を3N HCl水溶液を用いてpH6まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸 200mg、MS(M+H)=340を得た。
3−(4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミドを、米国特許出願公開第2008004442号における実施例7のカルボジイミドをベースとするアミド合成手順を使用して調製した。簡潔には、3−(4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸、C−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミン、EDCI、HOBt、及びEt3Nを塩化メチレンに加え、その混合物を室温で16時間撹拌し、次に水と塩化メチレンとの間で分割した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3−(4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、MS(M+H)=445を得た。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームMで概説する。
J. Med. Chem. Vol. 50 (2007) 3380-3387の手順に概してしたがって、トルエン 15ml中の3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.619g、1.75mmol)、パラジウムIIテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.205g、0.175mmol)、及びビストリブチルスズ(7.126g、12.28mmol)を撹拌しながら100℃まで20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカを通してフラッシュクロマトグラフィー(12:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製し、粗3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリプロピルスタンナニル−安息香酸メチルエステル 0.891gを得た。
塩化リチウム(0.094g)及びパラジウムIIテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.048g)を窒素雰囲気下で乾燥THFに懸濁させた。この懸濁液に、乾燥THF 6ml中の3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−トリプロピルスタンナニル−安息香酸メチルエステル(0.656g、1.27mmol)、及びトリフルオロ−メタンスルホン酸4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イルエステル(0.26g、0.942mmol)の溶液を加えた。反応混合物を70時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水を加えた。1時間後、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(17:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3−(4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル 0.118g、MS(M+H)=354を得た。
実施例1の工程3の手順にしたがって、3−(4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを、3−(4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸、MS(M+H)=340に加水分解した。
実施例1の工程4の手順にしたがって、3−(4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸を、C−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミンと反応させて、3−(4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イル)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、MS(M+H)=445を得た。
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームNで概説する。
無水DMF 3ml中の5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(1.0g、1当量)の撹拌溶液に、LiCl(520mg、5当量)、Pd2(dba)3(18.34mg、1.3%当量)、DIPEA(0.8545ml、2当量)、及び無水酢酸(1.1636ml、5当量)を室温で加え、反応混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エチル(8:1〜2:1)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−アセチル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(538mg、75%)、MS(M+H)=326を得た。
エタノール 5ml中に溶解した5−アセチル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(180mg、0.554mmol)の撹拌溶液に、(p−トリルスルホニル)ヒドラジド(108.6mg、0.554mmol)を加え、反応混合物を2時間還流した。減圧下で溶媒を除去することによって粗5−(p−トルエンスルホニルヒドラジドアセチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを得、それを次の工程で直接使用した。
無希釈塩化チオニル(7ml)を氷浴内で冷却し、工程2からの5−(p−トルエンスルホニルヒドラジドアセチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを一度に加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物を60℃に1.5時間加熱し、次に室温まで冷却した。塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでn−ヘキサン−酢酸エチル(2:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として4’−メチル−5−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(収率48.3%) 98mg、MS(M+H)=368を得た。
種々の経路による送達のための医薬調剤を、以下の表で示すように製剤化した。表で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、式Iの化合物の1つ以上を意味する。
活性化合物を約0.025〜0.5%含有する幾つかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用製剤として調製する。製剤は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等などの不活性成分を含有する。塩酸を加えてpHを調整することもできる。鼻腔スプレー用製剤は、典型的には1回の作動で製剤を約50〜100μl送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投薬スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
CHO−K1細胞にクローン化ラットP2X3又はヒトP2X2/3受容体サブユニットをトランスフェクションし、フラスコ内で継代培養した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をそれらのフラスコから放出し、遠心分離し、2.5×105細胞/mlで栄養培地中に再懸濁した。細胞を50,000細胞/ウェルの密度で黒色の壁の96ウェルプレート内に分注し、5% CO2内37℃で一晩インキュベートした。実験の当日、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウム及びマグネシウムを含まないハンクス平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution)、10mM HEPES、2mM CaCl2、2.5mM プロベネシド;FB)中で洗浄した。各ウェルは、FB 100μl、及び蛍光色素Fluo−3 AM[2μM最終濃度] 100μlを与えられた。1時間の37℃での色素添加インキュベーション後、細胞をFBで4回洗浄し、最終的に75μl/ウェルのFBを各ウェル内に残した。
BALb/cJマウスを標準的免疫プロトコルで免疫化した。簡潔には、マウス(N=8/グループ)を、0日目及び14日目に腹腔内でアラム(alum)中のオボアルブミン(OVA;10μg)により免疫化した。次にマウスを21日目及び22日目にエアゾール化OVA(5%)で攻撃した。動物はビヒクル(経口)又は本発明の化合物(100mg/kg、経口)を全て20日目から与えられた。
雌のスプラーグドーリーラット(200〜300g)を、ウレタン(1.5g/kg、皮下)で麻酔した。動物に気管切開を施し、頸動脈及び大腿静脈にそれぞれ血圧測定及び薬物投与のためカニューレを挿入した。開腹術を施し、尿管を結紮し、結紮部の近位を横切開した。外尿道口を絹縫合糸により結紮し、膀胱に、生理食塩水注入及び膀胱圧測定のためのドームを介してカニューレを挿入した。
雄のスプラーグドーリーラット(180〜220g)を、個々のプレキシガラスシリンダー内に置き、30分間テスト環境に順応させた。ビヒクル、薬物又は陽性対照(モルヒネ2mg/kg)を5ml/kgで皮下に投与した。投与15分後、ホルマリン(50μl中5%)を、26ゲージ針を使用して右の後足の足底面に注射した。ラットを観察室に直ちに戻した。観察室周辺に配置した鏡によって、ホルマリンを注射した足の妨害されない観察を可能にする。各動物の侵害防衛機構行動(nociphensive behavior)の持続期間を、自動行動タイマーを使用して盲検観察者が記録した。後足をなめること、及び後足の震え/持ち上げを、別個に5分間のビンごとに計60分間記録した。時間0から5分の秒数におけるなめること又は震えに費やされた時間の合計を初期と考え、一方後期を15から40分までのなめること又は震えに費やされた秒数の合計としてとられた。血漿サンプルを収集した。
成体雄スプラーグドーリーラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を、動物ケア施設においてケージ当たり1〜2匹で収容した。ラットを、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)で深く麻酔した。電極を、筋電図(EMG)記録のために外腹斜筋系に設置し固定した。電極リード線を皮下を通して入れ、将来のアクセスのために首筋で外面化させた。手術後、ラットを別個に収容して試験前の4〜5日間回復させた。
冷感異痛に対する本発明の化合物の効果を、ラットにおける神経因性疼痛の慢性絞扼損傷(CCI)モデルを使用して決定し、冷感異痛を、金属プレート床を有し水の深さが1.5〜2.0cmで温度が3〜4℃の冷水浴中で計測した(Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8)。
骨疼痛に対する本発明の化合物の効果を、C3H/HeJマウスの大腿遠位への2472肉腫細胞の髄内注射に続く7日目〜18日目の間に決定した。
Claims (17)
- 式I:
[式中:
R1は、場合により置換されているチアジアゾリルであり;
R2は、場合により置換されているフェニル;場合により置換されているピリジニル;場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル;又は場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;又はシアノであり;
R4は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R5は、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;−(CRa*Rb)m−C(O)−R8’[式中:mは0又は1であり;Ra*及びRbはそれぞれ独立して水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR8’は水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキルである];又は−NR9R10[式中:R9は水素;又はC1−6アルキルであり;そしてR10は水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである]であり;
R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;又はシアノである]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロプロピルメチルから選択されるC1−6アルキルで1回置換されているチアジアゾリルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、場合により置換されている[1,2,3]チアジアゾール−4−イル、又は、場合により置換されている[1,2,3]チアジアゾール−5−イル、又は、場合により置換されている[1,2,5]チアジアゾール−3−イルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピルメチルで場合により置換されている、[1,2,3]チアジアゾール−5−イル、又は、[1,2,3]チアジアゾール−3−イルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、4−イソプロピル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イル、又は4−イソプロピル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、4位においてメチル又はハロで置換されており、場合により2位及び6位においてハロで置換されている、フェニルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、5位でメチル又はハロで置換されているピリジン−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- R3及びR4のうちの一方が、C1−6アルキルであり、もう一方が水素であるか;あるいは、双方が水素である、請求項1記載の化合物。
- R5が、ヘテロアリール−C1−6アルキルであり、ここでヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、及び、ピラジニルから選択され、C1−6アルキルはメチルである、請求項1記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−2−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イルであるか;あるいは、R5が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、5−メチル−ピラジン−2−イル、2−メチル−ピリミジン−5−イル、又は5−メチル−ピリミジン−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- R6、R7、及びR8が水素である、請求項1記載の化合物。
- 薬学的に許容しうる担体;及び、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 膀胱容量の減少、頻回排尿、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱反応亢進、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は、特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患;あるいは、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性、又は細菌性感染症、外傷後損傷、又は、過敏性腸症候群に関連した疼痛から選択される疼痛状態;あるいは、慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸障害を処置するための請求項14記載の医薬組成物。
- 泌尿生殖器、疼痛、炎症、胃腸及び呼吸器の疾患、状態、ならびに障害を処置するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 泌尿生殖器、疼痛、炎症、胃腸及び呼吸器の疾患、状態、ならびに障害を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の使用。
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