JP5697722B2 - トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5697722B2 JP5697722B2 JP2013144402A JP2013144402A JP5697722B2 JP 5697722 B2 JP5697722 B2 JP 5697722B2 JP 2013144402 A JP2013144402 A JP 2013144402A JP 2013144402 A JP2013144402 A JP 2013144402A JP 5697722 B2 JP5697722 B2 JP 5697722B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- formula
- ethyl
- triazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 title description 6
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 title description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 102100040479 P2X purinoceptor 2 Human genes 0.000 title 1
- 101710189968 P2X purinoceptor 2 Proteins 0.000 title 1
- 102100040460 P2X purinoceptor 3 Human genes 0.000 title 1
- 101710189970 P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 412
- -1 [1,2,3] triazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 410
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 129
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 129
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 51
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 33
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- LVXVUAJCJLHBNK-UHFFFAOYSA-N n-(1-methoxypropan-2-yl)-3-(4-methylphenyl)-5-(triazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC(C)COC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1C=CN=N1 LVXVUAJCJLHBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- OWQLPJFOFRAGIH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CN=NN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C(=CC(C)=CC=2)F)=C1 OWQLPJFOFRAGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKVRXURKEFSQBT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC(CO)C)=CC(C=2C(=CC(C)=CC=2)F)=CC=1N1N=NC=C1C(C)C PKVRXURKEFSQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWOAWYRBYJRBOX-MRXNPFEDSA-N 3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-n-[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)N[C@H](C)COC)=CC(C=2C(=CC(C)=CC=2)F)=CC=1N1N=NC=C1C(C)C QWOAWYRBYJRBOX-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZJRQPKDQRSMULW-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxypropan-2-yl)-3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC(CO)C)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=NC=C1C(C)C ZJRQPKDQRSMULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQTLLAHOLGNEBF-UHFFFAOYSA-N n-(1-methoxypropan-2-yl)-3-(4-methylphenyl)-5-(5-methyltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC(C)COC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=NC=C1C HQTLLAHOLGNEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRKFBFBCZGIUPI-UHFFFAOYSA-N n-(1-methoxypropan-2-yl)-3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC(C)COC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=NC=C1C(C)C JRKFBFBCZGIUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQTLLAHOLGNEBF-OAHLLOKOSA-N n-[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]-3-(4-methylphenyl)-5-(5-methyltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)N[C@H](C)COC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=NC=C1C HQTLLAHOLGNEBF-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- JRKFBFBCZGIUPI-QGZVFWFLSA-N n-[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]-3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)N[C@H](C)COC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=NC=C1C(C)C JRKFBFBCZGIUPI-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- HUHARYLRUKVGOB-AWEZNQCLSA-N n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-3-(4-methylphenyl)-5-(5-methyltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)N[C@H](CO)C)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=NC=C1C HUHARYLRUKVGOB-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- ZJRQPKDQRSMULW-INIZCTEOSA-N n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)N[C@H](CO)C)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=NC=C1C(C)C ZJRQPKDQRSMULW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 28
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 12
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 12
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 11
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 7
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 6
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 6
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IIGXIHLJMZQHJY-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CN=CC=N1 IIGXIHLJMZQHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 4
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 4
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 4
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- IQQPUQIPEUETMX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 IQQPUQIPEUETMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCPZDOMMGIVDQW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydrazinyl-5-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NN)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WCPZDOMMGIVDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEQNOYZUGGBWIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydrazinyl-5-(5-methylpyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NN)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 OEQNOYZUGGBWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 4
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NXMXETCTWNXSFG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COCC(C)N NXMXETCTWNXSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical group CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXYMLBWUVKFDCI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FXYMLBWUVKFDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGYNZWNFGXADJV-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(I)=CC(C(O)=O)=C1 LGYNZWNFGXADJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRBPBVHHBVWPLN-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-(5-methylpyridin-2-yl)benzoic acid Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC(I)=CC(C(O)=O)=C1 YRBPBVHHBVWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFGURBBHVJTXDU-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GFGURBBHVJTXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- KSHZAKDFKZEZJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 KSHZAKDFKZEZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- DCVUFMMCPLBFEC-UHFFFAOYSA-N n-(1-methoxypropan-2-yl)-3-(4-methylphenyl)-5-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC(C)COC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=CC=N1 DCVUFMMCPLBFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFRDILBMOULRLZ-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-3-(5-methylpyridin-2-yl)-5-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzamide Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCC=2N=CC(C)=NC=2)=CC(N2C(=NC=N2)C(F)(F)F)=C1 GFRDILBMOULRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004319 neuroepithelial body Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- KMUQLNSVLPPTEO-GDVGLLTNSA-N tert-butyl (2s)-3-amino-2-hydroxybutanoate Chemical compound CC(N)[C@H](O)C(=O)OC(C)(C)C KMUQLNSVLPPTEO-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COC[C@H](C)N NXMXETCTWNXSFG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- SWZKXIPDGAAYKE-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-morpholin-4-ylpropan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CN1CCOCC1 SWZKXIPDGAAYKE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MPBCUCGKHDEUDD-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyrazin-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CN=C(CN)C=N1 MPBCUCGKHDEUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WILFJQMHQPSSTB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-carboxy-5-(4-methylphenyl)phenyl]-5-propan-2-yltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=C(C(O)=O)N=NN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WILFJQMHQPSSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBZAKQWXICEWNW-UHFFFAOYSA-N 2-acetylpyrazine Chemical compound CC(=O)C1=CN=CC=N1 DBZAKQWXICEWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- INZMUTVIDULULP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 INZMUTVIDULULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQEWPKDULSNSDN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-n-(1-pyrazin-2-ylethyl)benzamide Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(=O)NC(C)C=2N=CC=NC=2)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 FQEWPKDULSNSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQTZNJIJGINXST-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 DQTZNJIJGINXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMVVKNUVWWALNL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)-n-(1-pyrazin-2-ylethyl)benzamide Chemical compound CC(C)C1=CN=NN1C1=CC(C(=O)NC(C)C=2N=CC=NC=2)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 ZMVVKNUVWWALNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMKRZSCXPIIGTH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CN=NN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 OMKRZSCXPIIGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZKZJESDYLWWFM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(1-methoxyethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-5-(4-methylphenyl)-n-(1-pyrazin-2-ylethyl)benzamide Chemical compound COC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(=O)NC(C)C=2N=CC=NC=2)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 GZKZJESDYLWWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVNJIIUODRIJID-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(1-methoxyethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-5-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound COC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 MVNJIIUODRIJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWQASCZYBUWAT-UHFFFAOYSA-N 3-azido-n-(1-methoxypropan-2-yl)-5-(4-methylphenyl)benzamide Chemical compound COCC(C)NC(=O)C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 ILWQASCZYBUWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMXPEWGGFVDWOB-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-n-(1-methoxypropan-2-yl)-5-(4-methylphenyl)benzamide Chemical compound COCC(C)NC(=O)C1=CC(I)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 OMXPEWGGFVDWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl nitrate Chemical compound CC(C)CCO[N+]([O-])=O NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- FLGJKAWEVKYTSD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(1-phenylethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1C(C)C1=CC=CC=C1 FLGJKAWEVKYTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUEAGALZDULSII-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)-5-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)benzoate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1C(C)=NN=C1C(C)C FUEAGALZDULSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWUWJWNTRLJCSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)-5-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 YWUWJWNTRLJCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRTOZFUOMPKSBN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-methylpyridin-2-yl)-5-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 VRTOZFUOMPKSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYWWJOXPZPWQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-5-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=CN=C1C(C)O LYWWJOXPZPWQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DINLKMJAUSURKA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-(1-methoxyethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-5-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 DINLKMJAUSURKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZPPTUFRUGYPRQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(5-methylpyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 IZPPTUFRUGYPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPIHHQIEJKHAEF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-5-(5-methylpyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 HPIHHQIEJKHAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000036453 micturition reflex Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUFQBXRABZNIKU-UHFFFAOYSA-N n-(1-methoxypropan-2-yl)-3-(4-methylphenyl)-5-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)NC(C)COC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 IUFQBXRABZNIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLECLJIKOHIXJN-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-3-(5-methylpyridin-2-yl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzamide Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(=O)NCC=2N=CC(C)=NC=2)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 OLECLJIKOHIXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- HNNZEKOSGIHFFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 HNNZEKOSGIHFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRGZQPBXNUSHSW-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-methoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C KRGZQPBXNUSHSW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- CAWZRIXWFRFUQB-IOSLPCCCSA-N α,β Methylene ATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)CP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CAWZRIXWFRFUQB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UHUULJTYNNNPQR-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-ethoxypropan-2-amine Chemical compound CCOC[C@@H](C)N UHUULJTYNNNPQR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NXMXETCTWNXSFG-SCSAIBSYSA-N (2r)-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COC[C@@H](C)N NXMXETCTWNXSFG-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- XYYDRYFCMWBLJE-IENPIDJESA-N (2s)-1-(3-methoxypiperidin-1-yl)propan-2-amine Chemical compound COC1CCCN(C[C@H](C)N)C1 XYYDRYFCMWBLJE-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- MWCFQIQMAIQSCI-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CN1CCN(C)CC1 MWCFQIQMAIQSCI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KCILVLBMXSNECR-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 KCILVLBMXSNECR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QCLLXBGMGPYTML-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(4-methylsulfonylpiperidin-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CN1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 QCLLXBGMGPYTML-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UHUULJTYNNNPQR-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-ethoxypropan-2-amine Chemical compound CCOC[C@H](C)N UHUULJTYNNNPQR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GBWCQMGQFGPOPX-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-thiomorpholin-4-ylpropan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)CN1CCSCC1 GBWCQMGQFGPOPX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FOHWCNYIABKWSM-MQWKRIRWSA-N (3s)-1-(2-aminopropyl)piperidin-3-ol Chemical compound CC(N)CN1CCC[C@H](O)C1 FOHWCNYIABKWSM-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEVZZZIAWSOTML-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridazin-3-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)N=N1 VEVZZZIAWSOTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOLTCNKKZZNIC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=NC=CS1 DUOLTCNKKZZNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXIYCAXUUIRPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopropyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound CC(N)CN1CCC(O)C1 YUXIYCAXUUIRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNVMKIDRJZXQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC(F)=C1 ASNVMKIDRJZXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJAMLZUKCSRXAF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XJAMLZUKCSRXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXGCMLOKDKUAX-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CO1 JYXGCMLOKDKUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCJHAUQKLBUANI-ZETCQYMHSA-N 1-[(2s)-2-aminopropyl]piperidin-4-ol Chemical compound C[C@H](N)CN1CCC(O)CC1 XCJHAUQKLBUANI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CZFLIPMUUAHDAN-QMMMGPOBSA-N 1-[4-[(2s)-2-aminopropyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@H](N)CN1CCN(C(C)=O)CC1 CZFLIPMUUAHDAN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XVDSBUCGMJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C(F)C2=C1 XVDSBUCGMJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDABCDCTKLGOK-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CN1CCCCC1 ZFDABCDCTKLGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXWBGLSIGPVNA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridazin-4-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=NN=C1 KUXWBGLSIGPVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVQNBXPYJGNEA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CN=C1 IQVQNBXPYJGNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPDKCZQAZOFJX-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=NC=CC=N1 GVPDKCZQAZOFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJBVRVJQXVVPI-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CS1 LYJBVRVJQXVVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCGQPCMPZULFH-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylethanamine Chemical compound CC(N)C=1C=CSC=1 KXCGQPCMPZULFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLKBUJQLMRHSKP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(C)NC(=O)OC(C)(C)C NLKBUJQLMRHSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)N=C1 BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGGEDPLNHFCQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-n-(1-pyrazin-2-ylethyl)benzamide Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(=O)NC(C)C=2N=CC=NC=2)=CC(C=2C(=CC(C)=CC=2)F)=C1 VSGGEDPLNHFCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKOYJKJAWDVYKP-HNNXBMFYSA-N 3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)N[C@H](CO)C)=CC(C=2C(=CC(C)=CC=2)F)=CC=1N1N=CN=C1C(C)C ZKOYJKJAWDVYKP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ROCAOKVNIWWYMO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1.CC(C)C1=NN=C(C)N1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 ROCAOKVNIWWYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIGFDZGMGXRRGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoic acid 3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-N-(1-pyrazin-2-ylethyl)benzamide Chemical compound C(C)(C)C1=NC=NN1C=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)N1N=CN=C1C(C)C)C1=CC=C(C=C1)C VIGFDZGMGXRRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWACPQOVMUDHSB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-(triazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=CC(N2N=NC=C2)=C1 WWACPQOVMUDHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZOWZDZUVIVMP-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropyridin-2-yl)-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(C=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 UFZOWZDZUVIVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKUGMGIOQSOTRK-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(1-methoxyethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-5-(4-methylphenyl)benzoic acid 3-[5-(1-methoxyethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-5-(4-methylphenyl)-N-(1-pyrazin-2-ylethyl)benzamide Chemical compound COC(C)C1=NC=NN1C=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)N1N=CN=C1C(C)OC)C1=CC=C(C=C1)C HKUGMGIOQSOTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRVOTMSPGGRIF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(1-methoxyethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-5-(5-methylpyridin-2-yl)-n-(1-pyrazin-2-ylethyl)benzamide Chemical compound COC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(=O)NC(C)C=2N=CC=NC=2)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 MRRVOTMSPGGRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTBHWJXBLGNJK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 VLTBHWJXBLGNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTXADRRVWZZFC-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinyl-n-(1-methoxypropan-2-yl)-5-(4-methylphenyl)benzamide Chemical compound COCC(C)NC(=O)C1=CC(NN)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 YQTXADRRVWZZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAROBUTYHYZPW-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1[N+]([O-])=O WNAROBUTYHYZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJHLUQMPABVXPV-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-(4-methylphenyl)-n-(1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(I)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1C(=O)NC(C)CN1CCOCC1 GJHLUQMPABVXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGURBHFAYRAXOX-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-(4-methylphenyl)-n-(1-pyrazin-2-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1N=CC=NC=1C(C)NC(=O)C(C=1)=CC(I)=CC=1C1=CC=C(C)C=C1 BGURBHFAYRAXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHZUDKRVCIVPR-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-(4-methylphenyl)-n-(pyrazin-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(I)=CC(C(=O)NCC=2N=CC=NC=2)=C1 UIHZUDKRVCIVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FSZLTXLKYDTEDY-LURJTMIESA-N 4-[(2s)-2-aminopropyl]piperazin-2-one Chemical compound C[C@H](N)CN1CCNC(=O)C1 FSZLTXLKYDTEDY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 5'-phosphopyridoxal-6-azobenzene-2,4-disulfonic acid Chemical compound O=CC1=C(O)C(C)=NC(N=NC=2C(=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)=C1COP(O)(O)=O PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHOVNUCGUXMCS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethynyl-5-propan-2-ylpyridin-4-yl)oxypyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(#C)C1=NC=C(C(=C1)OC=1C(=NC(=NC=1)N)N)C(C)C TZHOVNUCGUXMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- PMMRJFCGQOIJJP-UHFFFAOYSA-N BrC1=NC=C(C=C1)C.COC(C1=CC(=CC(=C1)C1=NC=C(C=C1)C)Br)=O Chemical compound BrC1=NC=C(C=C1)C.COC(C1=CC(=CC(=C1)C1=NC=C(C=C1)C)Br)=O PMMRJFCGQOIJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOLKUJGDXPLLLC-LVDJIYQJSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)[C@H](C(C)N)O.C(C)(C)(C)OC(=O)NC(COS(=O)(=O)C)C Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)[C@H](C(C)N)O.C(C)(C)(C)OC(=O)NC(COS(=O)(=O)C)C XOLKUJGDXPLLLC-LVDJIYQJSA-N 0.000 description 1
- FLBSYMPHPWXONM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)O)C.C(C)(C)(C)OC(NC(C(N1CCSCC1)=O)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)O)C.C(C)(C)(C)OC(NC(C(N1CCSCC1)=O)C)=O FLBSYMPHPWXONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKDGOKVZBJRKI-ZLTKDMPESA-N C(C)(C)(C)OC(NC(CN1CCOCC1)C)=O.C[C@@H](CN1CCOCC1)N Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC(CN1CCOCC1)C)=O.C[C@@H](CN1CCOCC1)N PBKDGOKVZBJRKI-ZLTKDMPESA-N 0.000 description 1
- SZRNAGTZOBDTKM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN=NN1C=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)N1N=NC=C1C(C)C)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN=NN1C=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)N1N=NC=C1C(C)C)C1=CC=C(C=C1)C SZRNAGTZOBDTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZCMYIRSGLFCT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NC=NN1C=1C=C(C(=O)O)C=C(C1)C1=NC=C(C=C1)C.C(C)(C)C1=NC=NN1C=1C=C(C(=O)NCC2=NC=C(N=C2)C)C=C(C1)C1=NC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=NC=NN1C=1C=C(C(=O)O)C=C(C1)C1=NC=C(C=C1)C.C(C)(C)C1=NC=NN1C=1C=C(C(=O)NCC2=NC=C(N=C2)C)C=C(C1)C1=NC=C(C=C1)C NAZCMYIRSGLFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULNULJFWWFFOP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN=C(N1C=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O)C.N1=C(C=NC=C1)C(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O)C.N1=C(C=NC=C1)C(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C1=CC=C(C=C1)C LULNULJFWWFFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUDPVWVPLPWBX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN=C(N1C=1C=CC=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C Chemical group C(C)(C)C1=NN=C(N1C=1C=CC=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C AIUDPVWVPLPWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- RQCNHPCFIAHTDL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O.COCC(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)N)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O.COCC(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)N)C1=CC=C(C=C1)C RQCNHPCFIAHTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSOSDUDWFVOXQE-UHFFFAOYSA-N CC=1C=CC(=NC1)C=1C=C(C(=O)O)C=C(C1)[N+](=O)[O-].COC(C1=CC(=CC(=C1)C1=NC=C(C=C1)C)N)=O Chemical compound CC=1C=CC(=NC1)C=1C=C(C(=O)O)C=C(C1)[N+](=O)[O-].COC(C1=CC(=CC(=C1)C1=NC=C(C=C1)C)N)=O LSOSDUDWFVOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDIHCUVGPHBGJY-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(C=C1)C)N=[N+]=[N-].C(C)OC(=O)C=1N=NN(C1C(C)C)C=1C=C(C=C(C1)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound COC(=O)C=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(C=C1)C)N=[N+]=[N-].C(C)OC(=O)C=1N=NN(C1C(C)C)C=1C=C(C=C(C1)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C QDIHCUVGPHBGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQQQIHDXNFVNEW-UHFFFAOYSA-N Cl.COCC(C)NC(=O)C=1C=C(C=CC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.COCC(C)NC(=O)C=1C=C(C=CC1)C1=CC=CC=C1 NQQQIHDXNFVNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWLYUHNDMRBII-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C(C)N.N1=CC=C(C=C1)C(C)N Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C(C)N.N1=CC=C(C=C1)C(C)N GVWLYUHNDMRBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- TZLDILNNTGSFAX-UHFFFAOYSA-N IC=1C=C(C(=O)O)C=C(C1)[N+](=O)[O-].CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound IC=1C=C(C(=O)O)C=C(C1)[N+](=O)[O-].CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O TZLDILNNTGSFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DOOBRWXKIAGMLS-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O.COCC(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)I)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound NC=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O.COCC(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)I)C1=CC=C(C=C1)C DOOBRWXKIAGMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFNFBZHLTYYHY-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O.COCC(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)NN)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound NC=1C=C(C=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O.COCC(C)NC(=O)C=1C=C(C=C(C1)NN)C1=CC=C(C=C1)C CKFNFBZHLTYYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010050822 Suprapubic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010043345 Testicular pain Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJGNQBRKDXCRF-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;piperidine Chemical compound CC#N.C1CCNCC1 XVJGNQBRKDXCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-dichloro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006398 alkylpyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVSXECCPNVXPFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)phenyl]-5-propan-2-yltriazole-4-carboxylate Chemical compound CC(C)C1=C(C(=O)OCC)N=NN1C1=CC(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 GVSXECCPNVXPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFBHRMMHMMXNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)phenyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=NN(C=1)C=1C=C(C=C(C=1)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C IPFBHRMMHMMXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005181 hydroxyalkylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical compound CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXPHVNMBPFOFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AOXPHVNMBPFOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKBWUGMTIJGAO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC(C=2C(=CC(C)=CC=2)F)=C1 OTKBWUGMTIJGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOIVNMVEDMJFI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=CN=C1C(C)C WIOIVNMVEDMJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOYVXOWAYWTKB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoate;3-(4-methylphenyl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1.C=1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=CN=C1C(C)C QAOYVXOWAYWTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWAGVJEMMYKOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-methylpyridin-2-yl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoate;2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(N)=O.C=1C(C(=O)OC)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=CN=C1C(C)C FUWAGVJEMMYKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPSNTUUSNXPIW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-methylpyridin-2-yl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoate;3-(5-methylpyridin-2-yl)-5-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1.C=1C(C(=O)OC)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=CC=1N1N=CN=C1C(C)C AZPSNTUUSNXPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXXWCKWIAALFR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(4-methylphenyl)benzoate;methyl 3-(4-methylphenyl)-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1.[O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 MXXXWCKWIAALFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPCSIFPSRBNDQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(4-methylphenyl)benzoate;methyl 3-iodo-5-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1.COC(=O)C1=CC(I)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 RBPCSIFPSRBNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWTUCRBEYQHQGN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(5-methylpyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 YWTUCRBEYQHQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWHWFGAYRMVNV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(5-methylpyridin-2-yl)benzoate;methyl 3-hydrazinyl-5-(5-methylpyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1.COC(=O)C1=CC(NN)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 KSWHWFGAYRMVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPYWQWCWJPTLDM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-azido-5-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 RPYWQWCWJPTLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTUBCXWFNRUDA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(2-chloro-5-methyl-1h-pyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C2(Cl)C=CC(C)=CN2)=C1 YNTUBCXWFNRUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLFXQSNTMEHEC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(2-fluoro-5-methyl-1h-pyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C2(F)C=CC(C)=CN2)=C1 JLLFXQSNTMEHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLNMWYKZKGCOV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 YTLNMWYKZKGCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTVGORYMVLIRI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(5-chloropyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 JXTVGORYMVLIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSFKBPVWKPMBG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-iodobenzoate;methyl 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(I)=C1.COC(=O)C1=CC(Br)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SRSFKBPVWKPMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNINQMDGUNOVCI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-5-(5-methylpyridin-2-yl)benzoate;methyl 3-(5-methylpyridin-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1.COC(=O)C1=CC(I)=CC(C=2N=CC(C)=CC=2)=C1 KNINQMDGUNOVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZUTMKPZFZYSP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GHZUTMKPZFZYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVVTMPIGRHDLR-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxypropan-2-yl)-3-iodo-5-(4-methylphenyl)benzamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C1=CC(I)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 GKVVTMPIGRHDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWSVNEDIMFDDQI-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylaminomethylidene)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N=CN(C)C GWSVNEDIMFDDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008055 nociceptive signaling Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VMZMHGPZRFCSHX-JXJGXUGVSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-methoxypropan-2-yl]carbamate (2S)-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N[C@H](COC)C.COC[C@H](C)N VMZMHGPZRFCSHX-JXJGXUGVSA-N 0.000 description 1
- LCEOLFDEIRVGNS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-morpholin-4-ylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)CN1CCOCC1 LCEOLFDEIRVGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBPLDFDDUSPLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-oxo-1-thiomorpholin-4-ylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)C(=O)N1CCSCC1 GUBPLDFDDUSPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
{式中、
R1は、場合により置換されているトリアゾリルであり;
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニルまたは場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;またはシアノであり;
R4は、水素;C1−6アルキル;またはヘテロ−C1−6アルキルであり;
あるいはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成することができ;
R5は、C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;−(CRaRb)m−C(O)−R8’[ここで、mは、0または1であり;RaおよびRbは、それぞれ独立して水素であるか;またはC1−6アルキルであり;R8’は水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル;またはNR9R10(ここで、R9は、水素;またはC1−6アルキルであり;R10は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリ-ル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリ-ル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;またはヘテロシクリル−C1−6アルキルである)である]であるか;
あるいはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環であるか;
あるいはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、O、NおよびSからそれぞれ独立して選択される、1個または2個のヘテロ原子を含むC4−6複素環を形成することができるか;
あるいはR3、R4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、1個または2個の窒素原子を含む6員環ヘテロアリールであって、場合によりハロ、アミノまたはC1−6アルキルにより置換されている6員環ヘテロアリールを形成することができ;
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;またはシアノである}の化合物、または薬学的に許容しうるその塩を提供する。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩;または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とで形成される酸付加塩;あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合に形成される塩;または、有機もしくは無機塩基と配位している場合に形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。
(i)疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされているかまたはその素因がある可能性があるが、まだ疾患状態の症状を経験または呈していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
(ii)疾患状態を抑止すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発症を停止させること、
(iii)疾患状態を寛解すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永久的減退を引き起こすこと
が含まれる。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は:水素;またはメチルであり;
R5は、C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;場合により置換されているフェニル;ヘテロアリール、またはヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;またはメチルであり;
R5は、C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル;C1−6アルキル-スルホニル−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;場合により置換されているフェニル;ヘテロアリール、またはヘテロシクリル−C1−6アルキルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;またはメチルであり;
R5は、ヒドロキシメチル;メトキシメチル;モルホリン−4−イルメチル;メチル、メタンスルホニルまたはアセチルで4位が場合により置換されているピペリジン−1−イルメチル;1,1,−ジオキソ−チオモルホリン−1−イル;メチル、メトキシまたはハロから独立して選択される1つまたは複数の基で1回または2回場合により置換されているピペリジン−1−イル−メチル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;ピラゾリル;またはチアゾリルであり;そのピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、各々、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で1回または2回場合により置換されていてよい。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素;またはメチルであり;
R5は、ヒドロキシメチル;メトキシメチル;モルホリン−4−イルメチル;メチル、メタンスルホニルまたはアセチルで4位が場合により置換されているピペリジン−1−イルメチル;1,1,−ジオキソ−チオモルホリン−1−イル;メチル、メトキシまたはハロから独立して選択される1つまたは複数の基で1回または2回場合により置換されているピペリジン−1−イル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;ピラゾリル;またはチアゾリルであり;そのピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、各々、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびハロから独立して選択される1つまたは複数の基で1回または2回場合により置換されていてよい。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4およびR5は、一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4およびR5は、一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、メチルであり;
R5は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、5−メチル−ピラジン−2−イルまたはピラジン−2−イルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素であり;
R4は、メチルであり;
R5は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、5−メチル−ピラジン−2−イルまたはピラジン−2−イルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、4−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−フェニル;2−クロロ−4−フルオロ−フェニル;4−クロロ−2−フルオロ−フェニル;2,4−ジクロロ−フェニル;2,4−ジフルオロ−フェニル;または2−クロロ−4−メチル−フェニルであり;
R3およびR4は、水素であり;
R5は、5−メチル−ピラジン−2−イルである。
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキル、C3−6−シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルで5位が場合により置換されている[1,2,4]トリアゾール−1−イルであり;
R2は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルであり;
R3およびR4は、水素であり;
R5は、5−メチル−ピリダジン−2−イルである。
(式中、RcおよびRdは、それぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;フェニル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−6−シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;またはシアノであるか;またはRcおよびRdは、それらが結合する原子と一緒になって、各々場合により置換されているフェニル、ピリジニルまたはピリミジニル基を形成しうる)の基である。
(式中、X1およびX2は、それぞれ独立してCRfまたはNであり、ReおよびRfは、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、またはハロである。多くのこのような実施態様において、RcおよびRdは、それらが結合する原子と一緒になって、X1およびX2がCHであるようなピリジニル基を形成する)の基で表されうる。
(式中、X1およびX2は、それぞれ独立してCRfまたはNであり、ReおよびRfは、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、またはハロである。多くのこのような実施態様において、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、X1およびX2がCHであるようなフェニル基を形成する)の基で表されうる。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびイソペンチルから選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキルおよびヒドロキシ−C1−6アルキルオキシから選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
各々場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニルおよび場合により置換されているナフチルから選択されるアリール;
各々場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール;
各々場合により置換されている、ピペルヂニル(piperdinyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、および3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]−オクタン−8−イルから選択されるヘテロシクリル;
シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキルおよびシクロヘキシル−C1−6アルキルから選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル(各々のそのシクロアルキル部分は、場合により置換されている);
フェニル−C1−6アルキルおよびナフチル−C1−6アルキルから選択されるアリール−C1−6アルキル(各々のそのアリール部分は、場合により置換されている);
ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキルおよびイソチアゾリル−C1−6アルキルから選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル(各々のそのヘテロアリール部分は、場合により置換されている);
ピペルヂニル(piperdinyl)−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−−C1−6アルキル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−−C1−6アルキルから選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル(各々のそのヘテロシクリル部分は、場合により置換されている);
フェノキシ−C1−6アルキルおよびナフチルオキシ−C1−6アルキルから選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル(各々のそのアリール部分は、場合により置換されている);
−C(O)−R8またはCH2−C(O)−R8(式中、R8は、本明細書に定義されるとおりである)である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびイソペンチルから選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル、N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキルおよびヒドロキシ−C1−6アルキルオキシから選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
各々場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニルおよび場合により置換されているナフチルから選択されるアリール;
各々場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール;
各々場合により置換されているピペルヂニル(piperdinyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、および3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]−オクタン−8−イルから選択されるヘテロシクリル;
シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキルおよびシクロヘキシル−C1−6アルキル(各々のそのシクロアルキル部分は、場合により置換されている)から選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
フェニル−C1−6アルキルおよびナフチル−C1−6アルキル(各々のそのアリール部分は、場合により置換されている)から選択されるアリール−C1−6アルキル;
ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキルおよびイソチアゾリル−C1−6アルキル(各々のそのヘテロアリール部分は、場合により置換されている)から選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル;
ピペルヂニル(piperdinyl)−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−−C1−6アルキル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−−C1−6アルキル(各々のそのヘテロシクリル部分は、場合により置換されている)から選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;
フェノキシ−C1−6アルキルおよびナフチルオキシ−C1−6アルキル(各々のそのアリール部分は、場合により置換されている)から選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル;または
−C(O)−R8またはCH2−C(O)−R8(式中、R8は、本明細書に定義されるとおりである)である。
(式中、Xは、CまたはNであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;ヘテロ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル;またはシアノであり;R1およびR5は、本明細書に定義されるとおりである)で示されるか、またはその薬学的に許容しうる塩である。
(式中、
nは、0、1または2であり;
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;
Reは、水素、C1−6アルキル、アセチルまたはC1−6アルキル−スルホニルであり;
RfおよびRgは、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;
RhおよびRiは、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、フルオロ、ヒドロキシまたはC1−6アルキルオキシであり;
RjおよびRkは、それぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;
Rm、Rn、Ro、Rp、RqおよびRrは、それぞれ独立して、水素,C1−6アルキル、ハロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホニルハロ−C1−6アルキル、またはシアノ)である。
のイミンを形成するが、これは、多くの実施態様で単離せずにインサイツ(in situ)で生成されうる。工程3のエステル加水分解および工程4のアミド生成は、スキームAの工程6および7に関する記述のとおり実施される。
下記の調製例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、本発明の例示および代表的な例としてのみ考えるべきである。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームCで概説する。
D−アラニン(3.5g、39.3mmol)を、還流しているTHF中のLiAlH4(2.89g、76.26mmol)の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を12時間続け、次に反応混合物を0℃に冷却し、15% NaOH水溶液(3ml)および水(9mL)を注意深く加えることにより過剰量の試薬をクエンチした。室温で10分間撹拌した後、CH2Cl2(40mL)中の(Boc)2O(8.31g、38.13mmol)の溶液を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、室温に冷まし、無水Na2SO4のパッドで濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−Boc−2−アミノ−プロパノールを白色の固体として得た。収率:63%。MS(M+H)=176。
(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(2.00g、11.4mmol)の溶液に、連続してAg2O(5.89g、25.4mmol)およびヨウ化メチル(16.00g、112.7mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを無色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンをMeOH(40mL)に溶解し、3M HCl(10mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を更なるEtOH(20mL)で共蒸発させて、(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを塩酸塩の形態で淡褐色の油状物(1.42g、100%)として得た。MS(M+H)=90。
L−アラニンから、(R)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンおよび(R)−2−エトキシ−1−メチル−エチルアミンを同様に調製した。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームDで概説する。
CH2Cl2中の(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(4.91g、0.028mol)、Et3N(1.5当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.1〜1.2当量)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。水(5mL)を加え、有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、メタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを白色の固体として得た。収率:98%。MS(M+H)=254。
CH3CN(20mL)中のメタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(23mmol)の溶液に、モルホリン(28mmol)およびK2CO3(23mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃にして、同じ温度で一晩保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(50mL)およびH2O(50mL)で処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘性の液体として得た。収率:62%。MS(M+H)=245。
メタノール(10mL)中の(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、1.22mmol)の溶液に、2N HCl(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを淡黄色の固体(250mg、96%)として得た。MS(M+H)=145。
(S)−1−メチル−2−チオモルホリン−4−イル−エチルアミン、(S)−1−[4−(2−アミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、(S)−1−(2−アミノ−プロピル)−ピペリジン−4−オール、(S)−1−(2−アミノ−プロピル)−ピペリジン−3−オール、(S)−1−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミン、(S)−1−メチル−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミン、(S)−4−(2−アミノ−プロピル)−ピペラジン−2−オン、1−メチル−2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン、1−(2−アミノ−プロピル)−ピロリジン−3−オール、(S)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミン、(S)−2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミン、(S)−2−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミンおよび他の2−アミノ−1−ヘテロシクリルプロパン。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームEで概説する。
CH2Cl2中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(3.5g、18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)およびEDCI(22.2mmol)の溶液に、チオモルホリン(2.29g、22.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で一晩撹拌し、次に2% NaOH水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g)、収率98%を得た。MS(M+H)=275。
CH2Cl2中の(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.2mmol)の溶液に、m−CPBA(11.4g、46.25mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液をNa2S2O3により洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g)、収率100%を得た。MS(M+H)=307。
CH2Cl2(70mL)中の[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g、18.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、3時間撹拌した。減圧下でCH2Cl2および過剰量のトリフルオロ酢酸を除去した後、2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、収率100%)を白色の固体として得た。MS(M+H)=207。
2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、18.2mmol)とBH3(THF中1M、110mL)の混合物を、48時間加熱還流し、次に室温に冷まし、MeOHによりクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。2N HCl(100mL)を残留物に加え、18時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去して、(S)−2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチルアミン(4.5g)を白色の固体として得た。収率90%。MS(M+H)=193。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームFで概説する。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームGで概説する。
発煙硫酸(250mL)中のヨウ素(137.95g、0.5436mmol)の撹拌した溶液に、室温でm−ニトロ安息香酸(64.6g、0.3866mmol)を加えた。反応混合物を2時間かけて85℃にゆっくり加熱し、同じ温度で更に12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷に注いで、水性溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、Na2S2O3の2.0M溶液およびブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ安息香酸を淡黄色の固体111gとして得た。収率98%。MS(M+H)=294。
トルエン300mLおよびエタノール50mL中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(15.48g、52.83mmol)およびPd(Ph3P)4(1.84g;1.69mmol)の撹拌した溶液に、水20mL中のp−トリルボロン酸(7.87g、58.11mmol)およびCs2CO3(18.89g、58.11mmol)の溶液を室温で加えた。反応物を18時間還流させ、次に室温に冷ました。溶液に2N NaOHを加え、反応混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、12N HClを使用して水相をPH<4に調整した。得られた固体の沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸13.2gを淡黄色の固体(97.2%)として得た。MS(M+H)=258。
NMP(9.29ml、84.38mmol)、CH2Cl2(180ml)およびDMF(20ml)中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(15.49g、60.27mmol)、HOBt(11.44g、84.38mmol)および2−アミノ−1−メトキシ−1−プロパン(7ml、66.31mmol)の撹拌した溶液にEDCI(16.17g、84.38mmol)を0℃で、少しずつ(portion wise)加えた。混合物を室温まで温まるにまかせて、同温で14時間撹拌した。反応混合物を2N HCl、2N NaOH、飽和飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4‘−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の油状物(16.5g、83.5%)として得た。MS(M+H)=329。
メタノール250ml中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(39mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2(117mmol)を室温で一度に加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で処理した。固体を濾別し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の油状物(10.5g、90.3%)として得た。MS(M+H)=299。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(5.3g、17.8mmol)、亜硝酸イソアミル(13.5ml、88. 9mmol)およびジヨードメタン(8ml、106.7mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を次に65℃に加熱し、8時間保持したところ、LC/MSは、反応が完了したことをした。反応混合物を室温に冷まし、ピペリジン−CH3CN(V/V=90ml/90ml)の撹拌した溶液に反応混合物を室温で加えることにより、過剰なジヨードメタンからヨードベンゼンを分離した。激しい発熱反応が起きた。過剰量の揮発物の試薬を回転蒸発により80℃で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、10% 塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離しおよび無水Na2SO4で乾燥させ、濾過しおよび減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10:1)により精製し、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを黄色の固体(5.2g、83.8%)として得た。MS(M+H)=410。
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミド、MS(M+H)=444;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、MS(M+H)=396;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド、MS(M+H)=465;
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチル]−アミド、MS(M+H)=513;および
5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(ピラジン−2−イルメチル)−アミド、MS(M+H)=430。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームHで概説する。
メタノール中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(10.00g、0.039mol)の溶液に、SOCl2(5.09g、0.043mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせて、次に2時間加熱還流した。溶媒を真空で除去して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(9.72g、92%)を淡黄色の固体として得た。MS(M+H)=273。
4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを調製例6の工程4の手順を用いてSnCl2で還元し、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、MS(M+H)=242を得た。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、調製例5の工程5の手順を用いてヨウ化メチレンと硝酸イソアミルとで処理し、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=353を得た。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームIで概説する。
メタノール(50ml)中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(20.00g、0.068mol)の溶液にSOCl2(5.45ml、0.075mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせて、次に2時間に加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去して、3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを淡黄色の固体(20.67g、99%)として得た。MS(M+H)=309。
工程2 3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル
DMSO(40ml)中の3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(10g、0.0326mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.1g、0.0358mol)、KOAc(9.59g、0.098mol)およびPdCl2(dppf)(798mg、0.98mmol)の溶液をN2雰囲気下で80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Et2Oで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた粗3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを、精製せずに次の工程で使用した。
DME/H2O(5ml/1ml)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(1.24g、7mmol)、Pd(PPh3)4(226mg、0.2mmol)およびK3PO4(2.76g、13mmol)の溶液に、3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(2.00g、6.5mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を、130℃で0.5時間マイクロ波放射に付した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製して、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体(700mg、40%)として得た。
メタノール/酢酸エチル中の3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4g、14.7mmol)の溶液に、SnCl2(11.15g、58.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O中に溶解し、Na2CO3を加えることによりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(3.2g、90%)を白色の固体として得た。
5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを調製例6の工程5の手順を用いてヨウ化メチレンと硝酸イソアミルとで処理して、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを得た。MS(M+H)=353。
H2O(7ml)のLiOH水和物(82mg、1.94mmol)の溶液を、0℃でTHF(4ml)中の3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(526mg、1.49mmol)の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温まで温まるにまかせ、反応溶液が清澄になるまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた水溶液を10% HClでpH=6〜7まで酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、3−ヨード−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸(470mg、93%)を得た。MS(M+H)=340。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームJで概説する。
3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸メチルエステル(14.16g、41.53mmol)、ビス(ピナトラト)−ジボラン(11.60g、45.7mmol)、PdCl2(dppf)2(1.02g、1.256mmol)および酢酸カリウム(12.22g、124.6mmol)をDMSO 50mlに加え、反応混合物を80℃で20時間撹拌し、次に室温に冷ました。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル 18.5gを得て、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
DME 300ml中の2−ブロモ−5−メチル−ピリジン(10.27g、59.68mmol)とパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.88g、1.65mmol)との混合物を、窒素下60℃で30分間撹拌した。この混合物に、3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(18.5g、54.25mmol)を加え、次に水40ml中のK3PO4(23.03g、108.5mmol)を加えた。混合物を8時間還流し、次に室温に冷まし、水およびEtOAcとに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5:1 EtOAc/ヘキサン類)をにより精製して、3−ブロモ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル8.5gを得た。MS(M+H)=306。
3−ブロモ−5−(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=341;
3−ブロモ−5−(2−フルオロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=325;および
3−ブロモ−5−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル、MS(M+H)=327。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームKで概説する。
トリフルオロ酢酸(10ml)中の5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(500mg、1.68mmol)の溶液に、水(10ml)中のNaNO2(21.47mmol、1.49g)の溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、水(10ml)中のNaN3(44.43mmol、2.89g)の溶液を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−アジド−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを得た。(80%)。MS(M+H)=325。
DMF(6ml)中の5−アジド−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(488mg、1.5mmol)、エチニルトリメチルシラン(4.5mmol、0.64ml)の溶液を16時間110℃に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を分取HPLCで精製して、4’−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド262mgを白色の固体(50%)として得た。MS(M+H)=351。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームLで概説する。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(596mg、2mmol)を、濃縮HCl 6mlに溶解し、0℃で15分間撹拌した。反応混合物に、水(1.5ml)中のNaNO2(138mg、2mmol)の溶液を0℃で滴下した。混合物を30分間撹拌し、次に濃縮HCl 2ml中のSnCl2(4.5mmol、189.6mg)の溶液を滴下した。沈殿物が直ちに生成し始めた。さらに30分撹拌後、得られた5−ヒドラジノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを濾過により塩酸塩として単離し、直ちに次の工程で使用した。
5−ヒドラジノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド塩酸塩(2mmol)、グリオキサール(40%水溶液、1ml)および50%酢酸水溶液(2ml)の混合物をマイクロ波照射で60分間150℃に加熱した。反応混合物を冷却し、およびEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過しおよび真空で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、4’−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド210mgを白色の固体として(30%)得た。MS(M+H)=351。
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームMで概説する。
この実施例で使用する5−ヒドラジノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例6の工程1の手順にしたがって、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。
5−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例8の工程2の手順にしたがってLiOHで加水分解して、5−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。
5−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、実施例6の工程4に記載のアミドカップリング反応(但し、2−アミノ−プロパン−1−オールを1−ピラジン−2−イル−エチルアミンに代えた)に付して、5−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを得た。MS(M+H)=427。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームNで概説する。
ジメチルグリコール(6ml)中の2−ヒドロキシ−プロピオンアミド(1.0g、11.2mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.06g、8.96mmol)の混合物を2時間、80℃に加熱し、次に室温に冷ました。混合物をHOAc(5ml)中の5−ヒドラジノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1.2g、4.1mmol)の溶液に加え、混合物を、さらに2時間80℃に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを白色の固体(410mg、29.76%)として得た。
CH3CN(5ml)中の5−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’4メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(300mg、0.89mmol)およびAg2O(454mg、1.96mmol)の懸濁液混合物に、MeI(1ml)を加えた。反応混合物をアルミホイルで包み、一晩撹拌した。固体を濾過し、CH3CNで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をISCOで精製して、5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の固体(290mg、93.0%)として得た。
5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例8の工程2の手順にしたがってLiOHで加水分解して、5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。
5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、実施例6の工程4に記載のアミドカップリング反応(但し、2−アミノ−プロパン−1−オールを1−ピラジン−2−イル−エチルアミンに代えた)に付して、5−[5−(1−メトキシ−エチル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを得た。MS(M+H)=443。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームOで概説する。
この工程で使用した5−アジド−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例4の工程1の手順を用いて5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。
EtOH(5ml)中の5−アジド−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.75mmol)およびイソブチリル酢酸エチル(119mg、0.75mmol)の混合物に、EtONa(51mg、0.75mmol)を加え、混合物を2時間80℃に加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物からEtOHを除去して、5−イソプロピル−1−(5−メトキシカルボニル−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステルをゲルとして得て、次の工程で直接使用した。
工程1からの5−イソプロピル−1−(5−メトキシカルボニル−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステルを、THF(7ml)および水(4ml)およびLiOHに溶解した。H2O(184mg、4.38mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存する水溶液を濃HClでpH約1まで酸性化した。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(5−カルボキシ−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸を淡黄色の固体(260mg)として得て、これをこれを更に精製しないで次の工程で使用した。
工程2からの1−(5−カルボキシ−4’−メチル−ビフェニル−3−イル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸を二酸化炭素がもはや放出されなくなるまで170℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、得られた粗5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を更に精製しないで次の工程で直接使用した。
5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、実施例6の工程4に記載のアミドカップリング反応(但し、2−アミノ−プロパン−1−オールを1−ピラジン−2−イル−エチルアミンに代えた)に付し、5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを得た。MS(M+H)=427。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームPで概説する。
3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.0g、4mmol)を濃HCl水溶液16ml中に懸濁し、混合物を0℃に冷却した。水(3ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.30g)の溶液を加え、混合物を0℃で45分間撹拌した。濃HCl水溶液 5ml中のSnCl2水和物(2.34g)の溶液を次に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に濾過した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、3−ヒドラジノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル1.80gを白色の粉末として得た。
イソブチルアミド(6.02g、69mmol)およびDMFDMA(9.22ml)を、第1のフラスコ中のDMA 10mlに加え、混合物を撹拌しながら1時間80℃に加熱した。第2のフラスコ中で、3−ヒドラジノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(6.42g、23mmol)の懸濁液を酢酸中に懸濁し、80℃に加熱した。第1のフラスコの内容物徐々に第2のフラスコに加え、合わせた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:- - 2:1)を通して精製して、3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル2.06gを、無色の油状物として得た。MS(M+H)=337。
3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(2.0g、6mmol)をMeOH 30ml中に溶解し、3N NaOH水溶液2.0mlを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に冷却し、10%HCl水溶液で酸性化し、減圧下で濃縮して、3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸2.45gを得た。
3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸(1.90g、6mmol)、C−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミン(0.73g、6mmol)、EDCI(1.69g、9mmol)、HOBt(1.20g、9mmol)およびNMM(3.2ml)をアセトニトリル20mlに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌し、次に水とEtOAcとに分配した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(IPA/DCM 1:4))を通して精製して、3−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド1.63gを得た。MS(M+H)=428。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームQで概説する。
第1のフラスコ中のDME 15ml中にトリフルオロアセトアミド(4.70g、40mmol)を溶解し、DMF DMA 5.53mlを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。第2のフラスコ中で、トルエンスルホン酸(11.85g、60mmol)および3−ヒドラジノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(6.08g、20mmol)をDMSO 100ml中に溶解し、70℃に加熱した。第1のフラスコの内容物を第2のフラスコの内容物に加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水とEtOAcとに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−安息香酸メチルエステル 1.44gを白色の固体として得た。MS(M+H)=363。
N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−安息香酸メチルエステル(1.44g)を、MeOHとTHFとの混合物(各20ml)中に、3N NaOH水溶液2mlと一緒に溶解した。混合物を18時間室温で撹拌し、次に0℃に冷却し、10%HCl水溶液でpH約4に酸性化した。溶媒を減圧下で除去して、N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−安息香酸1.50を白色の固体として得た。
N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ベンズアミド(670mg、MS(M+H)=454)を、N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−安息香酸およびC−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミンから実施例6の工程6の手順を用いて調製した。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームRで概説する。
この実施例で使用するイソ酪酸ヒドラジドを、Org. Synth. Vol. 81 p. 254 (2005)の手順にしたがって、イソ酪酸クロリドとヒドラジン水和物とから調製した。
イソ酪酸ヒドラジド(55mg、5.34mmol)および1,1−ジメトキシ−エチル)−ジメチル−アミン(774mg、5.81mmol)を、CH3CN 6mlに加え、混合物を50℃に加熱し、30分間撹拌した。5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1.0g、4.15mmol)と、次いで酢酸6mlを加えた。反応混合物を120℃に加熱し、5時間撹拌し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4‘−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル400mg(30%)を白色の粉末として得た。
5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を、実施例4の工程3の手順にしたがって、5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルの塩基性加水分解により調製した。
5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(1−ピラジン−2−イル−エチル)−アミドを、実施例6の工程4の手順を用いて、5−(3−イソプロピル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸および1−ピラジン−2−イル−エチルアミンから調製した。
種々の経路で送達される医薬調製物を、下記の表で示されるように製剤化した。表中で使用される「活性成分」または「活性化合物」は、1つ以上の式Iの化合物を意味する。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔用スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、通常1回の作動で約50〜100μlの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプにより送達してもよい。典型的な投与スケジュールでは、4〜12時間毎に2〜4回噴霧する。
CHO−K1細胞に、クローン化ラットP2X3またはヒトP2X2/3受容体サブユニットをトランスフェクトし、フラスコ中で継代培養した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をそのフラスコから取り出し、遠心分離にかけ、2.5×105細胞/mLで栄養培地中に再懸濁した。細胞を、壁の黒い96ウェルプレートに50,000細胞/ウェルの密度で分注し、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。実験日に、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンク平衡塩溶液、10mMのHEPES、2mMのCaCl2、2.5mMのプロベネシド;FB)中で洗浄した。各ウェルに、100μlのFBおよび100μlの蛍光染料Fluo−3AM[最終濃度2μM]を加えた。37℃での1時間の染料を負荷させたインキュベート後、細胞を4回FBで洗浄し、最後の75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
BALb/cJマウスに、標準的な免疫プロトコルで免疫化した。簡潔に述べると、マウス(N=8/群)に、0日目と14日目に、ミョウバン中のオボアルブミン(OVA;10mg)で腹腔内的に免疫性を付与した。次いで、マウスを、21日目および22日目にエアゾール化したOVA(5%)で処理した。動物には、ビヒクル(経口)または本発明の化合物(100mg/kg 経口)が与えられ、いずれも20日目に始まった。
雌性スプラーグ・ドーリーラット(200〜300g)を、ウレタン(1.5g/kg、皮下注射)で麻酔した。動物を気管切開し、頚動脈と大腿動脈に、それぞれ血圧測定と薬物投与用にカニューレを挿入した。開腹して、尿管を結紮し、結紮の近くを横に切開した。外部尿道を絹縫合糸で結び合わせ、膀胱に、食塩水注入および膀胱圧測定用のドームを介してカニューレを挿入した。
雄性スプラーグ・ドーリーラット(180〜220g)を、個々のプレキシグラスシリンダー中に置き、30分間試験環境に慣れさせた。ビヒクル、薬物、または陽性対照(モルフィン 2mg/kg)を、5mL/kgで、皮下的に投与した。投与15分後、ホルマリン(50mml中5%)を、26ゲージ針を用いて、右後肢の足の裏表面に注射した。ラットを直ちに、観察室に戻した。部屋の周りに配置した鏡により、ホルマリンを注射した肢は、さえぎられることなく観察することが可能であった。各々の動物の侵害による挙動の持続時間を、自動行動タイマーを用いて、隠された観察器により記録した。後肢を舐めることおよび振ること/持ち上げることを、合計60分間、5分のビン毎に別々に記録した。時間0〜5分における舐めることまたは振ることに費やした秒での時間の総計を、初期段階と考え、後期段階は、15〜40分における舐めることまたは振ることに費やした秒の総計とした。血漿試料を収集した。
成体雄性スプラーグ・ドーリーラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を、動物ケア施設中に、ケージあたり1〜2匹入れた。ラットは、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)で深く麻酔をかけた。筋電図(EMG)記録用に、電極を外腹斜筋筋肉組織内に入れて、固定した。電極リードを、皮下的に貫通させ、以後アクセスするために、首筋で体外に出した。手術後、ラットを別々に住まわせ、4〜5日間回復させた後、試験した。
低温異痛症に対する本発明の化合物の効果は、ラットにおける神経因性疼痛の慢性狭窄損傷(CCI)モデルを用いて調査したが、ここで、低温異痛症は、金属板床と1.5〜2.0cmの深さの水および3〜4℃の温度を有する冷水浴中で測定した(Gogas et al., Analgesia 1997, 3:1-8)。
骨痛に対する本発明の化合物の効果は、2472肉腫細胞をC3H/HeJマウスの遠位大腿骨に髄内注入した後の7日目〜18日目の間に調査した。
Claims (12)
- 式I:
{式中、
R1は、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキルまたはシアノで場合により置換されている[1,2,3]トリアゾール−1−イルであり、ここでヘテロ−C1−6アルキルは、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキルまたはN,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ−C1−6アルキルから選択され;
R2は、C 1−6 アルキル、ハロ、ハロ−C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、シアノ、アミノまたはC 1−6 アルキルスルホニルで場合により置換されているフェニル、C 1−6 アルキル、ハロ、ハロ−C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、シアノ、アミノまたはC 1−6 アルキルスルホニルで場合により置換されているピリジニル、C 1−6 アルキル、ハロ、ハロ−C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、シアノ、アミノまたはC 1−6 アルキルスルホニルで場合により置換されているピリミジニル、C 1−6 アルキル、ハロ、ハロ−C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、シアノ、アミノまたはC 1−6 アルキルスルホニルで場合により置換されているピリダジニルまたはC 1−6 アルキル、ハロ、ハロ−C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、シアノ、アミノまたはC 1−6 アルキルスルホニルで場合により置換されているチエニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;またはシアノであり;
R4は、水素;C1−6アルキル;またはヘテロ−C1−6アルキルであり;
あるいはR3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成することができ;
R5は、C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキルまたはヒドロキシ−C1−6アルキルであり;そして
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して水素;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;またはシアノである}の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。 - R2が、4−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、または2−クロロ−4−メチル−フェニルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メチル−3−クロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルまたは3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1記載の化合物。
- R3が水素である、請求項4記載の化合物。
- R4が水素またはメチルである、請求項5記載の化合物。
- R7およびR8が水素である、請求項4記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである、請求項1記載の化合物。
- 医薬的に許容されうる担体;および請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症性および/または自己免疫性症状の処置のための薬剤の調製のための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性または細菌性の感染、外傷後の損傷、または過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛症状、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息および気管支攣縮から選択される呼吸器障害の処置用の薬剤の調製のための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 以下:
4’−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
4’−メチル−5−(5−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
4’−メチル−5−(5−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
4’−メチル−5−(5−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2’−フルオロ−5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
2’−フルオロ−5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、及び
2’−フルオロ−5−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
からなる群より選択される化合物である、請求項1に記載の式Iの化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US789007P | 2007-12-17 | 2007-12-17 | |
US61/007,890 | 2007-12-17 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010538559A Division JP5318883B2 (ja) | 2007-12-17 | 2008-12-08 | トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013231062A JP2013231062A (ja) | 2013-11-14 |
JP5697722B2 true JP5697722B2 (ja) | 2015-04-08 |
Family
ID=40383852
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010538559A Active JP5318883B2 (ja) | 2007-12-17 | 2008-12-08 | トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
JP2013144402A Active JP5697722B2 (ja) | 2007-12-17 | 2013-07-10 | トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010538559A Active JP5318883B2 (ja) | 2007-12-17 | 2008-12-08 | トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7989637B2 (ja) |
EP (2) | EP2225213B1 (ja) |
JP (2) | JP5318883B2 (ja) |
KR (2) | KR101284510B1 (ja) |
CN (1) | CN101903359B (ja) |
AU (1) | AU2008337660B2 (ja) |
BR (2) | BRPI0821266B8 (ja) |
CA (1) | CA2707422C (ja) |
ES (2) | ES2542245T3 (ja) |
IL (1) | IL205608A (ja) |
MX (1) | MX2010006230A (ja) |
WO (1) | WO2009077366A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR122019016794B8 (pt) * | 2007-12-17 | 2021-07-27 | Hoffmann La Roche | derivados de arilamida substituídos por tetrazol, composição farmacêutica que os compreende e seu uso no tratamento de uma condição inflamatória e/ou autoimune |
CA2707422C (en) * | 2007-12-17 | 2016-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and /or p2x2/3 purinergic receptor antagonists |
CN101981003B (zh) | 2008-02-29 | 2014-07-02 | 伊沃泰克股份公司 | 酰胺化合物、组合物及其应用 |
WO2010033168A2 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Renovis, Inc. | Amide compounds, compositions and uses thereof |
WO2010149541A1 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides |
WO2010149578A2 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides |
US10183937B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-01-22 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides |
PE20180227A1 (es) | 2014-12-09 | 2018-01-31 | Bayer Ag | Benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo |
JP6518789B2 (ja) | 2015-04-23 | 2019-05-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 精神障害の処置において使用するためのテトラゾール誘導体 |
CN108137566B (zh) | 2015-10-06 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 三唑衍生物 |
WO2017133990A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazol-pyridine derivatives as eaat3 inhibitors |
TWI696615B (zh) * | 2016-05-05 | 2020-06-21 | 瑞士商伊蘭科動物健康公司 | 雜芳基-1,2,4-三唑及雜芳基-三唑化合物 |
EP3464246B1 (en) | 2016-05-27 | 2020-07-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Pyrazol compounds as eaat3 inhibitors |
JP7068277B2 (ja) | 2016-10-14 | 2022-05-16 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Eaat3阻害剤としてのイミダゾール化合物 |
JP2022505376A (ja) * | 2018-10-19 | 2022-01-14 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺有害生物活性アゾール-アミド化合物 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL109570A0 (en) | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
US6277873B1 (en) * | 1999-03-25 | 2001-08-21 | Dingwei Tim Yu | Oxadiazole antifungal agents |
DK1194421T3 (da) | 1999-06-30 | 2006-02-13 | Lundbeck & Co As H | Selektive NPY (Y5) antagonister |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US6599926B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors |
DE10055713A1 (de) | 2000-11-10 | 2002-05-23 | Dingwei Tim Yu | Neue Klasse von Antifungimitteln |
MXPA03006514A (es) | 2001-01-22 | 2004-12-02 | Merck & Co Inc | Derivados de nucleosidos como inhibidores de polimerasa de acido ribonucleico viral dependiente de acido ribonucleico. |
MXPA04004428A (es) * | 2001-11-08 | 2004-09-10 | Elan Pharm Inc | Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos. |
AU2003209439A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-02 | Entremed, Inc. | Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol |
EP1515971A2 (en) | 2002-06-17 | 2005-03-23 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
WO2004002999A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | Modified 2' and 3' -nucleoside produgs for treating flaviridae infections |
CA2466288A1 (en) | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Sri International | Methods of treating conditions associated with an edg-1 receptor |
KR20050088079A (ko) | 2002-11-15 | 2005-09-01 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이 |
TWI332507B (en) * | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
US20070043512A1 (en) | 2003-03-26 | 2007-02-22 | Michael Rolph | Therapeutic and prophylactic compositions and uses therefor |
CN1805945A (zh) | 2003-04-18 | 2006-07-19 | 麦克公司 | 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑 |
ES2396565T3 (es) * | 2003-05-12 | 2013-02-22 | Pah Usa 15 Llc | Inhibidores benzamida del receptor P2X7 |
WO2005020885A2 (en) | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) |
PL1658302T3 (pl) | 2003-07-25 | 2011-03-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Analogi nukleozydów purynowych do leczenia chorób spowodowanych przez Flaviviridae obejmujących zapalenie wątroby typu C |
CN102659774A (zh) * | 2005-08-15 | 2012-09-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物 |
BRPI0714315B8 (pt) | 2006-06-29 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | arilamidas substituídas com tetrazol, seu uso e composição farmacêutica que as compreende |
KR101165936B1 (ko) * | 2006-11-09 | 2012-07-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드 |
WO2009058298A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Merck & Co., Inc. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
CA2707422C (en) * | 2007-12-17 | 2016-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and /or p2x2/3 purinergic receptor antagonists |
-
2008
- 2008-12-08 CA CA2707422A patent/CA2707422C/en active Active
- 2008-12-08 KR KR1020107013245A patent/KR101284510B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-08 AU AU2008337660A patent/AU2008337660B2/en not_active Ceased
- 2008-12-08 MX MX2010006230A patent/MX2010006230A/es active IP Right Grant
- 2008-12-08 WO PCT/EP2008/066987 patent/WO2009077366A1/en active Application Filing
- 2008-12-08 ES ES12195604.9T patent/ES2542245T3/es active Active
- 2008-12-08 BR BRPI0821266A patent/BRPI0821266B8/pt active IP Right Grant
- 2008-12-08 EP EP20080861017 patent/EP2225213B1/en active Active
- 2008-12-08 CN CN2008801209500A patent/CN101903359B/zh active Active
- 2008-12-08 BR BR122018070508A patent/BR122018070508B8/pt active IP Right Grant
- 2008-12-08 JP JP2010538559A patent/JP5318883B2/ja active Active
- 2008-12-08 KR KR1020137005619A patent/KR101405746B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-08 ES ES08861017.5T patent/ES2541662T3/es active Active
- 2008-12-08 EP EP20120195604 patent/EP2607356B1/en active Active
- 2008-12-17 US US12/317,017 patent/US7989637B2/en active Active - Reinstated
-
2010
- 2010-05-06 IL IL205608A patent/IL205608A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-16 US US13/162,378 patent/US8440708B2/en active Active
-
2013
- 2013-04-18 US US13/865,781 patent/US20150065521A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-10 JP JP2013144402A patent/JP5697722B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5697722B2 (ja) | トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
JP5318882B2 (ja) | 新規なイミダゾール置換アリールアミド | |
US7786110B2 (en) | Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists | |
JP5456846B2 (ja) | テトラゾール置換アリールアミド | |
JP5301561B2 (ja) | 新規なピラゾール置換アリールアミド | |
US9849136B2 (en) | Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists | |
JP5476467B2 (ja) | 新規なビフェニルピリジンアミドおよびフェニルピリジンアミド | |
US8119644B2 (en) | Thiadiazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists | |
JP5745596B2 (ja) | テトラゾール置換されたアリールアミド誘導体ならびにp2x3及び/又はp2x2/3プリン作動性受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
gChen et al. | Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140729 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141028 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150113 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5697722 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |