MX2011006027A - Arilamidas tiadiazol-sustituidas. - Google Patents

Arilamidas tiadiazol-sustituidas.

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MX2011006027A
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Yingjie Lai
Li Chen
Minmin Yang
Lichun Feng
Michael Patrick Dillon
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Los compuestos de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en este documento. También se dan a conocer métodos para utilizar los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas con antagonistas de los receptores P2X3 y/o P2X2/3 y métodos para hacer los compuestos.

Description

ARILAMIDAS TIADIAZOL-SUSTITUIDAS Descripción de la Invención Esta invención pertenece a compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X y más particularmente a antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 que son utilizables para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, dolorosos, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.
La invención proporciona compuestos de la fórmula I : o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente ; R2 es fenilo sustituido opcionalmente; piridinilo sustituido opcionalmente; pirimidinilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente; o tiofenilo sustituido opcionalmente; R3 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano; R4 es hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; REF: 219844 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; N, -di- (alquil Ci-C6) -amino; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C-alquilo Ci-C6; heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclil -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ariloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(CRaRb)m-C(0)-R8 en donde: m es 0 o 1; Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6; aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono; ariloxi; heteroariloxi ; heterocicliloxi ; cicloalquiloxi C3-C7-alquilo Ci-C6; ariloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroariloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterocicliloxi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -NR9R10, en donde: R9 es hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6; aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroaril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o heterociclil -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; halo; haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano .
La invención proporciona adicionalmente compuestos de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : R1 es tiadxazolilo sustituido opcionalmente; R2 es fenilo sustituido opcionalmente; piridinilo sustituido opcionalmente; pirimidinilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente; o tiofenilo sustituido opcionalmente; R3 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano ; R4 es hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxi Ci-Ce-alquilo Ci-C6, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; N,N-di- (alquil Ci-C6) -amino; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6; heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ariloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - (CRa*Rb) m-C (O) -R8' en donde: m es 0 o 1; Ra* y Rb son cada uno independientemente hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3' es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6; aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono; ariloxi; heteroariloxi ; heterocicliloxi ; cicloalquiloxi C3-C7-alquilo Cx-C6; ariloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroariloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterocicliloxi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -NR9R10, en donde: R9 es hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6; aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; halo; haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano .
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de uso de los compuestos y métodos para preparar los compuestos.
A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta Solicitud, inclusive la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones proporcionadas a continuación. Se debe observar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
"Agonista" se refiere a un compuesto que mejora la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa la porción hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, monovalente, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno que tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo Cx-C Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble, por ejemplo, etenilo, propenilo y similares.
"Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace triple, por ejemplo, etinilo, propinilo y similares.
"Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente, saturado, lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo divalente, saturado, ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2 , 2-dimetiletileno, propileno, 2 -metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
"Alcoxi" y "alquiloxi", los cuales se pueden utilizar de manera intercambiable, significan una porción de la fórmula -OR, en donde R es una porción alquilo como se define en este documento. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no están limitadas a, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa una porción de la fórmula Ra'-0-Rb -, en donde Ra' es alquilo y Rb' es alquileno como se define en este documento. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen, a manera de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1- ( 2 -metoxietil ) -3-metoxipropilo y 1- ( 2 -metoxietil ) -3 -metoxipropilo .
"Alquilcarbonilo" significa una porción de la fórmula -R' -R" , en donde R' es oxo y R" es alquilo como se define en este documento.
"Alquilsulfonilo" significa una porción de la fórmula -R' -R" , en donde R' es -S02- y R" es alquilo como se define en este documento.
"Alquilsulfonilalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R"-R"' en donde R' es alquileno, R" es -S02- y R'" es alquilo como se define en este documento.
"Amino" significa una porción de la fórmula -NRR' en donde R y R' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo como se define en este documento. De esta manera, amino incluye "alquilamino" (donde uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrógeno) y "dialquilamino" (donde R y R' son ambos alquilo) .
"Alcoxiamino" significa una porción de la fórmula -NR-OR' en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo como se define en este documento.
"Alquilsulfañilo" significa una porción de la fórmula -SR en donde R es alquilo como se define en este documento .
"Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se define en este documento. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2 -aminopropilo y similares. La porción amino de "aminoalquilo" puede ser sustituida una o dos veces por alquilo para proporcionar "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, meti1aminopropilo, etilaminoetilo y similares. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares.
"Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se define en este documento.
"Alquilsulfonilamido" significa una porción de la fórmula -NR'S02-R en donde R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo .
"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-O-C (0) -NR' R" en donde R es alquileno y R' , R" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo como se define en este documento.
"Alquinilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' en donde R es alquileno y R' es alquinilo como se define en este documento.
"Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor .
"Arilo" significa una porción de hidrocarburo aromática, cíclica, monovalente que consiste de un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede ser sustituido opcionalmente como se define en este documento. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares, inclusive derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, cada uno que es sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, "arilo" significa fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente. En muchas modalidades, "arilo" es fenilo sustituido opcionalmente.
"Arilalquilo" y "aralquilo" , los cuales se pueden utilizar de manera intercambiable, significan un radical -Ra R donde Ra' es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se define en este documento; por ejemplo, grupos fenilalquilo tales como bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo .
"Arilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula -S02-R en donde R es arilo como se define en este documento.
"Ariloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R en donde R es arilo como se define en este documento.
"Ariloxialquilo" significa un grupo de la fórmula -R-O-R' en donde R es alquileno y R' es arilo como se define en este documento.
"Aralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es arilo como se define en este documento .
"Cianoalquilo" significa una porción de la fórmula -R' -R" , donde R' es alquileno como se define en este documento y R" es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" significa una porción carbocíclica, saturada, monovalente que consiste de anillos mono- o bicíclicos. Cicloalquilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes , en donde cada sustituyentes es independientemente hidroxi , alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique específicamente de otra manera. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, cicle-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, inclusive derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R' - " , donde R' es alquileno y R" es cicloalquilo como se define en este documento.
"Cicloalquiloxi" significa una porción de la fórmula -0-R, en donde R es cicloalquilo como se define en este documento.
"Cicloalquiloxialquilo" significa a porción de la fórmula -R-O-R' , en donde R es alquileno y R' es cicloalquilo como se define en este documento.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en este documente en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de -0Ra' , -NRb'Rc' y -S(0)nRd' (donde n es un número entero de 0 a 2) , con el conocimiento de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra' es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; Rb' y R°' son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rd' es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino . Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2 -metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares.
"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S, los átomos del anillo restantes son C, con el conocimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo estarán en un anillo aromático. El anillo de heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente como se define en este documento. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo sustituido opcionalmente, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, inclusive derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, cada uno sustituido opcionalmente .
"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa un grupo de la fórmula -R-R' en donde R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en este documento.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula -S02-R en donde R es heteroarilo como se define en este documento.
"Heteroariloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R en donde R es heteroarilo como se define en este documento .
"Heteroariloxialquilo" significa un grupo de la fórmula -R-O-R' en donde R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en este documento.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en este documento.
Los términos "halo" , "halógeno" y "haluro" , los cuales se pueden utilizar de manera intercambiable, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se definen en este documento en el cual uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por el mismo o diferente átomo de halógeno. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CC13, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3) y similares.
"Haloalcoxi" significa una porción de la fórmula -0R, en donde R es una porción haloalquilo como se define en este documento. Un haloalcoxi ejemplar es difluorometoxi .
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado en donde por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los átomos del anillo restantes forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa una porción saturada monovalente, que consiste de uno a tres anillos, que incorpora uno, dos o tres o cuatro heteroátomos (seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre) . El anillo de heterociclilo puede ser sustituido opcionalmente como se define en este documento. Los ejemplos de porciones heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, piperidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo y similares.
"Heterociclilalquilo" significa una porción de la fórmula -R-R' en donde R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en este documento.
"Heterocicliloxi" significa una porción de la fórmula -0R en donde R es heterociclilo como se define en este documento.
"Heterocicliloxialquilo" significa una porción de la fórmula -R-OR' en donde R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en este documento.
"Heterociclilalcoxi" significa una porción de la fórmula -OR-R' en donde R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en este documento.
"Hidroxialcoxi" significa una porción de la fórmula -0R en donde R es hidroxialquilo como se define en este documento .
"Hidroxialquilamino" significa una porción de la fórmula -NR-R' en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se define en este documento.
"Hidroxialquilaminoalquilo" significa una porción de la fórmula -R-NR' -R" en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, y R" es hidroxialquilo como se define en este documento.
"Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" significa un grupo de la fórmula -R- (CO) -OH donde R es alquileno como se define en este documento.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C (0) -0-R-OH en donde cada R es alquileno y puede ser el mismo o diferente.
"Hidroxialquilo" significa una porción alquilo como se define en este documento, sustituida por uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2 -hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2 -hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3 -dihidroxibutilo, 3 , 4 -dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo.
"Hidroxicicloalquilo" significa una porción cicloalquilo como se define en este documento en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido reemplazados por un sustituyente de hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-, 3- o 4-hidroxiciclohexilo y similares.
"Urea" o "ureido" significa un grupo de la fórmula -NR' -C (O) -NR"R"' en donde R' , R" y R'" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
"Carbamato" significa un grupo de la fórmula -0-C (0) -NR'R" en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
"Carboxi" significa un grupo de la fórmula -C (O) -OH.
"Sulfonamido" significa un grupo de la fórmula -S02-NR R" en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
"Sustituido opcionalmente" , cuando se utiliza en asociación con "arilo" , fenilo" , "heteroarilo" , "cicloalquilo" o "heterociclilo" , significa arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo los cuales son sustituidos opcionalmente de manera independiente por uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR, -S02R (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR' R" ) n-C00R (donde n es un número entero de 0 a 5 , R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o - (CR' R" ) n-C0NRa"Rb' (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra" y Rb" son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . En ciertas modalidades, los sustituyentes opcionales para "arilo" , "fenilo", "heteroarilo" , "cicloalquilo" o "heterociclilo" incluyen alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ciano, amino y alquilsulfonilo . En muchas modalidades, los sustituyentes son metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi , amino y metanosulfonilo .
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con éste en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano- o arilensulfoniloxi , tal como metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, bencensulfoniloxi , tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi sustituido opcionalmente , isopropiloxi , aciloxi y similares .
"Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, agonistas, antagonistas y similares, como se define en este documento.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede ocurrir pero no es necesario que ocurra y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre.
"Enfermedad" y "estado de enfermedad" significan cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación .
"Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones de la reacción que se describe en conjunción con el mismo, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol , dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico y ni es biológica ni de otra manera indeseable e incluye lo que es aceptable para la veterinaria así como también para el uso farmacéutico en humanos .
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en este documento, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2 -naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y similares; o sales formadas cuando un protón ácido que está presente en el compuesto precursor ya sea es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales preferidas farmacéuticamente aceptables son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Se debe entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en este documento, de la misma sal de adición de ácido.
"Grupo protector" o "grupo de protección" significa el grupo el cual bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal manera que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado asociado convencionalraente con éste en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención dependen de los grupos protectores para bloquear los átomos de nitrógeno y/u oxígeno reactivos que están presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan de manera intercambiable en este documento y se refieren a aquellos grupos orgánicos cuyo objeto es proteger el átomo de nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no están limitados a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxi- benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) y similares. El artífice en el campo sabrá como seleccionar un grupo por la facilidad de remoción y por la capacidad para resistir las siguientes reacciones.
"Solvatos" significa formas de adición de solvente que contienen cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen la tendencia de atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando de esta manera un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por medio de la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H20, esta combinación es capaz de formar uno o más hidratos .
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase mammalia inclusive, pero no limitado a, humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayos; y similares. Los ejemplos de animales no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, aves y similares. El término "sujeto" no indica una edad o sexo particular.
"Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" utilizados de manera intercambiable con "síntomas del tracto urinario" significan los cambios patológicos en el tracto urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen, pero no están limitados a, incontinencia, hipertrofia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés) , prostatitis, hiperreflexia del músculo detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia imperiosa, uretritis, prostatodinia , cistitis, hipersensibilidad idiopática de la vejiga y similares .
"Estados de enfermedad asociados con el tracto urinario" o "estados de enfermedad del tracto urinario" o "uropatía" utilizados de manera intercambiable con "síntomas del tracto urinario" significan los cambios patológicos en el tracto urinario o una disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su inervación que causa el almacenamiento o evacuación de orina desordenados. Los síntomas del tracto urinario incluyen, pero no están limitados a, vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del músculo detrusor) , obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida e hipersensibilidad pélvica.
"Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del músculo detrusor" incluyen, pero no están limitados a, los cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, capacidad alterada de la vejiga, incontinencia, umbral de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad del esfínter, hiperreflexia del músculo detrusor (vejiga neurogénica) , inestabilidad del músculo detrusor y similares.
"Obstrucción de la salida" incluye, pero no está limitado a, hipertrofia prostática benigna (BPH) , enfermedad de estrechez uretral, tumores, caudales bajos, dificultad en el inicio de la micción, urgencia, dolor suprapúbico y similares .
"Insuficiencia de la salida" incluye, pero no está limitado a, hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del esfínter, incontinencia mezclada, incontinencia por estrés y similares.
"Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no está limitado a, dolor pélvico, cistitis intersticial (celular) , prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquialgia, vejiga hiperactiva y similares.
"Trastorno respiratorio" se refiere a, sin limitación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), asma, broncoespasmo y similares.
"Trastorno gastrointestinal" ("trastorno GI") se refiere a, sin limitación, Síndrome de Intestino Irritable (IBS, por sus siglas en inglés) , Enfermedad Inflamatoria del Intestino (IBD, por sus siglas en inglés) , cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS prevalentemente con diarrea, dolor asociado con una distensión GI y similares.
"Dolor" incluye, sin limitación, dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migraña o cefalalgias histamínicas ; lesión de los nervios; neuritis; neuralgias; envenenamiento; lesión isquémica; cistitis intersticial; dolor por cáncer; infección viral, parasítica o bacteriana; lesión pos-traumática ; o dolor asociado con el síndrome de intestino irritable.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, estado de enfermedad que es tratado, la gravedad o la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la ruta y forma de administración, el juicio del médico que atiende el caso o practicante veterinario y otros factores .
Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos en este documento" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como también las definiciones preferidas, más preferidas y mucho más preferidas, si existen.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye: (i) prevenir el estado de enfermedad, es decir, causar que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a, o puede estar predispuesto al estado de enfermedad, pero todavía no experimenta o exhibe síntomas del estado de enfermedad; (ii) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos o (iii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, causar la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos.
Los términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se refieren a una reacción química significan la adición o mezclado de dos^ o más reactivos bajo condiciones apropiadas para generar el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción la cual genera el producto indicado y/o deseado puede no resultar necesariamente de forma directa de la combinación de dos reactivos los cuales se agregaron inicialmente , es decir, puede haber uno o más productos intermediarios los cuales se generan en la mezcla lo cual conduce finalmente a la formación del producto indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud se basa en AUTONOMMR v.4.0 , un sistema computarizado de Beilstein Institute para la generación de una nomenclatura sistemática de IUPAC . Las estructuras químicas mostradas en este documento se prepararon utilizando ISISMR versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras en este documento indica la presencia de un átomo de hidrógeno a menos que se indique de otra manera. Donde un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno se muestra con una valencia abierta en un átomo de nitrógeno, y las variables tales como Ra, Rb o Rc se muestran en el anillo de heteroarilo, estas variables se pueden enlazar o unir al nitrógeno de valencia abierta. Donde existe un centro quiral en la estructura pero no se muestra una estereoquímica específica para el centro quiral, ambos enantiómeros asociados con el centro quiral están incluidos por la estructura. Donde una estructura mostrada en este documento puede existir en múltiples formas tautoméricas , todos estos tautomeros están incluidos por la estructura.
Todas las patentes y publicaciones identificadas en este documento se incorporan en el mismo a manera de referencia en su totalidad.
En muchas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido una vez por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente una vez por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil C3-C6-alquilo Ci-C6 o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente una vez por halóalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido una vez por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido una vez por hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi Ci-Ce-alquilo Ci-C6, alquilamino Ci-C6~alquilo C1-C6 o N, N-di - (alquil Ci-Ce) -amino-alquilo Ci-C6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente una vez por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, pentafluoro-etilo, 1 , 1-difluoro-etilo, 2 , 2-difluoroetilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 1-hidroxi-etilo, isopropoxi, dimetilamino, azetidin-2 - ilo, l-metil-azetidin-2- ilo, 1-dimetilamino-etilo o dimetilamino-metilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido una vez por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente una vez por halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado de trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, pentafluoro-etilo, 1 , 1-difluoro-etilo o 2 , 2 -difluoroetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es tiadiazolilo sustituido una vez por isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 5] tiadiazolilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 3 ] tiadiazolilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2,3] tiadiazol-4-ilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 3] tiadiazol-5-ilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 5] tiadiazol -3 - ilo sustituido opcionalmente.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2,3] tiadiazol-5-ilo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2, 3] tiadiazol-5-ilo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil C3-C6-alquilo Ci-C6 o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2, 3] tiadiazol-5-ilo sustituido opcionalmente por halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2 , 3] tiadiazol-5-ilo sustituido opcionalmente por hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-C6, alquilamino Ci-C6-alquilo Ci-C6 o N, -di- (alquil Ci-C6) -amino-alquilo Ci-C6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2, 3] tiadiazol-5-ilo sustituido opcionalmente por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, pentafluoro-etilo, 1 , 1-difluoro-etilo, 2 , 2-difluoroetilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 1-hidroxi -etilo, isopropoxi, dimetilamino, azetidin-2 - ilo, l-metil-azetidin-2- ilo, 1-dimetilamino-etilo o dimetilamino-metilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 3 ] tiadiazol-5 - ilo sustituido opcionalmente por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo o ciclopropil-metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2 , 3] tiadiazol-5-ilo sustituido por isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 3] tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2 , 3] tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil C3-C6-alquilo Ci~C6 o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2 , 3] tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo o ciclopropil-metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 5] tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente por halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 5] tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente por hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-C6, alquilamino Ci-C6-alquilo Ci-C6 o N, N-di- (alquil d-C6) -amino-alquilo ??-06.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 5] tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, pentafluoro-etilo, 1 , 1-difluoro-etilo, 2 , 2 -difluoroetilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 1-hidroxi-etilo, isopropoxi, dimetilamino, azetidin-2-ilo, l-metil-azetidin-2-ilo, 1-dimetilamino-etilo o dimetilamino-metilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1, 2, 5] tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es [1 , 2 , 5] tiadiazol- 3 - ilo sustituido por isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 4-isopropil- [1,2,5] tiadiazol -3- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es 4-isopropil- [1,2,3] tiadiazol -5- ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo sustituido una o dos veces independientemente por halo o metilo.
En muchas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por metilo o halo y es sustituido opcionalmente en las posiciones 2 y 6 por halo.
En muchas modalidades de la fórmula I, R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por metilo o halo y es sustituido opcionalmente en la posición 2 por halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 4-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2 -cloro-4 - fluoro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 2 , 4 -dicloro- fenilo, 2,4-difluoro-fenilo o 2-cloro-4-metil-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 4-metil-fenilo o 4-cloro-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 4-metil-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 2-fluoro-4 -metil- enilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 2-cloro-4-fluoro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 4-cloro-2 - fluoro-fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 2,4-dicloro- fenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 2,4-difluoro-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 2-cloro-4 -metil-fenilo.
En muchas modalidades de la fórmula I, R2 es piridinilo sustituido opcionalmente. Los grupos piridinilo ejemplares incluyen piridin-2-ilo y piridin-2-on-l-ilo, cada uno sustituido opcionalmente una, dos o tres veces por cualquiera de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o ciano. Los grupos piridinilo preferidos incluyen 4-metil-piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo y 4-metil-piridin-2-on-1-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es piridin-2-ilo sustituido por metilo o halo en la posición 5.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es piridin-2-ilo sustituido por metilo o halo en la posición 5 y sustituido opcionalmente por halo en la posición 3.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 5-metil-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ilo, 5 -metil -3 -cloro-piridin-2 -ilo, 3 , 5-difluoro-piridin-2 - ilo o 3,5-dicloro-piridin-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 5-metil-piridin-2 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 5-cloro-piridin-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 5-fluoro-piridin-2 -ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 5-metil-3-fluoro-piridin-2 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 5-metil-3-cloro-piridin-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 3,5-difluoro-piridin-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es 3,5-dicloro-piridin-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es piridazinilo sustituido opcionalmente. En estas modalidades, R2 puede ser 6 -cloro-piridazinilo o 6-metil-piridazinilo, preferiblemente 6 -cloro-piridazinilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es tiofenilo sustituido opcionalmente. En estas modalidades, R2 puede ser tiofen-2-ilo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halo. Los grupos tiofenilo preferidos incluyen 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo y 5-cloro-tiofen-2-ilo.
En muchas modalidades de la fórmula I, R2 es hidrógeno .
En muchas modalidades de la fórmula I, R6 es hidrógeno. En ciertas modalidades de la fórmula I, R6 puede ser fluoro.
En muchas modalidades de la fórmula I, R3 es hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 es hidrógeno.
En muchas modalidades de la fórmula I, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono preferido en estas modalidades es metilo.
En muchas modalidades de la fórmula I, R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono preferido en estas modalidades es metilo.
En muchas modalidades de la fórmula I, R3 es hidrógeno y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 y R4 son hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula I, uno de R3 y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el otro es hidrógeno; o ambos son hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos pueden formar un grupo ciclopropilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos de carbono que es sustituido opcionalmente por hidroxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es hidrógeno y R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es hidrógeno y R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo ciclopentilo sustituido opcionalmente por hidroxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de carbono que contiene uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo piperidinilo o grupo de anillo de oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo piperidin-3-ilo o un grupo oxetan-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3, R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo heteroarilo de seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, y el cual es sustituido opcionalmente por halo, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3, R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo heteroarilo seleccionado de 2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidinilo, piridinilo, pirimidinilo , piridazinilo o piridazinilo, cada uno sustituido opcionalmente por metilo o amino.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3, R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un grupo heteroarilo seleccionado de 2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-pirimidin-4 -ilo, 2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-ilo, l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-pirimidin-4-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 6-amino-piridin-2 -ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo o 2-amino-pirimidin-3 -ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxi Ci- C6-alquilo Ci - C6 ; hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfañil Cx-Ce-alquilo Ci - C6 ; alquilsulfonil C!-C6-alquilo Ci- C6 ; amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; N-alquil Ci -C6-amino-alquilo C -C6; N, N-di -alquil Ci - C8-amino-alquilo ? -06; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; fenilo sustituido opcionalmente; heteroarilo o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es N-alquil Ci - C6-amino-alquilo Ci - C6 sustituido por halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es alquiloxi Ci - C6-alquilo Ci - C6 ; hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo o heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es alquiloxi Ci-C6-alquilo d-C6. Un grupo alquiloxi Ci-C6-alquilo Ci-C6 preferido es metoximet ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es hidroxi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono preferido es hidroximetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es heteroarilo .
En ciertas modalidades donde R5 es heteroarilo, este grupo heteroarilo puede ser piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, 3 -oxo-2 , 3 -dihidro-isoxazolilo, tetrazolilo, imidazo[2,l-b] tiazolilo, imidazo [1 , 2-a] iridinilo, imidazo[4,5-b] piridinilo y bencimidazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente una, dos o tres veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi Ci-Cg-alquilo Ci-C6, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, amino, N-alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono o N, -di - (alquil Ci-C6) -amino . Más preferiblemente, este grupo heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente una 0 dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, n-propilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, amino, metilamino o dimetilamino .
En ciertas modalidades donde R5 es heteroarilo, este grupo heteroarilo puede ser piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, n-propilo, fluoro, cloro, amino, metilamino o dimetilamino.
En ciertas modalidades donde R5 es heteroarilo, este grupo heteroarilo puede ser piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente de metilo, fluoro, cloro, amino, metilamino o dimetilamino.
En ciertas modalidades donde R5 es heteroarilo, este grupo heteroarilo puede ser piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente una o dos veces por metilo.
En ciertas modalidades R5 es heteroaril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, donde R5 es heteroarilo, este grupo heteroarilo puede ser tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, oxazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, imidazol-l-ilo, pirazol-l-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-l-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 3- (2-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-5-ilo, 3- (piridin-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-5-ilo, piridazin-3 - ilo, 2-metil-pirazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, 1-metil-imidazol-2-ilo, 6-cloro-pirimidin-4-ilo, 4-etil- [1 , 2 , 4] -triazol-3 -ilo, 1 , 3 , 5-trimet l-pirazol-4 -ilo, 1,5-dimetil-pirazol-4 -ilo, 1, 3-dimetil-pirazol-4-ilo, 3- (2-metoxi-etil) - [1,2,4] -oxadiazol-5-ilo, 3- (piridin-3-il- [1 , 2 , 4] -oxadiazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, 4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilo, 2 -amino-pirimidin-4 - ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 3 -oxo-2 , 3 -dihidro- isoxazol- 5 - ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil- [1, 3 , 4] -oxadiazol -2 -ilo, 4-metil-isoxazol-3-ilo, 3-trifluorometil-pirazol-l-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-l-ilo, 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-ilo, 5 -ciclopropil-3-trifluorometil-pirazol-l-ilo, imidazo [2 , 1-b] -tiazol-6-ilo, tiazol-4-ilo, 2-propil-pirazol-3-ilo, 2-etil-pirazol-3-ilo, 5-amino-piridazin-2 - ilo, 3-amino-piridazin-2-ilo, 3 -cloro-piridazin- 2- ilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo, l-metil-imidazol-4-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, . 6-amino-piridazin-2-ilo, 2-amino-piridin-4 -ilo, 2-dimetilamino-pirimidin-5-ilo, 6-amino-piridin-2-ilo, 2 -metilamino-piridin-4 - ilo, 2 -dimetilamino- piridin-4 -ilo, 3 -metil-2-dimetilamino-piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 6 -metilamino-piridih- 3- ilo, 6-dimetilamino-piridin-3-ilo, 6-metilamino-pirimidin- 4- ilo, 6-dimetilamino-piridin-3-ilo, 6 -metilamino-piridin-3 -ilo, 2-metilamino-pirimidin-5-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2 , 6-dimetil-piridin-3-ilo, imidazo[l,2-a] piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, l-etil-pirazol-3-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, 1-etil-imidazol-2-ilo, l-metil-pirazol-4-ilo, imidazo [4 , 5-b] iridin-2-ilo, 3 , 5-difluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 1,5-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil- imidazol-2 - ilo, 5 -metoxi -bencimidazol-2 - ilo, [1 , 2 , 4] triazol -3 - ilo, 6-metil-piridazin-3-ilo, l-metil-6-???-1, 6-dihidro-piridin-3-ilo o 8-metil- imidazo [1 , 2 -a] iridin-2 -ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En modalidades donde R5 es heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, este grupo heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser heterociclil-metilo tal como morfolinometilo, piperidinil-metilo, piperazinil-metilo, tiomorfolinilmetilo, pirrolidinilmetilo o azetidinilmetilo, la porción heterociclilo de cada uno de los cuales puede ser sustituida opcionalmente una o dos veces por un grupo o grupos seleccionados independientemente de metilo, metoxi, halo, metanosulfonilo, oxo o acetilo.
En modalidades donde R5 es heterociclil-metilo, este grupo heterociclilmetilo puede ser morfolin-4-il-metilo, 4-metanosulfonil-piperazin-l-il-metilo, 4 -acetil-piperazin-1-il-metilo, piperidin-l-ilo, tiomorfolin-4-il-metilo, 4-metil-piperazin-l-il-metilo, 3-oxo-piperazin-l-il-metilo, 3-metoxi-piperidin-l-il-metilo, 4-metoxi-piperidin-l-il-metilo, 4-hidroxi-piperidin-l-il-metilo, 1-oxo-tiomorfolin- -il-me ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-l-il-metilo, azetidin-3-il-metilo, 4-metanosulfonil-piperidin-l-il-metilo, 4 -fluoro-piperidin- 1-il-metilo, 4-acetil-3-metil-piperazin-l-il-metilo, 4-acetil-3 , 5 -dimetil-piperazin-l-il-metilo, 2 , 6-dimetil-morfolin-4 -il-metilo, 4 , 4-difluoro-piperidin-l-il-metilo, 3-fluoro-piperidin-l-il-metilo, 4-metil-4-hidroxi-piperidin-l-il-metilo o 3-fluoro-4-metoxi-piperidin-l-il-metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es hidroximetilo, metoximetilo, pirazin-2-ilo o 5-metil-pirazin-2-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es hidroximetilo, metoximetilo, pirazin-2-ilo, 5 -metil -pirazin-2-ilo, 6-metil-piridazin-3-ilo o l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3 -ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es hidroximetilo, metoximetilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 2-metil- pirimidin-5-ilo, 5-metil-pirimidin-2-ilo, hidroximetilo o metoximetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es hidroximetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es metoximetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es pirazin-2 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, 5 es 5-metil-pirazin-2-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es 1-metil-6-oxo-l , 6 -dihidro-piridin-3 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es 2-metil-pirimidin-5-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R5 es 6-metil-piridazin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R6, R7 y R8 son hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R7 y R8 son hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, uno de R7 y R8 es halo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y el otro es hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R7 y R8 son ambos halo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, uno de R7 y R8 es fluoro, cloro o metoxi, y el otro es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R7 y R8 son cada uno independientemente fluoro, cloro o metoxi.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R7 y R8 son fluoro .
En ciertas modalidades de la fórmula I, uno de R7 y R8 es fluoro y el otro es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, uno de R7 y R8 es cloro y el otro es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, uno de R7 y R8 es metoxi y el otro es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R6 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R6 es fluoro.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es un grupo de la fórmula A o B; en donde Ra es: hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo; amino; N-alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono; N, -di -alquil Ci-C6-amino-halo-alquilo Ci-C6; halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; hetero- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquil C3-C6-alquilo Ci-C6; aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es un grupo de la fórmula A.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es un grupo de fórmula Al : en donde Ra es como se define en este documento.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 es un grupo de la fórmula A2 : en donde Ra es como se define en este documento.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquil -sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono-; amino; N-alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono; N, -di-alquil Ci-C6-amino-halo-alquilo Ci-C6; halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; hetero- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquil C3-C6-alquilo Ci~ 6; aminocarbonilo; heterociclil-carbonilo; alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I Ra es hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-C6, alquil Ci-C6-amino-alquilo Ci-C6 y N,N-di-(alquil Ci-C6) -amino-alquilo Ci-C6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, pentafluoro-etilo, 1, 1-difluoro-etilo, 2 , 2-difluoroetilo, 1-metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 1-hidroxi-etilo, isopropoxi, dimetilamino, azetidin-2-ilo, 1-metil-azetidin-2 - ilo, 1-dimetilamino-etilo o dimetilamino-metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es amino .
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es N-alquil- amino de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es N,N-di-alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es cicloalquil C3-C6-alquilo Ci-C6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es aminocarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es heterociclilcarbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es ciano .
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluoromet ilo, pentafluoro-et ilo, 1 , 1-difluoro-etilo, 1- metoxi-etilo, 1-etoxi-etilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 1-hidroxi -etilo o dimetilamino-tnetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, Ra es isopropilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, los compuestos objetivo son más específicamente de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : X es C o N; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; halo; halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano; y R1 y R5 son como se define en este documento.
En ciertas modalidades de la fórmula II, los compuestos de la invención son de la fórmula lia o Ilb: en donde X, R1, R5, R11 y R12 son como se define en este documento.
En ciertas modalidades de la fórmula I, los compuestos objetivo son más específicamente de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, R1, R5, R11 y R12 son como se define en este documento.
En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas I, lia, Ilb o III, R5 es: en donde : n es 0 , 1 o 2 ; R° y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Re es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acetilo 0 alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rf y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rh y R1 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoro, hidroxi o alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono ; R^ y Rk son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rm, Rn, R°, Rp, Rq y Rr son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonil Ci-Cg-halo-alquilo x-Cs o ciano.
En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas I, lia, Ilb o III, R5 es : en donde Re es como se define en este documento.
En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas I, lia, Ilb o III, R5 es: En ciertas modalidades de cualquiera de las fórmulas I, lia, Ilb o III, R5 es: Donde cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, -9 o10 ,?? ol2 ,a pc ,,d „e p£ r>9 ph pi pí pk pm pn R°, Rp y Rq es alquilo o contiene una porción alquilo, esta porción alquilo es preferiblemente alquilo inferior, es decir alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
La invención también proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición mediada por o asociada de otra manera con un antagonista del receptor P2X3, un antagonista del receptor P2X2/3, o ambos, el método comprende administrar a un sujeto necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
La enfermedad puede ser una enfermedad genitourinaria o una enfermedad del tracto urinario. En otros casos, la enfermedad puede ser una enfermedad que está asociada con el dolor. La enfermedad del tracto urinario puede ser: capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente; incontinencia imperiosa; incontinencia por estrés; hiperreactividad de la vejiga; hipertrofia prostática benigna; prostatitis; hiperreflexia del músculo detrusor; frecuencia urinaria; nocturia; urgencia urinaria; vejiga hiperactiva; hipersensibilidad pélvica; uretritis; síndrome de dolor pélvico; prostatodinia ; cistitis; o hipersensibilidad idiopática de la vejiga.
La enfermedad asociada con el dolor puede ser: dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migraña o cefalalgias histamínicas ; lesión de los nervios; neuritis; neuralgias; envenenamiento; lesión isquémica; cistitis intersticial; dolor por cáncer; infección viral, parasítica o bacteriana; lesión pos-traumática; o dolor asociado con el síndrome de intestino irritable.
La enfermedad puede ser un trastorno respiratorio, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma o broncoespasmo o un trastorno gastrointestinal (GI) tal como Síndrome de Intestino Irritable (IBS), Enfermedad Inflamatoria del Intestino (IBD), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS prevalentemente con diarrea, dolor asociado con una distensión GI .
Los compuestos representativos de acuerdo con los métodos de la invención se muestran en la Tabla 1, con valores pKi para los receptores P2X3 y P2X2/3.
Tabla 1 Estructura Nombre (Autonom ) P2X-, P2X N- ( (R) -2-Hidroxi-l- il ) -benzamida (2-metoxi-l-metil-etil ) amida del ácido 4'- metil-5- 5.33 [l,2,3]tiadiazol-4-il- bifenil-3-carboxíl co 3- (4-lsopropil- [1,2, 3] tiadiazol-5-il) - N- (5-metil-pirazin-2- 8.04 7.43 ilmetil) -5- (5-metil- piridin-2-il) -benzamida il) -benzamida benzamida benzamida 3- (4-Isopropil- [1,2,5] tiadiazol-3-il) - N- (5-metil-pirazin-2- 7.74 7.36 ilmetil) -5- (5-metil- piridin-2 - il ) -benzamida presente invención se pueden hacer por medio de una variedad de métodos representados en los esquemas de reacción sintéticos, ilustrativos que se muestran y describen a continuación.
Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos ya sea están disponibles generalmente de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por medio de métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son solamente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos y serán sugeridos para una persona experta en el campo que ha hecho referencia a la descripción contenida en esta Solicitud.
Los materiales de partida y los productos intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales, que incluyen pero no están limitadas a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales se pueden caracterizar utilizando medios convencionales, inclusive constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este documento se conducen preferiblemente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un rango de temperatura de reacción de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C y mucho más preferible y convenientemente a aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente a 20°C.
El Esquema de Reacción A posterior ilustra un procedimiento sintético que es utilizable para preparar compuestos específicos de la fórmula I, en donde R es alquilo inferior y X, R3, R4, R5, R6, R11, R12 y Ra son como se define en este documento.
ESQUEMA DE REACCION A En el paso 1 del Esquema de Reacción A, el ácido nitrobenzoico a se sujeta a la yodacion bajo condiciones de ácido sulfúrico para proporcionar el ácido yodo-nitrobenzoico b. El compuesto de ácido benzoico b se hace reaccionar con el compuesto de ácido arilborónico c en presencia de un catalizador de tetracis- (trifenilfosfina) paladio para proporcionar el compuesto de ácido bifenílico d. El grupo ácido del ácido bifenílico d se protege por medio de la esterificación en el paso 3 para formar el éster metílico del ácido bifenílico e. El éster bifenílico e luego se sujeta a la reducción para formar la bifenilamina í en el paso 4. Una reacción de yodacion se lleva a cabo en el paso 5 al tratar la bifenilamina í con yoduro de metileno o un reactivo de yodacion similar para proporcionar el compuesto de yodo g_. En el paso 6, el compuesto de yodo g se trata con tiadiazol h en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el compuesto de éster de tiadiazol ¿. El compuesto luego se somete a la hidrólisis catalizada por una base en el paso 7 para proporcionar el compuesto de ácido carboxílico correspondiente ¿. El compuesto j_ luego se hace reaccionar con la amina k para proporcionar el compuesto de tiazol-amida m, el cual es un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención .
Muchas variaciones del Esquema de Reacción A son posibles y se sugerirán por sí mismas para aquellas personas expertas en el campo. Por ejemplo, en muchas modalidades los pasos 7 y 8 se pueden llevar a cabo antes del paso 6. En aún otras modalidades, el compuesto de yodo g_ se puede tratar con bis-tributil-estaño para proporcionar un compuesto de tributil -estaño (no mostrado) , el cual luego se puede hacer reaccionar a su vez con un éster de triflato de triazol para proporcionar el compuesto i. Los detalles específicos para producir los compuestos de la invención se describen en la sección de Ejemplos posterior.
Los compuestos de la invención son utilizables para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, inclusive estados de enfermedad del tracto urinario asociados con la obstrucción de la salida de la vejiga y condiciones de incontinencia urinaria tal como capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del músculo detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad idiopática de la vejiga y otros síntomas relacionados con la vejiga hiperactiva.
Se espera que los compuestos de la invención encuentren utilidad como analgésicos en el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con el dolor de una amplia variedad de causas que incluyen, pero no están limitadas a, dolor* inflamatorio tal como dolor asociado con la artritis (inclusive artritis reumatoide y osteoartritis) , dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefalalgias histamínicas , lesión de los nervios, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección viral, parasítica o bacteriana, lesiones pos-traumáticas (inclusive fracturas y lesiones deportivas) y dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tal como síndrome de intestino irritable. La invención comprende en particular un método para tratar una condición de dolor seleccionada de dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefalalgias histamínicas, lesión de los nervios, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección viral, parasítica o bacteriana, lesión pos-traumática o dolor asociado con el síndrome de intestino irritable, el método comprende administrar a un sujeto necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
Además, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos respiratorios, inclusive el trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , asma, broncoespasmo y similares .
Adicionalmente, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos gastrointestinales, inclusive el Síndrome de Intestino Irritable (IBS) , Enfermedad Inflamatoria del Intestino (IBD) , cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS predominantemente con diarrea, dolor asociado con distensión GI y similares.
La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. La invención incluye además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la presente invención.
En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por medio de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven para utilidades similares. Los rangos de dosificación adecuados son típicamente 1-500 mg al día, preferiblemente 1-100 mg al día y más preferiblemente 1-30 mg al día, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que es tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, la indicación hacia la cual se dirige la administración y las preferencias y experiencia del practicante médico involucrado. Una persona de experiencia ordinaria en el campo del tratamiento de estas enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y dependiendo del conocimiento personal y la descripción de esta Solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como formulaciones farmacéuticas inclusive aquellas que son adecuadas para la administración oral (inclusive bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (inclusive intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por medio de la inhalación o insuflación. La manera de administración preferida es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente el cual se puede ajustar de acuerdo con el grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, se puede colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva, adecuada del ingrediente activo conmensurada con el rango de dosificación diario pretendido que se emplea. Las composiciones farmacéuticas se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral.
Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente cien (100) miligramos por tableta, son por consiguiente formas de dosificación unitarias, representativas, adecuadas.
Los compuestos de la invención se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sobrecitos, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, sustancias aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulamiento . En los polvos, el portador es generalmente un sólido finamente dividido el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla generalmente con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen preferiblemente de aproximadamente uno (1) a aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen pero no están limitados a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares. El término "preparación" tiene por objeto incluir la formulación del compuesto activo con un material de encapsulamiento como portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es rodeado por un portador, el cual esta en asociación con éste. Similarmente, los sobrecitos y las pastillas rombóticas están incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sobrecitos y pastillas rombóticas pueden ser como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida las cuales tienen por objeto ser convertidas poco antes del uso en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitan o goma arábiga. Las soluciones acuosas se pueden preparar al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes, saborizantes , estabilizadores y agentes de espesamiento adecuados. Las suspensiones acuosas se pueden preparar al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes , estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesadores, agentes de solubilización y similares.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración parenteral (por ejemplo, por medio de una inyección, por ejemplo una inyección de bolos o infusión continua) y se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria en ampolletas, jeringas llenadas previamente, infusión en volumen pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de olivo) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenida por medio del aislamiento aséptico de un sólido estéril o por medio de la liofilización de una solución para la constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa' con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y también contendrán en general uno o más agentes de emulsión, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas rombóticas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración como supositorios. Una cera con punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por medio de la agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración vaginal. Se sabe en el campo que los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen además del ingrediente activo estos portadores son apropiados .
Los compuestos objetivo se pueden formular para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o pulverización. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma de dosis individual o dosis múltiples. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr al administrar al paciente un volumen predeterminado, apropiado de la solución o suspensión. En el caso de una pulverización, esto se puede lograr por ejemplo por medio de una bomba de pulverización medidora.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e inclusive la administración intranasal . El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) micrómetros o menos. Este tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en el campo, por ejemplo por medio de la micronización . El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un gas propelente adecuado tal como clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada por una válvula medida. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo se puede presentar en una forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina o empaques de tipo ampolla desde los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
Cuando se desea, las formulaciones se pueden preparar con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden formular en dispositivos de suministro transdérmico o subcutáneo de fármacos. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial el acatamiento del paciente con un régimen de tratamiento. Los compuestos en los sistemas de suministro transdérmico están unidos frecuentemente a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés también se puede combinar con un mejorador de la penetración, por ejemplo AzoneMR (1-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdérmica por un cirujano o mediante una inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo caucho de silicona o un polímero biodegradable , por ejemplo, ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frasquitos o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sobrecito o pastilla rombótica en si o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma empacada.
Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editada por E. . Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pensilvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen a continuación.
Ejemplos Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para hacer posible que aquellas personas expertas en el campo entiendan más claramente y practiquen la presente invención. No se deben considerar como limitantes del alcance de la invención, sino que son solamente ilustrativos y representativos de la misma.
A menos que se establezca de otra manera, todas las temperaturas inclusive puntos de fusión (es decir, MP) están en grados Celsius (°C) . Se debe apreciar que la reacción la cual produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar necesariamente de forma directa de la combinación de dos reactivos los cuales se agregaron inicialmente , es decir, puede haber uno o más productos intermediarios los cuales se producen en la mezcla la cual conduce finalmente a la formación del producto indicado y/o deseado. Las siguientes abreviaciones se pueden utilizar en las Preparaciones y los Ejemplos.
Abreviaciones: DBU: 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec- 7-eno; DCM: diclorometano/cloruro de metileno; DIPEA: diisopropil-etilamina; DME : 1 , 2 -dimetoxietano (glime) ; DMF: N, N-dimetilformamida DMFDMA: N, N-dimetilformamida-dimetil-acetal; DMSO: sulfóxido de dimetilo; DMAP : 4- dimetilaminopiridina; ECDI : l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida; EtOAc : acetato de etilo; EtOH: etanol; Et3N: triet ilamina ; gc : cromatografía de gas; HMPA: hexametilfosforamida; HOBt : N-Hidroxibenzotriazol ; hplc: cromatografía líquida de alto desempeño; IPA: isopropanol; mCPBA: ácido m-cloroperbenzoico ; MeCN: acetonitrilo; NMM : N-metil -morfolina ; NMP : N-metil-pirrolidinona; TEA: trietilamina ; THF: tetrahidrofurano; LDA: diisopropilamina de litio; TLC: cromatografía de capa delgada.
Preparación 1; (S) -2-Metoxi-l-metil-etilamina El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción B.
D-alanina O ¿H 3 ESQUEMA DE REACCION B Paso 1 (S) -Boc -amino-propanol La D-alanina (3.5 g, 39.3 mmol) se agregó en porciones pequeñas a una suspensión de LiAlH (2.89 g, 76.26 mmol) en THF a reflujo. El reflujo continuó durante 12 horas, luego la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el reactivo en exceso se enfrió rápidamente por medio de la adición cuidadosa de una solución acuosa de NaOH al 15% (3 mi) y agua (9 mi) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregó una solución de (Boc)20 (8.31 g, 38.13 mmol) en CH2C12 (40 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Na2S04 anhidro y el producto filtrado se concentró bajo vacío. La purificación del residuo por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice proporcionó el (S) -Boc-2 -amino-propanol como un sólido color blanco, rendimiento: 63%. MS (M+H) = 176.
Paso 2 {S) -Boc-2 -metoxi-l-metil-etilamina A una solución del (S) -Boc-2 -amino-propanol (2.00 g, 11.4 mmol) se agregó sucesivamente Ag20 (5.89 g, 25.4 mmol) y yoduro de metilo (16.00 g, 112.7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido se filtró y el producto filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar la (S) -Boc-2-metoxi-l-metil-etilamina como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 3 (S) -2-Metoxi-l-metil-etilamina La (S) -Boc-2-metoxi-l-metil-etilamina se disolvió en MeOH (40 mi) y se agregó HCl 3 M (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, luego el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó con EtOH adicional (20 mi) para proporcionar la (S) -2-metoxi-l-metil-etilamina como un aceite color café claro en forma de clorhidrato (1.42 g, 100%) . MS (M+H) = 90.
La (S) -2-etoxi-l-metil-etilamina se preparó de manera similar. La (R) -2-metoxi-l-metil-etilamina y la (R) -2- etoxi-l-metil-etilamina se prepararon de manera similar a partir de L-alanina.
Preparación 2: (S) -l-Metil-2-morfolin-4 - il -et ilamina El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción C.
ESQUEMA DE REACCION C Paso 1 Ester 2 - tere -butoxicarbonilamino-propíl ico del ácido metanosulfónico A una solución del (S) -Boc-2-amino-propanol (4.91 g, 0.028 mol) , Et3N (1.5 equiv.) en CH2C12 a 0°C se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.1-1.2 equiv.) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó agua (5 mi) y la capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera y se secó con MgS04. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar el éster 2-terc-butoxicarboni lamino-propí 1 ico del ácido metanosul fónico como un sólido color blanco, rendimiento: 98%. MS (M+H) = 254.
Paso 2 Ester terc-butí lico del ácido (l-metil-2-morfol in- 4 - il - et il ) -carbámico A una solución del éster 2-terc-butoxicarbonilamino-propí lico del ácido metanosulfónico (23 mmol) en CH3CN (20 mi) se agregó morfolina (28 mmol) y K2C03 (23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 50°C y se mantuvo a la misma temperatura durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trató con CH2C12 (50 mi) y H20 (50 mi) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (acetato de etilo) para proporcionar el éster terc-butí lico del ácido ( 1 -met il - 2 -morfol in- 4 - i 1 - e t il ) -carbámico como un líquido viscoso, rendimiento: 62%. MS (M+H) = 245.
Paso 3 [S) -l-Metil-2 -morfol in- 4 - il - et i lamina A una . solución del éster terc-butílico del ácido (l-metil-2-morfolin-4-il-etil) -carbámico (0.30 g, 1.22 mmol) en metanol (10 mi) se agregó HCl 2 N (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante toda l noche. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar la ( S) - 1 -met i 1 - 2 -morfol in-4 - il -et ilamina como un sólido color amarillo claro (250 mg , 96%) . MS (M+H) = 145.
De manera similar se preparó la ( S) - 1 -met i 1 - 2 -tiomorfolin-4-il-etilamina, (S) -1- [4- ( 2 -amino-propil ) -piperazin-l-il] -etanona, ( S) - 1 - ( 2 -amino-propi 1 ) -piperidin-4-ol , (S) -1- ( 2 - amino-propi 1 ) -piperidin-3 -ol , (S) -l-metil-2- ( 4 -met il -piperazin- 1 - i 1 ) -etilamina, (S) -l-metil-2- ( 4 -met anosul foni 1 -piperaz in- 1 - i 1 ) -etilamina, (S) -4- (2 -amino-propil) -piperazin- 2 -ona , l-metil-2-piperidin-l-il-etilamina, 1 -( 2 -amino-propil ) -pirrolidin-3 -ol , (S) -2- ( 4 -metoxi -piper idin- 1 - il ) -1-metil -etilamina , (S) -2- (3-metoxi-piperidin-l-il) -1-metil-etilamina, (S) - 2 - ( 4 -me tanosul foni 1 -piper idin- 1 -i 1 ) - 1 -me t i 1 - et i lamina y otros 2 - amino - 1 -het erocic 1 i 1 -propanos .
Preparación 3; ( S) - 2 - ( 1 , l-Dioxo-llambda*6* - tiomorfolin-4 - il ) -1-metil- etilamina El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción D.
ESQUEMA DE REACCION D Paso 1 Ester terc-butílico del ácido (l-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4 - il -etil ) -carbámico A una solución del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (3.5 g, 18.5 mmol) , HOBt (22.2 mmol) , NMP (22.2 mmol) y EDCI (22.2 mmol) en CH2Cl2 se agregó tiomorfolina (2.29 g, 22.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante toda la noche, luego se lavó con NaOH acuoso al 2%, agua, salmuera y secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar el éster terc-butílico del ácido (l-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil) -carbámico (5.0 g) rendimiento del 98%. MS (M+H) = 275.
Paso 2 Ester terc-butílico del ácido [2 - ( 1 , 1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -l-metil-2-oxo-etil] -carbámico A una solución del éster terc-butílico del ácido (l-metil-2-oxo-2-tiomorfin-4-il-etil) -carbámico (5.0 g, 18.2 mmol) en CH2C12 se agregó m-CPBA (11.4 g, 46.25 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos se eliminaron por medio de la filtración y el producto filtrado se lavó por medio de Na2S203 y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar el éster terc-butílico del ácido [2- (1, 1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -l-metil-2 -oxo-etil] -carbámico (5.6 g) , rendimiento del 100%. MS (M+H) = 307.
Paso 3 2-Amino-l- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -propan-l-ona A una solución del éster terc-butílico del ácido [2- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -l-metil-2-oxo-etil] -carbámico (5.6 g, 18.2 mmol) en CH2C12 (70 mi) se agregó ácido trifluoroacético (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas . Después de la eliminación del CH2C12 y el ácido trifluoroacético en exceso bajo presión reducida, la 2-amino-l- (1, 1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -propan-l-ona (6.0 g, rendimiento del 100%) se obtuvo como un sólido color blanco. MS (M+H) = 207.
Paso 4 (S) -2- (1, l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -1-metil-etilamina Una mezcla de la 2-amino-l- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -propan-l-ona (6.0 g, 18.2 mmol) y BH3 (1 M en THF, 110 mi) se calentó a reflujo durante 48 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente por medio de MeOH. El producto volátil se eliminó bajo vacío. El HC1 2 N (100 mi) se agregó al residuo y se calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar la (S) -2- (1, l-dioxo-llambda*6* -tiomorfolin-4 -il) -1-metil-etilamina (4.5 g) como un sólido color blanco, rendimiento del 90%. MS (M+H) = 193.
Preparación 4: l-Pirazin-2-il-etilamina El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción E.
ESQUEMA DE REACCION E A una solución de la l-pirazin-2-il-etanona (2.0 g, 15.85 mmol) y acetato de amonio (19.337 g, 158.5 mmol) en metanol (50 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0.7 g, 11.1 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la remoción de metanol, se agregó agua (20 mi) al residuo y la solución resultante se basificó por medio de la adición de hidróxido de sodio a pH = 13. La solución acuosa se extrajo con diclorometano y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida proporcionó 14.62 g de la l-pirazin-2 -il-etilamina, rendimiento: 75%. MS (M+H) = 124.
De manera similar a partir de las heteroaril-metil-cetonas o fenil-metil-cetonas apropiadas se preparó: 1-piridin-2-il-etilamina l-piridin-3-il-etilamina, l-piridin-4- il-etilamina, 1- (2-fluoro-fenil) -etilamina, 1- (3-fluoro- fenil) -etilamina, 1- (4-metanosulfonil-fenil) -etilamina, 1- tien-3-il-etilamina, l-furan-2-il-etilamina, 1- (5-metil- furan) -2-il-etilamina, l-tiazol-2-il-etilamina, l-tien-2-il- etilamina, l-pirimidin-2-il-etilamina, C- (6-metil-piridazin- 3-il) -metilamina, C- (5-metil-pirazin-2-il) -metilamina y 1- piridazin-4 - il-etilamina .
Preparación 5: (2-Metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- yodo-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción F.
ESQUEMA DE REACCION F Paso 1 Acido 3-yodo-5-nitro-benzoico A una solución agitada de yodo (137.95 g, 0.5436 mmol) en ácido sulfúrico humeante (250 mi) se agregó ácido m-nitrobenzoico (64.6 g, 0.3866 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 85 °C durante 2 horas y se agitó a la misma temperatura durante otras 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo y la solución acuosa se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se separó y se lavó con agua, solución 2.0 M de Na2S203 y salmuera y luego se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico como un sólido color amarillo claro 111 g, rendimiento del 98%. MS (M+H) = 294. Paso 2 Acido 4 ' -metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico A una solución agitada del ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico (15.48 g, 52.83 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1.84 g, 1.69 mmol) en 300 mi de tolueno y 50 mi de etanol se agregó ácido p-tolilborónico (7.87 g, 58.11 mmol) y una solución de Cs2C03 (18.89 g, 58.11 mmol) en 20 mi de agua a temperatura ambiente. La reacción se llevó a reflujo durante 18 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se agregó NaOH 2 N y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se ajustó a pH <4 utilizando HC1 12 N. El producto precipitado, sólido, resultante se filtró y se lavó con tolueno para proporcionar 13.2 g del ácido 4 ' -met i 1 - 5 - nit ro -bifenil-3-carboxílico como un sólido color amarillo claro (97.2%) . MS (M+H) = 258.
Paso 3 ( 2 -Metoxi - 1 -met il - et i 1 ) - amida del ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3- carboxí 1 ico El EDCI (16.17 g, 84.38 mmol) se agregó en porciones a una solución agitada del ácido 4' -metil-5 -ni tro-bif eni 1 -3 - carboxí 1 ico (15.49 g, 60.27 mmol) , HOBt (11.44 g, 84.38 mmol) y 2 - amino - 1 -metoxi - 1 -propano (7 mi, 66.31 mmol) en N P (9.29 mi, 84.38 mmol), CH2C12 (180 mi) y DMF (20 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 14 horas. La mezcla de reacción se lavó con HC1 2 N, NaOH 2 N, NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar la ( 2 -metoxi - 1 -met i 1 - et i 1 ) - amida del ácido 4'-metil-5-ni t ro -bi feni 1 - 3 - carboxí 1 i co como un aceite color amarillo (16.5 g, 83.5%) . MS (M+H) = 329.
Paso 4 ( 2 -Metoxi - 1 -met i 1 - et i 1 ) - amida del ácido 5-amino - 4' -metil-bifenil-3- carboxí 1 i co A una solución agitada de la (2-metoxi-l-met i 1 - et i 1 ) - amida del ácido 4 ' -met i 1 - 5 - ni t ro - bi feni 1 -3 - carboxí1 ico (39 mmol) en 250 mi de metanol se agregó SnCl2 (117 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se trató con una solución saturada de NaHC03. Los sólidos se filtraron y el producto filtrado se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre a2SC>4 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el ( 2 -metoxi - 1 -met i 1 - et i 1 ) - amida del ácido 5 - amino - 4 ' -met i 1 -bi feni 1 - 3 - carboxí 1 i co como un aceite color amarillo (10.5 g, 90.3%) . MS (M+H) 299.
Paso 5 ( 2 -Metoxi - 1 -met i 1 - et i 1 ) - amida del ácido 5-yodo - 4 ' -metil-bifenil-3- carboxí 1 ico Una mezcla del ( 2 -metoxi - 1 -met i 1 - et i 1 ) - amida del ácido 5 - amino - 4 ' -met i 1 -bi feni 1 - 3 - carboxí 1 i co (5.3 g, 17.8 mmol) , nitruro de iso-amilo (13.5 mi, 88.9 mmol) y diyodometano (8 mi, 106.7 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla luego se calentó a 65°C y se mantuvo durante 8 horas, la LC/MS indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la separación de yodobenceno del diyodometano en exceso se efectuó por medio de la adición de la mezcla de reacción a temperatura ambiente a una solución agitada de piperidin- CH3CN (V/V = 90 ml/90 mi) . Una reacción exotérmica vigorosa ocurrió. Los reactivos volátiles en exceso se eliminaron por medio de la evaporación giratoria a 80°C. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (acetato de etilo/hexanos = 10:1) para producir la (2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5-yodo-4 ' -metil-bifenil-3 -carboxílico como un sólido color amarillo (5.2 g, 83.8%). MS (M+H) = 410.
De manera similar, utilizando el compuesto de amina apropiado en el paso 3, se preparó: (l-pirazin-2-il-etil) -amida del ácido 5-yodo-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 444; (2-hidroxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5-yodo-4' -metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 396; (l-metil-2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 5-yodo-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 465; [2 - ( 1 , l-dioxo-llambda*6* -tiomorfolin-4-il) -1-metil-etil] -amida del ácido 5-yodo-4'-metil-bifenil -3 -carboxílico, MS (M+H) = 513; y (pirazin-2-ilmetil) -amida del ácido 5-yodo-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 430.
Preparación 6_j Acido 5 - yodo - 4 ' -metil-bifenil-3-carboxí 1 ico El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción G.
ESQUEMA DE REACCION G Paso 1 Ester metílico del ácido 4 ' -metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico A una solución del ácido 4 ' -metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (10.00 g, 0.039 mol) en metanol se agregó SOCl2 (5.09 g, 0.043 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el éster metílico del ácido 4 ' -metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (9.72 g, 92%) como un sólido color amarillo claro. MS (M+H) = 273.
Paso 2 Ester metílico del ácido 5-amino-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico El éster metílico del ácido 4 ' -metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico se redujo utilizando SnCl2 utilizando el procedimiento del paso 4 de la preparación 5 para proporcionar el éster metílico del ácido 5-amino-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 242.
Paso 3 Ester metílico del ácido 5-yodo-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico El éster metílico del ácido 5-amino-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico se trató con yoduro de metileno y nitrato de isoamilo utilizando el procedimiento del paso 5 de la preparación 5, para proporcionar el ácido 5-yodo-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 353.
El éster metílico del ácido 2' -fluoro-5-yodo-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico se preparó de manera similar, MS (M+H) = 371.
Preparación 7; Ester metílico del ácido 3-yodo-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico El procedimiento sintético utilizado en esta preparación de resume a continuación en el Esquema de Reacción H.
ESQUEMA DE REACCION H Paso 1 Ester metílico del ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico A una solución del ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico (20.00 g, 0.068 mol) en metanol (50 mi) se agregó SOCl2 (5.45 mi, 0.075 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 2 horas . La reacción se enfrió y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el éster metílico del ácido 3 -yodo-5-nitro-benzoico como un sólido color amarillo claro (20.67 g, 99%). MS (M+H) = 309.
Paso 2 Ester metílico del ácido 3 -nitro-5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzoico Una solución del éster metílico del ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico (10 g, 0.0326 mol), bis (pinacolato) diboro (9.1 g, 0.0358 mol), KOAc (9.59 g, 0.098 mol) y PdCl2(dppf) (798 mg, 0.98 mmol) en DMSO (40 mi) se calentó a 80°C durante 4 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con Et2<3. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el éster metílico del ácido 3 -nitro-5- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - [1, 3 , 2] dioxaborolan-2 - il ) -benzoico crudo, resultante se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Paso 3 Ester metílico del ácido 3- (5-metil-piridin-2-il) - 5-nitrobenzoico A una solución de la 2-bromo-5-metilpiridina (1.24 g, 7 mmol), Pd(PPh3)4 (226 mg, 0.2 mmol) y K3P04 (2.76 g, 13 mmol) en DME/H20 (5 ml/l mi) se agregó el éster metílico del ácido 3 -nitro-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzoico (2.00 g, 6.5 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se sujetó a la radicación de microondas a 130°C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (CH2Cl2/MeOH) para proporcionar el éster metílico del ácido 3- (5-metil-piridin-2-il) -5-nitro-benzoico como un sólido color blanco (700 mg, 40%) .
Paso 4 Ester metílico del ácido 3-amino-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico A una solución del éster metílico del ácido 3- (5-metil-piridin-2-il) -5-nitro-benzoico (4 g, 14.7 mmol) en metanol/acetato de etilo se agregó SnCl2 (11.15 g, 58.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en H20 y se basificó por medio de la adición de Na2C03 a pH=9. La mezcla se extrajo con CH2C12 y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el éster metílico del ácido 3-amino-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico (3.2 g, 90%) como un sólido color blanco.
Paso 5 Ester metílico del ácido 3-yodo-5- (5-metil-piridin- 2-il) -benzoico El éster metílico del ácido 3-amino-5- (5-metil- piridin-2 - il ) -benzoico se trató con yoduro de metileno y nitrato de isoamilo utilizando el procedimiento del paso 5 de la preparación 5 para proporcionar el éster metílico del ácido 3-yodo-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico, MS ( +H) 353.
El éster etílico del ácido 3 -yodo- 5 - ( 5 -metil - piridin-2-il) -benzoico se preparó de manera similar, utilizando etanol en lugar de metanol en paso 1, MS (M+H) = 368.
Preparación 8: Ester metílico del ácido 3-bromo-5- (5-metil- piridin-2 - il ) -benzoico El procedimiento sintético utilizado en preparación se resume a continuación en el Esquema Reacción I .
ESQUEMA DE REACCION I Paso 1 Ester metílico del ácido 3-bromo-5- (4 , 4 , 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -benzoico El éster metílico del ácido 3 -bromo- 5 -yodobenzoico (14.16 g, 41.53 mmol) , bis (pinacolato) -diborano (11.60 g, 45.7 mmol) , PdCl2(dppf)2 (1.02 g, 1.256 mmol) y acetato de potasio (12.22 g, 124.6 mmol) se agregaron a 50 mi de DMSO y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 20 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 18.5 g del éster metílico del ácido 3-bromo-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -benzoico, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2 Ester metílico del ácido 3-bromo-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico Una mezcla de 2-bromo-5-metil-piridina (10.27 g, 59.68 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) de paladio (1.88 g, 1.65 mmol) en 300 mi de DME se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 30 minutos. A esta mezcla se agregó el éster metílico del ácido 3 -bromo-5- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -benzoico (18.5 g, 54.25 mmol), seguido por K3P04 (23.03 g, 108.5 mmol) en 40 mi de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante ocho horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (EtOAc/hexanos 5:1) para proporcionar 8.5 g del éster metílico del ácido 3-bromo-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 306.
De manera similar se preparó: éster metílico del ácido 3-bromo-5- (2-cloro-5-metil-piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 341; éster metílico del ácido 3-bromo-5- (2-fluoro-5-metil-piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 325; y éster metílico del ácido 3-bromo-5- (5-cloro-piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 327.
Preparación 9; Ester 4-isopropil- [1, 2 , 5] tiadiazol -3 - ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción J.
ESQUEMA DE REACCION J Paso 1 4-Isopropil- [1,2,5] tiadiazol-3 -ol El monocloruro de azufre (13.27 g, 98.24 mmol) se agregó a 20 mi de DMF seco, seguido por (S) -2-amino-3-metil-butiramida (5.0 g, 152.62 mmol) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante seis horas, luego se vertió cuidadosamente sobre agua helada. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS02, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 4-isopropil- [1 , 2 , 5] tiadiazol-3-ol como un aceite color amarillo.
Paso 2 Ester 4 - isopropil- [1,2,5] tiadiazol-3 - ílico del ácido trifluorometanosulfónico El éster 4-isopropil- [1, 2 , 5] tiadiazol-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico se preparó siguiendo el procedimiento reportado en Org. Biomol . Chem. Volumen 4 (2006), 3681-3693. En resumen, el 4-isopropil- [1, 2 , 5] tiadiazol-3-ol (0.25 g, 1.73 mmol) se tomó en 0.25 mi de diclorometano y se agregó trietilamina (0.175 g, 1.73 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó gota a gota anhídrido de trifluorometanosulfonilo (0.978 g, 3.467 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas y luego se agregó sílice granular a la mezcla de reacción. El sílice se cargó en seco sobre una columna de sílice y la cromatografía con evaporación instantánea (diclorometano/hexanos 1:1) produjo 0.27 g del éster 4-isopropil- [1 , 2 , 5] tiadiazol-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico como un aceite.
Preparación 10; 4-Isopropil- [1, 2 , 3] tiadiazol El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción K.
ESQUEMA DE REACCION K Paso 1 Ester etílico del ácido N' - [1 , 2-dimetil-prop- (Z) -iliden] -hidrazincarboxílico El éster etílico del ácido hidrazincarboxílico (4.40 g, 42.2 mmol) y ácido acético (60 um, 1.0 mmol) se agregaron a 20 mi (exceso) de metil-isopropil-cetona y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (40 mi) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04/ se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 7.25 g del éster etílico del ácido N' - [1 , 2-dimetil-prop- (Z) -iliden] -hidrazincarboxílico crudo como un aceite, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2 4-Isopropil- [1,2,3] tiadiazol Una mezcla del éster etílico del ácido N'-[l,2-dimetil -prop- (Z) -iliden] -hidrazincarboxílico (7.2 g, 0.1 mmol) y cloruro de tionilo (22 mi, 0.3 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó NaHC03 acuoso, saturado al residuo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a la cromatografía (EtOAc de 0% a 10%/hexanos) para proporcionar 5.0 g de 4-isopropil- [1 , 2 , 3] tiadiazol como una primera fracción. El éster etílico del ácido 4 , 5, 5-trimetil-l-oxo-l, 5-dihidro-llambda*4*- [1, 2 , 3] tiadiazol-2-carboxílico (11.2 g) se obtuvo en una segunda fracción como un subproducto.
Ejemplo 1: 3 - (4 - Isopropil- [1 , 2 , 3 ] tiadiazol-5 - il) -N- (5 -metil - pirazin-2-ilmetil) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzamida El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción L.
ESQUEMA DE REACCION L Paso 1 Ester etílico del ácido 3-yodo-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico El éster etílico del ácido 3-amino-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico (3.7 g, 14.45 mmol) se agregó a 50 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El nitrito de isoamilo (9.7 mi, 72.27 mmol) se agregó lentamente, seguido por yoduro de metileno (7.0 mi, 86.7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a 60°C durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía líquida (cloruro de metileno de 30% a 100%/hexanos) para proporcionar el éster etílico del ácido 3-yodo-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 368.
Paso 2 Ester etílico del ácido 3- (4-isopropil- [1,2,3] tiadiazol-5-il) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico Una mezcla del éster etílico del ácido 3-yodo-5-(5-metil-piridin-2-il) -benzoico (367 mg, 1 mmol), 4-isopropil- [1 , 2 , 3] tiadiazol (640 mg, 5 mmol), tretacis (trifenilfosfina) de paladio II (35 mg, 0.03 mmol) y acetato de potasio (196 mg, 2 mmol) en 10 mi de DMF se calentó a 120°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió directamente sobre una columna de sílice y se purificó por medio de la cromatografía líquida (EtOAc de 0% a 10%/hexanos) para proporcionar 250 mg del éster etílico del ácido 3 - (4 -isopropil- [1,2,3] tiadiazol-5-il) -5- (5-metil -piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 368.
Paso 3 Acido 3 - (4 - isopropil - [1 , 2 , 3 ] tiadiazol-5 - il) -5 - ( 5-metil-piridin-2-il) -benzoico Una mezcla del éster etílico del ácido 3- (4-isopropil- [1,2,3] tiadiazol-5-il) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico (250 mg, 0.68 mmol) en 10 mi de THF se enfrió a 0°C y se agregó LiOH (0.5 mi de solución acuosa 2 N) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se acidificó con HCl acuoso 3 N a pH 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 200 mg del ácido 3- (4-isopropil- [1 , 2 , 3] tiadiazol-5-il) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 340.
Paso 4 3 - (4 - Isopro il - [1,2,3] tiadiazol -5-il) -N- (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzamida La 3- (4-isopropil- [1,2,3] tiadiazol-5-il) -N- (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzamida se preparó utilizando el procedimiento de síntesis de amida basado en carbodiimida del ejemplo 7 en la solicitud de patente publicada US2008004442. En resumen, el ácido 3- (4-isopropil- [1,2,3] tiadiazol-5-il) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico, C- (5-metil-pirazin-2-il) -metilamina, EDCI , HOBt y Et3N se agregaron a cloruro de metileno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por vía de la cromatografía con evaporación instantánea para proporcionar la 3- (4-isopropil- [1,2,3] tiadiazol-5- il) -N- (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzamida, MS (M+H) = 445.
Ejemplo 2; 3- (4-Isopropil- [1,2,5] tiadiazol-3-il) -N- (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -5- ( 5 -metil -piridin-2 - il ) -benzamida El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción M.
ESQUEMA DE REACCION M Paso 1 Ester metílico del ácido 3- (5-metil-piridin-2-il) - 5-tripropilestananil-benzoico Siguiendo en general el procedimiento de J. Med. Chem. Volumen 50 (2007) 3380-3387, el éster metílico del ácido 3-yodo-5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico (0.619 g, 1.75 mmol), tetracis (trifenilfosfina) de paladio II (0.205 g, 0.175 mmol) y bis-tributil-estaño (7.126 g, 12.28 mmol) en 15 mi de tolueno se calentaron a 100 °C durante 20 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por vía de la cromatografía con evaporación instantánea a través de sílice (EtOAc/hexanos 12:1) para proporcionar 0.891 g del éster metílico del ácido 3- (5-metil-piridin-2-il) -5-tripropilestananil-benzoico crudo .
Paso 2 Ester metílico del ácido 3- (4-isopropil- [1,2,5] tiadiazol-3-il) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico El cloruro de litio (0.094 g) y la tetracis (trifenilfosfina) de paladio II (0.048 g) se suspendieron en THF seco bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión se agregó una solución del éster metílico del ácido 3- (5-metil-piridin-2-il) -5-tripropilestananil-benzoico (0.656 g, 1.27 mmol) y el éster 4-isopropil- [1 , 2 , 5] tiadiazol- 3-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (0.26 g, 0.942 mmol) en 6 mi de THF seco. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 70 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua helada. Después de una hora, la mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas, combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por vía de la cromatografía con evaporación instantánea (EtOAc/hexanos 17:1) para proporcionar 0.118 g del éster metílico del ácido 3 - (4 - isopropil- [1 , 2 , 5] tiadiazol -3-il) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 354.
Paso 3 Acido 3 - (4 - isopropil - [1 , 2 , 5] tiadiazol-3 - il) -5 -( 5-metil-piridin-2-il) -benzoico Siguiendo el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 1, el éster metílico del ácido 3 - (4 -isopropil- [1,2,5] tiadiazol-3 -il) -5- ( 5 -metil-piridin-2 - il ) -benzoico se hidrolizó al ácido 3 - (4- isopropil- [1 , 2 , 5] tiadiazol -3 - il) -5 - (5-metil-piridin-2-il) -benzoico, MS (M+H) = 340.
Paso 4 3 - (4 -Isopropil- [1,2,5] tiadiazol -3 - il) -N- (5 -metil-pirazin-2-ilmetil) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzamida Siguiendo el procedimiento del paso 4 del Ejemplo 1, el ácido 3- (4 - isopropil- [1, 2 , 5] tiadiazol-3 - il ) -5- (5-metil-piridin-2-il) -benzoico se hizo reaccionar con C- (5-metil-pirazin-2-il) -metilamina para proporcionar la 3 - (4 -isopropil- [1,2,5] tiadiazol-3-il) -N- (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -5- (5- metil-piridin-2-il) -benzamida, MS ( +H) = 445.
Ejemplo 3; (2-Metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 4'-metil- 5- [1,2,3] tiadiazol-4-il-bifenil-3-carboxílico El procedimiento sintético utilizado en esta preparación se resume a continuación en el Esquema de Reacción N.
ESQUEMA DE REACCION N Paso 1 (2-Metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5-acetil- 4' -metil-bifenil-3 -carboxílico A una solución con agitación de la (2-metoxi-l-metil- etil) -amida del ácido 5-yodo-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico (1.0 g, 1 eq.) en 3 mi de DMF anhidra se agregó LiCl (520 mg, 5 eq.), Pd2(dba)3 (18.34 mg, 1.3% eq. ) , DIPEA (0.8545 mi, 2 eq. ) y anhídrido acético (1.1636 mi, 5 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice con hexano -acetato de etilo (de 8:1 a 2:1), proporcionando la (2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5-acetil-4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico (538 mg, 75%), MS (M+H) = 326.
Paso 2 (2-Metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (p-toluensulfonilhidrazidoacetil) -4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico A una solución agitada de la (2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5-acetil- ' -metil-bifenil-3 -carboxílico (180 mg, 0.554 mmol) disuelta en 5 mi de etanol se agregó (p-tolilsulfonil ) hidrazida (108.6 mg, 0.554 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La remoción del solvente bajo presión reducida proporcionó la (2-metoxi-1-metil-etil) -amida del ácido 5 - (p-toluensulfonilhidrazidoacetil) -4 ' -metil-bifenil-3-carboxílico cruda la cual se utilizó para el siguiente paso directamente.
Paso 3 (2-Metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 4'-metil-5- [1,2,3] tiadiazol -4 - il-bifenil-3 -carboxílico El cloruro de tionilo puro (7 mi) se enfrió en un baño de hielo y la (2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 5- (p-toluensulfonilhidrazidoacetil) - ' -metil-bifenil-3-carboxílico del paso 2 se agregó en una porción y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1.5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El cloruro de tionilo se eliminó bajo vacío y el residuo se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano - acetato de etilo (2:1) para proporcionar 98 mg de la (2-metoxi-l-metil-etil) -amida del ácido 4'-metil-5- [1,2, 3] tiadiazol-4-il-bifenil-3-carboxílico como un sólido color amarillo claro (rendimiento del 48.3%), MS (M+H) = 368.
Ejemplo 4; Formulaciones Las preparaciones farmacéuticas para el suministro por medio de varias rutas se formulan como se muestra en las siguientes Tablas. "Ingrediente activo" o "Compuesto activo" como se utiliza en las Tablas significa uno o más de los compuestos de la fórmula I .
Composición para la Administración Oral Los ingredientes se mezclan y se distribuyen en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosificación diaria total.
Composición para la Administración Oral Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando un solvente tal como metanol . La formulación luego se seca y se le da forma de tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para hacer tabletas.
Composición para la Administración Oral Ingrediente Cantidad Compuesto Activo 1.0 g Acido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil-parabeno 0.15 g Propil-parabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum KMR (Vanderbilt Co.) 1.0 g Saborizante 0.035 mi Colorantes 0.5 mg Agua destilada c.s. para 100 mi Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral.
Formulación Parenteral El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua para inyección. Una cantidad suficiente de cloruro de sodio luego se agrega con agitación para hacer isotónica la solución. La solución se constituye hasta un peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrómetros y se empaca bajo condiciones estériles .
Formulación de Supositorio Los ingredientes se funden conjuntamente y se mezclan en un baño de vapor y se vierten en moldes que contienen 2.5 g de peso total.
Formulación Tópica Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y se calientan a aproximadamente 60 °C con agitación. Luego se agrega una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60 °C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes y luego se agrega agua c.s. aproximadamente 100 g.
Formulaciones de Pulverización Nasal Varias suspensiones acuosas que contenían aproximadamente 0.025-0.5 por ciento de compuesto activo se preparan como formulaciones de pulverización nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa y similares. El ácido clorhídrico se puede agregar para ajustar el pH. Las formulaciones de pulverización nasal se pueden suministrar por vía de una bomba medida de pulverización nasal que suministra típicamente de aproximadamente 50-100 microlitros de formulación por activación. Un programa de dosificación típico es 2-4 pulverizaciones cada 4-12 horas.
Ejemplo 5: Ensayo de FLIPR (Lector de Placas de Representación Gráfica Fluorométrica) en P2X3/P2X2/3 Las células CHO-K1 se transfectaron con subunidades del receptor P2X3 de rata o P2X2/3 humano clonado y se pasaron dentro de matraces. 18-24 horas antes del experimento de FLIPR, las células se liberaron de sus matraces, se centrifugaron y se resuspendieron en un medio nutriente a 2.5 x 105 células/ml . Las células se prorratearon en placas de 96 pocilios de pared negra a una densidad de 50,000 células/pocilio y se incubaron durante toda la noche en C02 al 5% a 37 °C. El día del experimento, las células se lavaron con amortiguador de FLIPR (solución salina balanceada de Hank's libre de calcio y magnesio, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, probenecid 2.5 mM; FB) . Cada pocilio recibió 100 µ? de FB y 100 µ? del tinte fluorescente Fluo-3 AM [concentración final 2 µ?] . Después de 1 hora de incubación de carga de tinte a 37 °C, las células se lavaron 4 veces con FB y un FB final de 75 µ?/pocillo se dejó en cada pocilio.
Los compuestos de prueba (disueltos en DMSO a 10 mM y diluidos en serie con FB) o un vehículo se agregaron a cada pocilio (25 µ? de una solución 4X) y se dejaron equilibrar durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las placas luego se colocaron en el FLIPR y se obtuvo una medición de fluorescencia de línea de referencia (excitación a 488 nm y emisión a 510-570 nm) durante 10 segundos antes de la adición de 100 µ?/pocillo de agonista o vehículo. El agonista fue una solución 2X de a,ß-meATP que producía una concentración final de 1 UM (P2X3) o 5 UM (P2X2/3) . La fluorescencia se midió durante 2 minutos adicionales en intervalos de 1 segundo después de la adición del agonista. Una adición final de ionomicina (5 UM, concentración final) se hizo a cada pocilio de la placa de prueba de FLIPR para establecer la viabilidad de las células y una fluorescencia máxima de calcio citosólico unido al tinte. La fluorescencia máxima en respuesta a la adición de a,ß-meATP (en ausencia y presencia de los compuestos de prueba) se midió y las curvas de inhibición se generaron utilizando una regresión no lineal. El PPADS, un antagonista de P2X estándar, se utilizó como control positivo.
Utilizando el procedimiento anterior, los compuestos de la invención exhibieron una actividad para los receptores P2X3 y P2X2/3 como se muestra en la Tabla 1.
Ejemplo 6; Ensayo in vivo para el Asma y Función Pulmonar Los ratones BALb/cJ se inmunizan con un protocolo de inmunización estándar. En resumen, los ratones (N=8/grupo) se inmunizan i.p. con ovalbúmina (OVA; 10 en alumbre en los días 0 y 1 . Los ratones luego se desafían con OVA aerosolizada (5%) en los días 21 y 22. Los animales reciben un vehículo (p.o.) o un compuesto de la invención (100 mg/kg p.o.) todo iniciando en el día 20.
La función pulmonar se evalúa en el día 23 utilizando el sistema Buxco para medir PenH en respuesta a un desafío de metacolina en aerosol. Los ratones luego se someten a la eutanasia y las muestras de plasma se recolectan al final del estudio.
Ejemplo 7: Ensayo de Contracción de la Vejiga Inducida por el Volumen Las ratas hembra Sprague-Dawley (200-300 g) se anestesiaron con uretano (1.5 g/kg, se) . A los animales se les practicó una traqueotomía y la arteria carótida y la vena femoral se canularon para la medición de la presión sanguínea y la administración del fármaco, respectivamente. Se realizó una laparotomía y los uréteres se ligaron y se cortaron transversalmente cerca de la ligadura. El meato uretral externo se ligó con sutura de seda y la vejiga urinaria se canuló por vía de la cúpula para la infusión de solución salina y la medición de la presión de la vejiga.
Después de un periodo de estabilización de 15-30 minutos, la vejiga se infusionó con solución salina a temperatura ambiente a 100 µ?/minuto hasta que se observaron contracciones de la vejiga inducidas por un volumen continuo (VIBCs, por sus siglas en inglés) . La velocidad de infusión luego se disminuyó a 3-5 µ?/minuto durante 30 minutos antes de que la vejiga se drenara y se permitiera descansar durante 30 minutos. Todas las infusiones subsecuentes se realizaron como se indica excepto que se mantuvo una velocidad de infusión más baja durante solo 15 minutos en lugar de 30 minutos. Los ciclos de llenado y drenado de la vejiga se repitieron hasta los volúmenes de umbral (TV; el volumen necesario para provocar la primera contracción de micción de la vejiga) variaron por menos de 10% para dos líneas de referencias consecutivas y la frecuencia de contracción estaba dentro de 2 contracciones durante un periodo de 10 minutos después de la velocidad de infusión más baja. Una vez que los TVs y VIBCs reproducibles se establecieron la vejiga se drenó y el animal se dosificó con fármaco o vehículo (0.5 ml/kg, i.v.) 3 minutos antes del inicio de la siguiente infusión programada.
Ejemplo 8: Ensayo de Dolor de Formalina Las ratas macho Sprague Dawley (180-220 g) se colocan en cilindros individuales de PlexiglasMR y se dejan aclimatarse al ambiente de prueba durante 30 minutos. El vehículo, el fármaco o el control positivo (morfina 2 mg/kg) se administra subcutáneamente a 5 ml/kg. 15 minutos después de la dosificación, la formalina (5% en 50 µ?) se inyecta en la superficie plantar de la pata posterior derecha utilizando una aguja calibre 26. Las ratas se colocan de nuevo inmediatamente en la cámara de observación. Los espejos colocados alrededor de la cámara permiten una observación libre de obstáculos de la pata inyectada con formalina. La duración del comportamiento nocifensivo de cada animal es registrado por un observador cegado utilizando un temporizador de comportamiento automatizado. La lamedura y agitación/levantamiento de la pata posterior se registran por separado en un lapso de 5 minutos, durante un total de 60 minutos. La suma del tiempo dedicado a la lamedura o agitación en segundos desde el tiempo 0 a 5 minutos se considera la fase temprana, mientras que la fase tardía se toma como la suma de segundos dedicados a la lamedura o agitación de 15 a 40 minutos. Una muestra de plasma se recolecta.
Ejemplo 9: Ensayo de Dolor de Colon Las ratas macho adulto Sprague-Dawley (350-425 g; Harían, Indianápolis , IN) se alojan 1-2 por jaula en una instalación para el cuidado de animales. Las ratas se anestesian profundamente con pentobarbital sódico (45 mg/kg) administrado por la ruta intraperitoneal . Los electrodos se colocan y se aseguran en la musculatura oblicua externa para el registro electromiográfico (EMG, por sus siglas en inglés) . Los cables de los electrodos se pasan subcutáneamente y se exteriorizan en la parte superior del cuello para el acceso futuro. Después de la cirugía, las ratas se alojan por separado y se dejan recuperar durante 4-5 días antes de la prueba.
El colon descendente y el recto se distienden por medio del inflamiento controlado por presión de un balón de látex flexible de 7-8 cm de largo atado alrededor de un tubo flexible. El balón se lubrica, se inserta en el colon por vía del ano y se sujeta al pegar con cinta adhesiva el catéter del balón a la base de la cola. La distensión colorrectal (CRD) se logra al abrir una entrada solenoide a un depósito de aire de presión constante. La presión intracolónica se controla y se supervisa continuamente por medio de un dispositivo de control de presión. La respuesta se cuantifica como la respuesta visceromotora (VMR, por sus siglas en inglés) , una contracción de la musculatura abdominal y de los miembros posteriores. La actividad EMG producida por la contracción del músculo oblicuo externo se cuantifica utilizando el software Spike2MR (Cambridge Electronic Design) . Cada prueba de distensión dura 60 segundos y la actividad EMG se cuantifica durante 20 segundos antes de la distensión (línea de referencia) , durante 20 segundos de distensión y 20 segundos después de la distensión. El incremento en el número total de conteos registrados durante la distensión sobre la línea de referencia se define como la respuesta. Las respuestas de línea de referencia estables a la CRD (10, 20, 40 y 80 mmHg, 20 segundos, 4 minutos aparte) se obtienen en ratas conscientes, no sedadas antes de cualquier tratamiento.
Los compuestos se evalúan por los efectos sobre las respuestas a la distensión del colon inicialmente en un modelo de nocicepción visceral aguda y un modelo de hipersensibilidad del colon producida por un tratamiento intracolónico con zimosan (1 mi, 25 mg/ml) infusionado en el colon con una aguja para alimentación forzada que es insertada a una profundidad de aproximadamente 6 cm. Los grupos experimentales consistirán de 8 ratas cada uno.
Nocicepción visceral aguda: Para efectos de prueba del fármaco sobre la nocicepción visceral aguda, de 1 a 3 dosis de fármaco, vehículo o control positivo (morfina, 2.5 mg/kg) se administran después de que se establecen las respuestas de línea de referencia; las respuestas a la distensión son seguidas durante los siguientes 60-90 minutos.
Hipersensibilidad visceral : Para efectos de prueba del fármaco o vehículo después del tratamiento intracolónico con zimosan, el tratamiento intracolónico se administra después de que se establecen las respuestas de línea de referencia. Antes de la prueba del fármaco en 4 horas, las respuestas a la distensión se valoran para establecer la presencia de hipersensibilidad. En las ratas tratadas con zimosan, la administración de 1 a 3 dosis de fármaco, vehículo o control positivo (morfina, 2.5 mg/kg) se administran 4 horas después del tratamiento con zimosan y las respuestas a la distensión son seguidas durante los siguientes 60-90 minutos.
Ejemplo 10; Alodinia Inducida por el Frío en Ratas con una Lesión por Constricción Crónica del Nervio Ciático Los efectos de los compuestos de esta invención sobre la alodinia inducida por el frío se determinan utilizando el modelo de lesión por constricción crónica (CCI, por sus siglas en inglés) de dolor neuropático en ratas, donde la alodinia inducida por el frío se mide en un baño de agua fría con un piso de placa de metal y agua a una profundidad de 1.5-2.0 cm y una temperatura de 3-4°C (Gogas, K.R. y colaboradores, Analgesia, 1997, 3, 1-8) .
Específicamente, CCI, las ratas se anestesian; la trifurcación del nervio ciático se localiza y 4 ligaduras (intestino crómico 4-0 o 5-0) se colocan circunferencialmente alrededor del nervio ciático cerca de la trifurcación. Luego se permite que las ratas se recuperen de la cirugía. En los días 4-7 después de la cirugía, las ratas son valoradas inicialmente por la alodinia inducida por el frío al colocar individualmente los animales en el baño de agua fría y registrar los levantamientos totales de la pata lesionada durante un periodo de tiempo de 1 minuto. La pata lesionada se levanta fuera del agua. Los levantamientos de la pata asociados con la locomoción o reposicionamiento del cuerpo no se registran. Se considera que las ratas que exhibieron 5 levantamientos por minuto o más en el día 4-7 después de la cirugía exhiben alodinia inducida por el frío y se utilizan en estudios subsecuentes. En los estudios agudos, el vehículo, el compuesto de referencia o los compuestos de esta invención se administran por la ruta subcutánea (s.c.) 30 minutos antes de la prueba. Los efectos de la administración repetida de los compuestos de esta invención sobre la alodinia inducida por el frío se determinan 14, 20 o 38 horas después de la última dosis oral del siguiente régimen: administración oral (p.o.) del vehículo, un compuesto de referencia o un compuesto de esta invención en intervalos de -12 horas (BID) durante 7 días.
Ejemplo 11: Ostealgia por Cáncer en Ratones C3H/HeJ Los efectos de los compuestos de esta invención sobre la ostealgia se determinan entre el día 7 al día 18 después de la inyección intramedular de células de sarcoma 2472 en el fémur distal de ratones C3H/HeJ. Específicamente, las células de tumor NCTC 2472 (American Type Culture Collection, ATCC) , las cuales mostraron previamente que forman lesiones líticas en el hueso después de la inyección intramedular, se desarrollan y se mantienen de acuerdo con las recomendaciones de ATCC. Aproximadamente 105 células se inyectan directamente en la cavidad medular del fémur distal de ratones anestesiados C3H/HeJ. Iniciando aproximadamente en el día 7, los ratones se valoran por los comportamientos nociceptivos espontáneos (sobresalto y postura antiálgica) , comportamientos nociceptivos evocados por la palpación (sobresalto y postura antiálgica) , postura antiálgica ambulatoria forzada y uso de miembros. Los efectos de los compuestos de esta invención se determinan después de una administración (s.c.) aguda individual en el día 7 - día 15. Además, los efectos de la administración repetida (BID) de los compuestos de esta invención del día 7 - día 15 se determinan dentro de 1 hora de la primera dosis en los días 7, 9, 11, 13 y 15.
Mientras que la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe ser entendido por aquellas personas expertas en el campo que se pueden hacer varios cambios y se pueden sustituir los equivalentes sin apartarse del espíritu y alcance verdadero de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de la materia, proceso, paso o pasos de proceso particulares, al espíritu y alcance objetivo de la presente invención. Todas estas modificaciones tienen por objeto estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas a la presente.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es tiadiazolilo sustituido opcionalmente; R2 es fenilo sustituido opcionalmente; piridinilo sustituido opcionalmente; pirimidinilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente; o tiofenilo sustituido opcionalmente; R3 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano; R4 es hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxi Ci-C5-alquilo C!-C6, hidroxi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; N,N-di- (alquil Ci-C6) -amino; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C7-alquilo Ci- C6; heteroaril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ariloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - (CRa*Rb) m-C (O) -R8' en donde: m es 0 o 1; Ra* y Rb son cada uno independientemente hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R8' es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C7-alquilo C!-C6; aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroaril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono; ariloxi; heteroariloxi ; heterocicliloxi ; cicloalquiloxi C3-C7-alquilo Cx-C6; ariloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroariloxi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heterocicliloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -NR9R10, en donde: R9 es hidrógeno; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6; aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroaril - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o heterociclil- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; halo; haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es tiadiazolilo sustituido una vez por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es [1 , 2 , 3] tiadiazol-4-ilo sustituido opcionalmente, o [1, 2 , 3] tiadiazol-5-ilo sustituido opcionalmente, o [1 , 2 , 5] tiadiazol-3-ilo sustituido opcionalmente.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es [1, 2, 3] tiadiazol-5-ilo o [1 , 2 , 3 ] tiadiazol -3 -ilo ; sustituido opcionalmente por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es 4-isopropil- [1 , 2 , 5] tiadiazol-3 -ilo o 4 - isopropil- [1 , 2 , 3 ] tiadiazol-5-ilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por metilo o halo y sustituido opcionalmente en las posiciones 2 y 6 por halo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es piridin-2-ilo sustituido por metilo o halo en la posición 5.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R3 y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el otro es hidrógeno; o ambos son hidrógeno.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es metilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es hidroximetilo , metoximetilo, pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metil-piridazin-3-ilo; o en donde R5 es hidroximetilo, metoximetilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 2-metil-pirimidin-5-ilo o 5-metil-pirimidin-2-ilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6, R7 y R8 son hidrógeno .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es C o N; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; halo; halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o ciano; y R1 y R5 son como se define en este documento.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula III:' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X, R1, R5, R11 y R12 son como se define en este documento.
14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
15. Un método para tratar una enfermedad del tracto urinario seleccionada de capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia imperiosa, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostética benigna, prostatitis, hiperreflexia del músculo detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis o hipersensibilidad idiopática de la vejiga; o una condición de dolor seleccionada de dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefalalgias histamínicas , lesión de los nervios, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección viral, parasítica o bacteriana, lesión pos-traumática o dolor asociado con el síndrome de intestino irritable; o un trastorno respiratorio seleccionado de trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) , asma y broncoespasmo, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, dolorosos, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, dolorosos, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.
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